CZ303524B6

CZ303524B6 - Samoemulgacní systém pro podávání léciva

Info

Publication number: CZ303524B6
Application number: CZ20023006A
Authority: CZ
Inventors: Holmberg@Christina; Siekmann@Britta
Original assignee: Nicox S.A.
Priority date: 2000-03-08
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2012-11-14
Also published as: EP1267831B1; US20100266683A1; DK1267831T3; HU229103B1; CN1416336A; ZA200207109B; WO2001066087A1; SK285749B6; US20030077303A1; DE60115402D1; HUP0300539A3; SI1267831T1; AR027554A1; MY137749A; ATE311173T1; EE200200483A; JP4656479B2; CA2401857A1; EP1267831A1; AU3787501A

Abstract

Farmaceutický prostredek vhodný pro orální podání, ve forme emulzního prekoncentrátu, obsahuje (i) slouceninu vzorce I a (ii) jeden nebo více surfaktantu, pricemž uvedený prostredek tvorí in situ emulzi olej ve vode pri kontaktu s vodnými prostredími, jako jsou gastrointestinální kapaliny. Prostredek muže dále poprípade obsahovat lineární nebo rozvetvené mono-, di- nebo trialkoholy, které mají 1 až 6 atomu uhlíku. Jednotková dávková forma je plnena s takovým farmaceutickým prostredkem, resp. orální prostredek obsahuje takový farmaceutický prostredek rozpuštený ve vode. Popsaný farmaceutický prostredek je urcen pro výrobu léciva pro lécení bolesti a zánetu.

Description

Samoemulgační systém pro podávání léčiva

Oblast techniky

Tento vynález je zaměřen na nový farmaceutický prostředek vhodný pro orální podání, ve formě emulzního prekoncentrátu, jednotkovou dávkovou formu plněnou takovým farmaceutickým prostředkem, orální prostředek obsahující takový farmaceutický prostředek rozpuštěný ve vodě, stejně jako na farmaceutický prostředek pro výrobu léčiva pro léčení bolesti a zánětu.

Dosavadní stav techniky

Nesteroidní protizánětlivá léčiva, obvykle zkracovaná jako NSAID, jsou dobře známými léčivy

J5 pro léčení bolesti a zánětu. Jednou z velkých nevýhod doprovázejících NSAID je skutečnost, že mají vážné gastrointestinální vedlejší účinky. Pacienti, kteří jsou léčeni nesteroidními protizánětlivými léčivy, jako naproxenem, po delší dobu, často mají problémy s gastrointestinálními vedlejšími účinky na žaludek.

U NSAID sloučenin uvolňujících oxid dusnatý bylo nedávno nalezeno, že mají zlepšený profil vedlejších účinků, viz např. WO 94/04 484, WO 94/12463, WO 95/09 831 a WO 95/30 641.

Nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý jsou lipofilní sloučeniny s nízkou rozpustností ve vodě. Mohou být zařazeny do třídy 2 podle Biopharmaceutical Classification Sys25 tem, který navrhl Amidon a kol. (Pharm. Res., 12, 413 až 420 (1995)). Léčiva této třídy jsou charakterizována nízkou rozpustností ve vodě, ale velmi dobrou permeabilitou. Biofarmaceutickým problémem těchto sloučenin je skutečnost, že jejich absorpce z gastrointestinálního traktu (GIT) může být omezen rychlostí rozpouštění, což vede v nízké biologické dostupnosti při orálním podání,

WO 95/08 983 popisuje samoemulgační prostředek pro orální podání, který tvoří mikroemulzi in šitu při kontaktu s biologickými kapalinami. Tento prostředek může být charakterizován jako samomikroemulgační systém dodávání léčiva (SMEDDS), a zahrnuje alespoň

- aktivní sloučeninu,

- lipofilní fázi sestávající ze směsi glyceridů a esterů mastných kyselin,

- povrchové aktivní činidlo

- kosurfaktant a

- hydrofilní fázi, která se dosáhne po in gesci fyziologickými kapalinami trávicího prostředí.

Předložený vynález se v několika aspektech liší od WO 95/08 963 a dalších SMEDDS. Zatímco prostředky popsané ve WO 95/08 983 tvoří mikroemulzi in šitu, prostředek podle tohoto vynálezu tvoří emulzi. SMEDDS podle WO 95/08 983 vyžadují k solubilizaci aktivní sloučeniny přítomnost lipofilní fáze. Taková fáze lipofilního solubilizem není potřebná u předloženého vynálezu, protože aktivní sloučenina, nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý, je schopna sama tvořit olejovou fázi emulze in sítu. Prostředky podle WO 95/08 983 zahrnují mezi jinými kosurfaktant vedle povrchově aktivního činidla. Přítomnost kosurfakantu není nezbytná pro prostředky podle předloženého vynálezu, což snižuje toxikologické obavy na minimum.

EP 274 870 popisuje farmaceutický prostředek obsahující nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) a surfaktant, přičemž tento prostředek je schopen vytvářet micely obsahující NSAID po orálním podání. Bylo zjištěno, že tyto micely představují příhodnou formu k orálnímu podání NSAID, což zmírňuje jejich nepříznivé účinky na gastrointestinální trakt (GIT). Micely jsou agregáty, ve kterých jsou molekuly surfaktantu obecně uspořádány v kruhové struktuře s hydrofonní oblasti v jádře, která je zaštítěna, ve vodném roztoku, před vodou pláštěm vnějších

- 1 CZ 303524 B6 hydrofilních oblastí. Léčivo je obvykle solubilizováno v surfaktantu. Micely je třeba rozlišit pokud jde ojejich strukturu od emulzí, kteréjsou tvořeny prostředky podle předloženého vynálezu. Zatímco micely jsou termodynamicky stabilními jednofázovými systémy (podle Gibbsova fázového zákona), kde agregáty obvykle mají průměr přibližně dvou délek molekuly surfaktantu, který ji tvoří, tj. v řádu jednotek až desítek nm, emulze jsou mnohem většími agregáty v řádu nanometrů až mikrometrů v průměru, přičemž sestávají z olejového jádra, které je obklopeno jednou až několika vrstvami surfaktantů. Emulze jsou obecně dvoufázovými systémy a jsou termodynamicky nestabilní (ale mohou být kineticky stabilní). Dalším významným rozdílem mezi prostředky podle EP 274 870 a předloženým vynálezem je povaha aktivní sloučeniny. Zatímco nesteroidní protizánětlivá léčiva jsou svou povahou krystalickými prášky, nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý nebo směsi nesteroidních proti zánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý používané v předloženém vynálezu jsou v olejové formě nebo jako polotuhá látka měknoucí v teple. Navíc micely obvykle vyžadují mnohem vyšší poměr léěivo:surfaktant ve srovnání s poměrem olej:surfaktant vyžadovaným k vytvoření emulze.

Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek vhodný pro orální podání, ve formě emulzního prekoncentrátu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje i) sloučeninu vzorce I

a ii) jeden nebo více surfaktantů, přičemž uvedený prostředek tvoří in šitu emulzi olej ve vodě při kontaktu s vodnými prostředími, jako jsou gastrointestinální kapaliny.

Předmětem tohoto vynálezu je také jednotková dávková forma, jejíž podstata spočívá v tom, že je plněna farmaceutickým prostředkem vymezeným svrchu.

Předmětem tohoto vynálezu je též orální roztok, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceutický prostředek vymezený svrchu, který je rozpuštěn ve vodě.

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití farmaceutického prostředku vymezeného svrchu pro výrobu léčiva pro léčení bolesti nebo pro výrobu léčiva pro léčení zánětu.

Dále se uvádějí výhodné formy předmětného vynálezu a také detailnější údaje, které s předmětným vynálezem souvisejí.

Problémy popsané v části týkající se dosavadního stavu techniky jsou vyřešeny novým samoemulgujícím systémem dodávaní léčiv, který je obecně znám jako SEDDS, a je vhodný pro orální podání. Právě na tomto systému je založen předmětný vynález.

Farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu kromě složek označených výše jako i) a i i) může popřípadě obsahovat jako složku iii) olej nebo polotuhý tuk.

Prostředek podle tohoto vynálezu může popřípadě dále obsahovat lineární nebo rozvětvené mono-, di- nebo tri-alkoholy, které mají 1 až 6 atomů uhlíku.

-2CZ 303524 B6

Prostředek bude tvořit in sítu emuizi oiej ve vodě maiýcn kapek velikosti nanometru až mikrometru při kontaktu s gastrointestinálními kapalinami, přičemž kapky budou vytvořeny ze sloučeniny vzorce I uvedené výše, tvořící jádro kapky, které bude pokryto jednou nebo několika vrst5 vámi surfaktantu. Emulze olej ve vodě vytvořená in šitu poskytne dobrou biologickou dostupnost sloučeniny vzorce I při orálním podání. Otázka stability emulze při skladování nevyvstává, protože emulze se nevytvoří dokud pacient prekoncentrát neužije, tj. teprve v momentu podání. Potenciálně nepříjemná chuť prekoncentrátu není problémem, když se prekoncentrát plní do kapslí.

io Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu je v době podání pacientovi emulzním prekoncentrátem. Emulzní prekoncentrát může být plněn do dávkových forem jediné jednotky, jako jsou kapsle, ampule k pití a dávkové sáčky, nebo mohou být alternativně vytvořeny jako další vhodné dávkové formy, jako jsou žvýkací měkké pilule a pokroutky se žvýkací bází.

Při kontaktu s vodným prostředím, jako jsou gastrointestinální kapaliny, se emulzní prekoncentrát transformuje do emulze olej ve vodě. Prostředek tedy v gastrointestinálním traktu (GI trakt) vytvoří in sítu emulzi olej ve vodě. Rychlost uvolňování léčiva z prostředkuje určena velikostí kapky in šitu emulze a polaritou kapek emulze, přičemž polarita se řídí hydrofilně-lipofilní rovnováhou (HLB) směsi léčivo/surfaktant a koncentrací surfaktantu. Obecně malá velikost kapek a vysoká polarita zvyšuje rychlost uvolňování léčiva (N. H. Shah a kol., Int. J. Pharm., 106, 15 až 23 (1994)).

Sloučenina vzorce I sestává z naproxenu, butylového spaceru a části uvolňující oxid dusnatý, přičemž uvedené tři části jsou spolu spojeny do jedné jediné molekuly. Naproxen je svou pova25 hou ve formě prášku, zatímco naproxen uvolňující oxid dusnatý vzorce I poskytuje při teplotě místnosti sloučeninu v olejové formě jako takovou, v důsledku existence spaceru. Tento jedinečný rys poskytuje tu výhodu, že kemulznítnu prekoncentrátu nemusí být přidávána žádná externí lipofilní nebo polotuhá matrice, protože to je vlastním rysem léčiva. Navíc farmako logicky inertní olej nebo polotuhý tuk může být přidán k farmaceutickému prostředku prostrednic30 tvím plniva nebo regulátoru viskozity. Plnidlo může být vyžadováno ke zvýšení přesnosti dávkování pro sloučeniny s nízkou dávkou. Regulátor viskozity může být vyžadován k úpravě optimální viskozity pro plnění prostředku např. do kapslí. Obzvláště vysokorychlostní plnění kapalin do kapslí vyžaduje pečlivou úpravu viskozity v rozmezí, která zabraňuje rozstřikování na konci s nízkou viskozitou a tvoření provazců na konci s vysokou viskozitou. Navíc rozmezí viskozity musí být zvoleno tak, že poskytne čerpatelnou formulaci. Rozmezí viskozity obvykle vyžadované pro plnění kapalin do kapslí je od 0,1 do 25 Pa.s.

Celkové množství sloučeniny vzorce I použité v prostředku podle tohoto vynálezu je výhodně v rozmezí od 50 do 1500 mg na dávkovou jednotku. V ještě více výhodném ztělesnění je množ40 ství sloučeniny vzorce I použité v prostředku v rozmezí od 125 do 1500 mg na dávkovou jednotku.

Pojem „dávková jednotka“ je definován jako množství aktivní sloučeniny podané v jedné jediné kapsli nebo rozpuštěné v jedné sklenici vody.

Pojem „surfaktant“ je definován jako povrchově aktivní amfifilní sloučenina, jako jsou blokové kopolymery. Výhodnými surfaktanty podle tohoto vynálezu jsou neiontové surfaktanty, například surfaktanty obsahující řetězce póly ethylenglykolu (PEG), obzvláště blokové kopolymery, jako jsou poloxamery.

Příklady vhodných poloxamerů jsou Poloxamer 407 (Pluronic F127®), Poloxamer 401 (Pluronic L121®), Poloxamer 237 (Pluronic F87®), Poloxamer 338 (Pluronic F138®), Poloxamer 331 (Pluronic L101 ®), Poloxamer 231 (Pluronic L81®), tetrafunkční polyoxyethylen-polyoxypropylenové blokové kopolymery ethylendiaminu, známé jako Poloxamine 908 (Tetronic 908®), Poloxa55 mine 1307 (Tetronic 1307®), Ploxamine 1107, polyoxyethylen-polyoxybutylenový blokový

-3CZ 303524 B6 kopolymer, známý jako Polyglykol BM45®. Tento seznam je zamýšlen k tomu, aby sloužil pouze jako příklady surfaktantů, které mohou být použity v souladu s předloženým vynálezem a v žádném případě nemá být považován za vyčerpávající nebo omezující vynález.

Všechny surfaktanty výše popsané jsou komerčně dostupné od např. BASF, Dow Chemicals a Gattefossé.

Celkové množství surfaktantu (surfaktantů) podle tohoto vynálezu může být v rozmezí od 12,5 do 6000 mg, výhodně od 100 do 500 mg. Poměr nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý:surfaktant se může měnit v rozmezí od 1:0,l do 1:10, výhodně od 1:0,3 do 1:3.

Pokud se do farmaceutického prostředku přidá další olej, může jím být jakýkoli olej, pokud je inertní a kompatibilní s materiálem kapsle, stejně jako musí být přijatelný pro použití ve farmaceutikách. Odborník v oboru určí, který olej zvolit k zamýšlenému účelu. Příklady vhodných olejů, které mohou být použity podle tohoto vynálezu jsou rostlinné oleje, jako je kokosový olej, kukuřičný olej, sójový olej, řepkový olej, světlicový olej a ricinový olej. Také živočišné oleje, jako je rybí olej a triglyceridy jsou vhodné pro účely předloženého vynálezu.

Pokud se jako plnivo farmaceutického prostředku použije polotuhý tuk, může být výhodně zvolen z mono-, di- a triglyceridů a alkoholů odvozených od mastných kyselin, jako je stearylalkohol, Gelucires 33/01®, 39/01®, 43/01®, glycerylpalmitostearátu, jako je Precirol ATO5®. Gelucire je směs získaná míšením mono-, di-, a triesterů glycerolu, mono- a diesterů polyethyíenglykolů nebo volného polyethyíenglykolů.

Pokud se ve farmaceutickém prostředku podle tohoto vynálezu použije olej nebo polotuhý tuk, může sloužit jako plnivo nebo jako regulátor viskozity.

Pojem „alkoholy s krátkým řetězcem“, použitý podle tohoto vynálezu, je zde definován jako lineární nebo rozvětvené mono-, di- nebo trialkoholy, které mají 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady takových alkoholů s krátkým řetězcem užitečných podle tohoto vynálezu jsou ethanol, propylenglykol a glycerol.

Pokud se do farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu přidá alkohol s krátkým řetězcem, zvýší se rozpustnost a je vyžadováno menší množství surfaktantu.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu se plní do jednotlivých dávkových forem vhodných pro orální podání, jako jsou kapsle, ampule k pití a dávkové sáčky, nebo může být formulován jako jiné vhodné orální dávkové formy, jako jsou žvýkací měkké pilule a pokroutky se žvýkací bází.

Ve výhodném ztělesnění tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek plněn do tvrdých želatinových kapslí, ale kapsle z alternativních materiálů, jako jsou skořápky na bázi methylcelulózy a měkké želatinové kapsle mohou být také použity.

V alternativním ztělesnění tohoto vynálezu může být farmaceutický prostředek rozpuštěn např. ve sklenici vody, což umožní, že prekoncentrát vytvoří emulzi, která může být použita jako orální roztok. Prostředky určené k rozpuštěné před podáním mohou být plněny např. do měkkých želatinových kapslí, plastických nebo hliníkových sáčků nebo plastických nebo skleněných ampulí. Tento rys je obzvláště výhodný pro prostředky s vysokou dávkou, která by vyžadovala velkou kapslí, pro pacienty, kteří mají obtíže s polykáním kapslí a pro pediatrické pacienty.

Ve výhodném ztělesnění se farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu plní do kapslí. Výhodnými kapslemi jsou želatinové kapsle, které mohou být měkké nebo tvrdé. Tvrdá že latinova kapsle sestává ze dvou Částí, uzávěru a těla, které do sebe zapadají. Tvrdé želatinové kapsle se

-4CZ 303524 B6 vyrábějí prázdné a plní se v odděleném operačním kroku. Měkká že latinova kapsle je kapsle, která je vyrobena a plněna v jedné jediné operaci.

Jak je uvedeno výše, transformuje se emulzní prekoncentrát do emulze olej ve vodě při kontaktu s gastrointestinálními kapalinami, čímž se uvolní aktivní léčivo. Prostředek tedy vytvoří in šitu emulzi olej ve vodě v gastrointestinálním traktu (GI trakt).

Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu je obzvláště užitečný při léčení bolesti a zánětu. Pojem „bolest“ je zamýšlen k zahrnutí nociceptivní a neuropatícké bolesti nebo jejich kombinací, akutní, intermitentní a chronické bolesti, rakovinné bolesti, migrény a bolesti hlavy podobného původu, výčet tím však není omezen. Pojem „zánět“ je zamýšlen k zahrnutí revmatoidní artritidy, osteoartritidy a juvenilní artritidy, výčet tím však není omezen.

Způsoby přípravy

Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu může být připraven hlavně následujícími alternativními způsoby:

I. Míšení

a) Olejová sloučenina vzorce I se vloží do nádoby a přidá se tuhý surfaktant a tuhý/olejový tuk (volitelné). Směs se zahřívá na teplotu odpovídající teplotě tání pomocných látek, což učiní formulaci kapalnou, důkladně se mísí až je homogenní (vizuální kontrola) a prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

b) Alternativně se olejová sloučenina vzorce I vloží do nádoby a přidá se surfaktant. Směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola) a prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

c) V dalším alternativním způsobu se olejová sloučenina vzorce I vloží do nádoba a přidá se jemně mletý (velikost částice menší než 177 pm) tuhý surfaktant. Kapalná směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola) a prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

d) V ještě dalším alternativním způsobu se polotuhý/tuhý surfaktant (surfaktanty) vloží do nádoby a přidá se jeden nebo více alkoholů. Směs se zahřívá na teplotu odpovídající teplotě tání pomocných látek, což učiní formulaci kapalnou, důkladně se mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Přidá se olejová sloučenina vzorce I a směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

e) V ještě dalším alternativním způsobu se kapalný surfaktant (kapalné surfaktanty vloží do nádoby a přidá se jeden nebo více alkoholů. Směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Přidá se olejová sloučenina vzorce I a směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

K naplnění dvoudílné kapsle nebo měkké že lati nové kapsle kapalinou musí být prostředek v jistém rozmezí viskozity, jak je určeno výrobcem, při teplotě plnění vhodné pro tento způsob. Pro dvoudílné kapsle je maximální teplota plnění zhruba 70 °C. Viskozita prostředku by měla být normálně v rozmezí od 0,05 do 1 Pa.s při teplotě zvolené pro způsob plnění. Pro plnění prostředku do měkkých gelových kapslí, teplota zpracování nesmí přesáhnout 30 až 40 °C (přesná teplota závisí na výrobci). Prostředek musí být kapalný a musí mít viskozitu, která umožňuje jeho čerpáte Inost při teplotě plnění. Ke zkapalnění prostředku s přijatelnou viskozitou může být použito několik přísad, například Cremophor EL®.

II. Plnění

Pro proceduru plnění je vyžadováno, aby prostředek byl v kapalné formě při teplotě plnění. Polotuhé prostředky měknoucí při zahřátí jsou tedy plněny při teplotě vyšší, než je teplota zka-5 CZ 303524 B6 palnění. Měkké želatinové kapsle jsou vyráběny a plněny v jedné operaci a mohou být plněny pri teplotách až do 40 °C, zatímco tvrdé želatinové kapsle mohou být plněny při teplotách až do 70 °C. Tvrdé želatinové kapsle plněné prostředky, které zůstávají kapalné při teplotě skladování vyžadují uzavření, např. želatinovým pásovým výbrusem k zabránění úniku. Způsob plnění kapalin do tvrdých že latinových kapslí a požadavky na produkt jsou popsány např. ve W. J. Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe, říjen 1998, V. M. Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, březen 1999 a E. T. Coole, Pharmaceutical Technology International, září/říjen 1989. Použití dvoudílných kapslí umožňuje plnění více než jedné fáze do jediné kapsle, což může být žádoucí pro bi- nebo multifázové uvolňování léčiva (W. J. Bowtle a kol., Int. J. Pharm., 141, 9 až 16 (1996)). Několik fází tuhnoucího materiálu může být plněno v jediném kroku. Konečná fáze může být kapalná, pokud je to požadováno. Počet fází je omezen pouze velikostí kapsle a objemem jednotlivých fází. Tento speciální rys umožňuje řízené uvolňování nebo oddělení různých léčivých látek formulovaných ve stejné kapsli. Navíc kapsle mohou být dále zpracovány, např. enterickým potažením.

III. Charakterizace prostředků

K charakterizaci prostředků se stanoví čas, který formulace potřebuje pro vytvoření emulze olej ve vodě při kontaktu se simulovanou žaludeční kapalinou (SGF) (bez enzymů) a vytvořená emulze se charakterizuje. SGF obsahuje 7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 2 g chloridu sodného a destilovanou vodu k získání roztoku o celkovém objemu 1 litr. „Test tvorby emulze“ se provede ve zkumavkách (kádince) s magnetickým mícháním. Testovací zkumavka obsahující malý magnet se naplní 12,5 ml SGF bez enzymů, což odpovídá jedné desetině průměrného objemu žaludeční kapaliny u lidí, a přidá se prostředek odpovídající jedné desetině dávky sloučeniny vzorce I.

Čas tvorby emulze bude v rozmezí od 30 sekund do 15 minut v závislosti na složení formulace. Pokud se přidá jeden nebo více alkoholů s krátkým řetězcem, bude čas tvorby emulze v rozmezí od 2 do 3 sekund do 3 až 4 minut. Studuje se také průměrná velikost částic vytvořené emulze pomocí laserové difřakce nebo fotonové korelační spektroskopie. V závislosti na velikosti částic mohou být použity obě z těchto dvou metod.

Detailní popis vynálezu

Vynález bude nyní popsán detailněji následujícími příklady, které nejsou určeny k výkladu omezujícímu vynález.

Příklady provedení vynálezu

Připraví se následující emulzní prekoncentráty.

Příklad 1 množství (g)

i) sloučenina vzorce I 1000 ii) Pluronic F127® 1000

Polotuhý prostředek se získá tavením l kg přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407) zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic. K roztavenému přípravku Pluronic F127® se přidá 1 kg sloučeniny vzorce I) a směs se nechá dosáhnout teploty 62 °C. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí. Prostředek se pri chlazení změní v polotuhou látku (v kapsli).

-6CZ 303524 B6

Charakterizace

150 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magnetic5 ky se míchá. Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze 13 minut

Průměrná velikost částic 2 až 3 gm io Viskozita se měří v kuželovém a deskovém viskozimetru Stress Tech, měřicím systému C 40 4 PC při rychlosti střihu 20 s”¹. Tok je víceméně Newtonský.

Příklad 2 množství (g)

i) sloučenina vzorce I 1000 ii) Pluronic L121® 1000

Kapalný prostředek se připraví mícháním 1 kg kapalného surfaktantu Poloxamer 401 s 1 kg sloučeniny vzorce I při teplotě místnosti. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí.

Charakterizace

150 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze 20 sekund

Průměrná velikost částic 11 pm

Příklad 3 množství (g)

i) sloučenina vzorce I 1000 ii) Polyglycerol BM 45® 1000 iii) dodecylsulfát sodný 40

Prostředek se získá mícháním 1 kg prostředku Polyglycol BM 45® (Poloxamine 1107), 40 g dodecylsulfátu sodného působícího jako kosurfaktant a 1 kg sloučeniny vzorce I. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí.

Charakterizace

Čas do vzniku emulze 15 minut

Průměrná velikost částic 0,7 pm

-7 CZ 303524 B6

Příklad 4 množství (g)

i) sloučenina vzorce I 1000 ii) Pluronic F127® 500 iii) Cremophor EL⁴⁰ 500

K umožnění plnění polotuhého prostředku do měkkých želatinových kapslí musejí být teploty při zpracování pod 30 až 40 °C (specifická teplota závisí na výrobci). To znamená, že prostředek musí být kapalný a čerpatelný při teplotě pod 30 až 40 °C. K získání kapalného prostředku při této teplotě se některé surfaktanty nahradí přípravkem Cremophor EL®. Tavenina se připraví podle popisu v příkladu 1 s tím rozdílem, že 0,5 kg surfaktantu se nahradí stejným množstvím přípravku Cremophor EL®.

Charakterizace

Čas do vzniku emulze 9 minut

Průměrná velikost částic 4 až 5 pm

Příklad 5 množství (g)

i) sloučenina vzorce I 1250 ii) Pluronic F127® 1500 iii) frakcionovaný kokosový olej 1800

K zajištění toho, že prostředky s nízkou dávkou budou mít dobrou přesnost plnění a k naplnění kapsle jistého objemu k minimalizaci množství přítomného vzduchu může být aktivní sloučenina plněna do objemu s alikvotními díly kokosového oleje. Polotuhý prostředek se získá tavením 1,500 kg přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407) zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic. K roztavenému přípravku Pluronic F127® se přidá 1,250 kg sloučeniny vzorce I a 1,880 kg frakcionovaného kokosového oleje a směs se nechá dosáhnout teploty 62 °C. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí.

Charakterizace

Čas do vzniku emulze 10 minut

Průměrná velikost částic 5 pm

Příklad 6 množství (g)

i) sloučenina vzorce I 62,5 ii) Pluronic F127® 375 iii) frakcionovaný kokosový olej 312,5

- 8 CZ 303524 B6

Prostředek se připraví podle popisu v příkladu 5 uvedeném výše.

Charakterizace

Charakterizace se provede podle příkladu 5 uvedeného výše. Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze 10 minut

Průměrná velikost Částic 36 pm

Příklad 7 množství (g)

Prostředek se připraví podle popisu v příkladu 5 uvedeném výše.

Charakterizace

Čas do vzniku emulze 10 minut

Průměrná velikost částic 81 pm

Příklad 8 množství (g)

i) sloučenina vzorce I 3 ii) Pluronic F127® 0,843 iii) monolaurát sorbitanu 0,282 iv) glycerol 0,375

Polotuhý prostředek se získá tavením 0,843 g přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 g monolaurátu sorbitanu a 0,375 g glycerolu zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic. Ke směsi se přidají 3 g sloučeniny vzorce I, Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se nechá vychladnout na teplotu 30 °C a poté se plní do měkkých želatínových kapslí. Prostředek se pri chlazení změní v polotuhou látku (v kapsli).

Charakterizace

112 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze 2,5 až 3,5 minuty

Příklad 9

i) sloučenina vzorce í ii) Pluronic F127® iii) monolaurát sorbitanu iv) propylenglykol množství (g)

0,843

0,282

0,375

-9CZ 303524 B6

Polotuhý prostředek se získá tavením 0,843 g přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 g monolaurátu sorbitanu a 0,375 g propylenglykolu zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic. Ke směsi se přidají 3 g sloučeniny vzorce I. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se nechá vychladnout na teplotu 30 °C a poté se plní do měkkých že latinových kapslí. Prostředek se při chlazení zůstává kapalný (v kapsli).

Charakterizace

Čas do vzniku emulze během 20 sekund

Příklad 10 množství (g)

i) sloučenina vzorce I 3 ii) Pluronic L101® 0,506 iii) monolaurát sorbitanu 0,169 iv) ethanol 0,225

Připraví se kapalný prostředek. Roztok 0,506 g přípravku Pluronic LI 01® (Poloxamer 331), 25 0,169 g monolaurátu sorbitanu a 0,225 g ethanolu se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Ke směsi se při teplotě místnosti přidají 3 g sloučeniny vzorce I. Výsledný kapalný prostředek se poté plní do měkkých želatinových kapslí.

Charakterizace mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze během 20 sekund

In vivo studie prostředků na trpasličích prasatech

Studie biologické dostupnosti prostředků podle předloženého vynálezu se provede po orálním podán í h lado věj íc ím trpas 1 ič ím prasatům.

Ve studii se použije 6 samců trpasličích prasat Góttingen SPF. Na začátku aklimatizačního období jsou zvířata 4 měsíce stará a její hmotnost od 7,7 do 10,1 kg. Zvířata hladovějí 12 hodin před ošetřením a do odběru vzorku krve 4 hodiny po ošetření. Denně je stejně tak podána dávka autoklávovaného sena. Dvakrát denně se zvířatům nabídne pitná voda domácí kvality.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu plněný do vhodné dávkové formy podle tohoto vynálezu se podá každému zvířeti. Hladiny dávek jsou přibližně 15 pmol/kg tělesné hmotnosti. Podá se 10 ml vodovodní vody k usnadnění polykání kapsle nebo odpovídající dávkové jednotky.

Denně se zaznamenají všechny viditelné známky porušeného zdraví a změny chování. Jakákoli odchylka od normálu se zaznamená s ohledem na čas nástupu, trvání a závažnost. Do denního zdravotního vyšetření se zahrnou pozorování konsistence stolice. Všechna zvířata se zváží při příchodu a v první den každého ošetření.

- 10CZ 303524 B6

Vzorky krve (5 ml) se odeberou z jugulámí vény do zkumavek Vacutainer obsahujících heparin. Vzorky krve se odeberou před ošetřením (0)a 15, 30 a 45 minut, 1, 1,5, 2, 4, 7 a 24 hodin po ošetření.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek vhodný pro orální podání, ve formě emulzního prekoncentrátu, vyznačující se tím, že obsahuje i) sloučeninu vzorce I a

i i) jeden nebo více surfaktantů,

20 přičemž uvedený prostředek tvoří in šitu emulzi olej ve vodě při kontaktu s vodnými prostředími, jako jsou gastrointestinální kapaliny.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje lineární nebo rozvětvené mono-, di- nebo trialkoholy, které mají 1 až 6 atomů uhlíku.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že množství sloučeniny vzorce lje od 50 do 1500 mg na dávkovou jednotku.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že množství slou30 ceniny vzorce lje od 125 do 500 mg na dávkovou jednotku.
5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že surfaktantem je blokový kopolymer.

35
6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že surfaktantem je neiontový surfaktant.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že neiontovým surfaktantem je poloxamer.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že surfaktant je zvolen z kteréhokoli z přípravků Poloxamer 407, Poloxamer 401, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 331, Poloxamer 231, Poloxamine 908, Poloxamine 1307, Poloxamine 1107 a po lyoxyethylen-polyoxybuty lenového blokového kopolymeru.
9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že celkové množství surfaktantu (surfaktantů) je od 12,5 do 6000 mg na jednotkovou dávku.

-11CZ 303524 B6
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že celkové množství surfaktantu (surfaktantů) je od 100 do 500 mg na jednotkovou dávku.
11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se 5 tím, že poměr sloučeniny vzorce I k surfaktantu je v rozmezí od 1:0,1 do 1:10.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že poměr sloučeniny vzorce I k surfaktantu je v rozmezí od 1:0,3 do 1:3.

io
13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje olej.
14. Farmaceutický prostředek podle nároků 13, vyznačující se tím, že olejem je rostlinný olej.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že rostlinný olej je zvolen z kokosového oleje, kukuřičného oleje, sójového oleje, řepkového oleje, světlicového oleje a ricinového oleje.

20
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že olejem je živočišný olej.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že živočišným olejem je rybí olej nebo jeden nebo více mono-, di— nebo triglyceridů.
18. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje polotuhý tuk jako plnivo,
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že polotuhý tuk 30 je zvolen z mono-, di- nebo triglyceridů.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že mono-, dinebo triglyceridy jsou zvoleny z glycerylpalmitostearátu nebo směsi mono-, di- a triesterů glycerolu, mono- a diesterů polyethylenglykolu nebo volného polyethylenglykolu.
21. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 2 až 20, vyznačující se tím, že alkohol s krátkým řetězcem je zvolen z ethanolu, propylenglykolu a glycerolu.
22. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se 40 t í m , že dále obsahuje kosurfaktant.
23. Jednotková dávková forma, vyznačující se tím, že je plněna farmaceutickým prostředkem podle kteréhokoli z předchozích nároků.

45
24. Jednotková dávková forma podle nároku 23, vyznačující se tím, že je zvolena z kapslí, ampulí k pití, dávkového sáčku, žvýkací měkké pilule a pokroutek se žvýkací bází.
25. Jednotková dávková forma podle nároku 24, vyznačující se tím, že je ve formě kapsle.
26. Jednotková dávková forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedenou kapslí je tvrdá želatinová kapsle.
27. Jednotková dávková forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedenou 55 kapslí je měkká želatinová kapsle.

- 12 CZ 303524 B6
28. Orální roztok, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 22 rozpuštěný ve vodě.

5
29. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z předchozích nároků pro výrobu léčiva pro léčení bolesti.
30. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z předchozích nároků pro výrobu léčiva pro léčení zánětu.