CZ294696B6

CZ294696B6 - Léčivo pro léčbu paniky, fobie a dalších poruch

Info

Publication number: CZ294696B6
Application number: CZ19951537A
Authority: CZ
Inventors: Gene M. Bright; Yuhpyng L. Chen; Willard M. Welch
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1994-06-15
Filing date: 1995-06-14
Publication date: 2005-02-16
Also published as: US5646152A; EP0691128B1; CZ153795A3; DE69529121D1; DK0691128T3; DE69529121T2; ATE229334T1; PT691128E; AU701963B2; EP0691128A1; KR960000221A; CA2151674A1; ES2186704T3; ZA954921B; CA2151674C; HUT71602A; US6200979B1; MY115960A; JPH083041A; HU9501738D0

Abstract

Předmětem řešení je léčivo pro léčbu paniky, fobie, včetně agorafobie, sociální fobie a jednoduché fobie, obsesivně kompulzivní poruchy, posttraumatické stresové poruchy, deprese s jednou epizodou, opakující se deprese, dysthymii, bipolární poruchy, cyklothymii, poruchy nálady, deprese po porodu, deprese vyvolané zneužitím dítěte, poruchy spánku, stresem vyvolanou percepci bolesti, včetně fibromyalgie, fibromyalgické poruchy spánku, psoriasis, euthyroidní syndrom nevolnosti, syndrom nevhodného hormonu antidiarrhetického syndromu (ADH), poruchy chuti k jídlu následkem bulimia nervosa a obezitu, které jako účinnou složku obsahuje antagonistu faktoru uvolňujícího kortikotropin zvoleného ze substituovaných pyrazolů obecného vzorce I, pyrazolů a pyrazolopyrimidinů obecného vzorce VII, sloučenin obecného vzorce VIII a pyrrolopyrimidinů obecného vzorce IX, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká léčiva pro léčbu paniky, fóbie a dalších poruch, jehož účinnou složkou je antagonista faktoru uvolňujícího kortikotropin.

Dosavadní stav techniky

Antagonisty CRF jsou zmíněny v patentu US 4 602 642, který se týká peptidů a v patentu US 5 063 245, který se týká pyrazolinonů. Důležitost antagonistů CRF je například diskutována v již zmíněném patentu US 5 063 245. Nedávný přehled různých účinností, které antagonisté CRF mají, je možno nalézt v publikaci M. J. Owens et al., Pharm. Rew. sv. 43, str. 425 až 473 (1991).

Antagonisté CRF pro léčbu chorob podle tohoto vynálezu jsou popsány v patentových přihláškách PCT/US93/10716, PCT/US93/01539, PCT/US93/11333 a PCT/US93/10715. Tyto přihlášky jsou dosud v řízení a jsou zde citovány náhradou za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího (A) sloučeniny obecného vzorce I

(i) kde

A představuje methylenovou skupinu;

Ri, R₂ a R3 nezávisle představuje vždy lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkeňylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž dvojná vazba nesousedí s atomem dusíku nebo zbytkem X_b kde X! představuje atom kyslíku nebo síry, nebo skupinu vzorce cykloalkyl-(CH₂)_n, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku a n znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4; nebo

Ri a R₂ dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, k němuž je popřípadě přikondenzována benzoskupina; a

R3 popřípadě také představuje skupinu vzorce (CH₂)qQiRi₉, kde q znamená číslo 0, 1 nebo 2, Qi představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kovalentní vazbu, pokud Xi nepředstavuje kovalentní vazbu a R_!9 předsta

-1 CZ 294696 B6 vuje atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce cykloalkyl-(CH2)_n, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku a n znamená číslo 1 až 4;

X] představuje kovalentní vazbu, methylenovou skupinu nebo skupinu vzorce NR, kde R představuje atom vodíku nebo lineární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry;

Y představuje fenylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidylskupinu, imidazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, thiazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupinu nebo piperidylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a methylskupinu nebo jednou trifluormethylskupinou; přičemž Y nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu a

Z představuje (a) skupinu obecného vzorce II

chr₅ \

N---

(ii) kde kruh B představuje fenylový, nafty lový, pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový, pyridazinylový, triazilylový, pyrrolylový, pyrazolylový, imidazolylový, triazolylový, thienylový nebo indolylový zbytek, z nichž každý je popřípadě substituován methylskupinou, methoxyskupinou, fluorem, chlorem, bromem nebo jodem; nebo nasycený pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh nebo zčásti nenasycený kruh obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby;

R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod nebo trifluormethylskupinu;

R5 představuje atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce (CH₂)_O-X₂-(CH₂)-Q₂-R6;

Rň představuje atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;

X₂ a Q₂ nezávisle představuje vždy kyslík, síru, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden ze symbolů X₂ a Q₂ představuje též kovalentní vazbu;

-2CZ 294696 B6

m	představuje číslo 0 nebo 1;
0 ς	představuje číslo 1 nebo 2;
D P	představuje číslo 1 nebo 2;
r	představuje číslo 0, 1 nebo 2;
io (b)	skupinu obecného vzorce III
		(CHAl / ^-chr₅
	r₄—	\ 1	(III)

		<CH₂)_u

kde R4 a R₅ mají výše uvedený význam a t a u nezávisle představuje vždy číslo 1 nebo 2;

(c) skupinu obecného vzorce -NR₇Rg, kde

R₇ a Rg nezávisle představuje vždy atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu vzorce (CH₂)_VCH₂OH nebo (CH₂)_vNR9Rio, kde v představuje číslo 0 až 3 a R9 a R10 nezávisle představuje vždy atom vodíku, nebo lineární alkylskupinu s 1 až 20 6 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyl-(CH₂)_n, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku a n představuje číslo 0 až 4, bicykloalkyl-(CH2)n, kde bicykloalkyl obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku a n představuje číslo 0 až 4, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku s přikondenzovanou benzoskupinou, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, 25 přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; nebo

R7 a Rg dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou vázány tvoří nasycený nebo zčásti 30 nenasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující jeden zbytek ze souboru zahrnujícího kyslík, síru, iminoskupinu a alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo fenylskupinou a případná dvojná vazba nebo dvojné vazby nesousední s žádnými heteroatomy;

-3 CZ 294696 B6 (d) skupinu obecného vzorce IV

(IV) kde B, R4 a R₅ mají výše význam, w, x, ya z nezávisle představuje vždy číslo 1 nebo 2 a W představuje skupinu (CH₂)_q, kde q má výše uvedený význam, alkyliminoskupinu s 1 až 5 6 atomy uhlíku nebo atom kyslíku;

(e) skupinu obecného vzorce V

(V) kde B, R4, m a p mají výše uvedený význam;

(f) skupinu obecného vzorce VI

(VI) kde B a R4 mají výše uvedený význam;

(g) skupinu obecného vzorce O(CH₂)_vRh, kde v představuje číslo 0 až 3 a

-4CZ 294696 B6

Rn představuje lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydronafitylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidylskupinu, imidazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, thiazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupinu, piperidylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, methyl, a trifluormethylskupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami;

(B) sloučeniny obecného vzorce VII

i *4 (VII) kde

A představuje skupinu vzorce C=O nebo SO₂ nebo

A a Ri dohromady společně s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, představuje pyrimidinylskupinu nebo 5-pyridylskupinu, popřípadě substituovanou zbytkem R₅, kterým je atom vodíku, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, merkaptoskupina, skupina S(O)_n-alkyl, kde alkyl obsahuje s 1 až 6 atomy uhlíku a n představuje číslo 0, 1 nebo 2, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty Re, kterým je hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, skupina NH(C=O)CH₃, fluor, chlor, brom nebo thioalkylskupina s 1 až 3 atomy uhlíku;

Ri představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty Re definovanými výše;

R₂ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, skupinu S(O)_n-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a n znamená číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo amidoskupinu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu,

-5CZ 294696 B6 amidoskupinu, skupinu NH(C=O)alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, skupinu (C=O)O-alkyl, v níž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, brom, chlor, jod, kyanoskupinu a nitroskupinu;

R₃ představuje fenylskupinu, nafitylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzoimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupinu, pyridylskupinu, tetrazolylskupinu nebo 9- až 12-člennou bicykloalkylskupinu, popřípadě obsahující 1 až 3 zbytky O, S, nebo N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo fenylmethylskupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vjednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, aminosulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu; a

R4 představuje fenylskupinu, nafitylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzoizothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupinu, pyridylskupinu, tetrazolylskupinu nebo 3- až 8-člennou cykloalkylskupinu nebo 9 až 12 člennou bicykloalkylskupinu, popřípadě obsahující 1 až 3 zbytky O, nebo N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo fenylmethylskupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vjednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vjednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, aminosulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;

-6CZ 294696 B6 přičemž (1) R4 nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu;

(2) když R] představuje aminoskupinu, R₂ představuje methylthioskupinu, R4 představuje 2,4,6-trichlorfenylskupinu a A představuje skupinu C=O, potom R₃ nepředstavuje 2-chlorfenylskupinu;

(3) R] a R₂ oba současně nepředstavují atomy vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami;

(C) sloučeniny obecného vzorce VIII

(VIII) kde

A představuje skupinu obecného vzorce NRiR₂, CRiR₂Rn nebo C(=CRiRi₂)R₂, NHCRiR₂Rn, OCR]R₂Rh, SCRjRjRh, NHNRiR₂, CRzRuNHRj, CR₂R_nOR_b CR₂R_nSR] nebo C(O)R₂;

Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty R_b nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v jednom a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu N(alkyl)C(O)(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylů, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfínylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;

R₂ představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alky lenové části, přičemž každá zvýše uvedených arylskupinu představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo alkylencykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených cykloalkylskupin popřípadě obsahuje jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a skupinu N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyískupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zbytek R₂ je popřípadě nezávisle substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu N(alkyl)-C(O)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alky lam inokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfmylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků, přičemž každý zvýše uvedených alkylových zbytků s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenových zbytků s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby; nebo

NR]R₂ nebo CR]R₂Rn tvoří čtyřčlenný až osmičlenný kruh popřípadě obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a zbytek N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyískupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R₃ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty R₇, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, fluor, chlor a thioalkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;

R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu alkyl-SO_n, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku anje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo amidoskupinu, přičemž každá z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, amidoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, brom, chlor, jod, kyanoskupinu a nitroskupinu;

-8CZ 294696 B6

R₅ představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzoizothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, pyrrolopyridylskupinu, benzoxazolylskupinu, oxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, piperazinylskupinu, piperidylskupinu, tetrazolylskupinu nebo 3- až 8-člennou cykloalkylskupinu nebo 9 až 12 člennou bicykloalkylskupinu, popřípadě obsahující 1 nebo 2 zbytky O, S nebo N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, formylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu, nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, cyklopropylskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, aminosulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu; přičemž R₅ nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu;

Rii představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;

a

R12 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

přičemž (a) A nepředstavuje alkylskupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku;

(b) R₅ nepředstavuje zbytek cukru;

(c) když R₃ a R4 oba představují atomy vodíku a R₅ představuje chlorfenylskupinu, potom A nepředstavuje skupinu vzorce NH-CH(CH₃)-(CH2)3-N(C2H₅)2;

(d) když R₃ a R₄ oba představují atomy vodíku a A představuje skupinu NR]R₂, kde Ri představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a R₂ představuje alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části nebo heterocyklylalkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, v níž je heterocyklylovým zbytkem furylskupina, thienylskupinu nebo pyridylskupina a výše uvedená fenylskupina je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, potom R₅ nepředstavuje tetrahydrofurylskupinu nebo tetrahydropyranylskupinu;

(e) když R₃ představuje methoxyskupinu, methylthioskupinu nebo methylsulfonylskupinu, R₄ představuje atom vodíku a R₅ představuje tetrahydrofurylskupinu nebo tetrahydropyranyl

-9CZ 294696 B6 skupinu, potom A nepředstavuje alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, morfolinylskupinu, hydrazinoskupinu nebo fenethylaminoskupinu, popřípadě substituovanou jednou methylskupinou nebo dvěma methoxyskupinami;

(f) když R₃ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, chlor, brom, merkaptoskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R4 představuje atom vodíku a R₅ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, potom A nepředstavuje hydrazinoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v jednom a 1 až 12 atomy uhlíku ve druhém zalkylových zbytků;

(g) když R₃ a R4 oba představují atomy vodíku a A představuje skupinu vzorce NH(CH2)_mCOOH, kde m představuje číslo 1 až 12, potom R₅ nepředstavuje fenylskupinu substituovanou jedním atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu;

(h) když R₃ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methylthioskupinu, chlor nebo benzylaminoskupinu, R4 představuje atom vodíku a R₅ představuje chlorfenylskupinu nebo bromfenylskupinu, potom A nepředstavuje alkylaminoskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, allylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním a 1 až 12 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku je popřípadě substituována ethyliminoskupinou nebo benzylaminoskupinou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy bromu, chloru, fluoru, fenyl(ethyl)aminoskupinami nebo morfolinopropylskupinami;

(i) když R₃ a R4 oba představují atomy vodíku a R₅ představuje nitrofenylskupinu, potom A nepředstavuje skupinu NHR₂, kde R₂ představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku popřípadě substituovanou dvěma hydroxyskupinami, fenylskupinu nebo benzylskupinu;

(j) když R₃ představuje atom chloru nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R4 představuje atom vodíku a A představuje skupinu NR]R₂, kde R] a R₂ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, potom R5 nepředstavuje chlorfenylskupinu; a (k) když R₃ představuje atom vodíku, A představuje benzylskupinu nebo fenethylskupinu, R4 představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, potom R₅ nepředstavuje 5'-deoxyribofuranosylskupinu nebo 5'-amino-5'-deoxyribofuranosylskupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami; a (D) sloučeniny obecného vzorce IX

kde

B představuje skupinu obecného vzorce NR]R₂, CR]R₂RhC(=CR₂Ri₂)Ri, NHCRiR₂Rn, OCR₁R₂R₁₁, SCRjR₂Rh, NHNRiR₂, CRzRuNHRj, CR₂R_nORi, CR₂RhSRi nebo C(O)R₂;

-10CZ 294696 B6

Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty R7 nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém zalkylových zbytků, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu N(alkyl)C(O)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém zalkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfínylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;

R₂ představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, pyrrolopyridylskupinu, oxazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo alkylencykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených cykloalkylskupin popřípadě obsahuje jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru, a skupinu N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zbytek R₂ je popřípadě nezávisle substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu N(alkyl)-C(O)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfínylskupinu s až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až atomy ve druhém zalkylových zbytků, přičemž každý zvýše uvedených alkylových zbytků s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenových zbytků s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby; nebo

NRiR₂ nebo CRiR₂Rn tvoří tříčlenný až osmičlenný kruh, z nichž pětičlenný až osmičlenný kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a zbytek N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

- 11 CZ 294696 B6

R₃ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty R₈, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor a thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu alkyl-SO_n, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku anje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo amidoskupinu, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, amidoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, brom, chlor, jod, kyanoskupinu a nitroskupinu;

R₅ představuje fenylskupinu, nafitylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzoizothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, pyrrolopyridylskupinu, benzoxazolylskupinu, oxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupinu, piperidylskupinu, piperazinylskupinu, tetrazolylskupinu nebo 3- až 8- člennou cykloalkylskupinu nebo 9 až 12 člennou bicykloalkylskupinu, popřípadě obsahující 1 nebo 2 zbytky O, S nebo N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo fenylmethylskupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, formylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu, nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, aminosulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu, přičemž každá z výše uvedených alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; přičemž R₅ nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu;

- 12CZ 294696 B6

Re představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, formylskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu alkyl-SO_n, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a n znamená číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo amidoskupinu, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jednou hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, amidoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fluorem, bromem, chlorem, jodem, kyanoskupinou nebo nitroskupinou;

Rn představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a

Ri2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

přičemž (1) B nepředstavuje alkylskupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku;

(2) když R₅ představuje nesubstituovanou cykloalkylskupinu, R₃ a R₄ oba představují atomy vodíku a Rď představuje atom vodíku nebo methylskupinu, potom B nepředstavuje skupinu NHR₂, kde R₂ představuje benzylskupinu nebo thienylmethylskupinu a (3) když R₅ představuje p-bromfenylskupinu a každý ze symbolů R₃, R4 a R^ představuje methylskupinu, potom B nepředstavuje methylaminoskupinu nebo hydroxyethylaminoskupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami;

pro výrobu léčiva pro léčbu chorob zvolených ze souboru zahrnujícího paniku, fóbie, včetně agorafobie, sociální fóbie a jednoduché fóbie, obsesivně kompulzivní poruchy, posttraumatické stresové poruchy, dysthymii, bipolámí poruchy, cyklothymii, poruchy nálady, poruchy spánku, stresem vyvolanou percepci bolesti, včetně fibromyalgie, fibromyalgické poruchy spánku, psoriasis, euthyroidní syndrom nevolnosti, syndrom nevhodného hormonu antidiarrhetického syndromu (ADH), a obezitu.

Předmětem vynálezu je především použití sloučenin definovaných výše pro výrobu léčiva pro léčbu chorob zvolených ze souboru zahrnujícího deprese s jednou epizodou, opakující se deprese, deprese po porodu a deprese vyvolané zneužitím dítěte, dále též poruchy chuti k jídlu následkem bulimia nervosa.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu v přednostním provedení zahrnují sloučeniny, kde Y představuje fenylskupinu substituovanou třemi substituenty v polohách 2, 4 a 6, jako je například 2,4,6-trichlorfenylskupina, 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylskupina nebo 2,6-dichlor-4-fluorfenylskupina, jiné konkrétnější sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny, kde XR₃ představuje ethylskupinu nebo methylthioskupinu, sloučeniny, kde každý ze symbolů Ri a R₂ představuje methylskupinu a sloučeniny, kde Z představuje skupinu obecného vzorce NR₇R₈, kde R₇ představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním substituentem ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, nitroskupinu, methylskupinu a methoxyskupinu a Rg má výše uvedený význam, přičemž přednostně představuje skupinu vzorce (CH₂)₃OH, CH₂CH₂OH nebo methylskupinu.

- 13 CZ 294696 B6

Ze sloučenin obecného vzorce I se dává přednost sloučeninám, kde Z představuje 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylskupinu substituovanou zbytkem R5, kterým je skupina obecného vzorce -(CH₂)_o-X2-(CH₂)_r—Q₂—Rfi nebo zejména skupina -(CH₂)kOH, kde k představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 4 nebo skupinu vzorce -CH₂OCH₂CH₂ORe. Jinými přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde Z představuje 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-

2-ylskupinu, které obsahují substituent R₅ v poloze 3 a mají absolutní konfiguraci v poloze 3 S nebo R nebo R,S.

Přednostní sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny, kde Z má význam uvedený výše v předodstavci (h); a sloučeniny, kde Z má význam uvedený výše v pododstavci (h), zbytek A je vázán v poloze 1, každý ze symbolů F, G, Η, I, J a K představuje atom uhlíku a R_]4 představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu nebo cyklopropylmethoxyskupinu v poloze 2.

Jinými přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde Z má význam uvedený výše v pododstavci (h), zbytek A je připojen v poloze 1, K představuje atom dusíku, F, G, Η, I a J představuje vždy atom uhlíku a R|₄ představuje skupinu -X₂-(CH₂)_rQ₂R6 v poloze 2; sloučeniny, kde Z má význam uvedený výše v pododstavci (h), zbytek A je připojen v poloze 1, K představuje atom dusíku, F, G, Η, I a J představuje vždy atom uhlíku a R]₄ představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu nebo cyklopropylmethoxyskupinu vázanou v poloze 2; a sloučeniny, kde Z má význam uvedený výše v pododstavci (h), zbytek A je připojen v poloze 1, a R_]4 představuje ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu nebo cyklopropylmethoxyskupinu připojenou v poloze 2. V těchto přednostních sloučeninách obecného vzorce I, kde Z má význam uvedený v odstavci (h), představují zbytky R₁₂ a R13 přednostně atomy vodíku.

Jinými přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde Z má význam uvedený v pododstavci (a), B představuje fenylskupinu, p a m představuje vždy číslo 1 a R₅ představuje methoxymethylskupinu.

Přednostní sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny, kde Z představuje skupinu obecného vzorce

(CH₂)_p kde B představuje fenylskupinu, m představuje číslo 0 a p představuje číslo 1.

V konkrétnějším provedení zahrnují sloučeniny obecného vzorce VII sloučeniny, kde R₃představuje fenylskupinu nezávisle substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, methylskupinu, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků nebo R₃ dále představuje primární, sekundární nebo terciární alkylskupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina se 4 až 9 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu až dvě dvojné nebo trojné vazby a je popřípadě substituována jedním až třemi

-14CZ 294696 B6 substituenty R₆ zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, skupinu vzorce NH(C=O)CH₃, fluor, chlor, brom a thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

V konkrétnějším provedení sloučeniny obecného vzorce VII zahrnují dále sloučeniny, kde A představuje skupinu vzorce C=O, sloučeniny, kde Ri představuje aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu, sloučeniny, kde R₂ představuje ethylskupinu nebo methylthioskupinu a sloučeniny, kde R4 představuje 2,4,6-trichlorfenylskupinu, 2,4,6-trimethylfenylskupinu a 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylskupinu nebo 4-brom-2,6-dimethylfenylskupinu.

V konkrétnějším provedení sloučeniny obecného vzorce VII zahrnují také sloučeniny, kde R₃ představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována v polohách 2 nebo 5 jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího methylskupinu, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylskupinu, fluor, chlor, brom a nitroskupinu, sloučeniny, kde A a R] spolu tvoří pyrimidinový kruh takovým způsobem, že vzniklou bicyklickou strukturou je pyrazolo[3,4-d]pyrimidin a R₅ je připojen v poloze 6 a sloučeniny, kde R₃ představuje fenylskupinu nezávisle substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, methylskupinu, trifluormethylskupinu, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, R4 představuje 2,4,6-trichlorfenylskupinu, 2,4,6-trimethylfenylskupinu a 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylskupinu nebo

4-brom-2,6-dimethylfenylskupinu a R₂ představuje methylthioskupinu, methylskupinu nebo ethylskupinu.

V konkrétnějším provedení sloučeniny obecného vzorce VII zahrnují také sloučeniny, kde R₃ představuje fenylskupinu, která je nezávisle substituována jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího methylskupinu, trifluormethylskupinu, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků nebo R₃ představuje primární, sekundární nebo terciární alkylskupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu až dvě dvojné nebo trojné vazby a je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty R_fi zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, skupinu vzorce NH(C=O)CH₃, fluor, chlor, brom a thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R4 představuje 2,4,6-trichlorfenylskupinu, 2,4,6-trimethylfenylskupinu, 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenylskupinu nebo 4-brom-2,6-dimethylfenylskupinu; Ri představuje aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu; a R₂ představuje methylthioskupinu nebo ethylskupinu.

Do rozsahu sloučenin obecného vzorce VIII spadají v konkrétnějším provedení sloučeniny, kde A představuje skupinu obecného vzorce NR]R₂, NHCHRiR₂ nebo OCHRiR₂, kde Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a R₂ představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek benzylskupiny je popřípadě substituován fluorem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; a sloučeniny, kde A představuje skupinu obecného vzorce CRiR₂Rn, kde Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, R₂ představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek benzylskupiny je popřípadě substituován fluorem, chlorem nebo bromem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; a Rn představuje atom vodíku nebo fluoru.

- 15CZ 294696 B6

V ještě konkrétnějším provedení zahrnují sloučeniny obecného vzorce VIII sloučeniny, kde R₂ představuje alkylenarylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž arylovým zbytkem této skupiny je fenylskupina, thienylskupina, benzofurylskupina, furylskupina, benzothienylskupina, thiazolylskupina, pyridylskupina nebo benzothiazolylskupina.

V ještě konkrétnějším provedení zahrnují sloučeniny obecného vzorce VIII sloučeniny, kde R₂ představuje benzylskupinu, která je v poloze para substituována jednou ethylskupinou, terc.butylskupinou, methoxyskupinou, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, fluorem, chlorem nebo methylskupinou.

V jiném konkrétnějším provedení zahrnují sloučeniny obecného vzorce VIII sloučeniny, kde R₂je připojen prostřednictvím methylenového nebo ethylenového můstku k chinolylskupině, pyrrolylskupině, pyrolidinylskupině, pyridylskupině, tetrahydropyranylskupině, cyklopropylskupině, piperidylskupině nebo benzylpiperidylskupině.

V dalším konkrétním provedení zahrnují sloučeniny obecného vzorce VIII sloučeniny, kde Ri nebo R₂ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, chlorem fluorem nebo skupinou vzorce OC(O)CH₃, OC(O)NHCH₃ nebo C(O)NH₂.

V jiném konkrétním provedení zahrnují sloučeniny obecného vzorce VIII sloučeniny, kde R₂ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou dvěma methoxyskupinami nebo ethoxyskupinami nebo jednou ethoxykarbonylskupinou, methylthioskupinou nebo fenylskupinou.

Jako jiné konkrétněji specifikované sloučeniny obecného vzorce VIII je možno uvést sloučeniny, kde A představuje skupinu obecného vzorce NR]R₂ nebo CHR]R₂, kde Rj a R₂ dohromady spolu s atomem dusíku, nebo skupinou CH tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující jeden přídavný atom dusíku, síry a/nebo kyslíku, například pyrrolidinylskupinu, pyrrolylskupinu, pyrazolylskupinu, imidazolylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, pyridylskupinu, pyrazinylskupinu nebo pyrimidylskupinu.

Jako jiné konkrétněji specifikované sloučeniny obecného vzorce VIII je možno uvést sloučeniny, kde A představuje skupinu obecného vzorce NHCHR]R₂ nebo OCHR]R₂, kde CHRiR₂představuje pětičlenný nebo šestičlenný kruh popřípadě obsahující 1 atom kyslíku nebo síry, například tetrahydrofurylskupinu, tetrahydrothiafurylskupinu nebo cyklopentylskupinu.

Do rozsahu sloučenin obecného vzorce IX spadají v přednostním provedení sloučeniny, kde B představuje skupinu obecného vzorce NRiR₂, NHCHRiR₂ nebo OCHR]R₂, kde Ri představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, atomem fluoru nebo alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a sloučeniny, kde R₂ představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek benzylskupiny je popřípadě substituován fluorem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; sloučeniny, kde R₃ představuje methylskupinu, ethylskupinu, fluor, chlor nebo methoxyskupinu; sloučeniny, kde R₄ a R₆ nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu; a sloučeniny, kde R₅ představuje fenylskupinu substituovanou dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fluorem a popřípadě obsahující jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, alkoxyalkylenskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až

- 16CZ 294696 B6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, formylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylenskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až atomy uhlíku v alkylové části.

Ve výhodném provedení vynálezu zahrnují výše definované sloučeniny tyto konkrétní sloučeniny:

2- {l-[l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3-ethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]naftalen-2-yloxy} ethanol;

enantiomerní [4-(3-methoxymethyl-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin odvozený od (+)-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu;

enantiomerní [2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(3-ethoxymethyl-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl)-5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin odvozený od (+)-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu;

[2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-ethyl-4-(7-methoxychinolin-8-ylmethyl)-2Hpyrazol-3-yl]dimethylamin;

[2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(2-ethoxynaftalen-l-ylmethyl)-5-ethyl-2H-pyrazol-

3- yl]dimethylamin;

[4-(2-ethoxynaftalen-l-ylmethyl)-5-ethyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]diethylamin;

[4-(7-methoxychinolin-8-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trifluorfenyl)-2H-pyrazol-3yljdimethylamin;

2-{l-[5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]naftalen-2-yloxy} ethanol;

enantiomerní [2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-ethyl-4-(3-methoxymethyl-3,4-dihydro-1 H-izochinolin-2-ylmethyl)2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin odvozený od (+)-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu a [4-(2-cyklopropylmethoxynaftalen-l-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2Hpyrazol-3-yl]dimethylamin;

dále také [5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-4-yl]-(2,5-dimethylfenyl)methanon;

[5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-4-yl]-(2,5-bistrifluormethylfenyl)methanon;

[5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-4-yl]-(5-izopropyl-2-methylfenyl)methanon;

[5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-(5-izopropyl-2-methylfenyl)methanon a

- 17CZ 294696 B6 [5-amino-l-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-4-yl]-(2,5-dibromfenyl)methanon;

[5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-4-yl]-(2,5bis-trifluormethylfenyl)methanon;

[5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-(5-izopropyl-2-methylfenyl)methanon a [5-amino-l-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-4-yl]-(2,5-dibroinfenyl)methanon;

dále také

3- {(4-methylbenzyl)-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-

4- yl] amino} propan-1-ol;

diethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yl]amin;

2-{butyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-

4-yl]amino} ethanol;

dibutyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yl]amin;

butylethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4-yl] amin;

butylethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4-yl]amin;

butylcyklopropylmethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;

di-1 -propy l-[6-methyl-3-methylsulfanyl-1 -(2,4,6-trichlorfenyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl]amin;

diallyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-ÍH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yl]amin;

butylethyl-[6-chlor-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4-yl]amin;

butylethyl-[6-methoxy-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl]amin;

- 18CZ 294696 B6 propylethyl-[3,6-dimethyl-l~(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin a

4-( 1 -ethy lpropyl)-6-methyl-3-methylsulfanyl-1 -(2,4,6-trimethylfeny 1)-1 H-pyrazolo [3,4—d] pyrimidin;

dále také n-butylethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin; di-n-propyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;

ethyl-n-propyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;

diethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;

n-butylethyl[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;

2-{N-n-butyl-N-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}ethanol;

4-(l-ethylpropyl)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; n-butylethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4-dimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;

2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidyl-4-yl]-(l-ethylpropyl)amin a

2-[7-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]butan-l-ol.

Následuje podrobnější popis tohoto vynálezu.

Pokud se kdekoliv uvádějí skupiny obecného vzorce (CH₂)_qQiRi9 a (CH₂)₀-X₂-(CH₂)_r-Q₂-R6, potom jednak X] a Qi a jednak X₂ a Q₂ oba nikdy nepředstavují heteroatom, když q nebo r znamená číslo 1.

Pokud jeden ze substituentů, například Y nebo Ri v obecném vzorci I představuje heterocyklickou skupinu, je tato skupina připojena prostřednictvím atomu uhlíku.

Pokud se někde uvádí alkylskupina, rozumí se pod tímto pojmem alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylskupina, ethylskupina, izopropylskupina nebo hexylskupina.

Pokud se někde ve významu R₅ a R, v obecném vzorci VII uvádí alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, zahrnuje tato skupina také nenasycenou alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je alkylskupina se 2 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, alkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku obsahující dvě dvojné vazby a alkylskupina se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující dvě trojné vazby.

Pokud se někde uvádí tří až osmičlenná cykloalkylskupina nebo devíti až dvanáctičlennábicykloalkylskupina obsahující jeden až tři zbytky, kterými mohou být atom kyslíku, atom síry nebo skupina N-Z, rozumí se, že spolu kruhové atomy kyslíku a síry nesousedí. Tříčlenná cyklo

-19CZ 294696 B6 alkylskupina obsahuje pouze jeden zbytek kyslíku, síry nebo zbytek N-Z. Jako příklad šestičlenné cykloalkylskupiny obsahující kyslík a dusík je možno uvést morfolinylskupinu.

Pokud se někde uvádí, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, „která popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby“ v definicích symbolů Ri, R₂ a R₃, rozumí se při tom, že v alkylskupině obsahující jednu dvojnou nebo jednu trojnou vazbu jsou přítomny přinejmenším 2 atomy uhlíku a v alkylskupině obsahující dvě dvojné nebo trojné vazby jsou přítomny alespoň 4 atomy uhlíku.

Pokud se někde, například v definicích symbolů R| a R₂ v obecném vzorci VIII, uvádí, že alkoxyskupina popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu, rozumí se, že tato dvojná nebo trojná vazba není přímo připojena k atomu kyslíku.

Sloučeniny obecného vzorce I, VII, VIII a IX, jejich farmaceuticky vhodné soli a způsoby jejich výroby jsou popsány v odpovídajících patentových přihláškách PCT/US93/10716, PCT/US93/01539, PCT/US93/11333 a PCT/US93/10715. Sloučeniny obecného vzorce I, VII, VIII a IX a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou v dalším popisu označovány názvem „účinná sloučenina“. Výše popsané účinné sloučeniny jsou v podstatě charakterizovány stejným způsobem, jako v odpovídajících výše citovaných přihláškách.

Výše uvedené účinné sloučeniny je možno podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových, nebo několikanásobných dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené smícháním účinných sloučenin s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mítrůznou podobu, například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod., kterých se může přímo použítpro podávání pacientům. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou příchutě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různá bubřidla, jako je škrob, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpylrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně v kapslích z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktózy a vysokomolekulámích polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi.

Pro parenterální podávání se může používat roztoků účinné sloučeniny v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být izotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukózy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenózní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.

Účinná dávka účinné sloučeniny podle vynálezu je závislá na zvolené cestě podávání a jiných faktorech, jako je věk a hmotnosti pacienta. Tyto okolnosti jsou lékařům známy. Dávkování také závisí na léčené chorobě. Obvyklá denní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta. Celkovou denní dávku je možno podávat jednorázově nebo ve formě až tří dílčích dávek.

Způsoby zkoušení účinných sloučenin na antagonistickou účinnost proti CRF jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1989). Při tomto zkoušení

-20CZ 294696 B6 se zjišťuje vazebná afinita zkoušené sloučeniny k receptoru CRF. Hodnoty vazebné afinity účinných sloučenin podle vynálezu, vyjádřené jako hodnoty IC₅₀ obvykle leží v rozmezí od asi 0,2nM do asi ΙΟμΜ koncentrace.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Použití sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího (A) sloučeniny obecného vzorce I kde

A představuje methylenovou skupinu;

Ri, R₂ a R₃ nezávisle představuje vždy lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž dvojná vazba nesousedí s atomem dusíku nebo zbytkem X|, kde Xi představuje atom kyslíku nebo síry, nebo skupinu vzorce cykloalkyl-(CH₂)_n, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku a n znamená Číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4; nebo

R₃ popřípadě také představuje skupinu vzorce (CH₂)qQiRi₉, kde q znamená číslo 0, 1 nebo 2, Qi představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kovalentní vazbu, pokud Xi nepředstavuje kovalentní vazbu a R₁₉představuje atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce cykloalkyl-(CH₂)_n, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku a n znamená číslo 1 až 4;

Xi představuje kovalentní vazbu, methylenovou skupinu nebo skupinu vzorce NR, kde R představuje atom vodíku nebo lineární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry;

Y představuje fenylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidylskupinu, imidazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, thiazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupi

-21 CZ 294696 B6 nu nebo piperidylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a methylskupinu nebo jednou trifluormethylskupinou; přičemž Y nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu a

Z představuje (a) skupinu obecného vzorce II chr₅ (ii) kde kruh B představuje fenylový, naftylový, pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový, pyridazinylový, triazilylový, pyrrolylový, pyrazolylový, imidazolylový, triazolylový, thienylový nebo indolylový zbytek, z nichž každý je popřípadě substituován methylskupinou, methoxyskupinou, fluorem, chlorem, bromem nebo jodem; nebo nasycený pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh nebo zčásti nenasycený kruh obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby;

R₅ představuje atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce (CH2)₀-X2-(CH2)r-Q2-R6;

R(5 představuje atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;

X₂ a Q2 nezávisle představuje vždy kyslík, síru, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden ze symbolů X₂ a Q2 představuje též kovalentní vazbu;

m představuje číslo 0 nebo 1;

o představuje číslo 1 nebo 2;

p představuje číslo 1 nebo 2;

r představuje číslo 0, 1 nebo 2;

-22CZ 294696 B6 (b) skupinu obecného vzorce III chr₅ >4— (CH₂)_u (iii) kde R4 a R5 mají výše uvedený význam a t a u nezávisle představuje vždy číslo 1 nebo 2;

(c) skupinu obecného vzorce -NR₇R₈, kde

R₇ a R₈ nezávisle představuje vždy atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu vzorce (CH₂)vCH₂OH nebo (CFDvNRgRio, kde v představuje číslo 0 až 3 a R9 a R₁₀ nezávisle představuje vždy atom vodíku, nebo lineární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyl-(CH₂)_n, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 12 atomů uhlíku a n představuje číslo 0 až 4, bicykloalkyl-(CH2)n, kde bicykloalkyl obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku a n představuje číslo 0 až 4, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku s přikondenzovanou benzoskupinou, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; nebo

R₇ a R₈ dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou vázány tvoří nasycený nebo zčásti nenasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující jeden zbytek ze souboru zahrnujícího kyslík, síru, iminoskupinu a alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž tento kruh je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo fenylskupinou a případná dvojná vazba nebo dvojné vazby nesousedí s žádnými heteroatomy;

(d) skupinu obecného vzorce IV (IV) kde B, R4 a R₅ mají výše význam, w, x, y a z nezávisle představuje vždy číslo 1 nebo 2 a W představuje skupinu (CH₂)_q, kde q má výše uvedený význam, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom kyslíku;

-23 CZ 294696 B6 (e) skupinu obecného vzorce V (V) kde B, R4, m a p mají výše uvedený význam;

(f) skupinu obecného vzorce VI (VI) kde B aR₄ mají výše uvedený význam;

(g) skupinu obecného vzorce O(CH₂)_vRn, kde v představuje číslo 0 až 3 a

Rn představuje lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu, naftylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidylskupinu, imidazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, thiazolylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupinu, piperidylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, methyl, a trifluormethylskupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami;

-24CZ 294696 B6 (B) sloučeniny obecného vzorce VII i

(VII) kde

A představuje skupinu vzorce C=O nebo SO₂ nebo

A a Ri dohromady společně s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, představuje pyrimidinylskupinu nebo 5-pyridylskupinu, popřípadě substituovanou zbytkem R₅, kterým je atom vodíku, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, merkaptoskupina, skupina S(O)_n-alkyl, kde alkyl obsahuje s 1 až 6 atomy uhlíku a n představuje číslo 0, 1 nebo 2, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty Rg, kterým je hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, skupina NH(C=O)CH₃, fluor, chlor, brom nebo thioalkylskupina s 1 až 3 atomy uhlíku;

Ri představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty Rg definovanými výše;

R₂ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, skupinu S(O)_n-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a n znamená číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo amidoskupinu, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, amidoskupinu, skupinu NH(C=O)alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, skupinu (C=O)O-alkyl, v níž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, brom, chlor, jod, kyanoskupinu a nitroskupinu;

R₃ představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzoimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupinu, pyridylskupinu, tetrazolylskupinu nebo 9- až 12-člennou bicykloalkylskupinu, popřípadě obsahující 1 až 3 zbytky O, S, nebo N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl

-25CZ 294696 B6 skupinu nebo fenylmethylskupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, aminosulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu; a

R4 představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzoizothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu, benzoxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupinu, pyridylskupinu, tetrazolylskupinu nebo 3- až 8-člennou cykloalkylskupinu nebo 9 až 12 člennou bicykloalkylskupinu, popřípadě obsahující 1 až 3 zbytky O, S nebo N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo fenylmethylskupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, aminosulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu;

přičemž (1) R4 nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu;

2-[7-(4-brom-2,6-dimethylfenyl>-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-

2-{N-n-butyl-N-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino} ethanol;

2- {l-[5-dimethylamino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]naftalen-2-yloxy) ethanol;

enantiomerní [2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-ethyl-4-(3-methoxymethyl-3,4-dihydro-ÍH-izochinolin-2-ylmethyl)-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin odvozený od (+)-3hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu a [4-(2-cyklopropylmethoxynaftalen-l-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trichlorfenyl)-2Hpyrazol-3-yl]dimethylamin;

5. Použití podle nároku 1 nebo 2 sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího [5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-4-yl]-(2,5-dimethylfenyl)methanon;

[5-amino-1 -(2,6-dichlor-4-trifluormethylfeny 1 ý-3-methylsulfanyl-l H-pyrazol-4-yl]-(5-izopropyl-2-methylfenyl)methanon;

[5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-l H-pyrazol-4-yl]-(5-izopropyl-2-methylfenyl)methanon a [5-amino-l-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-4-yl]-(2,5-dibromfenyl)methanon.

6. Použití podle nároku 1 nebo 2 sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího [5-amino-l-(2,6-dichlor-4-trifluomiethylfenyl)-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-4-yl]-(2,5-dimethylfenyl)methanon;

[5-amino-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-(5-izopropyl-2-methylfenyl)methanon a [5-amino-l-(4-brom-2,6-dimethylfenyl)-3-methylsulfanyl-lH-pyrazol-4-yl]-(2,5-dibromfenyl)methanon.

7. Použití podle nároku 1 nebo 2 sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího

[2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-ethyl-4-(7-methoxychinolin-8-ylmethyl)-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin;

2- {l-[l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-5-dimethylamino-3-ethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl] naftalen-2-yloxy} ethanol;

enantiomerní [2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-(3-ethoxymethyl-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-ylmethyl)-5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl]dimethylamin odvozený od (+)-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu;

2. Použití sloučenin definovaných v nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčbu chorob zvolených ze souboru zahrnujícího deprese sjednou epizodou, opakující se deprese, deprese po porodu a deprese vyvolané zneužitím dítěte.

(2) když R₅ představuje nesubstituovanou cykloalkylskupinu, Ri a R₄ oba představují atomy vodíku a Re představuje atom vodíku nebo methylskupinu, potom B nepředstavuje skupinu NHR₂, kde R₂ představuje benzylskupinu nebo thienylmethylskupinu a (3) když R₅ představuje p-bromfenylskupinu a každý ze symbolů R₃, R₄ a 1^ představuje methylskupinu, potom B nepředstavuje methylaminoskupinu nebo hydroxyethylaminoskupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami;

(2) když Ri představuje aminoskupinu, R₂ představuje methylthioskupinu, R4 představuje 2,4,6-trichlorfenylskupinu a A představuje skupinu C=O, potom R3 nepředstavuje 2-chlorfenylskupinu;

3- yl]dimethylamin;

3. Použití sloučenin definovaných v nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčbu chorob zvolených ze souboru zahrnujícího poruchy chuti k jídlu následkem bulimia nervosa.

(3) R] a R₂ oba současně nepředstavují atomy vodíku;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami;

-26CZ 294696 B6 (C) sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII) kde

A představuje skupinu obecného vzorce NRiR₂, CR]R₂Rn nebo C(=CRiRi₂)R₂, NHCR]R₂Rn, OCR^Rn, SCRjRjRn, NHNRiR₂, CR₂R_]1NHR₁, CR₂R_nOR_b CRjRuSRj nebo C(O)R₂;

Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty Re nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém zalkylových zbytků, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v jednom a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu N(alkyl)C(O)(alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylů, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém zalkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;

R₂ představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, aiylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupinu představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, azaindolylskupinu, oxazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo alkylencykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených cykloalkylskupin popřípadě obsahuje jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a skupinu N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zbytek R₂ je popřípadě nezávisle substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu N(alkyl)-C(O)-alkyl s 1 až

-27CZ 294696 B6

-35CZ 294696 B6

4-(l-ethylpropyl)-6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.

8. Použití podle nároku 1 nebo 2 sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího n-butylethyl-[2,5”dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrro]o[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin; di-n-propyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin; ethyl-n-propyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;

diethyl-[2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin; n-butylethyl[2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;

4-yl]amin;

di-l-propyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;

diallyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yl]amin;

butylethyl-[6-methoxy-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;

propylethyl-[3,6-dimethyl-l-(2,4,6-trimethylfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin a

4-yl]amino}ethanol;

dibutyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yljamin;

butylethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-

4- y 1] amino} propan-1 -ol;

diethyl-[6-methyl-3-methylsulfanyl-l-(2,4,6-trichlorfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4yljamin;

-34CZ 294696 B6

-33 CZ 294696 B6 [4-(7-methoxychinolin-8-ylmethyl)-5-methylsulfanyl-2-(2,4,6-trifluorfenyl)-2H-pyrazol-3yljdimethylamin;

4. Použití podle nároku 1 nebo 2 sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího

4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků, přičemž každý zvýše uvedených alkylových zbytků s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenových zbytků s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby; nebo

NR1R2 nebo CR1R2R11 tvoří čtyřčlenný až osmičlenný kruh popřípadě obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a zbytek N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R₃ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfínylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty R₇, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, fluor, chlor a thioalkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;

R₅ představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinolylskupinu, pyrimidylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzoizothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, pyrrolopyridylskupinu, benzoxazolylskupinu, oxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, piperazinylskupinu, piperidylskupinu, tetrazolylskupinu nebo 3- až 8-člennou cykloalkylskupinu nebo 9 až 12 člennou bicykloalkylskupinu, popřípadě obsahující 1 nebo 2 zbytky O, S nebo N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty

-28 CZ 294696 B6 nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, formylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu, nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, cyklopropylskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, aminosulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu; přičemž R₅ nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu;

Rii představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo alkylkarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a

R12 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

(b) R₅ nepředstavuje zbytek cukru;

(c) když Rj a R₄ oba představují atomy vodíku a R5 představuje chlorfenylskupinu, potom A nepředstavuje skupinu vzorce NH-CH(CH₃)-(CH2)₃~N(C2H5)2;

(d) když R₃ a R4 oba představují atomy vodíku a A představuje skupinu NR1R2, kde R| představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a R₂ představuje alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části nebo heterocyklylalkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, v níž je heterocyklylovým zbytkem furylskupina, thienylskupinu nebo pyridylskupina a výše uvedená fenylskupina je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, potom R₅ nepředstavuje tetrahydrofurylskupinu nebo tetrahydropyranylskupinu;

(e) když R₃ představuje methoxyskupinu, methylthioskupinu nebo methylsulfonylskupinu, R4 představuje atom vodíku a R5 představuje tetrahydrofurylskupinu nebo tetrahydropyranylskupinu, potom A nepředstavuje alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, morfolinylskupinu, hydrazinoskupinu nebo fenethylaminoskupinu, popřípadě substituovanou jednou methylskupinou nebo dvěma methoxyskupinami;

(f) když R₃ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, chlor, brom, merkaptoskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R4 představuje atom vodíku a R₅ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, potom A nepředstavuje hydrazinoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v jednom a 1 až 12 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků;

(g) když R₃ a R4 oba představují atomy vodíku a A představuje skupinu vzorce NH(CH₂)_mCOOH, kde m představuje číslo 1 až 12, potom R₅ nepředstavuje fenylskupinu substituovanou jedním atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu;

-29CZ 294696 B6 (h) když R₃ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methylthioskupinu, chlor nebo benzylaminoskupinu, R4 představuje atom vodíku a R5 představuje chlorfenylskupinu nebo bromfenylskupinu, potom A nepředstavuje alkylaminoskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, allylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním a 1 až 12 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 12 atomy uhlíku je popřípadě substituována ethyliminoskupinou nebo benzylaminoskupinou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy bromu, chloru, fluoru, fenyl(ethyl)aminoskupinami nebo morfolinopropylskupinami;

(j) když R₃ představuje atom chloru nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R4 představuje atom vodíku a A představuje skupinu NRiR₂, kde Ri a R₂ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, potom R₅ nepředstavuje chlorfenylskupinu; a (k) když R₃ představuje atom vodíku, A představuje benzylskupinu nebo fenethylskupinu, R4 představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, potom R_s nepředstavuje 5'-deoxyribofuranosylskupinu nebo 5'-amino-5'-deoxyribofuranosylskupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami; a (D) sloučeniny obecného vzorce IX (IX) kde

B představuje skupinu obecného vzorce NR]R₂, CRiR₂RhC(=CR₂R₁₂)Ri, NHCRiR₂Rh, OCRiR₂Rh, SCRiR₂R_tl, NHNRiR₂, CR₂RhNHR|, CR₂R_nOR_b CR₂R_nSRi nebo C(O)R₂;

Ri představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty R7 nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu N(alkyl)C(O)(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu,

-30CZ 294696 B6 kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfínylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;

R₂ představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá z výše uvedených arylskupin představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidylskupinu, imídazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzizothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, pyrrolopyridylskupinu, oxazolylskupinu nebo benzoxazolylskupinu; tříčlennou až osmičlennou cykloalkylskupinu nebo alkylencykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž každá zvýše uvedených cykloalkylskupin popřípadě obsahuje jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru, a skupinu N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž zbytek R₂ je popřípadě nezávisle substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu N(alkyl)-C(O)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfínylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy ve druhém z alkylových zbytků, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylenových zbytků s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby; nebo

NR]R₂ nebo CR]R₂Rn tvoří tříčlenný až osmičlenný kruh, z nichž pětičlenný až osmičlenný kruh popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jeden nebo dva zbytky ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a zbytek N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R₃ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky lam inoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfínylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty Rg, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, chlor a thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy

-31 CZ 294696 B6 uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu alkyl-SO_n, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku anje číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo amidoskupinu, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, amidoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluor, brom, chlor, jod, kyanoskupinu a nitroskupinu;

R5 představuje fenylskupinu, naflylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrimidylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu, benzofurylskupinu, benzothiazolylskupinu, izothiazolylskupinu, benzoizothiazolylskupinu, thiazolylskupinu, izoxazolylskupinu, benzizoxazolylskupinu, benzimidazolylskupinu, triazolylskupinu, pyrazolylskupinu, pyrrolylskupinu, indolylskupinu, pyrrolopyridylskupinu, benzoxazolylskupinu, oxazolylskupinu, pyrrolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, morfolinylskupinu, piperidylskupinu, piperazinylskupinu, tetrazolylskupinu nebo 3- až 8- člennou cykloalkylskupinu nebo 9 až 12 člennou bicykloalkylskupinu, popřípadě obsahující 1 nebo 2 zbytky O, S nebo N-Z, kde Z představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo fenylmethylskupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, formylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylskupinu, nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, jod, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v jednom a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém alkylovém zbytku, aminosulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a acetylskupinu, přičemž každá z výše uvedených alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; přičemž R₅ nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu;

R₆ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, formylskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, skupinu alkyl-SO_n, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a n znamená číslo 0, 1 nebo 2, kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo amidoskupinu, přičemž každý z výše uvedených alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován jednou hydroxyskupinou, trifluormethylskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, amidoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhém z alkylových zbytků, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fluorem, bromem, chlorem, jodem, kyanoskupinou nebo nitroskupinou;

-32CZ 294696 B6

R12 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

5 butan-l-ol.