UA76098C2 - System for drug delivery with capability for self-emulsification and method for treating pain and inflammation - Google Patents
System for drug delivery with capability for self-emulsification and method for treating pain and inflammation Download PDFInfo
- Publication number
- UA76098C2 UA76098C2 UA2002086882A UA2002086882A UA76098C2 UA 76098 C2 UA76098 C2 UA 76098C2 UA 2002086882 A UA2002086882 A UA 2002086882A UA 2002086882 A UA2002086882 A UA 2002086882A UA 76098 C2 UA76098 C2 UA 76098C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- oil
- surfactant
- formula
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 91
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 37
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 23
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 19
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 7
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 7
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 7
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004064 cosurfactant Substances 0.000 claims description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 229920002516 Poloxamer 331 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 2
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 claims 2
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 abstract description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 32
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 19
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 5
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 3
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 3
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000001266 bandaging Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000005502 phase rule Effects 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нової фармацевтичної композиції у формі первинного концентрату емульсії, 2 лікарської форми, що містить зазначену композицію, її використання у терапії, а також способу її виготовлення.
Нестероїдні антизапальні ліки, що звичайно позначають як НСАЗЛ, є добре відомими ліками для лікування болю та запалення. Однією з головних вад НСАЗЛ є те, що вони мають серйозні шлунково-кишкові побічні ефекти. Пацієнти, яких довгий період часу лікували НСАЗЛ, як-то напроксеном, часто зтикаються з проблемами шлунково-кишкових побічних ефектів. 70 Нещодавно було виявлено, що вивільняючі оксид нітрогену сполуки НСАЗЛ (у подальшому МО-вивільняючі
НСАЗЛ) мають удосконалений профіль побічного ефекту, |див., наприклад, УМО 94/04484, МО 94/12463, МО 95/09831 та УУО 95/306411.
МО-вивільняючі НСАЗЛ є ліпофільними сполуками з поганою водорозчинністю. їх можна віднести до класу 2 згідно з Системою Біофармацевтичної Класифікації, запропонованої Атідоп еї а). (Рпапт. Кев. 12 (1995) 12 рр.413-420). Ліки цього класу характеризуються поганою водорозчинністю, але значно гарною проникністю.
Біофармацевтична проблема з цими сполуками полягає у тому, що їх поглинання з шлунково-кишкового тракту (ШКТ) може бути обмежене швидкістю розчинення, призводячи до поганої біопридатності після перорального уведення.
ІУ заявці МО 95/08983)| описується композиція, здатна до самоемульгування, для перорального уведення, яка утворює іп зйи мікроемульсію коли у контакті з біологічними рідинами. Таку композицію можна охарактеризувати як здатну до самомікроемульгування систему доставки ліків (СМЕСДЛ), і яка містить щонайменше - активну сполуку, - ліпофільну фазу, що складаються з суміші гліцеридів та естерів жирних кислот, с 29 - поверхнево-активний засіб, Го) - косурфактант, та - гідрофільну фазу, яку досягають поглинання фізіологічним розчином дигестивного середовища.
Даний винахід різниться за декількома аспектами від (МО 95/08983) та інших СМЕСДЛ. Незважаючи на те, що композиції, розкриті (у МУХО 95/08983), утворюють мікроемульсію іп зіш, композиції даного винаходу утворюють со емульсію. СМЕСДЛ |згідно з МУО 95/08983)| потребує присутності ліпофільної фази для солюбілізації активної Ге»! сполуки. Такої ліпофільної солюбілізаційної фази не потребує даний винахід, оскільки активна сполука,
МО-вивільняючі НСАЗЛ, може сама створювати масляну фазу емульсії іп зйи. Композиції (згідно з УМО 95/08983) о містять, серед іншого, косурфактант на додаток до поверхнево-активного засобу. Присутність косурфактанту не «о є необхідним для композиції даного винаходу, зменшуючи токсикологічну суть до мінімуму. 3о (ЕР 274 870) описує фармацевтичну композицію, що містить нестероідні анти-запальні ліки (НСАЗЛ) та в сурфактант, причому композиція здатна утворювати міцели, що містять НСАЗЛ, після перорального уведення.
Було виявлено, що ці міцели представляють особливо прийнятну форму для уведення НСАЗЛ пероральним шляхом, послаблюючи їх несприятливі ефекти на шлунково-кишковий тракт (ШКГ). Міцели є агрегатами, в яких « молекули сурфактанту звичайно знаходяться в межах сфероїдальної структури з гідрофобним регіоном, З екранованим у серцевині, у водному розчині, від води оболонкою зовнішніх гідрофільних регіонів. Ліки є с звичайно солюбілізованими у сурфактанті. Міцели мають бути порівняні у рамках своєї структури з емульсіями,
Із» сформованими композиціями даного винаходу. Хоча міцели є термодинамічно стабільними одно-фазовими системами (згідно з правилом фаз Гіббса), в яких агрегати звичайно мають діаметр приблизно у дві довжини молекули сурфактанту, що її утворює, тобто у порядку від десяти до ста ангстрем ( л), емульсії є набагато -І 75 більшими агрегатами, у порядку від нанометрів до мікрометрів у діаметрі, що складаються з маслянистої серцевини, яка оточена одним або кількома шарами сурфактантів. Емульсії є звичайно дво-фазовими системами (Ге) та термодинамічно нестабільними (але можуть бути кінетично стабільними). Інша головна відмінність між композиціями (згідно ЕР 274 870)| та даним винаходом полягає у природі активної сполуки. Хоча НСАЗЛ є о кристалічними порошками за своєю природою, МО-вивільняючі НСАЗЛ або їх суміші, використовувані у даному (Се) 50 винаході, є у масляній формі або у формі терморозм'якшуваних напівтвердих продуктів Більш того, міцели звичайно потребують набагато вищого співвідношення ліки : сурфактант, порівняно з співвідношенням масло : со сурфактант, потрібним для утворення емульсії.
Однією з унікальних особливостей МО-вивільняючих НСАЗЛ є те, що багато з цих сполук є маслами або терморозм'якшеними твердими продуктами, які практично не розчиняються у воді. З високими дозами 22 МО-вивільняючих НСАЗЛ, наприклад, коли доза вище приблизно З5Омг, важко створювати таблетку прийнятного
ГФ) розміру з великої кількості масла або напівтвердого продукту. Ліпофільні МО-вивільняючі НСАЗЛ можна, однак, т сформувати як емульсії типу "масло у воді," де сполука складає або є частиною масляної фази, емульгованої у воді одним чи більше сурфакгантами.
У фармакокінетичних дослідженнях тварин несподівано було виявлено, що такі емульсії типу "масло у воді" 60 МоО-вивільняючих НСАЗЛ виявляють кращу біопридатність, порівняно з неемульгованимим речовинами.
Проблема з емульсіями полягає у тому, однак, що вони є термодинамічно нестабільними та мають погану стабільність довготривалого збереження, оскільки вони часто тяжіють до коалесценції, відстоювання/седиментації або розділення фаз. Більш того, вони не представляють зручної форми дозування для перорального уведення, оскільки часто для уведення одної дози потрібні великі об'єми та головною бо проблемою може бути неприємний різкий чи мильний смак. Крім того, неможливо заповнити желатинові капсули емульсіями типу "масло у воді", оскільки високий вміст води в емульсії несумісний з оболонкою капсули та розчиняв би її.
Згадані вище проблеми зараз вирішені запропонуванням нової здатної до самоемульгування системи доставки ліків, звичайно відомої як СЕСДЛ, придатної для перорального уведення. Зокрема, винахід стосується фармацевтичної композиції, придатної для перорального уведення, у формі первинного концентрату емульсії, що містить (І) сполуку формули (І) соя: 19 М . : кі ї ІВ. : що Ше, а я й я ' я () с (8) (її) один або більше сурфактантів; со (ії), як варіант, масло або напівтвердий жир; Ф зазначена композиція утворює іп-зйш емульсію типу "масло у воді" після контакту з водними середовищами, як-то шлунково-кишкові рідини. о
Композиції згідно з винаходом можуть, як варіант, крім того, містити один або більше коротко-ланцюгових «со спиртів.
Зо Композиція утворюватиме іп зйш емульсію типу "масло у воді" з невеликих крапель розміром від нанометру в. до мікрону після контакту зі шлунково-кишковими рідинами, причому краплі складаються зі сполуки формули (і), що утворює серцевину краплі, яка покрита одним або кількома шарами сурфактанту. Іп зіш утворена емульсія типу "масло у воді" забезпечуватиме гарну біопридатність сполуки формули (ї) після перорального уведення. «
Стабільність збереження емульсії не є важливою, оскільки емульсія не утворюється, доки первинний концентрат не увели пацієнту, тобто раніше моменту уведення. Можливий неприємний смак первинного концентрату не є в) с проблемою у заповненні у капсули. "» Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом є первинним концентратом емульсії на час уведення " пацієнту. Первинним концентратом емульсії можна заповнювати одиничні лікарські форми, як-то капсули, питні ампули та дозовані пружні подушечки, або альтернативно він може бути сформованим як інші придатні форми дозування, як-то м'які пілюлі для жування та коржі на жувальній основі. - Після контакту з водними середовищами, як-то шлунково-кишкові рідини, первинний концентрат емульсії б перетворюється у емульсію типу "масло у воді". Отже, композиція утворюватиме іп-зішШ емульсію типу "масло у водії у шлунково-кишкову тракті. Швидкість вивільнення ліків у композиції визначають розміром крапель о емульсії іп-зйи та полярністю крапель емульсії, остання регулюється гідрофільно-ліпофільним балансом (ГЛБ) о 20 суміші ліки/сурфактант та концентрацією сурфактанту. Звичайно, невеликий розмір крапель та висока полярність підвищують швидкість вивільнення ліків (М.Н. 5пан еї а). Іпі. 9. Рпагт. 106 (1994), рр. 15-23) со Сполука формули (І) складається з напроксену, бутилового спейсеру та МО-вивільняючої частини, зазначені три частини є зв'язаними разом у одну одиничну молекулу. Напроксен за природою має форму порошку, тоді як
МО-вивільняючий напроксен формули (І) представляють сполуку у маслоподібній формі як такій при кімнатній го температурі, внаслідок наявності спейсера. Ця унікальна особливість забезпечує перевагу тим, що до
ГФ! первинного концентрату емульсії не потрібно додавати додаткову матрицю з ліпофільних масел або напівтвердих продуктів, оскільки це є невід'ємною особливістю ліків. Крім того, фармакологічно інертне масло о або напівтвердий жирний продукт можна додавати до фармацевтичної композиції в якості наповнювачу або регулятору в'язкості. Наповнюваний засіб може бути потрібним для збільшення точності дозування при низьких 60 дозах. Регулятор в'язкості може бути потрібним для досягнення оптимальної в'язкості для заповнення композицією, наприклад, капсул. Зокрема висока швидкість заповнення рідиною капсул потребує обережного регулювання в'язкості у межах, що попереджують розбризкування в кінці при низький в'язкості та утворення в кінці при високій в'язкості нитки. Більш того, межі в'язкості треба вибирати так, щоб мати придатну для перекачки композицію. Межі в'язкості, звичайно потрібні для заповнення рідиною капсул знаходяться в межах від 65 01 до 25Па.
Загальна кількість сполуки формул (І), використовуваної у композиції винаходу, знаходиться переважно у межах 50-1500мг на одиницю дози. У все ж кращому втіленні винаходу, кількість сполуки формул (1), використовуваної у композиції, є 125-500мг на одиницю дози.
Вираз "одинична доза" визначають як кількість активної сполуки, уведеної у одній одиничній капсулі, або розчиненої у одному стакані води.
Вираз "сурфактант" визначають як поверхнево-активні амфіфільні сполук, як-то блок-кополімери. Кращими сурфактантами згідно з даним винаходом є неіїоногенні сурфактанти, наприклад ті, що містять поліетиленгліколеві (ПЕГ) ланцюги, особливо блок-кополімери, як-то полоксамери.
Прикладами придатних полоксамерів є Полоксамер 407 (Рішйгопіс Е127У); Полоксамер 401 (Рішгопіс 11219); 70 Полоксамер 237 (Рійгопіс Е87У)3; Полоксамер 338 (Рішйгопіс ЕІЗ38У): Полоксамер 331 (Рішйгопіс І 10193: Полоксамер 231 (Рішгопіс 812); тетрафункціональний поліоксіетилен-поліоксипропіленовий блок-кополімер етилендіаміну, відомий як Полоксамін 908 (Тетронік 908 9); Полоксамін 1307 (Тетронік 13073); Полоксамін 1107 поліоксіетилен-поліоксибутиленовий блок-кополімер, відомий як Полігліколь ВМ45У, Цей перелік призначений тільки для ознайомлення з сурфактантами, які можна використовувати згідно з даним винаходом, але ніяк не обмежує рамок винаходу.
Усі описані вище сурфактанти є комерційно доступними від, наприклад, таких фірм, як ВАЗЕ, Оож Спетіса!5 та Сацегтззе.
Загальна кількість сурфактанту(ів) згідно з винаходом може бути у межах 12,5-6000мг, переважно 100-50Омг.
Співвідношення МО-вивільняючі НСАЗЛ : сурфактант може змінюватися від 1:0,1 до 1:10, переважно від 1:0,3 до 1:35.
Якщо до фармацевтичної композиції додають додаткове масло, ним може бути будь-яке масло, що є інертним та сумісним з матеріалом капсул, а також бути прийнятним для використання у фармацевтичній практиці. Фахівцям зрозуміло, яке масло треба вибирати для призначеної мети. Прикладами придатних масел, які можна використовувати згідно з даним винаходом, є рослинні олії, як-то кокосове масло, кукурудзяна олія, с 29 одія сої, олія рапсу, сафлорова олія та рицинова олія. Також для досягнення мети даного винаходу є Ге) придатними тваринні жири, як-то риб'ячий жир та тригліцериди.
Якщо як наповнювач для фармацевтичної композиції використовують напівтвердий жир, його можна переважно вибрати з моно-, ди- та тригліцеридів та жирно-кислотного спирту, як-то стеариловий спирт,
СеїиСігез 33/01, 39/01, 43/01, палмітостеарат гліцерину, як-то РгеСігоЇ! АТО5. СеЇшСіге є сумішшю, отриманою со змішуванням моно-, ди- та три-естерів гліцерину, моно- та ди-естерів ПЕГ або вільного ПЕГ. Ге»!
Якщо у фармацевтичній композиції згідно з винаходом використовують додаткові масло або напівтвердий жир, він може слугувати як наповнювач або як регулятор в'язкості. о
Вираз "коротко-ланцюгові спирти", використовувані згідно з даним винаходом, визначений тут як лінійні чи Ге) розгалужені моно-, ди- або триатомні спирти, що мають 1-6 атомів карбону. Прикладами таких спиртів з коротким ланцюгом, корисних згідно з винаходом, є етанол, пропіленгліколь та гліцерин. -
Якщо до фармацевтичної композиції згідно з винаходом додають спирт з коротким ланцюгом, розчинність поліпшується і потрібна менша кількість сурфактанту.
Фармацевтичною композицією винаходу заповнюють лікарські форми, придатні для перорального уведення, « як-то капсули, питні ампули та дозовані подушечки, або їх можна сформувати як інші придатні форми - 70 перорального дозування, як-то м'які пілюлі для жування та коржу на жувальній основі. с Згідно з кращим втіленням винаходу фармацевтичною композицією заповнюють тверді желатинові капсули,
Із» але капсули з альтернативних матеріалів, як--о з оболонками на основі метилцелюлози, а також можна використовувати м'які желатинові капсули.
Згідно з альтернативним втіленням винаходу, фармацевтичну композицію можна розчиняти, наприклад, у 75 стакані води, надаючи тим самим змоги первинному концентрату утворити емульсію, яку можна уводити як пероральний розчин. Композиціями, призначеними для розчинення перед уведенням, можна заповнювати,
Ге») наприклад, м'які желатинові капсули, пластикові або алюмінієві подушечки, чи пластикові або скляні ампули. Ця особливість є особливо переважною для високодозових композицій, як потребують великої капсули, для о пацієнтів, які мають труднощі при ковтанні капсул, та для дітей. (Те) 250 Згідно з кращим втіленням винаходу фармацевтичними композиціями даного винаходу заповнюють капсули.
Кращими капсулами є желатинові капсули, які можуть бути м'якими або твердими. Тверді желатинові капсули со складаються з двох частин, кришки та корпусу, першу вставлено у іншу. Тверді желатинові капсули отримують пустими та заповнюють окремою операцією. М'які желатинові капсули є капсулами, які виробляють та заповнюють одною операцією.
Як згадано вище, первинний концентрат емульсії перетворюється у емульсію типу "масло у воді" після
ГФ) контакту з шлунково-кишковими рідинами, при цьому вивільняються активні ліки. Отже, композиція утворюватиме іп зіш емульсію типу "масло у воді" у шлунково-кишковому тракті (ШК тракт). по Фармацевтична композиція даного винаходу є особливо корисною у лікуванні болю та запалення. Вираз "біль" включає, але без обмеження, ноцицептивний та невропатичний біль або їх комбінації; гострий, 60 переривчастий та хронічний біль; біль при раку; мігрень та головні болі подібного походження. Вираз "запалення" включає, але без обмеження, ревматоїдний артрит: остеоартрит; та юнацький артрит.
Способи отримання
Фармацевтичну композицію даного винаходу можна отримувати переважно наступними альтернативними способами: бо Ї. Змішування а) Маслоподібну сполуку формули (І) поміщають у посудину, додають твердий або напівтвердий сурфактант та твердий/маслоподібний жир (як варіант). Суміш гріють до температури, відповідній точці плавлення ексципієнтів, створюючи композиційну рідину, ретельно перемішують до гомогенної маси (візуальний контроль) тапервинним концентратом заповнюють капсули, придатні для перорального уведення. Й р) Альтернативно, маслоподібну сполуку формули (І) поміщають у посудину та додають рідкий сурфактант. Їх суміш ретельно перемішують до гомогенної маси (візуальний контроль) та первинним концентратом заповнюють капсули, придатні для перорального уведення. с) За наступним альтернативним способом маслоподібну сполуку формули (І) поміщають у посудину, дрібно 7/0 розмелюють (розмір частинок менше 177мкм) додають твердий сурфактант. Рідку суміш перемішують ретельно до гомогенної маси (візуальний контроль) та первинним концентратом заповнюють капсули, придатні для перорального уведення. 4) За ще одним альтернативним способом напівтвердий/твердий сурфактант поміщають у посудину та додають один чи більше спиртів. Суміш гріють до температури, відповідній точці плавлення ексципієнтів, 7/5 бтворюючи композиційну рідину, ретельно перемішують до гомогенної маси (візуальний контроль), додають маслоподібну сполуку формули (І) та суміш ретельно перемішують до гомогенної маси (візуальний контроль).
Первинним концентратом заповнюють капсули, придатні для перорального уведення. е) За ще одним альтернативним способом рідкий сурфактант поміщають у посудину та додають один чи більше спиртів. Суміш ретельно перемішують до гомогенної маси (візуальний контроль), додають маслоподібну 2о сполуку формули (І) та суміш ретельно перемішують до гомогенної маси (візуальний контроль). Первинним концентратом заповнюють капсули, придатні для перорального уведення.
Для заповнення дво-частинних капсул або м'яких желатинових капсул рідиною композиція повинна мати в'язкість у деяких межах, які визначено виробником, при придатній для заповнення температурі процесу. Для дво-ч-астинних капсул максимальна температура заповнення складає приблизно 702. В'язкість композиції сч
Нормально повинна бути у межах 50-1000 сПуаз (-0,05-1 Пуаз) при температурі процесу, вибраній для заповнення. Для заповнення композицією м'яких желатинових капсул, температура процесу не перевищує о 30-402С (точна температура залежить від виробника). Композиція повинна бути рідкою та мати в'язкість, Що дозволяє її перекачку при температурі заповнення Для створення композиційної рідини з прийнятною в'язкістю, можна використовувати кілька добавок, наприклад, Стеторпог ЕІ 8, (ее)
ЇЇ. Заповнення Фо
Для заповнення потрібно, щоб композиція була рідиною при температурі заповнення. Напівтвердими терморозм'якшуваними композиціями тому заповнюють при температурі вище температури зрідження. М'які | «в) желатинові капсули виробляють та заповнюють одною операцією, їх можна заповнювати при температурах до с 402С, тоді як тверді желатинові капсули можна заповнювати при температурах до 7020. Тверді желатинові
Зо капсули заповнюють композиціями, що залишаються рідкими при збереженні температури, потрібній для в. закриття, наприклад, у бандажуванні желатину для попередження витоку. Процес заповнення рідиною твердих желатинових капсул та потрібні для цього продукти, (наприклад, описані у МУ... Воуле, РІаптасецііса
Тесппоїоду Еигоре. Осіорег 1998: М.М. Мошипод, Рпагтасеціїса! Мапитасіигіпд апа РасКадіпд Зошгсег, Магсп 1999: « та Є Т. СооІе. Ріаптасеціїса! Тесппоіоду Іпіегпайопа!|. Зеріетрег/Осіорег 1989). Використовуючи дво-частинні капсули, дозволяє заповнення більше, ніж одної фази у одиничну капсулу, що може бути потрібним для дво- або о) с багатофазного вивільнення ліків (|ММ.). Вом/Ше ейфаІМ. пі 9. РНагт. 141 (1996). рр.9-16). Кілька фаз "» застигаючого матеріалу можна заповнювати на одиничних етапах. Кінцева фаза може бути рідкою, якщо " потрібно. Число фаз обмежене тільки розміром капсул та об'ємом окремих фаз. Ці особливості можуть також дозволити контрольоване вивільнення або розділення різних ліків, сформованих в одній капсулі. Крім того, капсули можуть бути оброблені далі, наприклад, ентеросолюбильним покриттям. і І. Визначення параметрів композицій
Ф Для визначення параметрів композиції визначають час, потрібний для утворення композицією емульсії типу "масло у воді" після контакту з еквівалентом шлункової рідини, ЕШР, (без ферментів), та утворену емульсію о характеризують. ЕШР включає 7 мл концентрованої гідрохлоридної кислоти, 2г хлориду натрію та дистильовану со 50 воду до загального об'єму 1л. "Тест на утворення емульсії" проводять у тест-тубах (для струшування) з перемішуванням магнітною мішалкою. Тест-тубу, що містить невеликий магніт, заповнюють 12,5мл ЕШР без со ферментів, що відповідає одній десятій середнього об'єму шлункової рідини у людини та додають композицію, що відповідає одній десятій дози активної сполуки формули (1).
Час утворення емульсії варіюватиме від ЗОс до 15 хвилин, залежно від складу композиції. Якщо додають один чи більше коротко-ланцюгових спиртів, час утворення емульсії варіюватиме між 2-3с та 3-4 хвилинами.
ГФ! Також досліджують середній розмір частинок утвореної емульсії за допомогою лазерної дифракції, ЛД, або протон-кореляційної спектроскопії, ПКС. Залежно від розміру частинок можна використовувати будь-який з двох о способів.
Винахід далі детальніше описаний наступними прикладами, які не обмежують його рамок. бо Отримували такі первинні концентрати емульсій.
Приклад 1 кількість (г) () Сполука формули (І) 1000 б5 (її) Ріигопіс Е1279 1000
Напівтверду композицію отримували розтопленням кг Рішгопіс Е127 У (Полоксамер 407) нагріванням до 6220. Розплав ретельно перемішували для гарантування відсутності твердих частинок. їкг сполуки формули (І) додавали до розтопленого Ріцгопіс Е1279 та суміші давали досягти температури 622. Рідку композицію о перемішували до гомогенної маси (візуальний контроль). Утвореною рідкою композицією далі заповнюють тверді желатинові капсули. Композиція стає напівтвердою після охолодження (у капсулі).
Визначення параметрів 150мг композиції поміщали у 12,5мл ЕШР (без ферментів) і перемішували магнітною мішалкою. Отримано такі результати:
Час до утворення емульсії: 13хв.
Середній розмір частинок: 2-3ЗмкмМ
В'язкість вимірювали у конічному та тарілчатому віскозиметрі Зігезз Тесі, вимірювальна система С 404 РС, зі швидкістю зсуву 20с7. Потік був більше або менше ньютонівського.
Приклад 2 кількість (г) () Сполука формули (Іа) 1000 (ії) Рісгопіс І. 1219 1000
Рідку композицію отримували змішуванням кг рідкого сурфактанту Полоксамер 401 з їкг сполуки формули (І) при кімнатній температурі. Рідку композицію перемішували до гомогенної маси (візуальний контроль).
Утвореною рідкою композицією далі заповнюють тверді желатинові капсули.
Визначення параметрів 150мг композиції поміщали у 12,5мл ЕШР (без ферментів) і перемішували магнітною мішалкою. Отримано СМ такі результати: о
Час до утворення емульсії: 20с.
Середній розмір частинок: 11мкм
Приклад З (со) кількість (г) Фу () Сполука формули (І) 1000 (ї) Полігліколь ВМ 459 1000 ав (ії) Додецилсульфат натрію 40 Ге)
Зо Композицію отримували змішуванням їкг Поліглколю ВМ 45 (Полоксамін 1107), 40г додецилсульфату в. натрію, що діє як ко-сурфактант, та їкг сполуки формули (І). Рідку композицію перемішували до гомогенної маси (візуальний контроль). Утвореною рідкою композицією далі заповнюють тверді желатинові капсули.
Визначення параметрів « 15О0мг композиції поміщали у 12,5мл ЕШР (без ферментів) і перемішували магнітною мішалкою. Отримано такі результати: о) с Час до утворення емульсії: 15 хвилин з» Середній розмір частинок: 0,7мкм
Приклад 4 кількість (г) - і () Сполука формули (І) 1000 б (і) Ріогопіс 1279 500 (її) Сееторног ЕІ Є 5ОО («в) с 50 Для можливості заповнення напівтвердою композицією м'яких желатинових капсул, температура процесу повинна бути нижче 30-402С (певна температура залежить від виробника). Це означає, що композиція повинна со бути рідиною та здатною до перекачки нижче 30-409С. Для отримання рідкої композиції при цій температурі деяку частину сурфактанту замінювали на Стеторпог ЕЇ У. Розплав отримували як описано у прикладі 1, за винятком заміщення 0,5кг сурфактанту такою ж кількістю Стеторног ЕЇ У, 59 Визначення параметрів
ГФ) 15О0мг композиції поміщали у 12,5мл ЕШР (без ферментів) і перемішували магнітною мішалкою. Отримано
ГФ такі результати:
Час до утворення емульсії: 9 хвилин во Середній розмір частинок: 4-5мкм
Приклад 5 кількість (г) () Сполука формули (І) 1250 (ії) Ріигопіс Е1279 1500 бо ні ! (ії) Фракціоноване кокосове масло 1880
Для гарантування, що композиції з низькою дозою матимуть гарну точність заповнення, та для заповнення капсул певного об'єму для зменшення кількості присутнього повітря, активною сполукою можна заповнювати до об'єму з аліквотом кокосового масла. Напівтверду композицію отримували розтопленням 1,500 кг Рішгопіс Е1279 (Полоксамер 407) нагріванням до 622С. Розплав ретельно перемішували для гарантування відсутності твердих частинок. 1,250кг сполуки формули (І) та 1,880кг фракціонованого кокосового масла додавали до розтопленого
Рійгопіс Е1272 та суміші давали досягти температури 622С. Рідку композицію перемішували до гомогенної маси (візуальний контроль). Утвореною рідкою композицією далі заповнюють тверді желатинові капсули. 70 Визначення параметрів
Одну десяту композиції поміщали у 12,5мл ЕШР (без ферментів) і перемішували магнітною мішалкою.
Отримано такі результати:
Час для утворення емульсії: 1Охв.
Середній розмір частинок: 5мкм
Приклад 6 кількість (г) () Сполука формули (І) 62,5 (ї) Полоксамер 407 375 (ії) Фракціоноване кокосове масло 312,5
Композицію отримували як описано для прикладу 5 вище.
Визначення параметрів
Визначення параметрів здійснювали як для прикладу 5 вище. Отримано наступні результати: ре Час для утворення емульсії: 1Охв. с
Середній розмір частинок: Збмкм (о)
Приклад 7 кількість (г) () Сполука формули (І) 62,5 со (ї) Полоксамер 4079 375 Ге) (ії) Фракціонована рицинова олія 312,5 о
Композицію отримували як описано для прикладів 5 вище. (Се)
Визначення параметрів
Зо Визначення параметрів здійснювали як для прикладу 5 вище. Отримано такі результати: -
Час для утворення емульсії: 1Охв.
Середній розмір частинок: Вімкм «
Приклад 8 кількість (г) З с () Сполука формули (І) З :з» (ії) Ріигопіс! 1279 0,843 (ії) Монолаурат сорбіту 0,282 (м) Гліцерин 0,375 їв. Напівтверду композицію отримували розтопленням 0,843г Рійгопіс Е127 9 (Полоксамер 407), 0,282г (о) монолаурату сорбіту та 0,375г гліцерину нагріванням до 62 С. Розплав ретельно перемішували для о гарантування відсутності твердих частинок. Зг сполуки формули (І) додавали до суміші. Суміші давали досягти температури 6220. Рідку композицію перемішували до гомогенної маси (візуальний контроль). Утвореній рідкій іс), композиції давали охолонути до температури 309С, а далі заповнювали нею м'які желатинові капсули. с Композиція стає напівтвердою після охолодження (у капсулі).
Визначення параметрів 112мг композиції поміщали у 12,5мл ЕШР (без ферментів) і перемішували магнітною мішалкою. Стримано наступний результат: о Час до утворення емульсії: 2,5-3,5х8в. ко Приклад 9 кількість (г) во () Сполука формули (І) З (ії) Ріигопіс! 1 279 0,843 (ії) Монолаурат сорбіту 0,282 (ІМ) Пропіленгліколь 0,375 65 Напівтверду композицію отримували розтопленням 0,843г Рійгопіс Е127 9 (Полоксамер 407), 0,282г монолаурату сорбіту та 0,375г пропіленгліколю нагріванням до 62 2С. Розплав ретельно перемішували для гарантування вщсутності твердих частинок. Зг сполуки формули (І) додавали до суміші. Суміші давали досягти температури 6220. Рідку композицію перемішували до гомогенної маси (візуальний контроль). Утвореній рідкій композиції давали охолонути до температури 309С, а далі заповнювали нею м'які желатинові капсули.
Композиція стає напівтвердою після охолодження (у капсулі).
Визначення параметрів 112 міліграм композиції поміщали у 12,5мл ЕШР (без ферментів) і перемішували магнітною мішалкою.
Отримано наступний результат:
Час до утворення емульсії: в межах 20с.
Приклад 70 кількість (г) () Сполука формули (І) З (і)Ріогопісі 1019 0,506 (ії) Монолаурат сорбіту 0,169 (м) Етанол 0,225
Отримували рідку композицію. Розчин 0,506г Рішгопіс 11019 (Полоксамер 331), 0,169г монолаурату сорбіту та 0,225г етанолу перемішували до гомогенної маси (візуальний контроль). Зг сполуки формули (І) додавали до суміші при кімнатній температурі. Утвореною рідкою композицією далі заповнюють м'які желатинові капсули.
Визначення параметрів 97мг композиції поміщали у 12,5мл ЕШР (без ферментів) і перемішували магнітною мішалкою. Отримано наступний результат:
Час до утворення емульсії: в межах 20с. с
Дослідження композицій іп мімо на міні свинях
Дослідження на біопридатність композицій згідно з даним винаходом проводили після перорального і) уведення голодним міні свинями.
У дослідженні використовували б самців міні свиней Сойіпдеп ЗРЕ. На початку періоду акліматизації тварини мали вік 4 місяці та масу від 7,7 до 10,1кг. Тварини голодували протягом 12 годин перед обробкою та о доки не були узяті зразки крові на 4 годину після обробки. Автоклавоване сіно давали кожної доби, а також, двічі на добу тваринам пропонували воду для пиття домашньої якості. б
Фармацевтичну композицію винаходу у придатній лікарській формі згідно з винаходом уводили кожній «З тварині. Рівні доз були приблизно 15мкмоль/кг маси тіла. ТОмл водопровідної води давали для полегшення ковтання капсули або відповідної одиничної дози. о
Усі видимі ознаки проблем зі здоров'ям та будь-які зміни у поведінці реєстрували щодоби. Будь-які - відхилення від норми реєстрували з огляду на час початку, тривалість та суворість. Включеними у добовий контроль стану здоров'я були спостереження консистентності фекалій. Усіх тварин зважували після отримання та у першу добу кожної обробки. «
Зразки крові (мл) брали з шийної вени у туби Вакутайнера, що містили гепарин. Зразки крові брали перед 470 обробкою (0) та на 15, 30 та 45 хвилині: 1, 1,5, 2, 4, 7 та 24 годині після обробки. - с :з»
Claims (31)
1. Фармацевтична композиція, придатна для перорального уведення, у формі первинного концентрату -і емульсії, яка містить (І) сполуку формули (І) Ф СВ ,() («в) шов ни 42) шен о ба сво (ії) один або більше сурфактантів; 59 причому зазначена композиція утворює /7-5/и емульсію типу "масло у воді" після контакту з водними ГФ) середовищами, як-то шлунково-кишкові рідини.
т 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка додатково містить масло або напівтвердий жир.
3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка крім того містить один або більше коротколанцюгових спиртів.
4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1- 2, яка відрізняється тим, що кількість сполуки формули 60 (І) складає від 50-1500 мг на одиничну дозу.
5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що кількість сполуки формули (І) складає 125-500 мг на одиничну дозу.
б. Фармацевтична композиція згідно з будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що сурфактантом є блок-співполімер. бо
7. Фармацевтична композиція згідно з будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що сурфактантом є неіоногенний сурфактант.
8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що неіоногенним сурфактантом є полоксамер.
9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що сурфактант вибирають з групи, до складу якої входять Полоксамер 407, Полоксамер 401, Полоксамер 237, Полоксамер 338, Полоксамер 331, Полоксамер 231, Полоксамін 908, Полоксамін 1307, Полоксамін 1107 та поліоксіетилен-поліоксибутиленовий блок-співполімер.
10. Фармацевтична композиція згідно з будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що загальна кількість сурфактанту (ів) складає від 12,5-6000 мг. 70
11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що загальна кількість сурфактанту (ів) складає від 100-500 мг.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що співвідношення сполука формули (І):сурфактант знаходиться у межах 1:0,1-1:10.
13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що співвідношення сполука формули 7/5 ():сурфактант знаходиться у межах 1:0,3-1:3.
14. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що в ній присутнє масло.
15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що маслом є рослинна олія.
16. Фармацевтична композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що рослинну олію вибирають з групи, до 2о складу якої входять кокосове масло, кукурудзяна олія, соєва олія, рапсова олія, сафлорова олія та рицинова олія.
17. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що маслом є тваринний жир.
18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що тваринним жиром є риб'ячий жир або один чи більше моно-, ди- або тригліцеридів. с
19. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що напівтвердий о жир використовують як наповнювач.
20. Фармацевтична композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що напівтвердий жир вибирають з моно-, ди- та тригліцеридів.
21. Фармацевтична композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що моно-, ди- та тригліцериди вибирають з со зо Групи, до складу якої входять гліцерилпалмітостеарат або суміш моно-, ди- та три-естерів гліцерину, моно- та ди-естерів поліетиленгліколів або вільний поліетиленгліколь. Ме)
22. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 3-21, яка відрізняється тим, що коротколанцюговий спирт о вибирають з етанолу, пропіленгліколю та гліцерину.
23. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка крім того містить співсурфактант. ісе)
24. Лікарська форма, заповнена фармацевтичною композицією за будь-яким з попередніх пунктів. ї-
25. Лікарська форма за п. 24, вибрана з групи, до складу якої входять капсули, питні ампули, дозована подушечка, м'які пілюлі для жування та коржі на жувальній основі.
26. Лікарська форма за п. 25 у формі капсули.
27. Лікарська форма за п. 26, яка відрізняється тим, що зазначеною капсулою є тверда желатинова капсула. «
28. Лікарська форма за п. 26, яка відрізняється тим, що зазначеною капсулою є м'яка желатинова капсула. з с
29. Розчин для перорального уведення, який містить фармацевтичну композицію за будь-яким з пп. 1-23, розчинену у воді. ;»
30. Спосіб лікування болю, згідно з яким фармацевтичну композицію за будь-яким з попередніх пунктів уводять пацієнту, що потребує такого лікування.
31. Спосіб лікування запалення, згідно з яким фармацевтичну композицію за будь-яким з попередніх пунктів -І уводять пацієнту, що потребує такого лікування. Ме, Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2006, М 7, 15.07.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і со 5о Науки України. ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0000774A SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | New formulation |
| PCT/SE2001/000466 WO2001066087A1 (en) | 2000-03-08 | 2001-03-06 | New self emulsifying drug delivery system |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76098C2 true UA76098C2 (en) | 2006-07-17 |
Family
ID=20278740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002086882A UA76098C2 (en) | 2000-03-08 | 2001-06-03 | System for drug delivery with capability for self-emulsification and method for treating pain and inflammation |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7736666B2 (uk) |
| EP (1) | EP1267831B1 (uk) |
| JP (1) | JP4656479B2 (uk) |
| KR (1) | KR100771318B1 (uk) |
| CN (1) | CN1283229C (uk) |
| AR (1) | AR027554A1 (uk) |
| AT (1) | ATE311173T1 (uk) |
| AU (2) | AU2001237875B2 (uk) |
| BR (1) | BR0109012B1 (uk) |
| CA (1) | CA2401857A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ303524B6 (uk) |
| DE (1) | DE60115402T2 (uk) |
| DK (1) | DK1267831T3 (uk) |
| EE (1) | EE200200483A (uk) |
| ES (1) | ES2253354T3 (uk) |
| HK (1) | HK1053795A1 (uk) |
| HU (1) | HU229103B1 (uk) |
| IL (1) | IL151380A0 (uk) |
| IS (1) | IS6538A (uk) |
| MX (1) | MXPA02008658A (uk) |
| MY (1) | MY137749A (uk) |
| NO (1) | NO331921B1 (uk) |
| RU (1) | RU2275908C2 (uk) |
| SE (1) | SE0000774D0 (uk) |
| SI (1) | SI1267831T1 (uk) |
| SK (1) | SK285749B6 (uk) |
| UA (1) | UA76098C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001066087A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200207109B (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| IT1319202B1 (it) | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
| SE0102993D0 (sv) * | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| ITMI20021392A1 (it) * | 2002-06-25 | 2003-12-29 | Nicox Sa | Forme farmaceutiche per la somministrazione orale di farmaci liquidi a temperatura ambiente dotate di migliore biodisponibilita' |
| AU2003900887A0 (en) * | 2003-02-27 | 2003-03-13 | Novasel Australia Pty Ltd | Poloxamer emulsion preparations |
| US8802116B2 (en) | 2003-02-27 | 2014-08-12 | Novasel Australia Pty. Ltd. | Poloxamer emulsion preparations |
| DE10353937A1 (de) * | 2003-11-18 | 2005-06-30 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Vorrichtung zur Übertragung einer Referenzflüssigkeit in ein Messgerät, Messgerät mit einer solchen Vorrichtung und Verfahren zur Übertragung einer Referenzflüssigkeit in ein Messgerät |
| GB0402679D0 (en) * | 2004-02-06 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2005107773A2 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Solid dosage form of wetted heparin |
| ES2393324T3 (es) | 2004-05-14 | 2012-12-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compuestos y composiciones para administrar principios activos |
| KR100654617B1 (ko) * | 2004-09-23 | 2006-12-08 | 정해현 | 스틱이 내장된 커피믹스 팩과 커피믹스 박스 |
| ES2354278T3 (es) * | 2005-07-26 | 2011-03-11 | Nicox S.A. | Formulación farmaceutica de nitroxiderivado de aines. |
| MX2010010214A (es) | 2008-03-20 | 2010-12-21 | Virun Inc | Derivados de vitamina e y sus usos. |
| CN102036572A (zh) | 2008-03-20 | 2011-04-27 | 维尔恩公司 | 包含生育酚的peg衍生物的乳剂 |
| ES2661812T3 (es) | 2009-10-16 | 2018-04-04 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Composiciones |
| US8741373B2 (en) | 2010-06-21 | 2014-06-03 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
| US9968557B1 (en) | 2011-02-09 | 2018-05-15 | Florida A&M University | Method of preparing modified multilayered microstructures with enhanced oral bioavailability |
| KR20240076240A (ko) * | 2022-11-23 | 2024-05-30 | (주) 바이오인프라생명과학 | 더블 에멀젼 구조의 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 |
Family Cites Families (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| CY1398A (en) | 1981-09-04 | 1987-12-18 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory agents |
| JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
| US4554276A (en) | 1983-10-03 | 1985-11-19 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives |
| US4522826A (en) | 1984-02-08 | 1985-06-11 | Richardson-Vicks Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same |
| US4552899A (en) * | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| IL75400A (en) | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPS6150978A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU4640985A (en) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| US4766117A (en) | 1984-10-11 | 1988-08-23 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US4704278A (en) | 1984-10-17 | 1987-11-03 | American Home Products Corp (Del) | Fluidized magaldrate suspension |
| US4676984A (en) | 1985-08-14 | 1987-06-30 | American Home Products Corp. | Rehydratable antacid composition |
| US5043358A (en) * | 1986-03-04 | 1991-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Gastroprotective process |
| US5037815A (en) | 1986-03-04 | 1991-08-06 | Bristol-Myers Squibb Co. | Non-steroidal anti-inflammatory compositions protected against gastrointestinal injury with a combination of certain H1 - and H2 -receptor blockers |
| US4757060A (en) | 1986-03-04 | 1988-07-12 | Bristol-Myers Company | Non-steroidal anti-inflammatory compositions protected against gastrointestinal injury with a combination of certain H1 and H2, receptor blockers |
| US4965065A (en) * | 1986-04-29 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Gastroprotective process and compositions |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US5260333A (en) * | 1986-08-08 | 1993-11-09 | Bristol Myers Squibb Company | Effect of a combination of a terbutaline, diphenhydramine and ranitidine composition on gastrointestinal injury produced by nonsteroidal anti-inflammatory compositions |
| GB8630273D0 (en) | 1986-12-18 | 1987-01-28 | Til Medical Ltd | Pharmaceutical delivery systems |
| EP0320550A1 (en) | 1987-12-18 | 1989-06-21 | Bristol-Myers Company | Non steroidal anti-inflammatory drug composition containing H1 blockers, H2 blockers, beta adrenergic agonists or combinations thereof and an alkalizing agent |
| SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| NZ235877A (en) | 1989-11-02 | 1992-09-25 | Mcneil Ppc Inc | Composition comprising acetaminophen or nsaid and an h 1 or h 2 receptor blocker and/or proton pump inhibitor for treating overindulgence |
| US5204118A (en) | 1989-11-02 | 1993-04-20 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence |
| JPH06506198A (ja) * | 1991-03-04 | 1994-07-14 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 種々な剤形の非ステロイド性抗炎症剤の新規な塩／イオン対 |
| DE4131678A1 (de) | 1991-04-13 | 1992-10-15 | Beiersdorf Ag | Stabile multiple emulsionen |
| DK0550083T3 (da) | 1991-12-06 | 1999-10-11 | Glaxo Group Ltd | Lægemidler til behandling af inflammatoriske tilstande eller til analgesi og indeholdende et NSAID og ranitidinbismuthcitra |
| AU3247593A (en) | 1991-12-20 | 1993-07-28 | Warner-Lambert Company | Therapeutic combinations useful in the treatment of gastroesophageal reflux disease |
| US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
| IT1256345B (it) | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
| CA2144155A1 (en) | 1992-09-29 | 1994-04-14 | Robert T. Sims | Ibuprofen-h2 antagonist combinations |
| IT1256450B (it) | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
| US5686105A (en) * | 1993-10-19 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| DK66493D0 (da) | 1993-06-08 | 1993-06-08 | Ferring A S | Praeparater, isaer til brug ved behandling af inflammatoriske tarmsygdomme eller til at opnaa forbedret saarheling |
| SE9302396D0 (sv) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| US6054136A (en) | 1993-09-30 | 2000-04-25 | Gattefosse S.A. | Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested |
| US6312704B1 (en) * | 1993-09-30 | 2001-11-06 | Gattefosse, S.A. | Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested |
| FR2710535B1 (fr) * | 1993-09-30 | 1995-11-24 | Gattefosse Ets Sa | Composition à usage pharmaceutique ou cosmétique apte à former une microémulsion. |
| AU678063B2 (en) * | 1993-10-06 | 1997-05-15 | Nicox S.A. | Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation |
| WO1995011024A1 (en) | 1993-10-19 | 1995-04-27 | The Procter & Gamble Company | Picosulphate dosage form |
| US5514663A (en) | 1993-10-19 | 1996-05-07 | The Procter & Gamble Company | Senna dosage form |
| US6025395A (en) * | 1994-04-15 | 2000-02-15 | Duke University | Method of preventing or delaying the onset and progression of Alzheimer's disease and related disorders |
| US5643960A (en) * | 1994-04-15 | 1997-07-01 | Duke University | Method of delaying onset of alzheimer's disease symptoms |
| ES2139199T3 (es) | 1994-05-10 | 2000-02-01 | Nicox Sa | Compuestos nitro y composiciones que los contienen que presentan una actividad anti-inflamatoria, analgesica y antitrombotica. |
| SK283626B6 (sk) | 1994-07-08 | 2003-10-07 | Astrazeneca Ab | Multijednotková tabletovaná dávková forma, spôsob jej prípravy a jej použitie |
| SE9500478D0 (sv) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US5965160A (en) * | 1995-04-24 | 1999-10-12 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Self-emulsifiable formulation producing an oil-in-water emulsion |
| US5955451A (en) * | 1995-05-12 | 1999-09-21 | The University Of Texas System Board Of Regents | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| EP0760237A1 (en) * | 1995-08-30 | 1997-03-05 | Cipla Limited | Oil-in-water microemulsions |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| US6231888B1 (en) | 1996-01-18 | 2001-05-15 | Perio Products Ltd. | Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps |
| CA2271799A1 (en) | 1996-11-22 | 1998-05-28 | The Procter & Gamble Company | Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth, and nsaid and one or more antimicrobials |
| SE510666C2 (sv) | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| US6160020A (en) * | 1996-12-20 | 2000-12-12 | Mcneill-Ppc, Inc. | Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen |
| SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| HU228923B1 (en) * | 1997-07-29 | 2013-06-28 | Upjohn Co | Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation |
| CA2301883A1 (en) | 1997-09-11 | 1999-03-18 | Nycomed Danmark A/S | Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (nsaids) |
| US6326028B1 (en) * | 1997-10-31 | 2001-12-04 | Monsanto Company | Alginate and gellan gum as tablet coating |
| CA2320902A1 (en) | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Sepracor, Inc. | S-lansoprazole compositions and methods |
| AU742620B2 (en) | 1998-01-30 | 2002-01-10 | Sepracor, Inc. | R-lansoprazole compositions and methods |
| AU3843999A (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-23 | Elan Corporation, Plc | Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems |
| EP0984012A3 (en) | 1998-08-31 | 2001-01-10 | Pfizer Products Inc. | Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties |
| ID28275A (id) | 1998-09-28 | 2001-05-10 | Warner Lambert Co | Penghantaran kolon dan enterik yang menggunakan kapsul-kapsul hpmc |
| US6485747B1 (en) * | 1998-10-30 | 2002-11-26 | Monsanto Company | Coated active tablet(s) |
| NZ512287A (en) * | 1998-12-11 | 2002-12-20 | Pharmasolutions Inc | Pharmaceutical compositions comprising a lipophilic drug in a propylene glycol ester of a higher fatty acid carrier, where 60% of the ester is a monoester |
| US6635281B2 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-21 | Alza Corporation | Gastric retaining oral liquid dosage form |
| US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| AU3883700A (en) | 1999-03-31 | 2000-10-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors |
| WO2000071122A1 (en) | 1999-05-20 | 2000-11-30 | Par Pharmaceutical, Inc. | Stabilized composition based on pyridinyl-sulfinyl-benzimidazoles and process |
| TWI243672B (en) * | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
| US6126816A (en) * | 1999-07-14 | 2000-10-03 | Ruiz, Jr.; Reuben F. | Wastewater treatment device |
| US20020102301A1 (en) * | 2000-01-13 | 2002-08-01 | Joseph Schwarz | Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof |
| US6787164B2 (en) | 2000-02-23 | 2004-09-07 | Bioselect Innovations, Inc. | Composition and method for treating the effects of diseases and maladies |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| US20020044962A1 (en) | 2000-06-06 | 2002-04-18 | Cherukuri S. Rao | Encapsulation products for controlled or extended release |
| SE0002476D0 (sv) | 2000-06-30 | 2000-06-30 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| US20020045184A1 (en) | 2000-10-02 | 2002-04-18 | Chih-Ming Chen | Packaging system |
| FR2818905A1 (fr) * | 2000-12-28 | 2002-07-05 | Cll Pharma | Compositions pharmaceutiques colloidales micellaires renfermant un principe actif lipophile |
| AR036354A1 (es) | 2001-08-31 | 2004-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacion solida |
| US7467633B2 (en) * | 2005-03-10 | 2008-12-23 | Huntsman Petrochemical Corporation | Enhanced solubilization using extended chain surfactants |
-
2000
- 2000-03-08 SE SE0000774A patent/SE0000774D0/xx unknown
-
2001
- 2001-02-26 AR ARP010100864A patent/AR027554A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-06 DE DE60115402T patent/DE60115402T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-06 SI SI200130487T patent/SI1267831T1/sl unknown
- 2001-03-06 AU AU2001237875A patent/AU2001237875B2/en not_active Ceased
- 2001-03-06 KR KR1020027011733A patent/KR100771318B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 EP EP01910304A patent/EP1267831B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-06 IL IL15138001A patent/IL151380A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 RU RU2002122745/15A patent/RU2275908C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 HU HU0300539A patent/HU229103B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 CZ CZ20023006A patent/CZ303524B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 CN CNB018062938A patent/CN1283229C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 AU AU3787501A patent/AU3787501A/xx active Pending
- 2001-03-06 SK SK1258-2002A patent/SK285749B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 US US10/221,079 patent/US7736666B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 JP JP2001564740A patent/JP4656479B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 MX MXPA02008658A patent/MXPA02008658A/es active IP Right Grant
- 2001-03-06 CA CA002401857A patent/CA2401857A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-06 EE EEP200200483A patent/EE200200483A/xx unknown
- 2001-03-06 DK DK01910304T patent/DK1267831T3/da active
- 2001-03-06 BR BRPI0109012-7A patent/BR0109012B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 ES ES01910304T patent/ES2253354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-06 AT AT01910304T patent/ATE311173T1/de active
- 2001-03-06 WO PCT/SE2001/000466 patent/WO2001066087A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-07 MY MYPI20011044A patent/MY137749A/en unknown
- 2001-06-03 UA UA2002086882A patent/UA76098C2/uk unknown
-
2002
- 2002-09-03 NO NO20024194A patent/NO331921B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-03 IS IS6538A patent/IS6538A/is unknown
- 2002-09-04 ZA ZA200207109A patent/ZA200207109B/en unknown
-
2003
- 2003-08-25 HK HK03106084A patent/HK1053795A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-04-28 US US12/768,820 patent/US20100266683A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA76098C2 (en) | System for drug delivery with capability for self-emulsification and method for treating pain and inflammation | |
| JP4663197B2 (ja) | 新規な自己乳化性薬物送達系 | |
| US8252326B2 (en) | Self-microemulsifying dosage forms of low solubility active ingredients such as co-enzyme Q10 | |
| AU2001237875A1 (en) | New self emulsifying drug delivery system | |
| AU2001237876A1 (en) | New self emulsifying drug delivery system | |
| JP4656483B2 (ja) | 新規な自己乳化薬物送達システム | |
| Priani et al. | Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS) for Oral Delivery of Cod Liver Oil | |
| PL203549B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna w postaci prekoncentratu emulsji, jednostkowa posta c dawkowana i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej | |
| Sharma et al. | Sistema de administración de fármacos autoemulsionante: una estrategia para mejorar la biodisponibilidad oral | |
| TWI306030B (en) | New self emulsifying drug delivery system |