CZ31197A3 - N-substituted azabicycloheptane derivatives, process of their preparation and use - Google Patents

N-substituted azabicycloheptane derivatives, process of their preparation and use Download PDF

Info

Publication number
CZ31197A3
CZ31197A3 CZ97311A CZ31197A CZ31197A3 CZ 31197 A3 CZ31197 A3 CZ 31197A3 CZ 97311 A CZ97311 A CZ 97311A CZ 31197 A CZ31197 A CZ 31197A CZ 31197 A3 CZ31197 A3 CZ 31197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
naphthyl
formula
azabicyclo
exo
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ97311A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289080B6 (cs
Inventor
Gerd Dr Steiner
Rainer Dr Munschauer
Thomas Dr Hoger
Liliane Dr Unger
Hans-Jurgen Dr Teschendorf
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6524943&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ31197(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of CZ31197A3 publication Critical patent/CZ31197A3/cs
Publication of CZ289080B6 publication Critical patent/CZ289080B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • C07D209/92—Naphthostyrils

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

N-Substituované azabicykloheptan-deriváty, jejich výroba a použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových N-substituovaných azabicykloheptan-derivátů, jejich výroby a použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že N-substituované azabicykloheptan-deriváty vykazují překvapující afinity k dopamin- a serotonin-receptor-subtypům (DE 4243287, DE 4219973). Přitom hrají pozorované vysoké afinity k Dí-dopaminreceptor-subtypu zvláštní roli.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že N-substituované 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-deriváty vzorce I
I, kde
R1 znamená popřípadě atomy halogenu mono nebo disubstituovanou naftylovou nebo fenantrylovou skupinu, n znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4,
A znamená zbytek
-NR4-C0
R5
nebo popřípadě halogenem substituovanou naftylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyzbytek, Ci-C4~alkyl-, nitronebo methoxyskupinu nebo fluor, chlor, brom nebo jod,
R3 znamená atom vodíku, fluor nebo chlor,
R4 znamená atom vodíku nebo methyl skupinu a
R5 znamená atom vodíku nebo chlor, a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami vykazují cenné farmakologické vlastnosti.
Ve vzorci I mají substituenty R1 až R5 jakož i pro n výhodně následující významy:
R1: naf tyl η: 2
R2: vodík, fluor, chlor,
R3: vodík nebo chlor
R4: vodík
R5: vodík nebo chlor.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu je možno vyrobit tak, že se sloučenina vzorce II
Nu-(CH2)n-A (II), kde A a n mají výše uvedené významy a Nu znamená nukleofugní odštěpítelnou skupinu, nechá reagovat se 3-aza-bicyklo[3.2.0]heptan-derivátem vzorce III
III, kde R1 znamená popřípadě atomy halogenu mono nebo disubstituovanou naftylovou nebo fenantry1ovou skupinu a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji adiční sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou.
Jako nukleofugní odštěpítelné skupiny přicházejí pro Nu v úvahu atomy halogenu, zejména brom nebo chlor.
Reakce se výhodně provádí za přítomnosti inertní báze jako je triethylamin nebo uhličitan draselný, jako činidlo, vázající kyselinu v inertním rozpouštědle jako v cyklickém nasyceném etheru, zejména tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo v benzenovém uhlovodíku jako je toluen nebo xylen.
Reakce se obvykle provádí při teplotách 20 až 150 °C, a obecně je ukončena během 1 až 10 hodin.
Sloučeniny vzorce I mohou být bud přečištěny rekrystali žací z běžných organických rozpouštědel, výhodně z nižšího alkoholu jako je ethanol nebo být přečištěny sloupcovou chromatografií .
Racemáty je možno jednoduchým způsobem rozdělit na enantiomery klasickým štěpením s opticky aktivními karboxy1ovými kyselinami, např. deriváty kyseliny vinné, v inertním rozpouštědle, např. ni žš ίΰ[ alkohol ech .
Volné 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-deriváty vzorce I mohou být běžným způsobem převedeny na adiční soli s farmakologicky přijatelnou kyselinou, výhodně smísením roztoku s ekvivalentem odpovídající kyseliny. Farmaceuticky přijatelné kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina amidosulfonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Mohou nalézt použií jako neuroleptika (zejména atypická), antidepresiva, sedativa, hypnotika, CNS-protektiva nebo svalová relaxancia zejména pro léčbu psychóz. Více z uvedených účinností se může projevit kombinovaně u sloučeniny podle vynálezu. Průkaz farmakologická účinnosti se provádí jak in vivo tak také in vitro, přičemž je možná charakterizace substance zejména částečnou velmi vysokou a selektivní afinitou k receptorovým subtypům, především dopamin
D4-receptorům.
Pro charakteristiky in vivo byly připraveny následující metody:
a) Ovlivnění orientační motility
Myši vykazují v novém prostředí zvýšené explorační chování, které se projevuje stoupající motorickou aktivitou. Tato motorická aktivita se měří ve osvětlených skříňových klecích jako doba od 0 do 30 min po vsazení zvířete do klece (NMRI-myši, samice).
ED50: dávka, která redukuje motorickou aktivitu ve srovnání s kontrolami ošetřenými placebem o 50 %.
b) Apomorfinový antagonismus:
Samičky NMRI-myši dostaly 1,21 mg/kg apomorfinu s.c. Apomorfin vede v této dávce k motorické aktivitě, která se, jestliže se zvíře udržuje v klíckách ze drátěných sítí, projevuje permanentním šplháním. Šplhání se hodnotí stupnicí (každé 2 min během 30 min):
0: zvíře má čtyři tlapky na podlaze
1: zvíře má dvě tlapky na drátu
2. zvíře má čtyři tlapky na drátu (šplhá).
Předchozím ošetřením antipsychotikem se šplhání potlačí. ED50: dávka, která potlačuje aktivitu šplhání zvířat ve srovnání s kontrolami ošetřenými placebem o 50 %.
c) L-5-HTP-antagonismus
Samičky krys Sprague-Dawley dostaly L-5-HTP v jedné dávce 316 mg/kg i.p. Zvířata projevují pak syndrom podráždění se symptomy
- hrabání předními tlapkami a
- třes který se hodnotí za pomoci stupnice (0 = nepřítomen, 1 = měřitelný, 2 = významně zvýšený) každých 10 min v době 20 až 60 min po podání L-5-HTP. Průměrně se po podání L-5-HTP dosahuje skoré 17. Zkoušené substance p.o. se podávají 60 min před L-5-HTP. Jako ED50 se bere dávka, která průměrně snižuje kontrolní skoré o 50 %.
Uvedené metody jsou vhodné pro charakterizaci substancí jako antipsychotik; zejména potlačení metamfetaminem vyvolané motorické stimulace platí jako předpoklad pro antipsychotický účinek. S potlačením L-5-HTP-syndromů může dojít k serotonin-antagonistickému účinku, účinnosti, která je pro takzvaná atypická neuroleptika charakteristická.
V těchto testech prokázaly nové sloučeniny dobrou účinnost.
Vynález se proto také týká terapeutického prostředku, který se vyznačuje obsahem jedné ze sloučenin vzorce I nebo jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami jako účinnou látkou vedle běžných nosičových a ředících činidel jakož i použití nových sloučenin při potírání chorob.
Ί
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány běžným způsobem orálně nebo parenterálně, intravenozně nebo intramuskulárně.
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacientů jakož i na typu podání. Obvykle činí denní dávka účinné látky mezi asi 1 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání
Nové sloučeniny mohou být zpracovány do galenických aplikačních formem, které jsou pevné nebo kapalné, např. jako tablety, filmem potažené tablety, kapsle, prášky, granuláty, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto mohou být vyrobeny obvyklým způsobem, účinné látky mohou přitom být zpracovány s běžnými galeickými pomocnými látkami jako jsou pojivá pro tablety, plniva, konzervační činidla, činidla, usnadňující rozpad tablet, činidla, regulující tok, zmékčovadla, zesíťovací činidla, dispergační činidla, emulgátory, rozpouštědla, retardující činidla, antioxidanty aúnebo hnací plyny (viz. H.Sucker a spol.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Takto získané formy podávání obsahují účinnou látku obvykle v množství 1 až 99 % hmotn.
Výchozí sloučeniny vzorce II potřebné pro výrobu nových sloučenin jsou známé.
Substance vzorce III je možno vyrobit tak, že se amin vzorce IV
kde R1 má výše uvedený význam a R6 znamená vodík, acetyl, benzyl nebo trifluoracetyl, podrobí fotochemické [2+2] cykloadici a popřípadě se odštěpí acylová nebo benzylová skupina.
Fotoreakce probíhá dobře v inertním rozpouštědle, výhodně v acetonu, při teplotách 20 až 80 °C. Jako zdroj světla je zejména vhodná rtuťová vysokotlaková lampa. Je popřípadě výhodné provádět fotocykloadici v křemenové aparatuře pod atmosférou dusíku za přídavku asi 1 mol kyseliny chlorovodíkové na mol aminu.
Fotocykloadice probíhá ve většině případů vysocediastereoselektivně na bicyklické sloučeniny III s exo-konfigurací vzhledem k R1 :
NH
Štěpením racemátu, např. opticky aktivními deriváty kyseliny vinné je možno izolovat oba čisté enantiomery.
Odštěpení acylové skupiny (R6) se provádí známými metodami. Analogické platí pro odstranění benzylové skupiny.
Aminy vzorce IV jsou známy z literatury nebo je možno je vyrobit tak, že se bud aldehyd vzorce í^-CHO nechá reagovat s vinylmagnesiumchloridem na allylalkohol vzorce V
OH pak se zpracuje s chlorovodíkem na allylchlorid vzorce VI
Cl
VI a potom se nechá reagovat s odpovídajícím allylaminem vzorce VII
NHR6
VII nebo se podrobí aldehyd kyseliny skořicové vzorce VIII
CHO
VIII přímo redukční aminaci s allylaminem vzorce VII.
Následující příklady slouží k vysvětlení vynálezu:
Příklady provedení vynálezu
A Výroba výchozích látek aa) 1-(1-Nafty1)-allylalkoho1
Do 2-litrové míchané baňky se pod dusíkem vloží 277 ml (360 mM( 1,3M roztoku vinylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Potom se za míchání a pod dusíkem během 60 min při 30 až 35 °C přidá roztok 50 g (320 mM)
1-naftylaldehydu rozpuštěného ve 250 ml tetrahyrofuranu. Reakční směs se ještě 4,5 h míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Potom se za míchání a chlazení ledem přidá 90 ml nasyceného roztoku amoniaku, odsaje se a zbytek na filtru se třikrát promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se přečistí, suší se nad síranem sodným a odpaří. Získá se 58,3 g (99 %) surového produktu ve formě hnědého oleje.
ab) 3-(l-Naftyl)-allylchlorid
58,3 g (317 mM) 1-(1-nafty1)-ally1alkoholu se za míchání rozpustí ve 400 ml dichlormethanu. Potom se zavádí do nasycení chlorovodík, přičemž teplota stoupne až na 37 °C. Míchá se dále 1 h. Po promytí 200 ml ledově studené vody se organická fáze suší nad síranem sodným a odpaří se. Získá se 59,2 g (92 %) hnědavé pevné látky.
ac) N-Allyl-N-[3-(1-naf tyl)-allyl]-amin
Ke 167 g (2,9 M) allylaminu se pod refluxem během 1 h přidá 59,2 g (0,29 M) 3-(1-nafty1)allylchloridu rozpuštěného ve 250 ml toluenu. Směs se 2 h dále míchá při teplotě refluxu. Potm se reakční roztok odpaří, zbytek se vyjme do 250 ml vody a pH se nastaví na 12 50% hydroxidem sodným. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se.
Výtěžek: 67,5 g (37 %) tmavě hnědého oleje.
ad) exo-6-(1-Nafty1)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
50,0 g (193 mM)
N-ally1-N-[3-(1-nafty1)-ally1]amoniumchloridu se rozpustí v 1000 ml acetonu a smísí se 210 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Čirý žluttý roztok se ozařuje pod dusíkem 700 Wattovou rtuťovou-vysokotlakovou lampou 4 h při teplotě místnosti.
Potom se reakční roztok odpaří, zbytek se vyjme do vody a pH se upraví na 12 50% hydroxidem sodným. Dále se 30 min míchá a dvakrát se extrahuje terč.butyl-methyletherem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se.
Tmavě hnědý olejovitý zbytek (43,2 g) se rozpustí ve 150 ml isopropanolu a smísí s 25,5 g (220 mM) kyseliny maleinové, rozpuštěné ve 220 ml isopropanolu. Vyloučený maleinát se odsaje, znovu promyje isopropanolem a suší se ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Výtěžek: 43,9 g (67 %) bezbarvého prášku, t.t. 162 až 164 °C (maleinát).
Analogicky je možno vyrobit následující substance:
ae) exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, t.t. 145 až 147 “C (maleinát), af) exo-6-(5-chlor-l-nafty1)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, ag) exo-6-(9-fenanthry1)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, ah) exo-6-(6-chlor-2-naf ty 1)-3-azabi cyklo[3.2.0]heptan, t.t. 164 až 165 °C.
B. Výroba konečných produktů
Příklad 1
N-[2-(exo-6-(1-naf tyl)-3-azabi cyklo[3.2.0]heptan3-y1)-ethyl]-benzamid
4,0 g (17,8 mM) exo-6-(1-nafty1)-3-azabicyklo[3.2.0]heptanu v 70 ml toluenu se smísí se 6,6 g (35,2 mM) N-(2-chlorethylúbenzamidu a se 2,5 g (18,1 mM) jemně práškovaného uhličitanu draselného a 0,5 g jodidu draselného a za dobrého míchání se vaří 6 h pod refluxem. Po ochlazení se odpaří na rotační odparce a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem a pak se organická fáze po sušení síranem sodným odpaří. Surový produkt (8,9 g) se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo dichlormethan/methanol 96/4). Volná báze se rozpustí (3,0 g) ve 100 ml terč.butylmethyletheru a smísí se za chlazení ledem s přebytkem etherické kyseliny chlorovodíkové. Vyloučený hydrochlorid se pod dusíkem odsaje, pečlivě promyje terč.butylmethyletherem a na nuči se suší proudem dusíku. Izoluje se 2,6 g (35 %) produktu jako hydrochlorid, t.t. 184 až 186 °C.
Analogicky se připraví:
2. N-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-y1)ethy1]-benzamid, t.t. 233 až 235 “C (hydrochlorid),
3. N-[2-(exo-6-(5-chlor-1-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-y1)ethyl]-benzamid,
4. 3-[2-(1-naftyl)ethyl]-exo-6-(1-naf tyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, t.t. 227 až 229 °C (hydrochlorid),
5. 3-[2-(1-naf ty 1)ethy1]-exo-6-(2-naf ty1)-3-azabi cyk1o[3.2.0]heptan, t.t. 208 až 210 °C (hydrochlorid),
6. 1-[2-(exo-6-(1-naftyl)-3-azabi cyklo[3.2.0]heptan3-y1)ethy1]-ΙΗ-benzo[cd]indol-2-on, t.t. 174 až 176 °C (hydrochlorid)
7. 1-[2-(exo-6-(2-naf ty1)-3-azabicyklo[3 3-y1)ethy1]-ΙΗ-benzo[cd]indol-2-on, t.t. (hydrochlorid)
2.0]heptan257 až 260 °C
8. 3,3-dimethy1-1-[2-(exo-6-(1-naf ty1)-3-azabi cyklo13 [3.2.0]heptan-3-y1)ethy1]-1,3-dihydroindol-2-on,
9. 3,3-dimethy11-[2-(exo-6-(2-nafty 1)-3-azabi cyklo[3.2.0]heptan-3-y1)ethy1]-1,3-dihydroindol-2-on, t.t. 124 až 125 °C,
10. 3,3-dimethyl-l-[2-(exo-6-(6-chlor-2-naftyl)-3-azabi cyklo-[3.2.0]heptan-3-y1)ethy1]-1,3-dihydroindol-2-on,
11. amid 5-chlor-N-[2-exo-6-(1-nafty1)-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-y1)ethyl]-2-thiofenkarboxylové kyseliny,
12. amid 5-chlor-N-[2-exo-6-(2-nafty1)-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-y1)ethyl]-2-thiofenkarboxylové kyseliny,
13. N-[2-(exo-6-(1-naf tyl)-3-azabi cyklo-[3.2.0]heptan-3-y1)ethyl]-4-fluorbenzamid,
14. N-[2-(exo-6-(2-naf ty 1)-3-azabi cyklo-[3.2.0]heptan-3-y1)ethyl]-4-ni trobenzamid,
15. N-[2-(exo-6-(6-chlor-2-nafty 1)-3-azabicyklo-[3.2.0] — heptan-3-yl)ethy1]-benzamid, t.t. 102 až 104 °C,
16. N-[2-(exo-6-(1-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-y1)ethyl]-4-methoxy-benzamid,
17. N-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-y1)ethy1]-4-hydroxybenzamid,
18. N-[2-(exo-6-(1-nafty1)-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-y1)ethy1]-3,4-dichlorbenzamid,
19. N-[2-(exo-6-(1-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-y1)ethyl]-naf talen-1-karbonamid,
20. N-[2-(exo-6-(2-naf ty1)-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-y1)ethy1]-naf talen-1-karbonamid,
21. N-[2-(exo-6-(9-fenatryl)-3-azabicyklo-[3.2.0] — heptan-3-yl)ethy1]-benzamid, t.t. 110 až 112 °C (hydrochlorid),
22. 1-[2-(3-exo-6-(6-chlor-2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0] heptan-3-yl)-ethyl]-ΙΗ-benzo[cd]indol-2-on,
23. 1-[2-(3-exo-6-(9-fenatryl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-ΙΗ-benzo[cd]indol-2-on,
24. N-[2-(3-exo-6-(1-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]~ heptan-3-yl)-ethyl]-isoindolinon,
25. N-[2-(3-exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-y1)-ethyl]-isoindolinon.
JUDr. Ivan KOREČEK
Advokátní a patentová kancelář 160 00 -^-afiřs a ,\řl nasté sv jifi g P.O. BOX 2 75. 150 41 Praha 6

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. N-substituované 3-azabicyklo[3.2
0]heptan-deriváty vzorce I
I, kde
R1 znamená popřípadě atomy halogenu mono nebo disubstituovanou naftylovou nebo fenantrylovou skupinu, n znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4, A znamená zbytek
CH3 ch3 nebo popřípadě halogenem substituovanou naftylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyzbytek, Ci-Cá-alky1-, nitronebo methoxyskupinu nebo fluor, chlor, brom nebo jod,
R3 znamená atom vodíku, fluor nebo chlor,
R4 znamená atom vodíku nebo methy1 skupinu a
R5 znamená atom vodíku nebo chlor, a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 pro použití při potírání chorob.
—Způsob 1 ečeni psychóz , v~y Z~'n a ča j 1 C í-s—e 1—í— mT —se pacientům podává účinná dávka šluučcnina vzore-e—I podl-e
-nároku—krt
Způsob výroby sloučenin vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II
Nu-(CH2)n-A (II) kde A a n mají výše uvedené významy a Nu znamená nukleofugní odštěpítelnou skupinu, nechá reagovat se 3-aza-bicyklo[3.2.0]heptan-derivátém vzorce III
NH '3
III, kde R1 znamená popřípadě atomy halogenu mono- nebo disubstituovanou naftylovou nebo fenantrylovou skupinu, a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své adiční sole s fyziologicky přijatelnou kyselinou. ,
CZ1997311A 1994-08-04 1995-07-22 N-Substituovaný azabicykloheptanový derivát, způsob jeho výroby a pouľití CZ289080B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4427647A DE4427647A1 (de) 1994-08-04 1994-08-04 N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1995/002912 WO1996004245A1 (de) 1994-08-04 1995-07-22 N-substituierte azabicycloheptan-derivate als neuroleptika usw.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ31197A3 true CZ31197A3 (en) 1997-10-15
CZ289080B6 CZ289080B6 (cs) 2001-10-17

Family

ID=6524943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1997311A CZ289080B6 (cs) 1994-08-04 1995-07-22 N-Substituovaný azabicykloheptanový derivát, způsob jeho výroby a pouľití

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5753690A (cs)
EP (1) EP0775113B1 (cs)
JP (1) JPH10503504A (cs)
KR (1) KR970704685A (cs)
CN (1) CN1064959C (cs)
AT (1) ATE200482T1 (cs)
AU (1) AU699021B2 (cs)
BG (1) BG63632B1 (cs)
CA (1) CA2196700A1 (cs)
CZ (1) CZ289080B6 (cs)
DE (2) DE4427647A1 (cs)
DK (1) DK0775113T3 (cs)
ES (1) ES2156212T3 (cs)
FI (1) FI970449A (cs)
GR (1) GR3035744T3 (cs)
HR (1) HRP950437B1 (cs)
HU (1) HUT77768A (cs)
IL (1) IL114719A (cs)
MX (1) MX9700854A (cs)
NO (1) NO307376B1 (cs)
NZ (1) NZ290429A (cs)
PL (1) PL182810B1 (cs)
PT (1) PT775113E (cs)
RU (1) RU2160254C2 (cs)
SI (1) SI9520086B (cs)
TW (1) TW378203B (cs)
UA (1) UA44736C2 (cs)
WO (1) WO1996004245A1 (cs)
ZA (1) ZA956476B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19836404A1 (de) * 1998-08-12 2000-02-17 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19836406A1 (de) * 1998-08-12 2000-02-17 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6458821B1 (en) 1998-08-12 2002-10-01 Abbott Laboratories N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
DE19854147A1 (de) * 1998-11-24 2000-05-25 Basf Ag Verwendung von N-substituierten Azabicycloalkan-Derivaten zur Verwendung bei der Bekämpfung der Cocainsucht
EP1812389B1 (en) * 2004-10-14 2011-08-17 Abbott GmbH & Co. KG Azabicycloheptyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
WO2006096757A2 (en) * 2005-03-07 2006-09-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Inhibitors of reca activities for control of antibiotic-resistant bacterial pathogens
FR2953514B1 (fr) * 2009-12-09 2011-12-23 Servier Lab Nouveaux derives azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3978497A4 (en) * 2019-05-30 2022-07-13 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences FUSED CYCLIC COMPOUND, METHOD FOR PREPARING IT AND ITS USE

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4219973A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4243287A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
GB9321481D0 (en) * 1993-10-18 1993-12-08 Alcan Int Ltd Tin oxide
DE4341402A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
UA44736C2 (uk) 2002-03-15
CN1156989A (zh) 1997-08-13
MX9700854A (es) 1997-04-30
DE59509186D1 (de) 2001-05-17
NO970474D0 (no) 1997-02-03
AU3116595A (en) 1996-03-04
GR3035744T3 (en) 2001-07-31
TW378203B (en) 2000-01-01
NO970474L (no) 1997-04-01
CZ289080B6 (cs) 2001-10-17
SI9520086A (en) 1997-08-31
EP0775113A1 (de) 1997-05-28
DK0775113T3 (da) 2001-05-07
BG101221A (en) 1997-08-29
KR970704685A (ko) 1997-09-06
AU699021B2 (en) 1998-11-19
NZ290429A (en) 1998-02-26
IL114719A0 (en) 1995-11-27
PL318459A1 (en) 1997-06-09
FI970449A (fi) 1997-04-03
JPH10503504A (ja) 1998-03-31
IL114719A (en) 2001-03-19
ATE200482T1 (de) 2001-04-15
PL182810B1 (pl) 2002-03-29
US5753690A (en) 1998-05-19
HUT77768A (hu) 1998-08-28
FI970449A0 (fi) 1997-02-03
CN1064959C (zh) 2001-04-25
ES2156212T3 (es) 2001-06-16
HRP950437B1 (en) 2002-06-30
SI9520086B (sl) 2002-02-28
CA2196700A1 (en) 1996-02-15
ZA956476B (en) 1997-02-03
BG63632B1 (bg) 2002-07-31
WO1996004245A1 (de) 1996-02-15
PT775113E (pt) 2001-09-28
RU2160254C2 (ru) 2000-12-10
NO307376B1 (no) 2000-03-27
DE4427647A1 (de) 1996-02-08
EP0775113B1 (de) 2001-04-11
HRP950437A2 (en) 1997-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008010645A (es) Derivado de amida o sal del mismo.
CZ287862B6 (en) N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, process of their preparation and use
ES2202348T3 (es) Derivados del azabicicloheptano n-substituidos, como por ejemplo neurolepticos.
CZ31197A3 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, process of their preparation and use
US5521209A (en) N-substituted azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives as neuroleptics, the preparation and use thereof
JP5330377B2 (ja) ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体
HRP20010180A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
TW393482B (en) N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, the preparation and use thereof
FI103667B (fi) Menetelmä N-substituoitujen 3-atsabisyklo£3.2.0|heptaanijohdannaisten sekä niiden fysiologisesti käytettävien happojen kanssa muodostamien s uolojen valmistamiseksi
CZ284463B6 (cs) N-Substituované azabicykloheptanové deriváty
NO180192B (no) N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav
CZ2001508A3 (cs) N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití
NZ250371A (en) N-substituted-3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020722