CZ305195A3

CZ305195A3 - Carbazole derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: CZ305195A3
Application number: CZ953051A
Authority: CZ
Inventors: Peter Clive Cherry; John Derek Cocker; Andrew David Searle
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1993-05-21
Filing date: 1994-05-19
Publication date: 1996-06-12
Also published as: BG100154A; TW279866B; OA10195A; PE31195A1; AU6928794A; PL311702A1; CN1126473A; ZA943494B; FI955587A0; NO954681L; GB9310635D0; JPH08510455A; EP0699196A1; IL109703A0; FI955587A; WO1994027989A1; HUT73790A; SK142495A3; NO954681D0; CA2162921A1

Description

(57) Vynález se týká substituovaných karbazoiových derivátů, způsobů jejich přípravy, farmaceutických přípravků, které je obsahují a jejich použití v medicíně pro snížení hladin estrogenu a/nebo androgenu. Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri a R4 jsou nezávisle na sobě každý atom vodíku nebo C1-6 alkylová skupina, R2 mohou být stejná nebo rozdílná a představují skupinu odčerpávající elektrony, R3 mohou být stejná nebo rozdílná a představují skupinu odčerpávající elektrony, R5 je skupina uvedeného obecného vzorce, Re je atom halogenu, C].6 alkylskupina nebo C1-6 alkoxyskupina, m je nula nebo celé číslo 1 až 3 a p je nula, 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

nebo (Bs)

Předložený vynález se týká substituovaných karbazo1ových derivátů, způsobů jejich výroby, farmaceutických přípravků, které je obsahují a jejich použití v medicíně pro snížení hladin estrogenu a/nebo androgenu.

Dosavadní stav techniky

17,20-Lyasová aktivita je odpovědná za konverzi 17a-hydroxyprogesteronu na androstendion a 17a-hydroxypregnenolonu na dehydroepiandrosteron. Tato aktivita je podstatná pro biosyntézu androgenů a estrogenů a inhibice 17,20-lyasy ketoconazolem (známé antifungální činidlo), byla shledána jako snižující hladiny testosteronu u zvířat (English H.F. a spol, Cancer Res. 47, 38-42 (1986) a lidí (Pont A. a spol., Arch.Intern.Med. 142, 2137-2140 (1982) .

Vysoké dávky ketoconazolu byly použity pro léčbu rakoviny prostaty (Trachtenberg J., J.Urol. 132,61-63) a Pont A. a spol., Arch.Intern. Med. 145, 1429-1431 (1985). Nicméně dávky ketokonazolu, které produkují inhibicí produkce testosteronu jsou výrazně více toxické než antifungální dávky a u selektivnějších 17,20-lyasových inhibitorů by bylo možno očekávat, že budou mít mnohem lepší terapeutický index.

Inhibice 17,20-lyasy, jako přiblíženi k inhibicí biosyntézy testosteronu, má také výhodu blokování adrenalu jakož i testikulárních odvozených androgenů (English H.F. a spol, Cancer Res. 47, 38-42 (1986) a měly by být účinnější léčbou rakoviny prostaty než je dosažena LHRH agonisty______________

Podstata wnálezu

Předložený vynález tak poskytuje sloučeniny obecného vzorce I

kde Ri a Ra jsou nezávisle na sobě každý atom vodíku nebo Ci-ealkylová skupina,

R2 mohou být stejná nebo rozdílná a představují skupinu odčerpávající elektrony,

R3 mohou být stejná nebo rozdílná a představují skupinu odčerpávající elektrony,

R, je skupina obecného vzorce

Re je atom halogenu, Ct-ealkyiskupina nebo C1 -6aIkoxyskupina, m je nula nebo celé číslo 1 až 4, n je nula nebo celé číslo l až 3 a ρ je nula. I nebo 2 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Substituenty R2 mohou každý být umístěn v jakékoliv-------dostupné poloze z poloh 5,6,7 nebo 8.

Substituenty R3 mohou každý být umístěn v jakékoliv dostupné poloze z poloh 1,2,3 nebo 4.

Skupina -CHR4R5 muže být umístěna v jakékoliv z poloh 1.2.3 nebo 4, například v polohách 1.2 nebo 3. Výhodně bude skupina -CHR4R5 v poloze 2.

V jednom aspektu tak vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I^a

kde R1,R2.R3,Ra,Rs, man mají výše definovaný význam.

Substituent Re může být připojen k jakémukoliv uhlíkovému atomu pyridylového kruhu, ale výhodně je připojen v polohách 3,4 nebo 5.

Pro odborníky v oboru bude zřejmé, že číslování kruhového systému pro jednotlivé sloučeniny v rozsahu obecného vzorce I se bude měnit podle charakteru, počtu a poloh substituentu.Běžné číslování kruhových atomů je uvedeno ve vzorci I výše s výjimkou, kdy jsou uvedena jména jednotlivých sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat chirální cent rum. Vzorec a diastereomery včetně racemátú

I zahrnuje Všechny enantiomery sloučenin podle vynálezu jakož jejich směsi

Skupiny odčerpávající elektrony jsou dobře známy odborníkům v oboru a mohou být použity jakékoliv takové skupiny. Takové skupiny zahrnují atomy halogenu jako jsou atomy fluoru, chloru a bromu, nitrilové skupiny, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, aldehydoskupiny, ketoskupiny a skupiny karboxylovýčh kyselin a esterové skupiny a jsou výhodně vybrány z atomů fluoru, chloru a nitrilových skupin. Zvláště preferovány jako sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde každý z R2 a R3 představuje atom fluoru.

Výhodně R2 představuje atom fluoru a m je celé číslo 1 až 4.

Jestliže je m 1 je R2 výhodně v poloze 5 nebo 7, zejména v poloze 7.

Ci-ealkyl a Ci-óalkoxyskupiny mohou obsahovat přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč.butyl, pentyl nebo hexylskupiny, výhodně Ci-4alkylové skupiny. Například každý z Ri a R4 může být atom vodíku nebo methylová, ethylová, propylová nebo butylová skupina.

Ri a Ra jsou každý výhodně atom vodíku nebo methylskupina.

V jedné výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I je

R5 pyridin-3-yl nebo pyridin-4-y1 skupina.

Výhodně Ré představuje atom fluoru, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.

Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I, představuje každý Ri a Ra jsou každý atom vodíku nebo methy1 skupina, R2 a R3 jsou atomy fluoru, Ré je atom fluoru, methylskupina nebo methoxyskupina, m je celé číslo 1 až 4, n je nula nebo celé číslo 1 až 3 a p je nula, 1 nebo 2.

Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce představují Ri a R4 každý atom vodíku, R2 a R3 jsou atomy fluoru, Ré je atom fluoru nebo methyl nebo methoxyskupina a m,n a p každý nezávisle na druhém představuje nulu, 1 nebo .

Specifické sloučeniny podle vynálezu zahrnují:

2-fluor-7-[1,2,4]triazo1-1-ylmethyl-9H-karbazo1 2-fluor-7-pyridin-3-ylmethyl-9H-karbazo1 2-fluor-7-pyridin-4-ylmethyl-9H-karbazo1 2-fluor-7-(3-fluorpyridin-4-ylmethyl)-9H-karbazol 2-fluor-7-(3-me thylpyridin-4-ylme thy1)-9H-karbazo1 2-fluor-7-(3-me thoxypyridin-4-ylmethy1)-9H-karbazo1

1.7- di fluor-2-[1,2,4]triazo1-1-ylmethyl-9H-karbazo 1

2,4-di fluor-7-[1,2,4]tr iazo1-1-ylme thyl-9H-karbazo 1

1.4.7- tri fluor-2-[1,2,4]triazo1-1-ylmethyl-9H-karbazo1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Vhodné f armaceut icky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinami odvozené od anorganických a organických kyselin jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, ssulfáry, fosfáty, citráty, vínany, maleáty, fumaráty, jantaráty, ρ-toluensulfonáty a methansulfonáty. Jiné vhodné sole budou zřejmé odborníkům v oboru. Zvláště jsou preferovány hydrochloridové, ssulfátové a fosfátové soli. Soli, které nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být použity pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a tvoří tak další část vynálezu.

Sloučeniny podle vynáezu mohou být izolovány ve spojení s molekulami rozpouštědla krystalizací z nebo odpařením vhodného rozpouštědla. Takové sol váty sloučenin obecného vzorce I jsou zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu.

Zde uváděné odkazy na sloučeninu podle vynálezu zahrnují jak sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou potentními a selektivními inhibitory enzymy steroidní 17,20-lyasy. který je klíčovým enzymem zahrnutým v konverzi C2i-steroidů (např.

pregneno1 onu) na androgeny (např. testosteron) a estrogeny (např. estradiol).

17,20-Lyasu inhibující aktivita sloučenin obecného vzorce I byla demonstrována in vitro na svoji schopnost inhibovat konverzi 17a-hydroxypregneno1 onu na dehydroepiandrosteron lidskou testiculární 17,20-lyasou a 17a-hydroxyprogesteronu na androstendion krysí testikulární 17,20-lyasou. Tyto testy byly provedeny podle metody založené na metodě popsané Ayubem a Levelem, J.Steroid Biochem, 1987, 28, 521.

V in vivo testech byly sloučeniny podle vynálezu testovány na svoji schopnost potlačovat zvýšené testosteronové hladiny produkované u samců krys, jsou-li stimulováni lidským chorionickým gonadotrop inem (hCG).

Ί

Inhibitory 17,20-lyasy redukují cirkulující a lokální hladiny androgenů a estrogenú. Sloučeniny podle vynálezu tak mohou být použity při léčbě na androgenu a/nebo estrogenú závislých chorob jako jsou maligní a benigní choroby prsu, endometria, vaječníkú, prostaty a slinivky. Tyto choroby zahrnují rakovinu prostaty, prsu a endometria, prostatickou hypertrofii a hyperplasii, fibrocystickou chorobu prsu, endometriosní a polycystické vaječníkové choroby. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou také použitelné pro léčbu Cushingova syndromu, gynekomastie, předčasného porodu, předčasné puberty, ženského hirsutismu, premenstruálního syndromu, mužské dědičné plešatosti a akné. Sloučeniny podle vynálezu jsou prakticky použitelné při léčbě rakoviny prostaty.

Vynález tak dále poskytuje sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty pro použití jako účinná terapeutická činidla, zejména pro léčení stavů, jejichž etiologie je spojena se zvýšenými hladinami androgenu a/nebo estrogenú u živočichů (zejména lidí).

V jednom aspektu předloženého vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceticky přijatelná sůl nebo solvát pro použití při léčbě rakoviny prostaty.

V dalším nebo alternativním provedení vynálezu je poskytnuta metoda pro snížení hladin androgenů a/nebo estrogenú u savců, zahrnujících lidi, obsahující podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

V dalším nebo alternativním aspektu je poskytnuto použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiva pro snížení hladin androgenů a/nebo estrogenů.

Pro odborníky v oboru bude zřejmé, že léčení zahrnuje jak profylaxi tak léčení vyskytujících se syndromů.

I když je možné při použití v terapii podat sloučeninu podle vynálezu pacientovi jako surovou chemikálii, je výhodné, aby byla přítomna jako účinná složka farmaceutického přípravku.

Vynález v souladu s tím poskytuje farmaceutický přípravek, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo přísadami a popřípadě jinými terapeutickými a/nebo profylaktickými činidly. Nosiče musí být přijatelné v tom smyslu, že jsou kompatibilní s jinými složkami přípravku a neškodí jeho př i j emc i.

Farmaceutické přípravky zahrnují ty, které jsou vhodné pro orální, rektální, nasální, topické, implantátové nebo parenterální (zahrnující intramuskulární, subkutánní a intravenozní) podání nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo insuflací. Tyto přípravky mohou, je-li to vhodné, být obvykle přítomny v oddělených dávkových jednotkách a mohou být připraveny jakýmikoliv metodami, které jsou známé v oboru farmacie. Všechny metody zahrnují stupeň uvedení do spojení účinné sloučeniny s kapalnými nosiči nebo jemně dělenými pevnými nosiči nebo oběma a pak, je-li to nezbytné, tvarování produktu do požadovaného přípravku.

Pro orální podání tnohou mít farmaceutické přípravky formu, například, tablet nebo kapslí připravených běžnými postupy s farmaceuticky přijatelnými přísadami jako jsou pojivová činidla (např. předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylceluloza); plniva (např. laktosa, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); kluzná činidla (např. stearát hořečnatý, talek nebo oxid křemičitý); dezintegrační činidla (např. bramborový škrob nebo sodný škrobglykolát) ; nebo smáčecí činidla (např. laurylsulfát sodný). Tablety mohou být potaženy metodami známými v oboru.

Kapalné přípravky pro orální podání mohou být ve formě například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být přítomny jako suchý produkt pro vytvoření přípravku s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné přípravky mohou být připraveny běžnými postupy s farmaceuticky přijatelnými aditivy jako jsou suspendační činidla (např. sorbitol sirup, methylceluloza nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgační činidla (např. lecitin nebo akacie); nevodná vehikula (např. mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol) a ochranné látky (např. methyl nebo propy1-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).

Pro topické podání do úst mohou farmaceutické přípravky mít formu bukálních nebo sublinguálních tablet, kapek nebo lozengů formulovaných obvyklým způsobem.

Pro topické podání na epidermis mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány jako krémy, gely, masti nebo jako transdermální náplasti. Takové přípravky mohou být, například, formulovány s vodnou nebo olejovou bází s přídavkem vhodných zahušťovacích, gelovacích, emulgačních, stabilizačních, dispergačních, suspendačních a/nebo barvících činidel.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní přípravky. Takové dlouhodobě působící přípravky mohou být podány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Například mohou být sloučeniny formulovány jako emulze v přijatelném oleji) nebo iontovýměnné pryskyřice nebo jako omezeně uvolňující deriváty, například jako omezeně rozpustná sůl.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podání injekcí, obvykle intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní injekcí, například injekcí bolusu nebo kontinuální intravenózní infuzí. Přípravky pro injekce mohou být přítomny v jednotkové dávkové formě, např. v ampulích nebo ve vícedávkových kontejnerech, s přídavkem ochranných látek. Přípravky mohou být v takových formách jako jsou suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných prostředích a mohou obsahovat formulační činidla jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být účinná složka v práškové formě pro vytvoření přípravku se vhodným vehikulem, např. sterilní pyrogenu prostou vodou, před podáním.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány do rektálních přípravkú jako jsou čípky nebo retenční klystýry, např. obsahující běžné čípkové báze jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro intranasální podání mohou být sloučeniny podle vynálezu použity, například, jako kapalný sprej, jako prášek nebo ve formě kapek.

Pro podání inhalací jsou sloučeniny podle vynálezu obvykle doručovány ve formě aerosolového spreje dodávaného z tlakovaného obalu nebo nebulizéru, s použitím vhodného propelantu, např. dichlordifluormethanu, tr i chlorfluormethanu, di chlortetrafluormethanu,

1,1,2,2-tetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu. V případě tlakovaného aerosolu může být dávková jednotka odměřena poskytnutím ventilu pro doručení odměřeného množství. Kapsle nebo patrony z např. želatiny pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být formulovány jako obsahující práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodné práškové báze jako je laktoza nebo škrob.

Jakékoliv farmaceutické přípravky popsané výše mohou být přítomny v běžném způsobu spojeném s formami se řízeným uvolňováním.

Výhodně jsou farmaceutické přípravky podle vynálezu vhodné pro orální, rektální nebo topické podání.

Obvyklá jednotka dávkového přípravku obsahuje účinnou složku v množství od 0,1 do 200 mg.

Je samozřejmé, že množství sloučeniny obecného vzorce I požadované pro použití při léčení, se bude měnit nejen podle jednotlivé vybrané sloučeniny, ale také podle způsobu podání, charakteru a stavu, který je léčen a věku, hmotnosti a stavu pacienta a bude záležet na rozhodnutí příslušného lékaře nebo veterináře. Obecně se však vhodná dávka bude pohybovat v rozmezí od asi 1 do asi 500 mg na den, výhodně v rozmezí od 20 do 200 mg na den, nejvýhodněji v rozmezí od 50 do 120 mg na den.

Výhodná denní dávka pro použití v profylaxi bude obecně v rozmezí 0,1 až 50 mg.

Požadovaná dávka může obvykle být předložena v jediné dávce nebo jako rozdělené dávky podávané ve vhodným intervalech, například jako dvě, tři, čtyři nebo více poddávek na den. Sloučenina se obvykle podává v jednotkové dávkové formě.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity v kombinaci s jinými terapeutickými činidly, například, jinými androgen a/nebo estrogen snižujícími činidly, nebo protirakovinovými činidly. Zejména mohou být sloučeniny podle vynálezu použity společně se známými protirakovinovými činidly.

Vynález proto poskytuje v dalším aspektu, kombinaci, zahrnující sloučeninu obecného vzorce I jak je zde definována, spolu s jiným terapeuticky účinným činidlem, zejména proti rakovinovým činidlem.

Kombinace uvedená výše může být obvykle předložena pro použití ve formě farmaceutického přípravku a takové farmaceutické přípravky, obsahující kombinaci jak je definována výše spolu se svým farmaceuticky přijatelným nosičem, tvoří další aspekt vynálezu.

Jestliže se sloučenina obecného vzorce Γ použije v kombinaci se druhým terapeutickým činidlem, mohou být sloučeniny podávány bud postupně nebo současně jakýmkoliv výše posaným způsobem.

Vhodná terapeutická činidla pro použití v kombinacích definovaných výše zahrnují, například cyproteron acetát, flutamid a anandron.

Jestliže se sloučeniny obecného vzorce I používají v kombinaci se druhým terapeutickým činidlem účinným pro sníženi hladin androgenů a/nebo esterogenů u savců včetně lidí, může se dávka každé sloučeniny lišit od dávky, ve které se používá tato sloučenina samotná. Jestliže se sloučeniny obecného vzorce I používají spolu se druhým terapeutickým činidlem může být dávka každé sloučenina stejná nebo se liši od dávky použíané při podání sloučeniny samotné. Vhodné dávky budou odborníkům v oboru zřejmé.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny jakýmkoliv způsobem známým v oboru pro přípravu sloučenin analogické struktury. V následujícím popisu mají Ri,S2.R3,Ra,Rs,Ró, m,n a ρ význam uvedený u obecného vzorce I pokud není uvedeno jinak.

V jednom obecném postupu (Λ) může být sloučenina obecného obecného vzorce I, kde Ri představuje atom vodíku, připravena z meziproduktu obecného obecného vzorce II

CHR₄Rj (Π) cyklizací.Reakce se obvykle provádí za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je uhlovodíkové rozpouštědlo, například dodekan, nebo halogenované rozpouštědlo, jako je dichlorbenzen, výhodně při zvýšené teplotě, například 100 až 300 °C. výhodně 150 až 220 °C. Obecně je způsob (A) výhodně použitelný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 je triazolová skupina.

Meziprodukty obecného obecného vzorce II mohou být připraveny z odpovídajících aminů obecného obecného vzorce III

CHR.Rj (III) zpracováním s dusitanem sodným za přítomnosti minerální kyseliny, např. kyseliny sírové a pak s azidem sodným. Reakce se výhodně provádí ve vodném roztoku.

Sloučeniny obecného vzorce III mohou být připraveny z odpovídajících nitrosloučenin obecného vzorce IV

redukcí za použití vodíku nebo donoru vodíku, např.

mravenčanu amonného, za přítomnosti katalyzátoru jako je katalyzátor na bázi vzácného kovu, např. platiny, palladia, oxidu platičitého nebo rhodia, který může být umístěn na nosiči, např. na aktivním uhlí. Redukce muže být provedena v rozpouštědle jako je alkohol např. methanol nebo ethanol (který může být vodný), kyselina octová, vodná kyselina octová, ether např.dioxan, ester např. ethylacetát nebo amid např. dimethylformamid a obvykle při teplotě od -10 do +50 °C, výhodně 20 až 30 °C.

Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce V

zpracováním se sloučeninou vzorce HRó nebo její sodnou solí. Reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, např. dimethylf ormamidu.

Meziprodukty obecného vzorce V mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce VI

volnou radikálovou bromací, například použitím

N-bromsukcinimidu za přítomnosti iniciátoru jako je peroxid a/nebo ultrafialové záření. Reakce se obvykle provádí v nepolárním rozpouštědle jako je halogenované rozpouštědlo, např.chloroform nebo tetrachlormethan, při teplotě 20 až S0 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce VII

(vid (kde L představuje snadno nahraditelný atom nebo skupinu) reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIII

B(OH)₂ (VIII) za přítomnosti vhodného pa.i ladiového (0) katalyzátoru jako je tetrakis(trifeny1fosfin)pal ladium(0) a báze, např. uhličitanu sodného, ve vhodném vodném rozpouštědle jako je alkohol např.ethanol, aromatický uhlovodík, např. benzen nebo ether např. dimethoxyethan, nebo vodné směsi rozpouštědel. Vhodné atomy nebo skupiny předsavujíci L zahrnují atomy halogenu, např.atomy bromu nebo jodu, nebo triflatovou skupinu.

V jiném obecném způsobu (B) může být sloučenina obecného vzorce I připravena ze sloučeniny vzorce IX v

deoxygenací. Deoxygenační reakce se provádí za použití vhodného redukčního činidla jako je vodík za přítomnosti katalyzátoru jako je katalyzátor na bázi vzácného kovu, např platina, palladium, oxid platičitý nebo rhGdium, které mohou byt na nosiči, např. na aktivním uhlí. Reakce může obvykle býtprovádéna v rozpouštědle jako je alkohol, např. methynol nebo ethanol, které mohou byt vodné, za přítomnosti kyseliny např. kyseliny chlorovodíkové, výhodně při zvýšené teplotě, např. při teplotě refluxu rozpouštědla nebo při zvýšeném tlaku. Obecně je způsob (B) zvláště vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Rs je pyridylskupina.

Meziprodukty obecného vzorce IX mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce X

reakcí se sloučeninami obecného vzorce (XI)

Hal-Rs (XI) za přítomnosti vhodné báze jako je alky11 ithium, např. n-butyl1ithium. Reakce se obvykle provádí za přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je ether, např.diethylether, dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran, nebo směsi rozpouštědel výhodně při nízké teplotě, např. -90 až -50 výhodně asi -70 °C.

Sloučeniny obecného vzorce X mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XII

oxidací. Vhodná oxidační čindla budou pro odborníky v oboru zřejmá a zahrnují pyridiniumchlorochromán, dvojchroman draselný v kyselině sírové a manganan barnatý. Reakce se muže obvykle provádět za přítomnosti rozpouštědla např. halogenovaného rozpouštědla jako je dichlormethan.

Sloučeniny obecného vzorce XII mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XIII

cyklizací. Reakce se obvykle provádí za přítomnosti vhodného rozpouštědla,, např. dodekanu nebo halogenovaného rozpouštědla např. dichlormethanu, výhodně při zvýšené teplotě, např. 100 až 300 °C, výhodně ISO až 220°C.

Sloučeniny obecného vzorce XIII mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XIV

NHj zpracováním s dusitanem sodným za přítomnosti minerální kyseliny, např. kyseliny sírové a pak azidern sodným. Reakce se obvykle provádí ve vodném roztoku.

Sloučeniny obecného vzorce XIV mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XV

CH(OG)R₄ (XV) (kde G představuje hydroxyl chránící skupinu) redukcí za použiti vodíku nebo donoru vodíku, např. mravenčanu amonného, za přítomnosti katalyzátoru jako je katalyzátor na bázi vzácného kovu, např. platiny, palladia, oxidu platičitého nebo rhodia, který může být na nosiči, např. na aktivním uhlí a následným odstraněním chránící skupiny G. Redukce může obvykle být provedena v rozpouštědle jako je alkohol, např.methano1 nebo ethanol, které mohu být vodné, popřípadě za přítomnosti kyseliny, např. kyseliny chlorovodíkové. Vhodné hydroxyi chránící skupiny jsou zde dále popsány.

Sloučeniny obecného vzorce XV mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XVI

(XVI) (kde L představuje snadno odštěpitelný atom nebo skupinu) reakcí se sloučeninou obecného vzorce XVII

B(OH), (XVII) za přítomnosti vhodného palladium(O) katalyzátoru jako je tetrakis (tr i í'eny 1 f osf in) pal ladiura(0) a báze, např. uhličitanu sodného, ve vhodném vodném rozpouštědle jako je alkohol, např. ethanol, aromatický uhlovodík, např. benzen nebo ether, např. dimethoxyethan, nebo vodná směs rozpouštědel, výhodně při zvýšené teplotě. Vhodné atomy nebo skupiny představující L zahrnují atom halogenu, např. atom bromu nebo jodu a triflatovou skupinu.

Alternativní syntetické postupy k meziproduktům obecného vzorce X budou odborníkům v oboru zřejmé.

• · - V jiném obecném způsobu (C) může být sloučenina vzorce I podle vználezu převedena na jinou sloučeninu p.odle vynálezu použitím běžných postupů.

Podle prvního provedení obecného postupu (C) může být sloučenina obecného vzorce I, kde Ri představuje atom vodíku, alkylována za použití běžných technik. Reakce může být uskutečněna za použití vhodného alkylačního činidla jako je alkylhalogenid, alkyltoszlát nebo dialky1 sulfát. Reakce může být běžně prováděna v inertním organickém rozpouštědle jako je amid, např. dimethylformamid, nebo ether, např.

tetrahydrofuran, výhodně za přítomnosti báze. Vhodná báze zahrnuje, například, hydridy alkalických kovů, např. hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů, např. uhličitan sodný, nebo alkoxidy alkalických kovů, např. sodný nebo draselný methoxid, ethoxid nebo terč.butoxid. Alkylační reakce se obvykle provádí při teplotě 25 až 100 °C.

Podle dalšího obecného postupu (D) může být sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu nebo její sůl připravena tak že se u chráněného derivátu vzorce I nebo jeho soli odstraní chránící skupina nebo skupiny. V prvotním stadiu při přípravě sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli může být bezbytné a/nebo žádoucí chránit jednu nebo více citlivých skupin v molekule, aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím.

Takoá ochrana může být provedena obvyklým způsobem, například jak je popsáno v Protective Groups in Organic Chemistry vyd. J.F.W.McOmie (Plenům Press 1973) nebo Protective Groups in Organic Synthesis T W Greene (John Wiley- and Sons 1981).

Ve sloučeninách obecného vzorce I, kde Ri předastavuje vodík, skupina NRi může být chráněna například vhodnou amino-chránící skupinou. Takové skupiny mohou zahrnovat například aralkýlové skupiny jako je benzyl, difenylmethyl nebo trifenylmethylskupina; a acylové skupiny jako je tosyl, N-benzyloxykarbonyl nebo terč.butoxykarbony1.

Odstranění jakýchkoliv přítomných chránících skupin muže být provedeno obvyklými postupy. Aralkylová skupina jako je benzyl, může být odštěpena hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátoru (např. palladia na aktivním uhlí); acylová skupina jako je terč.butoxykarbony1 může být odstraněna odštěpením například chlorovodíkem v dioxanu nebo methoxidem sodným v methánolu.

Je zřejmé, Ze, jak bylo právě popsáno, v některých obecných postupech (A) až (C) výše, může být nezbytné chránit jakékoliv citlivé skupiny v molekule. Reakční stupen zahrnující odchránění chráněného derivátu obecného vzorce I nebo její soli může být proveden následně po výše uvedených postupech (A) až (C).

Je-li žádoucí izolovat sloučeninu podle vynálezu jako sůl, například jako adiční sůl s kyselinou, je možno toho dosáhnout zpracováním volné báze sloučeniny obecného vzorce I se vhodnou kyselinou, výhodně s ekvivalentním množstvím. Solváty sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny krystalizací z nebo odpařením vhodného rozpouštědla z roztoku sloučenin obecného vzorce I. Oddělení enantiomerú obecného vzorce I může být provedeno běžným způsobem, například rozštěpením racemických směsí např. použitím HPLC technik nebo stereospecifickou syntézou z isomerně čistého výchozího materiálu nebo jakéhokoliv vhodného meziproduktu, například jak je popsáno ve Stereochemistry of Carbon Compounds E.L.Elielem (McGraw Hill, 1962) a Tables of Resolving Agents

S.H.Wi1enem.

Podle dalšího aspektu vynálezu tak mohou být následující reakce, je-li to nezbytné a/nebo žádoucí, provedeny v jakékoliv vhodné souvislosti po jakémkoliv ze způsobů (A) až (C) :

(i) odstranění jakýchkoliv chránících skupin, (ii) převedení sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího solvátu na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát (například hydrát), (iii) rozdělení racemické směsi na jednotlivé enantiomery obecného vzorce I.

Obecná metoda uvedená výše pro přípravu sloučenin podle vynálezu, uvedená jako poslední stupeň v preparativní sekvenci, může být také použita pro zavedení žádoucích skupin ve stadiu meziproduktu při přípravě požadované sloučeniny. V takových vícestupňových procesech by sekvence reakcí měla být volena tak, aby reakční podmínky neovlivňovaly skupiny, které jsou přítomny v molekule a jsou žádoucí v konečném produktu.

Jak je uvedeno výše, jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné jako inhibitory 17,20-lyasy. Inhibice 17,20-lyasy může být demonstrována následujícími testy.

Aktivita in vitro

Biologická aktivita in vitro byla stanovena měřením inhibice 17,20-lyasové aktivity v mikrosomálnich preparátech z lidských vzorků. Rozsah koncentrací každé sloučeniny byl inkubován s mikrosomálním preparátem a

17-a-hydroxy(21-¹⁴C)pregneno1 oněm jako substrátem po 60 min při 37 °C. Radioaktivní produkt byl vyhodnocen a stanovena enzymová inhibice porovnáním s neinhibovanými kontrolními vzorky.

Aktivita in vivo

Biologická aktivita in vivo byla stanovena na krysím modelu syntézy tetstosteronu. Sloučeniny byly podávány p.o. v dávce 3 mg/kg. O hodinu později byl krysám podán lidský chorionický gonadotropin (hCG) s.c. pro stimulaci syntézy testosteronu a dvě hodiny po podání hCG byla odebrána krev a měřeny koncentrace sérového testosteronu. Inhibiční aktivita byla stanovena porovnáním s hodnotami od krys, které dostaly pouze vehikulum.

Výsledky in vitro a in vivo testů pro sloučeniny z následujících příkladů, jsou uvedeny v tabulce 1. Výsledky známého inhibitoru 17,20-lyasy, ketaconazolu, jsou uvedeny pro srovnání.

Tabulka 1
Příklad	in vitro test		in vivo test
	IC50 koncentrace	(nM)	% inhibice sérového tes tos teronu
ketoconazol	85		56*
1	97		50
2	6		84
3	5		74
4	8		40
5	5		78
6	19		71
7	41		14
8	12		36
9	25		5
*Dávka ketoconazolu byla 30	mg/kg.
Studie	akutní toxicity	uvádí,	že jediné dávky 3 mg/kg

p.o. sloučeniny z příkladu 2 jsou dobře tolerovány u krys a nebyla pozorována zjevná toxicita.

Vynález je dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady. Všechny teploty jsou ve °C. Chromatografie byla provedena na silikagelu. Sušení znamená sušení nad bezvodým síranem hořečnatým. DMSO znamená dimethy1su1foxid. DMF znamená dimethylformamid. THF znamená tetrahydrofuran. DME znamená dimethoxyethan. IPE znamená isopropylether.

Příklady provedení vynálezu --------------Meziprodukt 1

Kyselina 4-(terc.butyldimethylsilyloxymethyl)fenylboritá (i) 4-(terc.Butyldimethylsilyloxymethy1)-brombenzen

Roztok terč.butyldimethy1silylchloridu (21,1 g) v DMF (25 ml) se zpracuje po kapkách s roztokem

4-brom-benzylalkoholu (25 g) a imidazolu (18,2 g) v DMF (100 ml). Výsledný roztok se nechá stát při teloté místnosti po 72 h. Reakční směs se přidá k ethylacetátu (2000 ml) a organická vrstva se promyje 2N HC1 (2 x 250 ml), vodou (4 x 250 ml), solankou (250 ml), suší se a odpařením se získá žlutý olej. Chromatografií na silikagelu (1 kg), elucí cyklohexanem/ethylacetátem (10:1 obj./obj.) se získá produkt jako světležlutý olej.

(ii) 4-(terč.Butyldimethy1silyloxymethyl)fenylboritá kyselina

Roztok (i) (32,37 g) v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) se ochladí na -70 °C pod dusíkem, Během 15 minut se přikape n-buty11 ithium (70 ml 1,6M roztok v hexanu) za udržování teploty pod -65 °C. Výsledný žlutý roztok se míchá 2 h při teplotě pod -70 °C, potom se přikape tri isopropylboritan (75 ml) při udržování teploty pod -65 °C. PO ukončení přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, potom se přeruší vodou (550 ml) a pak etherem (250 ml).

Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se etrahuje etherem (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (200 ml), suší a odpařením se získá produkt jako světležlutá krystalická pevná látka.

Pro vyloučení pochyb, ve sloučeninách z příkladů ! až 7 a 9 je R2 v poloze 7 vzorce I, v příkladu 8 je R2 v poloze 5 a 7, v příkladu 7 je R3 v poloze 1 a v příkladu 9 je R3 v polohách 1 a 4 vorce I. Názvy jednotlivých sloučenin jsou v souladu s nomenklaturou IUPAC.

Příklad 1

2-Fluor-7-[1,2,4]triazo1-1-ylmethyl-9H-karbazol

1(i) 4-Fluor-4'-methy1-2-nitro-bifenyl

Roztok 2-brom-5-fluornitrobenzenu (15 g) v benzenu (60 ml) se rychle míchá pod dusíkem a zpracuje s tet rak istrifeny1fosfinpalladiem(0) (1,13 g), vodný 2M uhličitan sodný (35,7 ml) a roztokem ρ-tolylborité kyseliny (10,2 g) 95% v ethanolu (25 ml). Směs se zahřívá na 95 °C a rychle se míchá pod dusíkem 16 h. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (400 ml), potom 2 x 100 ml. Spojené extrakty se promyjí vodou (100 ml), solankou (100 ml), suší (MgSO*) a odpaří na hnědý olej. Chromatografií na silikagelu (500 g), elucí cyklohexanem/ethylacetátem (25:1 obj./obj.) se získá titulní sloučenina.

1(i i) 4'-Brommethy1-4-fluor-2-nitro-bifeny1

Roztok li) (2,04 g) v chloridu uhličitém (40 ml) se zpracuje se stopami benzoylperoxidu a N-bromsukcinimidem (1,81 g). Směs se refluxuje nad 150 W žárovkou 1 h, potom se sraženina sukcinimidu odfiltruje a promyje se CC14 (2x5 ml). Filtrát a promývací roztoky se odpaří a získá se titulní sloučenina jako žlutý olej.

(i i i) ----------------......- ------------------------------ - ----------- ------------.

1-(4'-Fluor-2'-ni tro-bi f eny1-4-ylmethy1)-1 Η-[1,2,4]triazol

Roztok 1,2,4-triazolu (0,613 g) v DMF (5 ml) se zpracuje s hydridem sodným (0,266 g, 80% disperze v oleji). Po 5 minutách kdy ustal vývoj plynu, se směs zpracuje s roztokem lii) (3,1 g) v DMF (3 ml). Výsledný světlehnědý roztok se míchá při teplotě místnosti po 20 h. Směs se přidá k ethylacetátu (500 ml) a organická fáze se promyje vodou (4 x 50 inl), potom se extrahuje 2N HC1 (6 x 80 ml), potom se promyje solankou (100 ml)-, suší (MgSCU) a odpaří. Zbytek se čistí chromatografiíé na silikagelu (150 g) za eluce CHCI3 a získá se žlutá krystalická pevná látka. Elucí pomocí CHCI 3/MeOH (19:1 obj./obj.) se získá titulní sloučenina jako žlutá guma.

l(iv) -Fluor-'-[l,2,]triazol-l-ylmethyl-bifenyl-2-ylamin

Roztok liii)(l,20 g) v kyselině octové (5 ml) se zpracuje s 10% Pd/C katalyzátorem (400 mg) a míchá se po Hz 3 h. Katalyzátor se odfiltruje přes sloupeček silikagelu a promyje kyselinou octovou (2x5 ml), pak se filtrát a promývací roztoky odpaří na žlutou gumu. Tato se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a pečlivě se promyje nasyceným vodným NaHCC>3 (100 ml), potom se organická vrstva suší (MgSO*) a odpařením se získá titulní sloučenina jako hnědavá krystalická pevná látka.

I (v)

1-(2'-Az ido-4'-fluor-bi f eny1-4-y1methy1)-lH-[l,2,4]triazol

Roztok liv) ve vodě (9 ml) a konc.kyše 1ině sírové (0,75 ml) se ochladí na ledové lázni. Přikape se roztok dusitan tetrakisfenylfosfinpalladiem(O) a 2M vodným uhličitanem.........„ _ sodným (40 ml). Výsledná směs se refluxuje pod dusíkem 16 h. reakční směs se zředí ethylacetátem (600 ml) a promyje se vodou (2x 100 ml), solankou (100 ml), suší se (MgSO*) a odpařením se získá hnědý olej. Chromatografií na silikagelu (750 g), elucí cyklohexanem—> cyklohexanem/ethylacetáten (15:1) se získá titulní sloučenina jako žlutý olej.

(i i)

2-Amino-4'-terč.butyldimethylsilyloxymethyl-4-fluordifenyl

Roztok 2(i) (21 g) v methanolu (300 ml) se zpracuje s 10% Pd/C katalyzátorem (3,4 g) a suchým mravenčanem amonným (16,48 g). Směs se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti 24 h. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se methanolem (2 x 25 ml), pod atmosférou N2, potom se filtrát a promývací roztoky odpaří a získá se hnědavý zbytek. Tento se rozpustí ve vodě (200 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 200 ml). Spojené extrakty se suší (MgSOžt a odpařením se získá titulní sloučenina jako hnědý olej.

(i i i) (2'-Az ido-4'-f iuor-bi f eny1-4-y1)-me thano1

Roztok 2(ii) (18,408 g) v dioxanu (200 ml) a vody (200 ml) se zpracuje s konc.kyše 1inou sírovou (11,47 ml) a pak se ochladí na 5 °C. Přikape se roztok dusitanu sodného (4,00 g) ve vodě (15 ml). Výsledný oranžový roztok se míchá při 5 °C po 30 min, pak se opatrně přidá roztok azidu sodného (3,75 g) ve vodě (20 ml), aby se zabránilo nadměrnému vývoj i N2. Po ukončení přidávání se reakce míchá při 5°C 30 minut, pak se opatrně zpracuje s nasyceným vodným roztokem NaHCOí do neutrality. Směs se extrahuje dichlormethanem (5 x 200 ml) a extrakty se suší (MgSOt) a odpařením se získá titulní sodný (261 mg) ve vodě (3 ml). Výsledný 21 irtý roztok se míchá při tepioté ledové lázně 30 minut. Přikape se roztok azidu sodného (243 mg) ve vodě (6 ml). Byl pozorován rychlý vývoj plynného dusíku. Po 30 minutách byla směs neutralizována nasyceným vodným NaHCCb , pak extrahována dichlormethanem (4x 50 ml). Spojené extrakty byly sušeny (MgSCU) a odpařením se získala titulní sloučenina jako světlehnědá krystalická pevná látka.

I (vi) 2-Fluor-7-[ Γ, 2,4]triazo1-1-ylmethyl-9H-karbazol

Roztok Iv) (200 mg) v 1,2-dichlorbenzenu (5 ml) se zahřívá na 170 °C 4 h. Reakční směs se zředí ethylacetátem (200 ml) a extrahuje 2N HC1 (3 x 60 ml). Organická vrstva se pak promyje solankou (50 ml), suší se (MgSO*) a odpařením se získá nečistý produkt plus dichlorbenzen. Nečistý produkt se přidá k cyklohexanu (100 ml) a pevná látka se odfiltruje a sušením se získají krystaly titulní sloučeniny.

NMR Ó (DMSO-d6) 5,57 s, (2H), 6,99 t(lH), 7,12 (d(lH), 7,25 (dd(lH), 7,33 s(lH), 8,00 s (1H), 8,05 d(lH), 8,10 dd(lH), 8.70 (s(lH). II ,42 s(lH).

Příklad 2

2-Fluor-7-pyridin-3-ylmethyl-9H-karbazo1

2(i)

4-terc.butyldimethylsilyloxymethy1-4’-fluor-2'-ni trodí feny1

Roztok kyseliny

4-(terc.butyldimethyls ilyloxymethy1)-f enylbori té (meziprodukt 1)(25 g) a 2-brom-5-fluor-nitrobenzenu (15,5 g) v suchém dimethoxyethanu (120 ml) se zpracuje s sloučenina jako hnědý olej----------------------------------- ---------------------------------------------------2(iv) (7-Fluor-9H-karbazoI-2-yl)-methanol

Roztok 2(iii)(13,9 g) v 1,2-dichlorbenzenu (200 ml) serefluxuje pod dusíkem po 3 h. Směs se nechá vychladnout a pak se přidá k cyklohexanu (100 ml). Pevný materiál se odfiltruje a promyje se cyklohexanem (2 x 100 ml), pak se suší ve vakuu a získá se titulní sloučenina jako světle hnědá pevná látka.

2(V) terč.Butylester 2-fluor-7-formyl-karbazol-9-karboxylové kyseliny

Roztok 2(iv)(7,18 g) v dichlormethanu (1500 ml) se zpracuje s manganátem barnatým (54,5 g) a míchá se pod dusíkem 5 h. Pevná látka se odfiltruje a promyje se dichlormethanem (4 x 100 ml). Filtrát a promývací roztoky se odpaří a získá se zelenohnědá pevná látka. Tato se suspenduje v dichlormethanu (100 ml) a zpracuje se se

4-dimethylaminopyridinem (3.78 g) a di-terc.butyIdikarbonátem (7,43 g) . Výsledný hnědý roztok se uchovává při teplotě místnosti 30 minut, pak se zředí ethylacetátem. Organický roztok se promyje 2N HC1 (2 x 400 ml), vodou (200 ml), solankou (2 x 200 ml), potom se suší (MgSCU) a odpařením se získá nečistý produkt. Tento se čistí chromatografií na silikagelu (500 g) za eluce cyklohexanem/ethylacetátem (15:1 obj/obj.) a získá se titulní sloučenina jako světle krémová pevná látka.

2(vi) terč.Buty1 ester

2-fluor-7-(hydroxypyridin-3-y1-methyl)-karbazol-9-karboxylové kyseliny

Roztok 3-brompyridinu (0,306 ml) v etheru (10 ml) se ochladí na -45 °C pod dusíkem. Přikape se roztok n-butyl1 ithia (2 ml 1,6M roztok v hexanu). Výsledná hnědavá ' suspenze se ohřeje na 0 °C, potom se ochladí opět na -45 °C a pobechá 15 minut. Přidá se roztok 2(v)(0,5 g) v suchém THF (10 ml). Směs se míchá při -40 °C 1 h, potom se přeruší roztokem chloridu amonného (20 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml) a spojené extrakty se promyjí solankou (200 ml), suší (MgSO4) a odpařením se získá titulní sloučenina jako žlutá pěna.

2(vi i) 2-Fluor-7-pyridin-3-ylmethyl-9H-karbazol

Roztok 2(vi) v (670 mg) methanolu (20 ml) se zpracuje pod dusíkem s palladiovou černí jako katalyzátorem (300 mg) a konc. HC1 (0,8 ml). Směs se míchá pod H2 3 h při 50 °C, potom se přidá dalších 300 mg katalyzátoru a v reakci se pokračuje 3 h. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se methanolem (2 x 10 ml), potom se filtrát a promývací roztoky odpaří a získá se lepivá žlutá pěna. Chromatografií na silikagelu (100 g), elucí CHCI3/IPE (50:1 -> 20:2 obj./obj.) se získá titulní sloučenina.

NMR Ó (DMSO-d6) 4,12 s (2H), 6,97 t (1H), 7,08 d (1H), 7,22 d (1 Η), 7,32 m(lH), 7,68 (d,(lH), 8,05 m (2H), 8,41 d(lH),

8,58 s(lH), 11,31 s(lH).

Příklad 3

2-Fluor-7-pyr idi n-4-ylmethyl-9H-karbazo 1

i)terc.Butylester kyseliny

2-fluor-7-(hydroxy-pyridin-4-ylmethy1)-karbazo1-9-karboxylové

Roztok 4-brompyridinu (253 mg) v etheru (10 ml) se ___________________ ochladí na -75 °C pod dusíkem. Přidá se roztok n-buty11 ithia (1 ml 1 , 6M roztoku v hexanu). Po 10 minutách míchání při -75 °C se přidá roztok 2(v) (0,5 g) v suchém THF (5 ml). Po 1 h míchání reakční směsi při -70 °C se přidá další směs 4-brorapyridinu (506 mg) a 2 ml n-buty11 ithia (2 ml 1,6M roztok) v etheru (10 ml) (pretnix při -70 °C) . Po další 1 h při -70 °C se přidá vodný chlorid amonný (10 ml). Směs se extrahuje etherem (4 x 30 ml). Spojené etherové extrakty se pak extrahují 2N HCl (3 x 30 ml). Tyto spojené kyselé extrakty se pak zpracují se 40% vodným hydroxidem sodným na pH 11, potom se extrahují dichlormethanem (4 x 40 ml), pak se spojené extrakty suší (MgSO*) a odpařením se získá žlutá pevná látka. Preparativní TLC poskytne titulní sloučeninu jako žlutou pevnou látku.

i i) 2-Fluor-7-pyridin-4-yImethyl-9H-karbazo1

Roztok 3i) v methanolu (5 ml) se nechá reagovat pod dusíkem s palladiovou černí jako katalyzátorem (40 mg) a konc. HCl (0,2 ml). Směs se míchá pod H2 1,5 h při 50 °C a pak se přidá další podíl katalyzátoru (80 mg) a pak se reakční směs míchá pod H2 při 50 °C 3 h. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se raethanolem (2x5 ml), potom se filtrát a promývací roztoky odpaří na gumovitou látku. Tato se rozpustí ve 4M HCl v dioxanu (5 ml) po 30 minut, pak se odpaří a získá se žlutá guma. Tato se rozpustí ve vodě (10 ml), zpracuje se 40% vodným hydroxidem sodným na pH 11 a pak se směs extrahuje dichlormethanem (4 x 20 ml). Spojené extrakty se suší (MgSCL) a odpařením se získá žlutá pevná látka. Preparativní TLC poskytne titulní sloučeninu jako žlutou pevnou látku.

NMR (DMSO d6) 4,1266 s (2H), 6,976t (1H), 7,066 d (1H), 7,2-7,46 m (4H), 8,0-8,16 m (2H), 8,466 d (1H), 11,33 6 s (1H) .-------------------------------------..___________________________________________________________________

Příklad 4

2-Fluor-7-(3—fluorpyridin-4-ylmethy1)-9H-karbazo1

i)terč.Buty1 ester kyseliny 2-fluor-7-(hydroxy-(3-fluorpyridin4-ylmethy1)-karbazo1-9-karboxy1ové

Roztok Ν,Ν,Ν’,N'-tetramethylethylendiaminu (0,48 ml) v suchém THF (5 ml) se ochladí na -70 °C pod dusíkem. Přidá se roztok n-butyl1 ithia (2 ml 1,6M roztoku v hexanu). Výsledný roztok se míchá při -20 °C 1 h, potom se ochladí na -70 °C. Přidá se roztok 3-fluorpyridinu (0,273 ml) v suchém THF (3 ml). Výsledná suspenze se míchá při -40 °C 1 h, potom se během 2 minut přidá roztok 2(v) v suchém THF (10 ml). Reakční směs se míchá při -70 °C 1 h, potom se reakce přeruší vodným chloridem amonným (20 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml), potom se spojené extrakty promyjí vodou (4 x 10 ml) a solankou (10 ml), pak se suší (MgSC>4) a odpařením se získá žlutá pevná látka. Chromatografií na silikagelu (100 g), elucí chloroformem/isopropanolem (50:1 —> 20:1 obj./obj.) se získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka.

i i) 2-Fluor-7-(3-fluorpyrid in-4-yl-methy1)-9H-karbazo1

Roztok 4i) (328 mg) v methanolu (10 ml) se zpracuje s palladiovou černí jako katalyzátorem (320 mg) a konc.HCl (0,4 ml). Směs se míchá pod H2 6 h při 50 °C. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se methanolem (3x5 ml). Filtrát apromývací kapalina se odpaří a získá se žlutá pevná látka. Tato se rozpustí ve vodě (20 ml) a zpracuje se 40% vodným hydroxidem sodným na pH 11. Směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 30 al), potem se spojené extrakty suší (MgSO*) a odpaří-------na krémovitou pevnou látku. Chromatografií na silikagelu (50 g), elucí chloroformem:isopropanolem (50:1 —> 20:1 obj./obj.) se získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka. NMR (DMSOdó): 4l9Ós(2H), 6,97ót(lH), 7,076d(lH), 7,23ód(lH), 7,40óm(2H), 8,05óm(2H), 8,35ód(lH), 8,526s(lH), ll,32Ós(lH).

Příklad 5

2-Fluor-7-(3-methylpyridin-4-ylmethyl)-9H-karbazol

i)terč.Butylester kyseliny 2-fluor-7-(hydroxy-(3-methylpyridin4-y1methyl)-karbazo1-9-karboxy1ové

Roztok 4-brom-3-methylpyridinu (549 mg) v etheru (10 ml) se ochladí na -70 °C pod dusíkem. Přidá se roztok n-butyl1 ithia (3,2 ml 1,6M roztoku v hexanu). Po 30 minutách míchání výsledné suspenze při -70 °C se přidá roztok 2(v) (500 mg) v suchém THF (10 ml). Po 1 h míchání reakční směsi při -70 °C se přidá vodný chlorid amonný (20 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml),potom se spojené extrakty promyjí solankou (10 ml), suší (MgSO*) a odpařením se získá žlutá guma. Chromatografie na silikagelu (90 g) za eluce chloroformem:isopropanolem (50:1 —> 20:1 obj./obj.) poskytne titulní sloučeninu jako světležlutou pěnu.

i i) 2-Fluor-7-(3-methylpyridin-4-ylmethyl-9H-karbazol

Roztok 5i) v methanolu (5 ml) se nechá reagovat pod dusíkem s palladiovou černí jako katalyzátorem (1000 mg) a konc. HC1 (0,25 ml). Směs se míchá pod H2 14 h při 50 °C s periodickým přidáváním dalších podílů katalyzátoru.

Katalyzátor se odfiltruje, promyje se methanolem (3 x 2 ml) a kys e 1 i nou o c t o vou (2 x 1 ml) . ------------------------------------------------------Filtrát a proraývací roztoky odpaří na světležlutou gumovitou látku. Tato se rozpustí ve vodě (10 ml) a zpracuje se 40% vodným hydroxidem sodným na pH 11. Směs extrahuje dichlormethanem (4 x 15 ml), potom se spojené extrakty se suší (MgSO*) aodpařením se získá světle krémová pěna.

Chromatografie na silikagelu (50 g), za eluce chloroformem:isopropanolem (50:1 —> 20:1 obj./obj.) se získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka.

NMR (DMSO d6) 2,25 δ s(3H),4,14ó s (2H), 6,97ót (1H), 7,016 d (1H), 7,135 δ d (1H), 8,0-8,16 m (2H), 8,336 m (2H), 11,27 δ s (1H).

Příklad 6

2-Fluor-7-(3-methoxypyridin-4-yl-methyl)-9H-karbazol

i)terc.Butylester kyseliny 2-fluor-7-(hydroxy-(3-methoxypyridin4-y1)-methy1)-karbazo1-9-karboxylové

Roztok 4-brom-3-methoxypyridinu (530 mg) v etheru (10 ml) se ochladí na -70 °C pod dusíkem. Přidá se roztok n-buty11 ithia (1,76 ml 1,6M roztoku v hexanu). Po 30 minutách míchání výsledné suspenze při -70 °C se přidá roztok 2(v) (442 mg) v suchém THF (10 ml). Po 1 h míchání reakční směsi při -70 °C se přidá vodný chlorid amonný (20 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml),potom se spojené extrakty promyjí vodou (30 ml), solankou (30 ml), suší (MgSCU) a odpařením se získá žlutá pevná látka. Chromatografie na silikagelu (90 g) za eluce chloroformem:isopropanolem (50:1 —> 20:1 obj./obj.) poskytne titulní sloučeninu jako světležlutou pevnou látku.

i i) 2-Fluor-7-(-3—methoxypyridin-4-ylmethyl-9H-karbazo-l_____________________ _____

Roztok 61)(200 mg) v methanolu (5 ml) se nechá reagovat pod dusíkem s palladiovou černí jako katalyzátorem (100 mg) a konc. HC1 (0,25 ml). Směs se míchá pod H2 8 h při 50 °C.

Katalyzátor se odfiltruje, promyje se methanolem a kyselinou octovou, potom se filtrát a promývací roztoky odpaří na bílou pevnou látku. Tato se rozpustí ve 4M HC1 v dioxanu (15 ml) a dichlormethanu (50 ml) a míchá se při teplotě místnosti 6 h, potom se odpaří za získání gumovité látky. Tato se rozpustí ve vodě (10 ml) a zpracuje se 40% vodným hydroxidem sodným na pH 11. Směs extrahuje dichlormethanem (4 x 201), potom se spojené extrakty se suší (MgSO*) a odpařením se získá žlutá pevná látka. Chromatografie na silikagelu (50 g), za eluce chloroformem:isopropanolem (50:1 —> 20:1 obj./obj.) se získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka.

NMR (DMSO d6) 3,93 δ s(3H),4,076 s (2H), 6,96Ót (1H), 7,04δ d (1H), 7,21 δ d (1H), 7,29δ s(lH), 7,95-8.150 m (3H), 8,33δ m (1H), 11,28 δ s (1H) .

Příklady 7 až 9

Metodami analogickými metodám popsaným v příkladu 1 až 6 se připraví následující sloučeniny:

7. 1,7-Difluor-2-[t,2,4]triazo1-1-y1methyl-9H-karbazo1

NMR δ (DMSO d6) 5,63 s(2H), 7,10 m (2H), 7,26 dd (1H), 7,98 s (IH), 8,15 dd (1H), 8,69 s(lH), 11,90 s (1H).

. 2,4-Difluor-7-[1,2,4]triazo1-l-ylmethyl-9H-karbazo1

NMR δ (DMSO d6) 5,59 s(2H), 6,96 m (1H), 7,19 m(2H), 7,44 s (ÍH), 7,99 m (2H), 8,72 s(lH).

9. 1,4,7-Tri f1uor-2-[1, 2,4 ] t ri azo1-1-ylmethyl-9H-karbazo1____________

NMR δ (DMSO d6) 5,62 s(2H), 6,96 dd(lH), 7,11 t(lH), 7,31 dd(iH), 8,02 m (2H), 8,72 s(lH), 12,25 s (1H).

Příklad 10

i) Kyselina 4-fluorfenylboritá

Roztok l-brom-4-fluorbenzenu (318,2 g) v THF (3000 ml) se ochladí na -52 °C poddusíkem. Během 5 minut se kanylou přidá n-buty11 ithium (2,5M v hexanu, 800 ml), teplota stoupne na « 44 °C. Po ukončení přidávání se reakce uchovává při -52 °C 15 minut, potom se přidá tri isopropylborát (1240 ml) během 10 minut. Chlazení se odstraní a reakční směs se nechá ohřát na asi 15 °C. Přeruší se přídavkem vody (2000 ml). Směs se pak rozdělí mezi dalších 2000 ml vody a ethylacetát (2000 ml). Zelatinovitý bílý materiál zbylý v nádobě se odloží.

Vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem (2000 ml), potom se spojené ethylacetátové vrstvy promyjí solankou (1500 ml), suší (MgSCU) a odpařením se získá světlá krémovitá pevná látka (228,12 g) . Pevná látka krystaluje ze vroucí vody (1100 ml) a získá se titulní sloučenina (152,18 g).

i i) m-Nitro-p-brombezaldehyd

Konc.kyselina sírová (3125 ml) a konc. kyselina dusičná (1250 ml) se spolu smísí (konc. kyselina dusičná se přidává v asi 100 ml podílech) a následně se ochladí na 5 °C na lázni 1ed/sůl. Po částech se pak přidá p-brombenzaldehyd (500 g) při udržování teploty pod 10 °C. Jakmile je přidávání ukončeno uchovává se výsledná směs při teplotě místnosti po asi 3 h (až do rozpuštění veškerého p-brombenzaldehydu), po t om s e opa trne na1 i je na 1ed. V z n i k1 á sraženina se odfiltruje a promyje se pečlivě vodou až je pH asi 6, potom se suší ve vakuu při 40 °C a získá se titulní sloučenina jako bílý prášek (607,63 g).

iii) 4’-Fluor-2-ni trobi feny1-4-karbaldehyd

Směs lOi)(300 g), lOii)(448 g) , tetratristrifeny1fosfinpal1adia(0)(15 g) a vod. 2M uhličitanu sodného (1,07 1) v DME (3,2 1) se refluxuje pod dusíkem 16 h. Po ochlazení se reakční směs extrahuje ethylacetátem (2 x 2000 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (1000 ml), suší se (MgSOí) a odpaří. Před úplným odpařením produkt krystaluje. Krystaly se odfiltrují, promyjí IPE, potom se suší a získá se titulní sloučenina (244,3 g).

Promývací podíly a matečné louhy se zahustí. Zbytek krystaluje a trituruje se s etherem, potom se pevné látky odfiltrují a sušením se získá další podíl titulní sloučeniny (120 g).

iv) 2-(4’-Fluor-2-nitrobifeny1-4-yl)-[1,3]-dioxolan

Roztok lOiii)(357,4 g) v isopropylacetátu (4000 ml) se zpracuje s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (27 g) a ethylenglykolem (750 ml). Směs se refluxuje s Dean-Starkovým nástavcem po 2 hodiny. Po ochlazení se roztok promyje vodou (2000 ml, nas . vod . iNaHCCb (2000 ml), vodou (2 x 2000 ml), solankou (1000 ml), potom se suší (MgSO*) a odpařením se získá titulní sloučenina jako žlutavý sirup (520,96 g).

Toluen byl rovněž shledán vhodným rozpouštědlem pro tuto reakc i.

v) 2-(1, 3]-Diοχο1an-2-y1-7-fluor-9H-karbazoI —

Xylen (1250 ml) a triethylfosfit (1250 ml) se mechanicky míchá pod dusíkem a zahřívá se pod refluxem (asi 142 °C). Během 2 h se při udržování refluxu přidá roztok lOiv) (514,76 g) v xylenu (3750 ml). V refluxování se pokračuje dalších 5,5 h a pak se přikape další triethylfosfit (500 ml). V refluxování se pokračuje 1,5 h, potom se reakční směs nechá vychladnout přes noc na teplotu místnosti. Po ochlazení v ledu/vodě po 30 minut se krystaly odfiltrují, promyjí se xylenem a cyklohexanem, potom se suší ve vakuu při 40 °C a získá se titulní sloučenina (171,75 g).

Další podíly se získají z cyklohexanového promývání a zbytku matečných louhů.

Čistý triethylfosfit byl také shledán vhodným rozpouštědlem pro tuto reakci.

vi) 7-Fluor-9H-karbazo1-2-karbaldehyd

Suspenze lOv) (209,626 g) v acetonu (5000 ml) se zpracuje se 2N HC1 (1250 ml) a výsledný žlutý solankový roztok se uchovává 30 minut. Aceton se odpaří a vodná vrstva a pevná látka se extrahují ethylacetátem (7000 ml). Organický roztok se promyje vodou (1000 ml), suší (MgSO*) a odpařením se získá titulní sloučenina jako světle meruňková/mangová pevná látka (171,59 g).

vii) terč.Butyl ester 2-fluor-7-formy1-karbazo1-9-karboxylové kyseliny

Suspenze lOvi) (168,25 g) v ethylacetátu (300 ml) se míchá se 4-dimethylaminopyridinem (96,41 g) při teplotě místnosti pod dusíkem. Během 30 minut se přidá dibutylkarbonát (172,2 g) v ethylacetátu (1000 ml) tak, že CO2 se vyvíjí pouze pomalu a pak se pro dokončení reakce přidá další BOC anhydrid (25 g). Vykrystaluje bílá pevná látka. Po asi 30 minutách míchání se tato látka odfiltruje, promyje se 2N HC1 (2 x 500 ml), potom vodou do neutrality, pak se suší ve vakuu a získá se titulní sloučenina (187,44 g) ·

Další podíly se získají z matečných louhů.

vi i) 2-Fluor-7-(hydroxy-pyridin-3-y1methy1)-9H-karbazol

Roztok 3-brorapyridinu (16,6 ml) v THF (500 ml) se ochladí na -70 °C pod dusíkem. Tento roztok se přikape během 10 minut k roztoku n-buty11 ithia (220 ml 1,6M roztok v hexanech) ochlazenému na -70 °C. Po 10 minutách se během 20 minut přikape roztok lOvii) (27 g) v THF (700 ml), který byl ochlazen na -70 °C. Směs se míchá při -70 °C 40 minut, potom se reakce přeruší roztokem chloridu amonného (300 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí solankou (500 ml), suší (MgSO*) a odpařením se získá směs terč.buty1 esteru kyseliny

2-fluor-7-(hydroxy-pyridin-3-ylmethyl)-karbazol-9-karboxylové a 2-fluor-7-(hydroxy-pyridin-3-ylmethyl)-9H-karbazol.

Tento olej se rozpustí v methanolu (500‘ml) a zpracuje se s methoxidem sodným (37 g 25% roztoku v methanolu). Po 24 hodinách míchání se reakční směs zahustí na 50 ml, přidá se voda (250 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se extrahují HC1 (20% vodný roztok, x 250 ml). Spojené HC1 vrstvy se promyjí ethylacetátem (250 ml)~. Vodná vrstva se pak neutrálizuje na pH 10 NaOH peletami, potom se extrahuje methylenchloridem (2 x 500 ml). Spojené methylenchloridové vrstvy se promyjí solankou (500 ml), suší (MgSOí) a odpaří se na 100 ml. Přidá se toluen (250 ml) a suspenze se zahustí na 150 ml. Shromážděním výsledné sraženina se získá po sušení titulní sloučenina jako špinavé bílý prášek.

ix) 2-Fluor-7-pyridin-3-ylmethyl-9H-karbazol

Roztok lOviii) v 50%-methanolu/THF (200 ml) se zpracuje s koncentrovanou HCl (5 ml) a palladiem na uhlí jako katalyzátorem (10% aktivní katalyzátor, 50% vodní vlhkost). Suspenze se umístí do Parrovy hydrogenační nádoby a zpracuje se s plynným vodíkem při 10 psi, 25 °C po 3 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, katalyzátorový koláč se promyje HCl (10%, 100 ml), vodou (100 ml) a 10% NaOH (100 ml). Filtrát se zahustí na 200 ml, potom se neutralizuje NaOH peletami na pH 9. Roztok se pak extrahuje ethylácetátem (2 x 250 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí solankou (250 ml), suší (Na2S04) a zahuštěním se získá bílá pevná látka. Surový produkt se rozpustí v methanolu (400 ml) a po kapkách se zpracuje s vodou (200 ml). Výsledná sraženina se oddělí a sušením se získá titulní sloučenina jako bílá krystalická pevná látka.

Teplota tání: 196-197 °C

Hmot.spektrum (FAB+): 277

Elementární analýza vypočteno 78,24 % C, 4,74 % H, 10,13 % N nalezeno 78,25 % C, 4,80 % H, 10,18 % N

Následující příklady ilustrují farmaceutické přípravky podle vynálezu, obsahující ------------------------------- ---------------------------------------------------------------2-fluor-7-pyridin-3-ylmethyl-9H-karbazol jako účinnou složku. Jiné sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány podobným způsobem.

Tablety pro orální podání

a) Přímo lisovaná tableta složka složení (%) účinná složka 20,0 mikrokrystalická celulóza 50,0 postřikem sušená laktosa 24,2 sodný škrobglykolát 5,0 koloidní oxid křemičitý 0,3 stearát hořečnatý 0,5

Všechny materiály s výjimkou celulózy se dobře promísí. Stearát hořečnatý se prošije a přidá ke směsi, která se dobře promíchá. Výsledná směs se slisuje na předem stanovenou velikost a hmotnost tablet.

b)Tablety s mokrou granulaci složka složení (%) účinná složka 30,0 mikrokrystalická celulóza 55,2 škrob 1500 6,0 sodný škrobglykolát 5,0

10% polyvinylpyrrolidon 3,0 ve vodě stearát hořečnatý 0,5 koloidní oxid křemičitý 0,3

Všechny složky s výjimkou roztoku polyvinylpyrrolidonu a stearátu hořeč natého se s m í sí ve f1uid i zováném vzdušném loži. Ke promíseným práškům se přidá roztok polyvinylpyrrolidonu za trvalého míchání až do homogenní vlhkosti. Po sušení se granule melou pro snížení velikosti částic a zvýšení homogenity a smísí se se stearátem hořečnatým. Granule se pak slisují na předem stanovenou velikost a hmotnost tablet.

Tablety o jiné síle mohou být připraveny změnou poměru účinné složky např. k laktoze nebo změnou slisované hmotnosti.

Tablety mohou být potaženy filmem ze vhodných filmotvorných materiálu jako je hydroxypropy1 celulóza za použití standardních technik. Alternativně mohou být tablety potaženy cukrem nebo enterickým potahem.

Sirup pro orální podání složka složení (%) účinná složka, mikronizovaná 5,00 hlinitokřemičitan hořečnatý 0,50 natriumkarboxymethylcelulóza 0,80 laurylsulfát sodný 0,01 roztok sorbitolu, USP 26,0 methylparaben 0,20 propylparaben 0,04 příchuť 0,50 čištěná voda 66,95

Natriumkarboxymethylceluloza a hlinitokřemičitan hořečnatý se hydratují v roztoku laury1 sul fátu sodného ve vodě po 24 hodin, účinná složka se suspenduje ve vehikulu za pomoci mixéru. Chránící látky se rozpustí ve zbývající vodě zahřát í tn a po o chl azení na t epl o tu mí s t no s t i s e přidá roztok sorbitolu. Roztok se přidá k suspenzi, přimísí se příchuť a pH se upraví podle potřeby. Konečná suspenze se mísí v homogenizéru.

Měkké želatinové kapsle pro orální podání složka složení (%) účinná složka, mikronizovaná 5,0 polyethylenglykol 47,5 propylenglykol 47,5

Glykoly se mísí za zahřívání až do dosažení homogenity, účinná složka se přidá a směs se homogenizuje a plní do vhodné želatinové hmoty za získání měkkých želatinových kapslí, obsahujících vhodnou hmotnost náplně.

Cípky pro rektální podání složka složení (%) účinná složka, mikronizovaná 2

Witepsol W32, tvrdý tuk 98

Suspenze účinné složky v části Witepsolu (přibližně 36 °C) se připraví za použití vysokorychlostního mixéru a pak se disperguje ve zbývajícím tvrdém tuku. Suspenze se naplní, za použití vhodného zařízení do 1 nebo 2g čípkových forem a nechá se vychladnout.

Transdermální systém složka složení (%) účinná složka 5 silikonová kapalina 90 koloidní oxid křemičitý 5

Silikonová kapalina a účinná složka se spolu smísí a pro zvýšení viskozity se přidá koloidní oxid křemičitý. Materiál j se pak dávkuje do postupně tepelně uzavřeněhopoTymerního----------------------------i laminátu, obsahujícího následující složky: polyesterovou · | snímací vrstvu, adhezivurn pro konatkt s kůží, složené ze silikonových nebo akrylových polymerů, kontrolní membránu, kterou je polyolefin (např. polyethylen nebo poylvinylacetát) nebo polyurethan a nepropustnou krycí membránu vyrobenou z polyesterového multi laminátu. Laminovaná deska se pak řeže na náplasti. i

Přípravky pro parenterální. podání

a) Irítravenozní roztok složka složení (%) účinná složka 5,0 chlorid sodný USP 0,9 fosfátový pufr (fosforečnan 7,0 mono a dvojdraselný) voda pro injekce USP 87,1 účinná složka se rozpustí ve vodě se zbývajícími složkami a sterilně se filtruje (0,22 pm filtr). Roztok se naplní do skleněných lahviček, uzavře a utěsní před autoklávovánim.

b) Lyofi 1izovaný produkt_______________________________ — -------složka složení (%) účinná složka 2,5 mannitol 5,0 fosfátový pufr (fosforečnan 7,0 mono a dvojdraselný) voda pro injekce USP 85,5 účinná složka se rozpustí ve vodě se zbývajícími složkami a sterilně se filtruje (0,22 pm filtr). Roztok se naplní do skleněných lahviček, uzavře a lyofilizuje před utěsněním. Lyofi 1 izovaný produkt se rekonstituuje salinickým roztokem před podáním.

Claims

PATENTOVÉ nároky

1. Sloučenina obecného vzorce I kde Ri a R. jsou nezávisle na sobě každý atom vodíku nebo Ci-óalkylová skupina,

R2 mohou být stejná nebo rozdílná a představují skupinu odčerpávající elektrony.

R3 mohou být stejná nebo rozdílná a představují skupinu odčerpávající elektrony,

R5 je skupina obecného vzorce

Ré je atom halogenu, Ci-éalkylskupina nebo Ci-éalkoxyskupina, m je nula nebo celé číslo l až 4, ου ίο j e

Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde atom fluoru, methy1skup i na nebo methoxyskupina.

Ró

11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků l až 10. kde Ria Ra každý představuji atom vodíku nebo methy1 skup i nu, R2 a R3 jsou atomy fluoru, Rř je atom fluoru, methy1 skup i na nebo methoxyskupina, m je celé číslo 1 až 4, n je nula nebo celé číslo 1 až 3 a p je nula, 1 nebo 2.

12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10. kde R;a Ra každý představují atom vodíku nebo methy1 skup i nu, R2 a R3 jsou atomy fluoru. Rď je atom fluoru, methy1 skup i na nebo methoxyskupina. m je celé číslo 1 až 4. n je nula nebo celé číslo 1 až 3 a p je nula. 1 nebo 2.

12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10. kcle Ria Ra každý představují atom vodíku, R2 a R3 jsou atomy fluoru. Rt> je atom fluoru, methy1 skupina nebo me t ho xy skup i na. m. n a p jsou každý nezávisle r.ula. 1 nebo 2.

13. 2-F1uor-7-(1.2.4]t r i azol- 1-yIme t hy1-9H-karbazo i.
2-f1uor-7-pyr i d i n-3-yIme thy1-9H-karbazo1.

2-fluor-7-pyri din-4-ylmethyl-9H-karbazol,

2-fluor-7-(3-fluorpyr id in-4-yImethy1)-9H-karbazo1.

2-fluor-7-(3-me thylpyr id i n-4-yIme thy1)-9H-karbazo1.

2-fluor-7-(3-methoxypyr idin-4-yImethy1)-9H-karbazo1.

1.7- difluor-2-[t,2,4]triazol-l-ylmethy1-9H-karbazo1 .

2,4-difluor-7-[1,2,4]t r i azo1-1-y1me thy1-9H-karbazo1.

1.4.7- t r i f1uo r-2-[1.2.4]triazol-l-ylmethyl-9H-karbazol. a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

14. 2-F1uor-7-pyridin-3-y1methy1-9H-karbazol a jeho farmaceuticky přijatelné sole a solváty.

15. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro použiti jako účinná terapeutická činidla.

16. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící s e t í m , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát jako účinnou složku spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo přísadami.

17. Farmaceutický přípravek podle nároku 16, vyznačuj í c i s e t i m , že je upraven pro orální, rektální nebo topické podání.

18. Farmaceutický přípravek podle nároku 16 nebo nároku 1’. vyznačuj í c í s e t í m . že je formulován v jednotkové dávkové formě, obsahující 0,1 až 200 mg účinné s1ožky.

19. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiva pro léčbu stavu jehož etiologie je spojena s? zvýšenými hladinami androgenu a/nebo estrogenu u savce včetně člověka.

20. Způsob léčeni/^s sayoe, včetně člověka, vyznaču Z i X i se tím. že zahrnuje jíod^fií účinného množství sloučeniny podle kteréhoko 1/fv nároků l až 15 nebo její farmaceuticky přijate/né/šoli nebo solvátu, pro snížení hladin androgenů a/nebc/ estrogenú.

21 . Způsob léčení r: vyznačuj i.

:oyiny prostaty, se tím, že zahrnuje ραψ/η* účinného množství sloučeniny podle kteréhokol i v/z/nároků 1 až 15 nebo její farmaceuticky přijatelné/sdli nebo solvátu.

20 .Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, vyznačující se t í m. že zahrnuje (A) pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde Ri představuje atom vodíku, cyklizaci sloučeniny obecného vzorce II

CHR_A (II) nebo (B) deoxygenaci sloučeniny obecného vzorce IX (IX) nebo jejích chráněného derivátu, nebo (C) převedení sloučeniny vzorce I na jinou sloučeninu vzorce ?/ J o Π-ΫΓ

I, a je-li to nezbytné a/nebo žádoucí podrobení se sloučeniny připravené ve stupni A, B nebo C jedné nebo více dalším reakcím, zahrnujícím (i) odstranění jakékoliv chránící skupiny, (ii) prevední sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo solvátu na její farmaceuticky přijatelnou sul nebo solvát (iii) rozdělení racemické směsi na jednotlivé enantiomery obecného vzorce I.