JPWO2017150725A1 - 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物 - Google Patents

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Abstract

顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ないＦＧＦＲ阻害剤を用いた新規な癌治療方法を提供する。一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む悪性腫瘍の治療のための組合せ製剤、及び両剤を含む医薬組成物を提供する。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む抗腫瘍効果増強剤、抗腫瘍剤、悪性腫瘍治療用キット等を提供する。

Description

本発明は、悪性腫瘍の治療のための組合せ製剤及び医薬組成物に関し、より具体的には特定のＦＧＦＲ阻害剤と抗腫瘍剤との併用による悪性腫瘍の治療のための製剤及び組成物に関する。
近年、平均寿命の延長等に伴い、疾患による死亡原因として癌、すなわち悪性腫瘍が高い比率を占めるようになっている。悪性腫瘍の治療法としては、大きく分けて外科的手術、放射線療法、化学療法が挙げられる。化学療法に用いられる薬剤、すなわち抗腫瘍剤としては、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤等の他、抗体又は低分子化合物の分子標的薬が開発されている。
また、いくつかのシグナル伝達経路の異常と発癌との関連が報告されており、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ；ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）／線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ；ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）シグナル伝達の異常とヒトの各種癌との関連性についても報告がある。ヒトの癌におけるＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルの異常な活性化は、ＦＧＦＲの過剰発現及び／又は遺伝子増幅、遺伝子変異、染色体転座、又はリガンドであるＦＧＦの過剰産生によるオートクリン又はパラクリン機構に起因するとされている（非特許文献１、２、３）。また、このようなシグナル伝達異常は、ヒトの癌における既存の化学療法抗腫瘍剤又は他の受容体型チロシンキナーゼ阻害薬による治療に対する抵抗性の原因の１つとされている（非特許文献４）。
従って、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達を標的とする療法は、既存の化学療法抗腫瘍剤又は他の受容体型チロシンキナーゼ阻害薬を含む分子標的薬の薬効を増強する薬剤として、或いはこれらに治療抵抗性となった癌腫や不応性の癌腫に対し、単独又は他の薬剤との併用により有効な治療手段を提供できるものと期待される。現在、抗腫瘍剤として複数のＦＧＦＲ阻害剤の臨床開発が進行しており、例えばＡＺＤ４５４７では、５−ＦＵ、シスプラチン、抗ＥＧＦＲ抗体、ドセタキセル、等の他の抗腫瘍剤との併用試験も実施されている（非特許文献５、６）。また、ピリミジン系代謝拮抗剤であるゲムシタビンについて、ＦＧＦＲ阻害剤との併用が有望であることが示唆されている（非特許文献７）。
一方、ＦＧＦＲ阻害効果を有する二置換ベンゼンアルキニル化合物が報告されており（特許文献１）、これらの化合物が特定のＦＧＦＲ２変異を持つ癌に有効であること（特許文献２）、投与スケジュールとして間歇投与が有用であり得ること（特許文献３）も報告されている。
国際公開WO2013/108809パンフレット 国際公開WO2015/008844パンフレット 国際公開WO2015/008839パンフレット
Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ２４， ３６６４−３６７１ （２００６） Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ３， ６５５−６６７ （２００５） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２０８５−２０９４ （２０１０） Ｎａｔｕｒｅ． ２６；４８７（７４０８）：５０５−９ （２０１２） Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２５７２−８３ （２０１３） Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ． ２００９−２２ （２０１５） Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ９（２００６），１−１８
治療効果の高い抗腫瘍剤であっても、副作用や毒性が高いものは、慎重に使用することが必要であり、場合によっては使用できない場合もある。また、患者によって効果に違いが見られることや、同じ抗腫瘍剤の長期投与によって、効果が低下する場合があることも知られている。
本発明は、顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ないＦＧＦＲ阻害剤を用いた新規な癌治療方法を提供することを課題とする。
本発明者は、一般式（Ｉ）で表される化合物と他の抗腫瘍効果を有する化合物の併用について検討したところ、一般式（Ｉ）で表される化合物又は他の抗腫瘍効果を有する化合物を単独で使用する場合と比較して、顕著な毒性の増悪を示すことなく、さらに抗腫瘍効果が顕著に増強することを見出した。
すなわち本発明は、次の［１］〜［３６］を提供するものである。
［１］一般式（Ｉ）
Figure 2017150725
 ［式中、Ｒ１は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し；
Ｘ１及びＸ２は、各々独立してＮ又はＣＨであり；
Ｙは、一般式（Ａ）
Figure 2017150725
 で表される基（ここで、
Figure 2017150725
 で表される２価の部分は、含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン基を示す）、一般式（Ｂ）
Figure 2017150725
 で表される基（ここで、
Figure 2017150725
 で表される２価の部分は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン基を示す）、又は、一般式（Ｃ）
Figure 2017150725
 で表される基（ここで、
Figure 2017150725
 で表される２価の部分は、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン基を示す）であり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＲ３を有していてもよいＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｒ８を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、又は一般式（Ｄ）
Figure 2017150725
 で表される基（ここで、
Figure 2017150725
 で表される１価の部分は、含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を示す）であり、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ８は、−ＯＲｘ、又は−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、又は−ＯＲｘであり；
Ｒｘ及びＲｙは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
ｌは、０〜３の整数であり；
ｍは、１〜３の整数であり；
ｎは、０〜２の整数である。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び
代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩
を含有することを特徴とする、悪性腫瘍の治療のための組合せ製剤。
［２］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン又はその薬学的に許容される塩である［１］記載の組合せ製剤。
［３］他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が、ピリミジン系代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、又は分子標的薬である［１］又は［２］記載の組合せ製剤。
［４］ピリミジン系代謝拮抗剤が、５−フルオロウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、カペシタビン、及びゲムシタビンからなる群より選択される［３］記載の組合せ製剤。
［５］ピリミジン系代謝拮抗剤１モルに対して、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン又はその薬学的に許容される塩を０００．１〜１０モル投与することを特徴とする［３］記載の組合せ製剤。
［６］アルカロイド系抗腫瘍剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、及びビンブラスチンからなる群より選択される［３］記載の組合せ製剤。
［７］アルカロイド系抗腫瘍剤１モルに対して、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン又はその薬学的に許容される塩を０．０１〜２００モル投与することを特徴とする［３］記載の組合せ製剤。
［８］プラチナ製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群より選択される［３］記載の組合せ製剤。
［９］プラチナ製剤１モルに対して、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン又はその薬学的に許容される塩を０．００１〜５０モル投与することを特徴とする［３］記載の組合せ製剤。
［１０］分子標的薬が、低分子分子標的薬、及び抗体分子標的薬からなる群より選択される［３］記載の組合せ製剤。
［１１］抗体分子標的薬が、ラムシルマブ、及びベバシズマブからなる群より選択される［１０］記載の組合せ製剤。
［１２］抗体分子標的薬１ｍｇに対して、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン又はその薬学的に許容される塩を０．００５〜１ｍｇ投与することを特徴とする［１０］記載の組合せ製剤。
［１３］低分子分子標的薬が、エベロリムス、ＭＫ２２０６、及びトランス−３−アミノ−１−メチル−３−（４−（３−フェニル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−イル)フェニル)シクロブタノールからなる群より選択される［１０］記載の組合せ製剤。
［１４］低分子分子標的薬１モルに対して、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン又はその薬学的に許容される塩を１〜１０００モル投与することを特徴とする［１０］記載の組合せ製剤。
［１５］他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が葉酸代謝拮抗剤である［１］又は［２］記載の組合せ製剤。
［１６］葉酸代謝拮抗剤がメトトレキサートである［１５］記載の組合せ製剤。
［１７］他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩がアルキル化剤である［１］又は［２］記載の組合せ製剤。
［１８］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を同時に、別個に、又は連続して投与することを特徴とする、［１］〜［１７］記載の組合せ製剤。
［１９］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の投与経路が同じであるか、又は投与経路が異なる、［１］〜［１８］記載の組合せ製剤。
［２０］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
［２１］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の抗腫瘍効果増強剤。
［２２］代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む抗腫瘍剤。
［２３］代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を投与された癌患者を治療するための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む抗腫瘍剤。
［２４］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の抗腫瘍効果増強剤製造のための使用。
［２５］代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の抗腫瘍効果を増強するための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
［２６］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩とを、必要な患者に投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
［２７］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、悪性腫瘍治療用キット。
［２８］腫瘍が、肺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、肝細胞癌、胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、甲状腺癌、骨・軟部腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、頭頸部癌、脳腫瘍、及び皮膚癌からなる群より選択される、［１］〜［１９］のいずれか記載の組合せ製剤、［２０］記載の医薬組成物、［２１］記載の抗腫瘍効果増強剤、［２２］若しくは［２３］記載の抗腫瘍剤、［２４］若しくは［２５］記載の使用、又は［２６］記載の方法。
［２９］腫瘍が、胃癌、胆道癌、子宮癌、膀胱癌、及び脳腫瘍からなる群より選択される、［１］〜［１９］のいずれか記載の組合せ製剤、［２０］記載の医薬組成物、［２１］記載の抗腫瘍効果増強剤、［２２］若しくは［２３］記載の抗腫瘍剤、［２４］若しくは［２５］記載の使用、又は［２６］記載の方法。
［３０］腫瘍が胃癌であり、かつ他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩がパクリタキセル、ドセタキセル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、オキサリプラチン、シスプラチン、及びラムシルマブからなる群より選択される、［１］〜［１９］のいずれか記載の組合せ製剤、［２０］記載の医薬組成物、［２１］記載の抗腫瘍効果増強剤、［２２］若しくは［２３］記載の抗腫瘍剤、［２４］若しくは［２５］記載の使用、又は［２６］記載の方法。
［３１］腫瘍が胆道癌であり、かつ他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩がゲムシタビン、及びシスプラチンからなる群より選択される、［１］〜［１９］のいずれか記載の組合せ製剤、［２０］記載の医薬組成物、［２１］記載の抗腫瘍効果増強剤、［２２］若しくは［２３］記載の抗腫瘍剤、［２４］若しくは［２５］記載の使用、又は［２６］記載の方法。
［３２］腫瘍が膀胱癌であり、かつ他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩がメトトレキサート、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、アテゾリズマブからなる群より選択される、［１］〜［１９］のいずれか記載の組合せ製剤、［２０］記載の医薬組成物、［２１］記載の抗腫瘍効果増強剤、［２２］若しくは［２３］記載の抗腫瘍剤、［２４］若しくは［２５］記載の使用、又は［２６］記載の方法。
［３３］腫瘍が脳腫瘍であり、かつ他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が、イリノテカン、ベバシズマブ、及びテモゾロミドからなる群より選択される、［１］〜［１９］のいずれか記載の組合せ製剤、［２０］記載の医薬組成物、［２１］記載の抗腫瘍効果増強剤、［２２］若しくは［２３］記載の抗腫瘍剤、［２４］若しくは［２５］記載の使用、又は［２６］記載の方法。
［３４］腫瘍が子宮体癌であり、かつ他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が、５―フルオロウラシル、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、シクロフォスファミドからなる群より選択される、［１］〜［１９］のいずれか記載の組合せ製剤、［２０］記載の医薬組成物、［２１］記載の抗腫瘍効果増強剤、［２２］若しくは［２３］記載の抗腫瘍剤、［２４］若しくは［２５］記載の使用、又は［２６］記載の方法。
［３５］治療対象の腫瘍においてＦＧＦＲが変異している、［１］〜［１９］のいずれか記載の組合せ製剤、［２０］記載の医薬組成物、［２１］記載の抗腫瘍効果増強剤、［２２］若しくは［２３］記載の抗腫瘍剤、［２４］若しくは［２５］記載の使用、又は［２６］記載の方法。
［３６］治療対象の腫瘍が他の抗腫瘍効果を有する化合物に対して耐性を有している、［１］〜［１９］のいずれか記載の組合せ製剤、［２０］記載の医薬組成物、［２１］記載の抗腫瘍効果増強剤、［２２］若しくは［２３］記載の抗腫瘍剤、［２４］若しくは［２５］記載の使用、又は［２６］記載の方法。
本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2016-042662号の開示内容を包含する。
本発明によれば、抗腫瘍剤の副作用の発症を抑えつつ、高い抗腫瘍効果（特に、腫瘍縮小効果、増殖遅延効果（延命効果））を奏する癌治療を行うことが可能である。ひいては、癌患者の長期間の生存をもたらすことができる。
化合物１とテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（Ｓ−１）を単独で又は併用して用いた場合の抗腫瘍効果を示す。Ａ：薬剤投与群及びコントロール群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を示す。 化合物１とＳ−１を単独で又は併用して用いた場合の抗腫瘍効果を示す。Ｂ：薬剤投与群及びコントロール群のマウスの体重変化率を示す。 化合物１とＳ−１を単独で又は併用して用いた場合の抗腫瘍効果を示す。Ｃ：第１５日目における化合物１とＳ−１の単独又は併用での効果（Ｔ／Ｃ（％））を示す。 化合物１とパクリタキセルを単独で又は併用して用いた場合の抗腫瘍効果を示す。Ａ：薬剤投与群及びコントロール群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を示す。 化合物１とパクリタキセルを単独で又は併用して用いた場合の抗腫瘍効果を示す。Ｂ：薬剤投与群及びコントロール群のマウスの体重変化率を示す。 化合物１とパクリタキセルを単独で又は併用して用いた場合の抗腫瘍効果を示す。Ｃ：第１５日目における化合物１とパクリタキセルの単独又は併用での効果（Ｔ／Ｃ（％））を示す。 化合物１とシスプラチンを単独で又は併用して用いた場合の抗腫瘍効果を示す。Ａ：薬剤投与群及びコントロール群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を示す。 化合物１とシスプラチンを単独で又は併用して用いた場合の抗腫瘍効果を示す。Ｂ：薬剤投与群及びコントロール群のマウスの体重変化率を示す。 化合物１とシスプラチンを単独で又は併用して用いた場合の抗腫瘍効果を示す。Ｃ：第１１日目における化合物１とシスプラチンの単独又は併用での効果（Ｔ／Ｃ（％））を示す。 化合物１とゲムシタビンを単独で又は併用して用いた場合の抗腫瘍効果を示す。Ａ：薬剤投与群及びコントロール群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を示す。 化合物１とゲムシタビンを単独で又は併用して用いた場合の抗腫瘍効果を示す。Ｂ：薬剤投与群及びコントロール群のマウスの体重変化率を示す。 化合物１とゲムシタビンを単独で又は併用して用いた場合の抗腫瘍効果を示す。Ｃ：第１５日目における化合物１とゲムシタビンの単独又は併用での効果（Ｔ／Ｃ（％））を示す。 化合物１とエベロリムスを単独で又は併用して用いた場合の抗腫瘍効果を示す。Ａ：薬剤投与群及びコントロール群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を示す。 化合物１とエベロリムスの単独又は併用して用いた場合の抗腫瘍効果を示す。Ｂ：薬剤投与群及びコントロール群のマウスの体重変化率を示す。 化合物１とエベロリムスの単独又は併用して用いた場合の抗腫瘍効果を示す。Ｃ：第１５日目における化合物１とエベロリムスの単独又は併用での効果（Ｔ／Ｃ（％））を示す。 ＳＮＵ−１６細胞株の細胞増殖率に対する化合物１と５−ＦＵとの併用効果を示す（５−ＦＵ：化合物１＝１２５０：１の場合）。 ＳＮＵ−１６細胞株の細胞増殖率に対する化合物１と５−ＦＵとの併用効果を示す（５−ＦＵ：化合物１＝１０００：１の場合）。 ＳＮＵ−１６細胞株の細胞増殖率に対する化合物１と５−ＦＵとの併用効果を示す（５−ＦＵ：化合物１＝５００：１の場合）。 様々な癌腫に対する化合物１との併用効果をコンビネーションインデックス値で示す。Ａ：種々の濃度の５−ＦＵと化合物１との併用効果。 様々な癌腫に対する化合物１との併用効果をコンビネーションインデックス値で示す。Ｂ：種々の濃度のシスプラチンと化合物１との併用効果。 様々な癌腫に対する化合物１との併用効果をコンビネーションインデックス値で示す。Ｃ：種々の濃度のパクリタキセルと化合物１との併用効果。 様々な癌腫に対する化合物１との併用効果をコンビネーションインデックス値で示す。Ｄ：種々の濃度のゲムシタビンと化合物１との併用効果。 ＡＫＴ阻害剤ＭＫ２２０６と化合物１との併用によってアポトーシスの誘導が生じることを示す。Ａ：種々の濃度のＭＫ２２０６と化合物１との併用効果。 ＡＫＴ阻害剤ＭＫ２２０６と化合物１との併用によってアポトーシスの誘導が生じることを示す。Ｂ：種々の濃度の化合物１とＭＫ２２０６との併用効果。 ヒト子宮体癌株ＡＮ３ＣＡにおいてＡＫＴ阻害剤ＭＫ２２０６と化合物１との併用によってアポトーシスの誘導が生じることを示す。 ヒト子宮体癌株ＡＮ３ＣＡの細胞生存率に対する化合物１とエベロリムスとの併用効果を示す。 ヒト子宮体癌株ＡＮ３ＣＡの細胞生存率に対する化合物１とＭＫ２２０６との併用効果を示す。 ヒト子宮体癌株ＡＮ３ＣＡ内のタンパク質ＡＫＴ、ＥＲＫ、ｍＴＯＲ及びＳ６のリン酸化に対する化合物１とエベロリムス又はＭＫ２２０６との併用効果を示す。 ヒト非小細胞肺癌株ＨＣＣ４００６、ＮＣＩ−Ｈ１６５０及びＮＣＩ−Ｈ３２２のＥＧＦＲの状態を示す。 ＨＣＣ４００６細胞株の細胞生存率に対する化合物１とゲフィチニブとの併用効果を示す。 ＮＣＩ−Ｈ１６５０細胞株の細胞生存率に対する化合物１とゲフィチニブとの併用効果を示す。 ＮＣＩ−Ｈ３２２細胞株の細胞生存率に対する化合物１とゲフィチニブとの併用効果を示す。
本発明は、第一の実施形態として、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、悪性腫瘍の治療のための組合せ製剤を提供する。
本願明細書において「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
本願明細書において「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基」とは、炭素数３〜１０の単環式若しくは多環式のシクロアルキル基を示し、好ましくは炭素数３〜６の単環式のシクロアルキル基（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基）であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、デカリル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基である。
本願明細書において、一般式（Ａ）
Figure 2017150725
 (式中、Ｒ２及びｌは、前記と同義である)
で表される基の２価の部分（ｍｏｉｅｔｙ）
Figure 2017150725
 とは、窒素原子を少なくとも１個環内に含み、更に酸素原子又は硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を０〜２個環内に含む、炭素数３〜１０の２価のヘテロシクロアルキレン基（含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン基）を示し、好ましくは窒素原子を１〜３個環内に含み、更に酸素原子を０〜１個環内に含む炭素数３〜５のヘテロシクロアルキレン基（含窒素Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキレン基）であり、具体的にはアゼチジニレン基、ピロリジニレン基、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、モルホリニレン基、オクタヒドロキノリニレン基、オクタヒドロインドリレン基等が挙げられ、好ましくはアゼチジニレン基、ピロリジニレン基、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、モルホリニレン基である。
一般式（Ａ）
Figure 2017150725
 で表される基は、
Figure 2017150725
 で表される２価の含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン基上の窒素原子の一つが結合手を有し、もう一方の結合手が置換基（−（ＣＨ２）ｌ−）に結合し、その環上には置換基Ｒ２を有することを意味する。
本願明細書において一般式（Ｂ）
Figure 2017150725
 (式中、Ｒ２及びｌは、前記と同義である)
で表される基の２価の部分
Figure 2017150725
 とは、炭素数３〜１０の単環式若しくは多環式の２価のシクロアルキレン基（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン基）を示し、好ましくは炭素数３〜６の単環式の２価のシクロアルキレン基（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン基）であり、具体的にはシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロヘプチレン基、デカリレン基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピレン基、（１，２−又は１，３−）シクロブチレン基である。
一般式（Ｂ）
Figure 2017150725
 は、
Figure 2017150725
 で表される２価のＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン基の一つの結合手が隣接するアミノ基（ＮＨ）に結合し、もう一方の結合手が置換基（−（ＣＨ２）ｌ−）に結合し、その環上には置換基Ｒ２を有することを示す。
本願明細書において一般式（Ｃ）
Figure 2017150725
 (式中、Ｒ２及びｌは、前記と同義である)
で表される基の２価の部分
Figure 2017150725
 とは、炭素数６〜１２の２価のアリーレン基（Ｃ６−Ｃ１２アリーレン基）を示し、具体的にはフェニレン基、ナフチレン基、ビフェニレン基等が挙げられ、好ましくはフェニレン基である。
一般式（Ｃ）
Figure 2017150725
 は、
Figure 2017150725
 で表される２価のＣ６−Ｃ１２アリーレン基の一つの結合手が隣接するアミノ基（ＮＨ）と結合し、もう一方の結合手が置換基（−（ＣＨ２）ｌ−）に結合し、その環上には置換基Ｒ２を有することを示す。
本願明細書において一般式（Ｄ）
Figure 2017150725
 (式中、Ｒ９、ｍ及びｎは、前記と同義である)
で表される基の１価の部分
Figure 2017150725
 とは、窒素原子を少なくとも１個環内に含み、更に酸素原子又は硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を０〜２個環内に含む炭素数３〜１０のヘテロシクロアルキル基（含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基）を示し、好ましくは窒素原子を１〜３個環内に含み、更に酸素原子を０〜１個環内に含む炭素数３〜５のヘテロシクロアルキル基（含窒素Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル基）であり、具体的にはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、オクタヒドロキノリニル基、オクタヒドロインドリニル基等が挙げられ、好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基である。
一般式（Ｄ）
Figure 2017150725
 は、
Figure 2017150725
 で表される前記含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基上の窒素原子の一つが置換基（−（ＣＨ２）ｍ−）に結合し、その環上には置換基（−（Ｒ９）ｎ）を有することを示す。
本願明細書において「Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる同種又は異種のヘテロ原子を１〜３個含む、単環式又は二環式の炭素数２〜９のヘテロアリール基を示し、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる同種又は異種のヘテロ原子を１〜３個含む、単環式の炭素数２〜５のヘテロアリール基（単環式Ｃ２−Ｃ５ヘテロアリール基）であり、具体的にはチエニル基、フリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソベンゾフリル基、インドリジニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基等が挙げられ、好ましくは１，３，４−オキサジアゾリル基である。
本願明細書において「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む炭素数２〜６の直鎖状又は分枝状のアルキニル基を示し、具体的にはエチニル基、２−プロピニル基、２−ヘキシニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基である。
本願明細書において「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、ヒドロキシ基を１個有する炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、具体的にはヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシへキシル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基である。
本願明細書において「ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を２個有するアミノ基を有する炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を２個有するアミノ基を有する炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基（ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル基）であり、具体的にはジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ジメチルアミノブチル基、ジメチルアミノペンチル基、ジメチルアミノヘキシル基、ジエチルアミノメチル基、ジエチルアミノエチル基、ジエチルアミノプロピル基、ジエチルアミノブチル基、ジエチルアミノペンチル基、ジエチルアミノヘキシル基、ジプロピルアミノメチル基、ジブチルアミノメチル基、ジペンチルアミノメチル基、ジヘキシルアミノメチル基、エチル（メチル）アミノメチル基等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノエチル基である。
本願明細書において「Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を有する炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を有する炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基）であり、具体的にはメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、エトキシペンチル基、エトキシヘキシル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基等が挙げられ、好ましくは２−メトキシエチル基である。
本願明細書において「ハロゲン原子」としては、具体的には塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｘ１及びＸ２において好ましい組合せとしては、（１）Ｘ２がＮの場合、Ｘ１はＮ又はＣＨであり、（２）Ｘ２がＣＨの場合、Ｘ１はＣＨである。
一般式（Ｉ）中、ｌとしては、好ましくは０又は１である。
一般式（Ｉ）中、Ｙとしては、一般式（Ａ）
Figure 2017150725
 (式中、Ｒ２及びｌは、前記と同義である)
で表される基、又は一般式（Ｃ）
Figure 2017150725
 (式中、Ｒ２及びｌは、前記と同義である)
で表される基が好ましく、一般式（Ａ）で表される基の２価の部分
Figure 2017150725
 がピロリジニレン基、アゼチジニレン基、ピペリジニレン基であるか、一般式（Ｃ）で表される基の２価の部分
Figure 2017150725
 がフェニレン基であるのがより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｙ及びＺにおいて好ましい組合せとしては、Ｙが一般式（Ａ）
Figure 2017150725
 (式中、Ｒ２及びｌは、前記と同義である)
で表される基の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり、Ｙが一般式（Ｂ）又は一般式（Ｃ）で表される基
Figure 2017150725
 (式中、Ｒ２、ｌは、前記と同義である)
の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１としては、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ２としては、好ましくは水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基、又はＲ３を有していてもよいＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基であり、より好ましくはエチニル基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又はＲ３を有していてもよい１，３，４−オキサジアゾリル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ３としては、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基又はジメチルアミノメチル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ４としては、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくは水素原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ５及びＲ６としては、好ましくは水素原子、Ｒ８を１個有しても良いＣ１−Ｃ４アルキル基、又は一般式（Ｄ）
Figure 2017150725
 (式中、Ｒ２及びｌは、前記と同義である)
で表される基であり、より好ましくは水素原子、Ｒ８を有するメチル基、又は一般式（Ｄ）
Figure 2017150725
 (式中、Ｒ９、ｍ及びｎは、前記と同義である)
で表される基である。
一般式（Ｉ）中、ｍとしては、好ましくは１である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ９としては、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フッ素原子、又は水酸基が好ましく、メチル基、フッ素原子、又は水酸基がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、ｎとしては、好ましくは０又は１である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ７としては、好ましくは水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくは水素原子、ヒドロキシメチル基、メチル基、又は２−ヒドロキシ−２−メチル−エチル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ８としては、好ましくは水酸基、又は−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）である。ここで、Ｒｘ及びＲｙは、好ましくは水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、又は２−メトキシエチル基である。
本発明化合物において、一般式（Ｉ）中、Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｘ１及びＸ２は、各々独立してＮ又はＣＨであり；Ｙは、一般式（Ａ）又は一般式（Ｃ）
Figure 2017150725
 で表される基であり；Ｒ２は、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基、又はＲ３を有していてもよいＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基であり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｚは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり；Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子であり；Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、Ｒ８を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、又は一般式（Ｄ）
Figure 2017150725
 で表される基であり；Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ８は、水酸基、又は−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フッ素原子、又は水酸基であり；Ｒｘ及びＲｙは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基であり；ｌが０又は１であり、ｍが１であり、ｎが０又は１である化合物が好ましい。
本発明化合物において、一般式（Ｉ）中、Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｘ１及びＸ２において、（１）Ｘ２がＮの場合、Ｘ１はＮ又はＣＨであり、（２）Ｘ２がＣＨの場合、Ｘ１はＣＨであり；Ｙにおいて、一般式（Ａ）
Figure 2017150725
 で表される基の２価の部分
Figure 2017150725
 がピロリジニレン基、アゼチジニレン基、ピペリジニレン基であり、又は一般式（Ｃ）
Figure 2017150725
 で表される基の２価の部分
Figure 2017150725
 がフェニレン基であり；
（ａ）Ｙが一般式（Ａ）
Figure 2017150725
 （式中、Ｒ２は水素原子、エチニル基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又はＲ３を有していてもよい１，３，４−オキサジアゾリル基であり；Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；ｌは０又は１である）
で表される基の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり、
（ｂ）Ｙが一般式（Ｃ）
Figure 2017150725
 （式中、Ｒ２は水素原子であり；ｌは０又は１である）
で表される基の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；Ｒ４は、水素原子又はフッ素原子であり；Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、Ｒ８を有するＣ１−Ｃ４アルキル基、又は一般式（Ｄ）
Figure 2017150725
 で表される基であり；Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシメチル基、メチル基、又は２−ヒドロキシ−２−メチル−エチル基であり；Ｒ８は−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フッ素原子、又は水酸基であり；Ｒｘ及びＲｙは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基であり、ｍが１であり、ｎが０又は１である化合物がより好ましい。
本発明化合物において、一般式（Ｉ）中、Ｒ１がメチル基又はエチル基であり；Ｘ１及びＸ２において、（１）Ｘ２がＮの場合、Ｘ１はＮ又はＣＨであり、（２）Ｘ２がＣＨの場合、Ｘ１はＣＨであり；Ｙにおいて、２価の部分
Figure 2017150725
 がピロリジニレン基、アゼチジニレン基、ピペリジニレン基、又は２価の部分
Figure 2017150725
 がフェニレン基であり；
（ａ）Ｙが一般式（Ａ）
Figure 2017150725
 （式中、Ｒ２は水素原子、エチニル基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又はメチル基を有していてもよい１，３，４−オキサジアゾリル基であり；ｌは０又は１である）
で表される基の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり、
（ｂ）Ｙが一般式（Ｃ）
Figure 2017150725
 （式中、Ｒ２は水素原子であり；ｌは１である）
で表される基の場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；Ｒ４は、水素原子であり；Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、Ｒ８を有するメチル基、又は一般式（Ｄ）
Figure 2017150725
 で表される基の１価の部分
Figure 2017150725
 がピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基であり；Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシメチル基、メチル基、又は２−ヒドロキシ−２−メチル−エチル基であり；Ｒ８は−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；Ｒ９は、メチル基、フッ素原子、又は水酸基であり；Ｒｘ及びＲｙは、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、又は２−メトキシエチル基であり；ｍが１であり、ｎが０又は１である化合物がさらに好ましい。
一般式（Ｉ）の化合物として具体的な好適な化合物は以下のものが例示できる：
（１）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（２）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン；
（３）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジエトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（４）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（５）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−ヒドロキシブタ−２−イン−１−オン；
（６）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（７）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（８）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（９）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（１０）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（シクロブチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（１１）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（１２）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（１３）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（１４）１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；
（１５）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；
（１６）（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；
（１７）１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（１８）１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−エチニルピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（１９）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（２０）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（２１）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；
（２２）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；
（２３）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン；
（２４）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルペント−２−イン−１−オン；
（２５）１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；
（２６）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；
（２７）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（２８）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（２９）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；
（３０）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；
（３１）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（３２）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（３３）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（３４）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン；
（３５）１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；
（３６）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；
（３７）（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン；
（３８）（２Ｓ，４Ｓ）−メチル １−アクリロイル−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
（３９）１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（４０）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
このうち、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンが好ましい。
上記の本発明の組合せ製剤の一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に限定するものではないが、例えば国際公開WO2013/108809号（特許文献１）に記載の製造方法に基づき合成することができる。
一般式（I）で表される化合物の一例である（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンは、下記の構造を有する二置換ベンゼンアルキニル化合物である。本明細書において、上記化合物を簡便のために「化合物１」と記載する。化合物１は、上記国際公開WO2013/108809号において実施例化合物２として記載されている。
Figure 2017150725
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物はそのまま、又は薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、特に限定するものではないが、例えば塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸等の有機酸との付加塩、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、エチルアミン塩、アルギニン塩等の有機塩基との塩等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたＦＧＦＲ阻害作用を有し、副作用の軽減された抗腫瘍剤であるが、種々の他の抗腫瘍効果を有する化合物と併用した場合に、顕著な毒性の増悪を示すことなく、他の抗腫瘍効果を有する化合物の抗腫瘍効果を増強する作用を有する。
従って、本発明の組合せ製剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物とは異なる１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の個数は１つ又は複数が挙げられ、好ましくは１つである。他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩は、代謝拮抗剤（プリン系代謝拮抗剤、ピリミジン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤等）、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬（低分子分子標的薬・抗体分標的薬等）、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される。
ここで、「他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩」とは、一般式（Ｉ）で表される化合物がＦＧＦＲ阻害作用に基づく抗腫瘍剤であるため、一般式（Ｉ）で表される化合物を除くことを意図するものである。他の抗腫瘍効果を有する化合物としては、特に限定されないが、例えば、代謝拮抗剤（プリン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、ピリミジン系代謝拮抗剤）、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬（低分子分子標的薬、抗体分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬）、抗腫瘍性抗生物質、アルキル化剤等が挙げられ、より具体的には、
フルダラビン、クラドリビン、ネララビン等のプリン系代謝拮抗剤；
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（ＴＳ−１またはＳ−１、商品名：「ティーエスワン」）、テガフール・ウラシル配合剤（ＵＦＴ、商品名：「ユーエフティ」）、トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合剤（ＴＡＳ−１０２、商品名：「ロンサーフ」）、カペシタビン、ドキシフルリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）、ゲムシタビン、シタラビン等のピリミジン系代謝拮抗剤；
ペメトレキセド、メトトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤；
パクリタキセル（商品名：「タキソール」、「アブラキサン」等が販売されており、パクリタキセルには、アルブミン結合パクリタキセル（例えばＡＢＩ−００７）やPEG結合パクリタキセルなどの誘導体を含む）、ドセタキセル（商品名「タキソテール」等）、カバジタキセル、エリブリン、イリノテカン、ノギテカン、エトポシド、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン等のアルカロイド系抗腫瘍剤；
シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン等のプラチナ製剤；
イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ダサチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、セルメチニブ、トラメチニブ、ソラフェニブ、アファチニブ、レゴラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、トランス−３−アミノ−１−メチル−３−（４−（３−フェニル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−イル）フェニル）シクロブタノール（本明細書中で「化合物２」と記載する）若しくはその薬学的に許容される塩、８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（ＭＫ２２０６）若しくはその薬学的に許容される塩等の低分子分子標的薬；
トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、ベルツズマブ、リツキシマブ、ラムシルマブ等の抗体分子標的薬；
ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、アバタセプト等の免疫チェックポイント阻害薬；
ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ等の抗腫瘍性抗生物質；及び
シクロフォスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、ニムスチン、ブスルファン、プロカルバジン、メルファラン等のアルキル化剤；
が挙げられる。
上記の低分子分子標的薬には、種々の作用機序のものが含まれる。例えばゲフィチニブは、ＥＧＦＲ阻害作用によって抗腫瘍効果を発揮することが知られており、ＥＧＦＲ阻害剤と呼ばれている。また、種々の癌細胞においてＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、及びＮＦ−κＢシグナル伝達経路が異常に活性化していることが知られており、これらのシグナル伝達経路の阻害剤も本発明において抗腫瘍剤として使用することができる。
例えば、ＡＫＴ阻害作用によって抗腫瘍効果を発揮することが知られているＡＫＴ阻害剤として、
トランス−３−アミノ−１−メチル−３−（４−（３−フェニル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−イル）フェニル）シクロブタノール（化合物２）若しくはその薬学的に許容される塩、
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（ＭＫ２２０６）若しくはその薬学的に許容される塩
等を挙げることができる。
上記の化合物２は、国際公開WO2012/137870号の実施例３２に記載された化合物であり、上記文献に記載の製造方法に基づき合成することができる。
また、ｍＴＯＲ阻害作用によって抗腫瘍効果を発揮することが知られているｍＴＯＲ阻害剤として、エベロリムス等を挙げることができる。
ピリミジン系代謝拮抗剤は上記化合物等が挙げられ、好ましくは５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、ゲムシタビンであり、より好ましくは、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、ゲムシタビンであり、特に好ましくはテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤である。
アルカロイド系抗腫瘍剤は上記化合物等が挙げられ、好ましくはパクリタキセルである。
プラチナ製剤は上記化合物等が挙げられ、好ましくはシスプラチンである。
低分子分子標的薬は上記化合物等が挙げられ、好ましくはＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤であり、より好ましくはＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤である。
他の抗腫瘍効果を有する化合物は上記化合物等が挙げられ、好ましくはピリミジン系代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、又は低分子分子標的薬である。より好ましくは、他の抗腫瘍効果を有する化合物はピリミジン系代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤である。さらに好ましくは、他の抗腫瘍効果を有する化合物は、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、エベロリムス、又はトランス−３−アミノ−１−メチル−３−（４−（３−フェニル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−イル）フェニル）シクロブタノール（化合物２）若しくはその薬学的に許容される塩、８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（ＭＫ２２０６）若しくはその薬学的に許容される塩、エベロリムスであり、特に好ましくは、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びパクリタキセルである。また、他の抗腫瘍効果を有する化合物は、その薬理効果を減じることなく、若しくはその薬理効果の増強のために、例えば体内における薬物動態の向上、標的部位への送達性の向上、分解抑制等のために、誘導体として、また複合体として提供されるものであっても良い。
上記の抗腫瘍剤の作用機序、投与量及び治療適用対象はそれぞれ知られており、当業者であればこれらの抗腫瘍剤を、必要な情報と共に入手することができる。
当業者に知られている通り、抗腫瘍効果に優れた薬剤であっても、その副作用のために患者に新たな苦痛を強いることとなる場合がある。本発明の組合せ製剤は、抗腫瘍効果の増強によって薬剤の投与量・投与頻度を低減することができ、結果として副作用の抑制に有効であり得る。
本発明の組合せ製剤によって治療できる悪性腫瘍としては、特に制限するものではないが、例えば、上皮性癌（呼吸器癌、消化器癌、生殖器癌、分泌系癌、乳癌等）、肉腫、造血器腫瘍、中枢神経系腫瘍、末梢神経系腫瘍等が挙げられる。
具体的な呼吸器癌としては肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌等）等が挙げられる。具体的な消化器癌としては食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、肝細胞癌、胆道癌（胆嚢癌、胆管癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）等が挙げられる。具体的な生殖器癌としては卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等が挙げられる。具体的な分泌系癌としては甲状腺癌等が挙げられる。具体的な肉腫としては骨・軟部腫瘍等が挙げられる。具体的な造血器腫瘍としては白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等が挙げられる。具体的な中枢神経系腫瘍としては頭頸部癌、脳腫瘍等が挙げられる。具体的な末梢神経系腫瘍としては皮膚癌等が挙げられる。
本発明における治療対象としての悪性腫瘍は、さらに好ましくは、肺癌、食道癌、胃癌、胆道癌（胆嚢癌、胆管癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌）、子宮体癌、膀胱癌、乳癌、骨・軟部肉腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍であり、特に好ましくは胃癌、胆道癌（胆嚢癌、胆管癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌）、子宮体癌、膀胱癌、脳腫瘍である。
本発明の治療対象となる胃癌において、本発明の組合せ製剤の中で好適に使用できる他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩としては、ピリミジン系代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、抗腫瘍性抗生物質が挙げられ、好ましくは、パクリタキセル、ドセタキセル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、オキサリプラチン、シスプラチン、及びラムシルマブからなる群より選択され、より好ましくは、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、パクリタキセルである。
本発明の治療対象となる胆道癌において、本発明の組合せ製剤の中で好適に使用できる他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩としては、ピリミジン系代謝拮抗剤、プラチナ製剤が挙げられ、好ましくは、ゲムシタビン及びシスプラチンである。
本発明の治療対象となる膀胱癌において、本発明の組合せ製剤の中で好適に使用できる他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩としては、ピリミジン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、抗腫瘍性抗生物質、免疫チェックポイント阻害薬が挙げられ、好ましくは、メトトレキサート、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、アテゾリズマブからなる群より選択される。
本発明の治療対象となる脳腫瘍において、本発明の組合せ製剤の中で好適に使用できる他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩としては、抗体分子標的薬、アルカロイド系抗腫瘍剤、アルキル化剤が挙げられ、好ましくは、イリノテカン、ベバシズマブ、及びテモゾロミドからなる群より選択される。
本発明の治療対象となる子宮体癌において、本発明の組合せ製剤の中で好適に使用できる他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩としては、ピリミジン系代謝拮抗剤、プラチナ製剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、抗腫瘍性抗生物質、アルキル化剤が挙げられ、好ましくは、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、シクロフォスファミドからなる群より選択される。
本発明の組合せ製剤では、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及びピリミジン系代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、複数の製剤に分けて製剤化しても良いし、単一の製剤にまとめて製剤化しても良い。また、本発明の組合せ製剤では、一般式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容される塩及び他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩以外の有効成分をさらに含有しても良いが、好ましくは一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩のみを有効成分として含有する組合せ製剤である。
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として製剤中に含有せしめる場合、各有効成分を、それぞれ必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能である。投与形態として、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられるが、経口剤が好ましい。経口剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤等の形態とすることができ、特に限定するものではない。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。製剤又は医薬組成物には、投与形態によって、また必要に応じて適切な賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤等の担体を添加することができる。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重60kg）１日あたり一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩として約１〜１０００mgであり、好ましくは１日あたり約１０〜５００mgであり、より好ましくは１日あたり約２０〜３００mgである。
なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、１日あたり一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩として約１〜２００mgであり、好ましくは１日あたり２〜１００mgであり、より好ましくは１日あたり４〜５０mgであり、さらに好ましくは１日あたり１０〜４０mgである。
なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、１日あたり一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩として約２〜１０００mgであり、好ましくは１日あたり１０〜５００mgであり、より好ましくは１日あたり２０〜２００mgであり、さらに好ましくは１日あたり５０〜１６０mgである。
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が、２種又はそれ以上の異なる製剤として別個に製剤化されている場合、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤と、上記の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤とは、同時に、別個に、又は連続して投与することができる。別個に投与する場合の投与間隔は特に限定するものではなく、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩のそれぞれの効果、及び併用効果が最適に発揮されるように選択することができる。また、連続して投与する場合、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤と、他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤との投与順序はいずれでも良い。
本発明の組合せ製剤において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤及び他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤の投与経路は同じであっても良く、又は異なっていても良い。例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤、及び他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤を、共に経口投与とすることができる。あるいはまた、例えば一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤を経口投与とし、他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤を静脈内注射とすることもできる。投与経路は、投与される有効成分に応じて、また患者における悪性腫瘍の進行度、患者の全身状態等を考慮して適宜決定することができる。
本発明の組合せ製剤は、手術前、及び手術後のいずれでも患者に投与することもができ、手術できない患者においても投与することができる。また、本発明の組合せ製剤には、さらに抗腫瘍効果を高めるための薬剤を含むことができ、また副作用を軽減するための薬剤を含むことができる。
本発明の一態様として、例えば胃癌の治療のために、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩とピリミジン系代謝拮抗剤であるテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤とを併用することができ、両薬剤を組合せ製剤の有効成分として、あるいは下記に記載する医薬組成物の有効成分としていずれも経口投与することができる。
また、本発明の別の態様として、例えば胃癌の治療のために、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩とアルカロイド系抗腫瘍剤であるパクリタキセルとを併用することができ、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を経口投与とし、パクリタキセルを静脈内投与とすることができる。
本発明の一態様として、例えば胆道癌の治療のために、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩とアルカロイド系抗腫瘍剤であるゲムシタビンとを併用することができ、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を経口投与とし、ゲムシタビンを静脈内投与とすることができる。
また、本発明の別の態様として、例えば胆道癌の治療のために、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩とプラチナ製剤であるシスプラチンとを併用することができ、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を経口投与とし、シスプラチンを静脈内投与とすることができる。
本発明の一態様として、例えば膀胱癌の治療のために、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩とプラチナ製剤であるシスプラチンとを併用することができ、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を経口投与とし、シスプラチンを静脈内投与とすることができる。
本発明の一態様として、例えば脳腫瘍の治療のために、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩とアルキル化剤であるテモゾロミドとを併用することができ、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を経口投与とし、テモゾロミドを静脈内投与若しくは経口投与とすることができる。
本発明の一態様として、例えば子宮体癌の治療のために、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩とプラチナ製剤であるシスプラチン、ピリミジン系代謝拮抗剤であるゲムシタビン、又は分子標的薬であるエベロリムスを併用することができ、それぞれの薬剤の投与経路及び投与頻度は適宜決定することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩との投与若しくは配合割合は、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲であれば特に制限されないが、他の抗腫瘍効果を有する化合物が１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をフリー体として０．００１〜１０００モル程度、好ましくは０．０１〜１００モル程度とすればよい。
例えば、他の抗腫瘍効果を有する化合物がピリミジン系代謝拮抗剤である場合には、ピリミジン系代謝拮抗剤１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．００１〜１０モルであり、好ましくは０．０１〜１モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がアルカロイド系抗腫瘍剤である場合には、アルカロイド系抗腫瘍剤１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０１〜２００モルであり、好ましくは０．１〜１００モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がプラチナ製剤である場合には、プラチナ製剤１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．００１〜５０モルであり、好ましくは０．０１〜１０モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物が低分子分子標的薬である場合には、低分子分子標的薬１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は１〜１０００モルであり、好ましくは１０〜１００モルとすればよい。
例えば他の抗腫瘍効果を有する化合物がｍＴＯＲ阻害剤である場合には、ｍＴＯＲ阻害剤１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は１〜１０００モルであり、好ましくは１０〜１００モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物が抗体分子標的薬である場合には、抗体分子標的薬１ｍｇに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．００５〜１ｍｇであり、好ましくは０．０１〜０．５ｍｇとすればよい。
例えば、他の抗腫瘍効果を有する化合物がテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（ピリミジン系代謝拮抗剤）である場合には、テガフール１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．０１〜１０モル、好ましくは０．１〜２モルとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、テガフール１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０１〜１モルであり、好ましくは０．０５〜０．５モルとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、テガフール１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０１〜１０モルであり、好ましくは０．１〜３モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物が５−フルオロウラシル（ピリミジン系代謝拮抗剤）である場合には、５−フルオロウラシル１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．０００１〜１モル、好ましくは０．０００５〜０．５モルとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、５−フルオロウラシル１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０００１〜０．１モルであり、好ましくは０．００５〜０．０５モルとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、５−フルオロウラシル１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０００１〜１モルであり、好ましくは０．００１〜０．５モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がカペシタビン（ピリミジン系代謝拮抗剤）である場合には、カペシタビン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．００１〜１モル、好ましくは０．００５〜０．１モルとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、カペシタビン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．００１〜０．１モルであり、好ましくは０．００５〜０．０５モルとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、カペシタビン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．００５〜０．５モルであり、好ましくは０．０１〜０．１モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がゲムシタビン（ピリミジン系代謝拮抗剤）である場合には、ゲムシタビン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０.００１〜１モル、好ましくは０．００５〜０．１モルとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、ゲムシタビン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．００１〜０．１モルであり、好ましくは０．００５〜０．０５モルとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、ゲムシタビン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．００５〜１モルであり、好ましくは０．０１〜０．１モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がパクリタキセル（アルカロイド系抗腫瘍剤）である場合には、パクリタキセル１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．０１〜１０モル、好ましくは０．０５〜５モルとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、パクリタキセル１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０１〜１モルであり、好ましくは０．０５〜０．５モルとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、パクリタキセル１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．１〜１０モルであり、好ましくは０．２〜５モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がドセタキセル（アルカロイド系抗腫瘍剤）である場合には、ドセタキセル１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．０５〜１０モル、好ましくは０．１〜５モルとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、ドセタキセル１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０５〜１モルであり、好ましくは０．１〜０．５モルとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、ドセタキセル１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．１〜１０モルであり、好ましくは０．５〜５モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がイリノテカン（アルカロイド系抗腫瘍剤）である場合には、イリノテカン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．０１〜２モル、好ましくは０．０２〜１モルとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、イリノテカン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０１〜１モルであり、好ましくは０．２〜０．１モルとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、イリノテカン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０５〜２モルであり、好ましくは０．１〜１モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がビンブラスチン（アルカロイド系抗腫瘍剤）である場合には、ビンブラスチン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を１〜２００モル、好ましくは５〜１００モルとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、ビンブラスチン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は１〜３０モルであり、好ましくは５〜２０モルとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、ビンブラスチン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は５〜２００モルであり、好ましくは１０〜１００モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がシスプラチン（プラチナ製剤）である場合には、シスプラチン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．０１〜５０モル、好ましくは０．０５〜１０モルとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、シスプラチン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０１〜１０モルであり、好ましくは０．０５〜２モルとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、シスプラチン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．１〜１０モルであり、好ましくは０．２〜６モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がオキサリプラチン（プラチナ製剤）である場合には、オキサリプラチン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．０１〜５モル、好ましくは０．０５〜２モルとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、オキサリプラチン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０１〜１モルであり、好ましくは０．０５〜０．５モルとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、オキサリプラチン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０５〜５モルであり、好ましくは０．１〜２モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がカルボプラチン（プラチナ製剤）である場合には、カルボプラチン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モルとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、カルボプラチン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．００１〜０．１モルであり、好ましくは０．０１〜０．１モルとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、カルボプラチン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０１〜１モルであり、好ましくは０．０５〜０．５モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がエベロリムス（低分子分子標的薬）である場合には、エベロリムス１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を１〜１０００モル、好ましくは１０〜１００モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がラムシルマブ（抗体分子標的薬）である場合には、ラムシルマブ１ｍｇに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．０１〜１ｍｇ、好ましくは０．０２〜０．５ｍｇとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、ラムシルマブ１ｍｇに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０１〜０．２ｍｇであり、好ましくは０．０２〜０．１ｍｇとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、ラムシルマブ１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０２〜１ｍｇであり、好ましくは０．０５〜０．５ｍｇとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がベバシズマブ（抗体分子標的薬）である場合には、ベバシズマブ１ｍｇに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．００５〜１ｍｇ、好ましくは０．０１〜０．５ｍｇとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、ベバシズマブ１ｍｇに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．００５〜０．１ｍｇであり、好ましくは０．０１〜０．１ｍｇとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、ベバシズマブ１ｍｇに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０１〜１ｍｇであり、好ましくは０．０５〜０．５ｍｇとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がアテゾリズマブ（免疫チェックポイント阻害薬）である場合には、アテゾリズマブ１ｍｇに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．００１〜１ｍｇ、好ましくは０．０１〜０．５ｍｇとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、アテゾリズマブ１ｍｇに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．００１〜０．１ｍｇであり、好ましくは０．０１〜０．０５ｍｇとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、アテゾリズマブ１ｍｇに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０１〜１ｍｇであり、好ましくは０．０３〜０．５ｍｇとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がメトトレキサート（葉酸代謝拮抗剤）である場合には、メトトレキサート１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．１〜２０モル、好ましくは０．２〜５モルとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、メトトレキサート１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．１〜２モルであり、好ましくは０．２〜１モルとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、メトトレキサート１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．５〜１０モルであり、好ましくは１〜５モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がドキソルビシン（抗腫瘍性抗生物質）である場合には、ドキソルビシン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．０５〜２０モル、好ましくは０．１〜１０モルとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、ドキソルビシン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０５〜２モルであり、好ましくは０．１〜１モルとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、ドキソルビシン１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．１〜２０モルであり、好ましくは０．５〜１０モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がテモゾロミド（アルキル化剤）である場合には、テモゾロミド１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モルとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、テモゾロミド１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．００１〜０．１モルであり、好ましくは０．０１〜０．０５モルとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、テモゾロミド１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．０１〜１モルであり、好ましくは０．０５〜０．５モルとすればよい。
他の抗腫瘍効果を有する化合物がシクロフォスファミド（アルキル化剤）である場合には、シクロフォスファミド１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．３モルとすればよい。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を連日投与する場合、シクロフォスファミド１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．００１〜０．１モルであり、好ましくは０．０１〜０．０５モルとすればよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日あたりの投与量を隔日投与する場合、シクロフォスファミド１モルに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な使用量範囲は０．００５〜１モルであり、好ましくは０．０１〜０．２モルとすればよい。
本発明はまた、第二の実施形態として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、上記の組合せ製剤が一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩とを別個の製剤中に含むものであるのに対して、これらを同じ組成物中に有効成分として含有する。組成物中の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩との配合割合は上記した範囲内とすることができる。
本発明はまた、第三の実施形態として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の抗腫瘍効果増強剤を提供する。
本発明はまた、第四の実施形態として、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む抗腫瘍剤を提供する。
本発明は更に、第五の実施形態として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、悪性腫瘍治療用キットを提供する。
本発明は更に、第六の実施形態として、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を投与された癌患者を治療するための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む抗腫瘍剤を提供する。
本発明は更に、第七の実施形態として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の抗腫瘍効果増強剤製造のための使用を提供する。
本発明は更に、第八の実施形態として、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の抗腫瘍効果を増強するための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は更に、第九の実施形態として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩とを、必要な患者に投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法を提供する。
本発明の実施形態において、野生型のＦＧＦＲをもつ腫瘍だけでなく、ＦＧＦＲが増幅、又は変異している腫瘍に対しても高い効果を発揮することが認められている。従って、本発明の治療対象としては、特に限定するものではないが、野生型のＦＧＦＲ、又はＦＧＦＲが増幅、もしくは変異している腫瘍も含まれる。本発明の治療対象としては、特定の野生型ＦＧＦＲをもつ腫瘍に限られないが、好ましくは野生型ＦＧＦＲ３をもつ腫瘍である。また、本発明の治療対象としては、特定のＦＧＦＲの増幅に限られないが、好ましくはＦＧＦＲ１もしくはＦＧＦＲ２の増幅をもつ腫瘍である。さらに、本発明の治療対象としては、特定のＦＧＦＲの変異をもつ腫瘍に限られないが、好ましくはＦＧＦＲ２の変異をもつ腫瘍である。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の抗腫瘍効果を有する化合物に対して耐性を有する腫瘍に対しても効果的に使用することができる。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤であるゲフィチニブは、長期間の使用によって効果が低下することが知られているが、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩との併用によって腫瘍細胞の生存率を顕著に低下させることができる。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩以外のＦＧＦＲ阻害剤に対して耐性を有する腫瘍に対しても効果的に使用することができる。
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。本発明は実施例により十分に説明されているが、当業者により種々の変更や修飾が可能であろうことは理解される。したがって、そのような変更や修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に包含される。実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。
［実施例１：ヒト胃癌細胞株ＳＮＵ−１６のヌードマウス皮下移植腫瘍に対する化合物１とＳ−１との併用による抗腫瘍効果の測定］
Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ. ２０１３；１９（９）：２５７２−８３．を参考に、ヒト胃癌株ＳＮＵ−１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社より入手）の細胞懸濁液を８×１０６ｃｅｌｌs／マウスとなるように、６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕマウス（日本クレア株式会社）の皮下に移植した。群分け（ｎ＝１０／群）は、細胞懸濁液移植後、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ，ＴＶ）を下式より算出し、ＴＶが１００〜３００ｍｍ３となったマウスを選別し、各群の平均ＴＶが均等になるように割り付けた。群分けを実施した日を０日目（Ｄａｙ０）とした。
ＴＶ（ｍｍ３）＝（長径×短径２）／２（長径及び短径の単位はｍｍ）
化合物１は、５または１５ｍｇ／ｋｇ／日、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（Ｓ−１、配合モル比１：０．４：１）は、テガフールが８．３ｍｇ／ｋｇ／日となるようにして、１日１回１４日間の連日経口投与を行った。
尚、化合物１の投与量は、本皮下移植マウスモデルでの薬効用量に相当する１５ｍｇ／ｋｇ、及び併用効果を確認するための低用量５ｍｇ／ｋｇとし、Ｓ−１の投与量は、ヌードマウスにおける最大耐用量等を考慮して設定した。
抗腫瘍効果は、判定日における比較対象となる２群の相対腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｔｕｍｏｒ Ｖｏｌｕｍｅ： ＲＴＶ）の平均値の差を評価指標とした。ＲＴＶは、測定日と群分け日のＴＶから、次式により算出した。また、薬剤投与群とコントロール群のＲＴＶの平均値から、Ｔ／Ｃ（％）を算出した。
ＲＴＶ＝（測定日のＴＶ）／（群分け日のＴＶ）
Ｔ／Ｃ（％）＝（判定日における各薬剤投与群の平均ＲＴＶ）／（判定日におけるコントロール群の平均ＲＴＶ）×１００
その結果、化合物１（５及び１５ｍｇ／ｋｇ）での処置、及びＳ−１（８．３ｍｇ／ｋｇ）での処置は、皮下移植したＳＮＵ−１６腫瘍の増殖を各々単独で抑制し、判定日におけるＴ／Ｃ（％）は、８３．６％、６９．０％及び８４．３％であった。これに対して、５及び１５ｍｇ／ｋｇの化合物１と８．３ｍｇ／ｋｇのＳ−１の組み合わせでの併用処置は、各薬剤単独での処置に比べ腫瘍増殖を更に抑制し、それぞれのＴ／Ｃ（％）は５４．４％及び４３．９％であった。
化合物１及びＳ−１を併用した際の腫瘍増殖抑制効果は、各薬剤を単独で処置した際の効果を指標に計算的に予測された両薬剤の併用効果（Ｔ／Ｃ＝７０．５％及び５８．２％）を上回っていたことから、相乗的な併用効果を示すことが明らかとなった（Ｐ＜０．０５；Ｂｌｉｓｓ法、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ検定）。以上の結果を図１Ａ及びＣに示す。一方、化合物１とＳ−１との併用群における平均体重変化率は、各薬剤単独での体重変化率と比べ、有意な差は認められなかった（図１Ｂ）。
［実施例２：ヒト胃癌細胞株ＳＮＵ−１６のヌードマウス皮下移植腫瘍に対する化合物１とパクリタキセルとの併用による抗腫瘍効果の測定］
実施例１と同様にして、ヒト胃癌株ＳＮＵ−１６の細胞懸濁液を８×１０６ｃｅｌｌs／マウスとなるように、６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕマウス（日本クレア株式会社）の皮下に移植した。群分け（ｎ＝１０／群）は、細胞懸濁液移植後、腫瘍体積（ＴＶ）が１００〜３００ｍｍ３となったマウスを選別し、各群の平均ＴＶが均等になるように割り付けた。
化合物１は、５または１５ｍｇ／ｋｇ／日となるよう１日１回１４日間の連日経口投与を行い、パクリタキセルは、投与溶液の溶解限界量に基づき６０ｍｇ／ｋｇ／日となるよう、１日目（Ｄａｙ１）に単回尾静脈注投与を行った。
抗腫瘍効果は、判定日における比較対象となる２群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）の平均値の差を評価指標とした。また、薬剤投与群とコントロール群のＲＴＶの平均値から、Ｔ／Ｃ（％）を算出した。
その結果、化合物１（５及び１５ｍｇ／ｋｇ）での処置、及びパクリタキセル（６０ｍｇ／ｋｇ）での処置は、皮下移植したＳＮＵ−１６腫瘍の増殖を各々単独で抑制し、判定日におけるＴ／Ｃ（％）は、８３．６％、６９．０％及び１２．９％であった。これに対して、５及び１５ｍｇ／ｋｇの化合物１と６０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルの組み合わせでの併用処置は、各薬剤単独での処置に比べ腫瘍増殖を更に抑制し、それぞれのＴ／Ｃ（％）は３．１％及び１．５％であった。
化合物１及びパクリタキセルを併用した際の腫瘍増殖抑制効果は、各薬剤を単独で処置した際の効果を指標に計算的に予測された両薬剤の併用効果（Ｔ／Ｃ＝１０．８％及び８．９％）を上回っていたことから、相乗的な併用効果を示すことが明らかとなった（Ｐ＜０．０５；Ｂｌｉｓｓ法、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ検定）。以上の結果を図２Ａ及びＣに示す。一方、パクリタキセル投与後のマウスでは一時的な体重減少が見られ、パクリタキセルによる副作用が示された。化合物１とパクリタキセルとの併用群における平均体重変化率は、各薬剤単独での体重変化率と比べ、有意な差は認められなかった（図２Ｂ）。
［実施例３：ヒト子宮体癌株ＡＮ３ＣＡのヌードマウス皮下移植腫瘍に対する化合物１とシスプラチンとの併用による抗腫瘍効果の測定］
Ｇｌｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ. ２０１４；１３２（２）：４６８−７３．を参考に、ヒト子宮体癌株ＡＮ３ＣＡ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社より入手）の細胞懸濁液を１×１０７ｃｅｌｌs／マウスとなるように、６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕマウス（日本クレア株式会社）の皮下に移植した。生着した腫瘍を、マウスから取り出し、２ｍｍ角のフラグメントとなるように細切した後、６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕマウスの皮下に移植した。群分け（ｎ＝６／群）は、移植後、腫瘍体積（ＴＶ）が１００〜３００ｍｍ３となったマウスを選別し、各群の平均ＴＶが均等になるように割り付けた。
化合物１は、１５ｍｇ／ｋｇ／日となるよう、１日１回１４日間の連日経口投与を行い、シスプラチンは、７ｍｇ／ｋｇ／日となるよう、１日目に尾静脈から投与を行った。シスプラチンの投与量７ｍｇ／ｋｇは、ヌードマウス単回投与における最大耐用量に相当する。
抗腫瘍効果は、判定日における比較対象となる２群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）の平均値の差を評価指標とした。また、薬剤投与群とコントロール群のＲＴＶの平均値から、Ｔ／Ｃ（％）を算出した。
その結果、化合物１（１５ｍｇ／ｋｇ）での処置、及びシスプラチン（７ｍｇ／ｋｇ）での処置は、皮下移植したＡＮ３ＣＡ腫瘍の増殖を各々単独で抑制し、判定日におけるＴ／Ｃ（％）は、各々４６．０％及び５３．０％であった。これに対して、１５ｍｇ／ｋｇの化合物１と７ｍｇ／ｋｇのシスプラチンの組み合わせでの併用処置は、各薬剤単独での処置に比べ腫瘍増殖を更に抑制し、Ｔ／Ｃ（％）は１４．９％であった。
化合物１及びシスプラチンを併用した際の腫瘍増殖抑制効果は、各薬剤を単独で処置した際の効果に対して，統計的に有意な上乗せ効果があった（Ｐ＜０．０５；Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈ ｔ検定）。また、化合物１及びシスプラチンを併用した際の腫瘍増殖抑制効果は、各薬剤を単独で処置した際の効果を指標に計算的に予測された両薬剤の併用効果（Ｔ／Ｃ＝２４．４％）と比べ、それを更に上回るものであった（Ｂｌｉｓｓ法）。以上の結果を図３Ａ及びＣに示す。一方、シスプラチン投与後のマウスでは一時的な体重減少が見られ、シスプラチンによる副作用が示された。化合物１とシスプラチンとの併用時におけるマウスの経時的な体重推移は、シスプラチン単独処置時の体重変化と比較して、増悪は認められなかった（図３Ｂ）。
［実施例４：ヒト子宮体癌株ＡＮ３ＣＡのヌードマウス皮下移植腫瘍に対する化合物１とゲムシタビンとの併用による抗腫瘍効果の測定］
実施例３と同様にして、ヒト子宮体癌株ＡＮ３ＣＡの細胞懸濁液を１×１０７ｃｅｌｌs／マウスとなるように、６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕマウス（日本クレア株式会社）の皮下に移植した。生着した腫瘍を、マウスから取り出し、２ｍｍ角のフラグメントとなるように細切した後、６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕマウスの皮下に移植した。群分け（ｎ＝６／群）は、移植後、腫瘍体積（ＴＶ）が１００〜３００ｍｍ３となったマウスを選別し、各群の平均ＴＶが均等になるように割り付けた。
化合物１は、１５ｍｇ／ｋｇ／日となるよう、１４日間の連日経口投与を行い、ゲムシタビンは、１００ｍｇ／ｋｇ／日となるよう、１日目及び８日目に尾静脈から投与を行った。ゲムシタビンの投与量は、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．， ２００８；３２５：４８４−４９０等の報告に基づき、薬効が期待できる１００ｍｇ／ｋｇに設定した。
抗腫瘍効果は、判定日における比較対象となる２群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）の平均値の差を評価指標とした。また、薬剤投与群とコントロール群のＲＴＶの平均値から、Ｔ／Ｃ（％）を算出した。
化合物１（１５ｍｇ／ｋｇ）での処置、及びゲムシタビン（１００ｍｇ／ｋｇ）での処置は、皮下移植したＡＮ３ＣＡ腫瘍の増殖を各々単独で抑制し、判定日におけるＴ／Ｃ（％）は、各々４２．１％及び７５．５％であった。これに対して、１５ｍｇ／ｋｇの化合物１と１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンの組み合わせでの併用処置は、各薬剤単独での処置に比べ腫瘍増殖を更に抑制し、Ｔ／Ｃ（％）は２４．７％であった。
化合物１及びゲムシタビンを併用した際の腫瘍増殖抑制効果は、化合物１を単独で処置した際の効果に対して増強傾向が有り（Ｐ＝０．０５９４；Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈ ｔ検定）、また、ゲムシタビンを単独で処置した際の効果に対しては、統計的に有意な上乗せ効果があった（Ｐ＜０．０５；Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈ ｔ検定）。化合物１及びゲムシタビンを併用した際の腫瘍増殖抑制効果は、各薬剤を単独で処置した際の効果を指標に計算的に予測された両薬剤の併用効果（Ｔ／Ｃ＝３１．８％）と比べ、それを上回るものであった（Ｂｌｉｓｓ法）。以上の結果を図４Ａ及びＣに示す。一方、化合物１とゲムシタビンとを併用した際のマウスの経時的な体重推移は、ゲムシタビン単独処置時の体重変化と比較しても、顕著な増悪は認められなかった（図４Ｂ）。
［実施例５：ヒト子宮体癌株ＡＮ３ＣＡのヌードマウス皮下移植腫瘍に対する化合物１とエベロリムスとの併用による抗腫瘍効果の測定］
実施例３と同様にして、ヒト子宮体癌株ＡＮ３ＣＡの細胞懸濁液を１×１０７ｃｅｌｌs／マウスとなるように、６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕマウス（日本クレア株式会社）の皮下に移植した。生着した腫瘍を、マウスから取り出し、２ｍｍ角のフラグメントとなるように細切した後、６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕマウスの皮下に移植した。群分け（ｎ＝６／群）は、移植後、腫瘍体積（ＴＶ）が１００〜３００ｍｍ３となったマウスを選別し、各群の平均ＴＶが均等になるように割り付けた。
化合物１は、１５及び５０ｍｇ／ｋｇ／日となるよう、１４日間の連日経口投与を行い、エベロリムスは、２ｍｇ／ｋｇ／日となるよう、１４日間の連日経口投与を行った。エベロリムスの投与量は、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２０１３；１５：１３９１−１３９９等の報告に基づき、薬効が期待できる２ｍｇ／ｋｇに設定した。
抗腫瘍効果は、判定日における比較対象となる２群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）の平均値の差を評価指標とした。また、薬剤投与群とコントロール群のＲＴＶの平均値から、Ｔ／Ｃ（％）を算出した。
化合物１（１５及び５０ｍｇ／ｋｇ）での処置、及びエベロリムス（２ｍｇ／ｋｇ）での処置は、皮下移植したＡＮ３ＣＡ腫瘍の増殖を各々単独で抑制し、判定日におけるＴ／Ｃ（％）は、３３．３％、１２．６％及び２７．１％であった。これに対して、１５及び５０ｍｇ／ｋｇの化合物１と２ｍｇ／ｋｇのエベロリムスの組み合わせでの併用処置は、各薬剤単独での処置に比べ腫瘍増殖を更に増強し、Ｔ／Ｃ（％）は５．１％及び１．９％であった。
化合物１及びエベロリムスを併用した際の腫瘍増殖抑制効果は、各薬剤を単独で処置した際の効果に対して、統計的に有意な上乗せ効果があった（Ｐ＜０．０５；Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈ ｔ検定）。また、化合物１及びエベロリムスを併用した際の腫瘍増殖抑制効果は、各薬剤を単独で処置した際の効果を指標に計算的に予測された両薬剤の併用効果（Ｔ／Ｃ＝９．０％及び３．４％）に比べ、それを上回るものであった（Ｂｌｉｓｓ法）。以上の結果を図５Ａ及びＣに示す。一方、化合物１とエベロリムスとを併用した際のマウスの経時的な体重推移は、エベロリムス単独処置時の体重変化と比較しても、顕著な増悪は認められなかった（図５Ｂ）。
［実施例６：インビトロにおける化合物１と５−ＦＵとの併用による腫瘍増殖抑制効果の評価］
＜Ａ 材料及び方法＞
Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ. ２０１３；１９（９）：２５７２−８３．を参考に、ヒト胃癌細胞株ＳＮＵ−１６は、１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地にて培養した。細胞は、３７℃、５％ ＣＯ２条件下で維持し、１週当たり１〜２回、１：５〜１：２０の比率で継代維持した。
＜細胞生存率アッセイ＞
細胞生存率の測定は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（プロメガ社製）を用いて実施した。細胞を常法により回収後、１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地に懸濁し、９６ウェルプレートに播種した。播種数は１ウェルあたり２０００個／８０μＬとした。３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートしたのち、化合物１と５−ＦＵないしＶｅｈｉｃｌｅ（ＤＭＳＯ）を含む培地を１０μＬ添加した。化合物１の濃度は、１００μＭを最大終濃度とし、３倍希釈系列で１０濃度を設定した。５−ＦＵは、８０、１００及び２００μＭを最大濃度とする３種類の３倍希釈系列を、それぞれ１０濃度ずつ設定した。各薬剤単独の群に加え、両薬剤を同時に添加した群も並行して調製した。細胞への薬剤添加後、３７℃、５％ ＣＯ２でさらに７２時間インキュベートした。細胞生存率は、１ウェルあたり１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ液を添加し、１０分間室温でインキュベートしたのち、各ウェルの化学発光量をプレートリーダー（ＡＲＶＯ）で測定することで算出した。薬剤添加時の細胞生存率は、次式に従い、コントロール群を１００％とした場合の比率として算出した。
細胞生存率（％）＝（薬剤添加時の化学発光量）
／（コントロール群の化学発光量）×１００
また、Ｆａ（Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｆｆｅｃｔ）値は、細胞生存率の１００分の１の値を１から減算することにより算出した。
各薬剤が５０％の細胞増殖抑制効果を示す際の濃度ＩＣ５０は、メジアンエフェクト解析ソフトウェアＣａｌｃｕＳｙｎ ２．０（ＣａｌｃｕＳｙｎ，Ｉｎｃ．）を使用して決定した。次に、薬剤の各組み合わせ濃度におけるコンビネーションインデックス（ＣＩ）値を決定した。２薬剤の併用効果の有無の判定は、ＣＩの値が１を超える場合、１に等しい場合、または１未満の場合に、それぞれ、拮抗、相加または相乗作用を示すと判断した（表１、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ． ２００６；５８（３）：６２１−８１、 ＢＭＣ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ａｌｔｅｒｎ Ｍｅｄ． ２０１３；１３：２１２．、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５；２５（３Ｂ）：１９０９−１７．）。
Figure 2017150725
また、ＳＮＵ−１６細胞において化合物１と５−ＦＵの濃度の組み合わせによって算出されたＦａ値から、Ｆａ＝０．５（ＥＤ５０に対応）、０．７５（ＥＤ７５に対応）、０．９（ＥＤ９０に対応）となるような両薬剤の濃度の組み合わせを抽出し、ＣａｌｃｕＳｙｎ（株式会社ヒューリンクス）による線形曲線フィッティングへ供して、ＣＩを得た。
＜Ｂ 結果＞
化合物１と５−ＦＵとの併用は、実施した３種類の濃度比率のいずれの組み合わせにおいても相乗効果が認められた（図６Ａ〜６Ｃ）。特に、化合物１の添加濃度が１０〜２００ｎＭの濃度域においては、ＣＩ＝０．３〜０．４と強い相乗効果が認められた。下記の表２に、５−ＦＵと化合物１との比率を１２５０：１、１０００：１、５００：１とした場合のそれぞれのコンビネーションインデックス値を、併用時の細胞増殖抑制効果が５０％、７５％および９０％を示した時点（ＥＤ５０、ＥＤ７５、及びＥＤ９０）毎に示す。
上記の結果から、５−ＦＵ１モルに対して、化合物１又はその薬学的に許容される塩を０．０００８〜０．００２モルの範囲で使用した場合に好適な併用効果が得られることが確認された。
Figure 2017150725
［実施例７：化合物１及び５−ＦＵ、パクリタキセル、シスプラチン、またはゲムシタビンとのインビトロ併用効果の評価］
＜Ａ 材料及び方法＞
ヒト胃癌細胞株ＳＮＵ−１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社より入手）、ヒト乳癌細胞ＭＦＭ２２３（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ社より入手）、ヒト肺癌細胞株Ｈ１５８１（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社より入手）、ＤＭＳ１１４（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社より入手）、及びＬＫ２（ヒューマンサイエンス研究資源バンクより入手））、ヒト子宮体癌株（ＡＮ３ＣＡ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社より入手）、及びＭＦＥ２８０（ＤＳファーマバイオメディカル株式会社より入手））、ヒト膀胱癌株（ＲＴ１１２／８４（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ社より入手））は、１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ−１６４０、ＤＭＥＭ、またはＭＥＭ培地のいずれかを用いて培養した。いずれの細胞も３７℃、５％ ＣＯ２で維持し、１週当たり１〜２回、１：５〜１：２０の比率で継代・維持した。使用した細胞名と由来癌腫及びＦＧＦＲの変異情報を以下に記す。
Figure 2017150725
＜細胞生存率アッセイ＞
細胞生存率の測定は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して実施した。細胞を常法により回収し、１０％ウシ胎仔血清を含む上記培地に懸濁した後、９６ウェルプレートに播種した。播種数は１ウェルあたり２０００個／８０μＬとした。細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートしたのち、化合物１と５−ＦＵ、パクリタキセル、シスプラチンまたはゲムシタビンないしＶｅｈｉｃｌｅを含む培地を１０μＬ添加した。
それぞれの薬剤に対する細胞の感受性を考慮して、
化合物１は、１０、１００及び１０００ｎＭから始まる３倍希釈系列４点及びゼロ濃度（ＤＭＳＯ）、
５−ＦＵは１０及び１００μＭから始まる３倍希釈系列５点及びゼロ濃度（ＤＭＳＯ）、
パクリタキセルは１００ｎＭから始まる３倍希釈系列５点及びゼロ濃度（ＤＭＳＯ）、
シスプラチンは６０及び１６６μＭから始まる３倍希釈系列５点及びゼロ濃度（ＤＭＳＯ）、
ゲムシタビンは３０、１００、３００及び１００００ｎＭから始まる３倍希釈系列５点及びゼロ濃度（ＤＭＳＯ）
とし、それぞれの組み合わせについて検討した。
薬剤添加後の細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２でさらに７２時間インキュベートした。細胞生存率は、１ウェルあたり１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ液を添加し、１０分間室温でインキュベートしたのち、化学発光量をプレートリーダーであるＡＲＶＯで測定し算出した。薬剤添加時の細胞生存率は、実施例６と同様にして算出した。
また、Ｆａ（Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｆｆｅｃｔ）値を、細胞生存率の１００分の１の値を１から減算することにより算出した。
次に、薬剤の各組み合わせ濃度におけるコンビネーションインデックス（ＣＩ）値を決定した。２種の薬剤の併用効果の有無の判定は、ＣＩの値が１を超える場合、１に等しい場合、または１未満の場合に、それぞれ、拮抗、相加または相乗作用を示すと判断した。
異なる５種の癌組織に由来する細胞株８株において、化合物１と化学療法剤とを併用した際のＣＩ値を算出し、図７に各条件におけるＣＩ値をプロットした。図７の横軸に化合物１の濃度（ｎＭ）を、凡例に抗腫瘍剤の濃度をそれぞれ記載した。
＜Ｂ 結果＞
化合物１は、５−ＦＵ、パクリタキセル、シスプラチンまたはゲムシタビンとの併用において、幅広い化学療法剤の濃度域で、ＣＩ＜１を示す相乗的な併用効果を示した。また、化合物１自身の濃度も、１．１〜１１１ ｎＭの領域において相乗的併用効果が確認された。さらに、化合物１による化学療法剤の相乗的な効果増強は、化学療法剤の作用機序に依らず認められた。加えて、相乗的な併用効果が認められた癌細胞種は、異なるタイプのＦＧＦＲの異常（増幅、点変異及び転座）を有しており、その種類に依らず相乗的効果を示すことが明らかとなった。
より具体的に説明すると、図７Ａに示すように、化合物１の添加濃度が１１〜１００ｎＭの濃度域において、化合物１と５−ＦＵとの併用は、ＣＩ＜１となる相乗効果が認められ、ヒト肺癌細胞株ＤＭＳ１１４において、ＣＩ＜０．５となる強い相乗効果が認められた。
また、図７Ｂに示すように、化合物１の添加濃度が３．３〜１１１ｎＭの濃度域において、化合物１とシスプラチンとの併用は、ＣＩ＜１となる相乗効果が認められた。
また、図７Ｃに示すように、化合物１の添加濃度が１０〜３３ｎＭの濃度域において、化合物１とパクリタキセルとの併用は、ＣＩ＜１となる相乗効果が認められた。
また、図７Ｄに示すように、化合物１の添加濃度が３．７〜１１１ｎＭの濃度域において、化合物１とゲムシタビンとの併用は、ＣＩ＜１となる相乗効果が認められ、ヒト子宮体癌株ＡＮ３ＣＡにおいて、ＣＩ＜０．５となる強い相乗効果が認められた。
［実施例８：化合物１とＡＫＴ阻害剤との併用効果の評価］
＜Ａ 材料及び方法＞
ヒト子宮体癌株ＡＮ３ＣＡは、１０％ウシ胎仔血清を含むＭＥＭ培地を用いて培養した。細胞は、３７℃、５％ ＣＯ２で維持し、１週当たり１〜２回、１：５〜１：２０の比率で継代した。
＜細胞生存率アッセイ＞
細胞生存率を測定は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して実施した。細胞を常法により回収し、１０％ウシ胎仔血清を含む上記培地に懸濁した後、９６ウェルプレートに播種した。細胞の播種数は、１ウェルあたり２０００個／８０μＬとした。細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートしたのち、化合物１とＡＫＴ阻害剤である8-[4-(1-アミノシクロブチル)フェニル]-9-フェニル-1,2,4-トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-3(2H)-オン（ＭＫ２２０６）ジヒドロクロリドないしＶｅｈｉｃｌｅを含む培地を１０μＬ添加した。化合物１は、０．０３μＭを最大終濃度とする３倍希釈系列の５濃度を設定し、ＭＫ２２０６ジヒドロクロリドは、フリー体換算で１μＭから最大とする３倍希釈系列の４濃度を設定した。コントロールとしてＤＭＳＯ添加群を準備し、化合物１単独、ＭＫ２２０６ジヒドロクロリド単独及び両薬剤の組み合わせについて、それぞれの濃度で検討した。細胞を３７℃、５％ ＣＯ２でさらに７２時間インキュベートした（３日目）。１ウェルあたり１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ液を添加し、１０分間室温でインキュベートしたのち、化学発光量をプレートリーダーであるＡＲＶＯで測定した。得られたデータからＶｅｈｉｃｌｅ群に対する増殖抑制効果を算出した。
３日目におけるコントロール群の化学発光量（Ｓ）と薬剤添加日におけるコントロール群の化学発光量（Ｂ）との大小関係から、以下に従い、各薬剤濃度における細胞増殖抑制率を計算し、グラフを作成した。
・３日目の化学発光量（Ｓ）＞薬剤添加日の化学発光量（Ｂ）の場合
細胞増殖率＝（濃度Ｘの薬剤Ａで処理した際の３日目の化学発光量−Ｂ）／（Ｓ−Ｂ）
・３日目の化学発光量（Ｓ）＜薬剤添加日の化学発光量（Ｂ）の場合
細胞増殖率＝−（濃度Ｘの薬剤Ａで処理した際の３日目の化学発光量−Ｂ）／Ｂ
（式中、薬剤Ａは、化合物１またはＭＫ２２０６ジヒドロクロリドに該当し、濃度Ｘは、上記希釈系列のいずれかの濃度を示す。）
＜Ｂ 結果＞
ＦＧＦＲ２の変異を有するＡＮ３ＣＡ子宮内膜癌細胞株において、化合物１とＭＫ２２０６ジヒドロクロリドとの併用により、薬剤単独での細胞増殖抑制効果に比べ、各薬剤の濃度に依存した細胞増殖抑制効果の増強が観察された（図８Ａ及びＢ）。特に、化合物１とＭＫ２２０６ジヒドロクロリドとを高濃度で併用した場合（例えば、化合物１が０．０１μＭ以上で、ＭＫ２２０６が０．１μＭ以上の組み合わせの場合）において、薬剤添加時点での細胞数を下回る殺細胞的な効果が認められ、アポトーシスの誘導が生じていることが示された。
上記の結果から、ＭＫ２２０６を１モルに対して、化合物１又はその薬学的に許容される塩を０．００１〜１モルの範囲で使用した場合に好適な併用効果が得られることが確認された。
［実施例９：化合物１とＡＫＴ阻害剤との併用効果の評価（アポトーシス誘導の確認）］
＜Ａ 材料及び方法＞
ヒト子宮体癌株ＡＮ３ＣＡは、１０％ウシ胎仔血清を含むＭＥＭ培地を用いて培養した。細胞は、３７℃、５％ ＣＯ２で維持し、１週当たり１〜２回、１：５〜１：２０の比率で継代した。
＜細胞生存率アッセイ＞
ＣｅｌｌＥｖｅｎｔＴＭ Ｃａｓｐａｓｅ−３／７ Ｇｒｅｅｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ （ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、併用によるアポトーシス誘導の有無を観測した。細胞を常法により回収し、１０％ウシ胎仔血清を含む上記培地に懸濁し、１２ウェルプレートに播種した。播種数は１ウェルあたり１×１０６個／８００μＬとした。細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートしたのち、化合物１とＭＫ２２０６ジヒドロクロリドないしＶｅｈｉｃｌｅを含む培地を１００μＬ添加した。化合物１の添加濃度は、終濃度１０ｎＭとし、ＭＫ２２０６ジヒドロクロリドはフリー体換算で３００ｎＭとし、それぞれ単独の場合（対照としてＤＭＳＯを添加）または両薬剤併用の場合を比較検討した。薬剤添加後、細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートした。アポトーシスの検出は、細胞に１ウェルあたり１μＬのＣｅｌｌＥｖｅｎｔＴＭ Ｃａｓｐａｓｅ−３／７ Ｇｒｅｅｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ （ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）液を添加し、３０分間３７℃でインキュベートしたのち、蛍光顕微鏡下で明視野での細胞像と蛍光シグナルを測定し行った。認められた蛍光シグナルはＣａｓｐａｓｅ３／７の誘導を示し、この強弱をアポトーシス様の細胞死の誘導の有無とした。
＜Ｂ 結果＞
図９に示す通り、薬剤未添加群及び、化合物１もしくはＭＫ２２０６ジヒドロクロリドを単独で添加した細胞では、細胞死の誘導はほとんど認められなかった。一方で、化合物１及びＭＫ２２０６ジヒドロクロリドの両薬剤を添加した群では、細胞死の誘導を示す強い蛍光染色像が確認され、両薬剤の併用による顕著なアポトーシス誘導効果が示された。
［実施例１０：化合物１とＡＫＴ阻害剤もしくはｍＴＯＲ阻害剤との併用による抗腫瘍効果に対する評価］
＜Ａ 材料及び方法＞
ヒト子宮体癌株ＡＮ３ＣＡは、１０％ウシ胎仔血清を含むＭＥＭ培地で培養した。細胞は、３７℃、５％ ＣＯ２で維持し、１週当たり１〜２回、１：５〜１：２０の比率で継代維持した。
＜細胞生存率アッセイ＞
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して、細胞生存率を測定した。細胞を常法により回収し、１０％ウシ胎仔血清を含む上記培地に懸濁し、９６ウェルプレートに播種した。播種数は１ウェルあたり２０００個／８０μＬとした。３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートしたのち、化合物１とＭＫ２２０６ジヒドロクロリドもしくはｍＴＯＲ阻害剤であるエベロリムス、ないしＶｅｈｉｃｌｅを含む培地を播種した細胞へ１０μＬずつ添加した。化合物１は、最高終濃度を０．１６μＭとし、２倍希釈系列の計１０濃度を設定し、ＭＫ２２０６ジヒドロクロリドは、フリー体換算で最高終濃度を６．４μＭとし、２倍希釈系列の計１０濃度を設定し、エベロリムスは、最高終濃度を０．０３２μＭとし、２倍希釈系列の計１０濃度を設定した。対照にはＤＭＳＯを添加し、各薬剤単独及び化合物１との併用について検討した。細胞に薬剤を添加した後、３７℃、５％ ＣＯ２でさらに７２時間インキュベートした。１ウェルあたり１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ液を添加し、１０分間室温でインキュベートしたのち、化学発光をプレートリーダーであるＡＲＶＯで測定した。得られたデータからＶｅｈｉｃｌｅ群に対する増殖抑制効果を、実施例７及び８と同様に算出した。
実施例６と同様に、各薬剤が５０％の細胞増殖抑制効果を示す際の濃度であるＩＣ５０は、メジアンエフェクト解析ソフトウェアＣａｌｃｕＳｙｎ ２．０（ＣａｌｃｕＳｙｎ，Ｉｎｃ．）を使用して決定した。次に、薬剤の各組み合わせ濃度におけるコンビネーションインデックス（ＣＩ）値を決定した。
また、ＡＮ３ＣＡ細胞において化合物１とＭＫ２２０６ジヒドロクロリドもしくはエベロリムスの濃度の組み合わせによって算出されたＦａ値から、Ｆａ＝０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９となるような両薬剤の濃度の組み合わせを抽出し、ＣａｌｃｕＳｙｎによる線形曲線フィッティングへ供して、ＣＩを得た。
＜Ｂ 結果＞
Ｆａ＝０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９となるような両薬剤の組み合わせにおけるＣＩ値を算出し、表４に記載した。表の括弧内は薬剤のモル比を表す。化合物１とエベロリムスまたはＭＫ２２０６ジヒドロクロリドとの併用は、試験を実施したいずれの薬効域においても、ＣＩ値が０．３を下回る強力な相乗作用を示すことが確認された（図１０Ａ及びＢ、表４）。
上記の結果から、エベロリムス１モルに対して、化合物１又はその薬学的に許容される塩を５モルの範囲で使用した場合に好適な併用効果が得られることが確認された。
また、ＭＫ２２０６を１モルに対して、化合物１又はその薬学的に許容される塩０．０２５モルを使用した場合に好適な併用効果が得られることが確認された。
Figure 2017150725
［実施例１１：化合物１とＡＫＴ阻害剤もしくはｍＴＯＲ阻害剤との併用がＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路に与える影響］
＜Ａ 材料及び方法＞
１０％ウシ胎仔血清を含むＭＥＭ培地中において、ヒト子宮体癌株ＡＮ３ＣＡを増殖させた。細胞は、３７℃、５％ ＣＯ２で維持し、１週当たり１〜２回、１：５〜１：２０の比率で継代した。
＜ウェスタンブロット＞
細胞内におけるＥＲＫ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲ及びＳ６のリン酸化量は、ウェスタンブロット法により検出した。細胞を常法により回収し、１０％ウシ胎仔血清を含む上記培地に懸濁し、１２ウェルプレートに播種した。播種数は、１ウェルあたり１×１０６個／８００μＬとした。細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートしたのち、化合物１とＭＫ２２０６ジヒドロクロリドもしくはエベロリムス、ないしＶｅｈｉｃｌｅを含む培地を１００μＬ添加した。化合物１は、終濃度１０及び１００ｎＭとなるように細胞へ添加した。同様に、ＭＫ２２０６ジヒドロクロリドはフリー体換算で終濃度５μＭ、エベロリムスは終濃度３ｎＭとし、薬剤単独及びそれぞれの組み合わせを検討した。対照として、終濃度が０．２％となるようＤＭＳＯを添加した。
細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で２時間インキュベートした後、ＲＩＰＡ Ｂｕｆｆｅｒ［組成；５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、 １％（ｗ／ｗ）Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０、０．１％（ｗ／ｗ）デオキシコレートナトリウム、 ０．１％（ｗ／ｗ）ＳＤＳ］を用いて細胞溶解液を調製した。リン酸化ＡＫＴ、リン酸化ＥＲＫ、リン酸化ｍＴＯＲ、リン酸化Ｓ６及びＧＡＰＤＨ量について、常法に従いウェスタンブロット法を用いて検出した。
＜Ｂ 結果＞
図１１に示す通り、ＡＮ３ＣＡ細胞を化合物１で２４時間処理したところ、１０及び１００ｎＭのいずれの濃度においても、ＥＲＫのリン酸化を強く阻害した。一方、ＭＫ２２０６ジヒドロクロリドまたはエベロリムス単独での処理は、ＡＫＴのリン酸化またはｍＴＯＲリン酸化をそれぞれ阻害した。また、化合物１とＭＫ２２０６ジヒドロクロリドとの併用においては、ＥＲＫ及びＡＫＴのリン酸化が共に阻害され、特にＳ６タンパク質のリン酸化に関しては、併用によってのみ強い阻害が確認された。また、化合物１とエベロリムスとの併用においては、ＥＲＫのリン酸化とＳ６タンパク質のリン酸化の同時阻害が、両薬剤を併用した場合にのみ観察された。
上記の結果から、エベロリムス１モルに対して、化合物１又はその薬学的に許容される塩を０．００２〜０．０２モルの範囲で使用した場合に好適な併用効果が得られることが確認された。
また、ＭＫ２２０６を１モルに対して、化合物１又はその薬学的に許容される塩を０．００２〜０．０２モルの範囲で使用した場合に好適な併用効果が得られることが確認された。
［実施例１２：ＥＧＦＲ阻害剤の抵抗性要因としてのＦＧＦ／ＦＧＦＲ経路の活性化と、化合物１の添加による影響］
＜Ａ 材料及び方法＞
ヒト肺癌株ＨＣＣ４００６（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社より入手）、ＮＣＩ−Ｈ１６５０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社より入手）、及びＮＣＩ−Ｈ３２２（ＤＳファーマバイオメディカル株式会社社より入手）は、１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ培地を用いて培養した。いずれの細胞も、３７℃、５％ ＣＯ２で維持し、１週当たり１〜２回、１：５〜１：２０の比率で継代維持した。
＜細胞生存率アッセイ＞
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して、細胞生存率を測定した。細胞を常法により回収し、１０％ウシ胎仔血清を含む上記培地に懸濁し、９６ウェルプレートに播種した。播種数は１ウェルあたり２０００個／７０μＬとした。細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートしたのち、化合物１、ＥＧＦＲ阻害剤であるゲフィチニブ、Ｖｅｈｉｃｌｅ（ＤＭＳＯ）、または化合物１とゲフィチニブの２薬剤を含む培地を１０μＬ添加した。また、細胞でのＦＧＦ／ＦＧＦＲ経路を活性化した場合の効果を検討するため、リガンドであるＦＧＦ２もしくはＦＧＦ７を添加し、未添加時と比較した。化合物１は終濃度１００ｎＭ、ゲフィチニブは終濃度１０μＭを最高濃度とする３倍希釈系列を計１０濃度設定した。対照にはＤＭＳＯを添加し、また、ＦＧＦ２は１０ｎｇ／ｍＬ、ＦＧＦ７は１００ｎｇ／ｍＬとなるよう培地へ加えた。
細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で７２時間インキュベートした後、１ウェルあたり１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ液を添加し、１０分間室温でインキュベートしたのち、化学発光量をプレートリーダー（ＡＲＶＯ）で測定した。得られたデータからＶｅｈｉｃｌｅ群に対する増殖抑制効果を算出した。
＜Ｂ 結果＞
肺癌由来のＨＣＣ４００６株やＮＣＩ−Ｈ１６５０株は、ＥＧＦＲ阻害剤感受性のＥＧＦＲ ｅｘｏｎ９の欠損を有する（図１２Ａ）が、ＦＧＦＲのリガンドであるＦＧＦ７を添加することで、ゲフィチニブの薬効が減弱した（図１２Ｂ及びＣ）。ここに化合物１を添加し、ＦＧＦ添加によるＦＧＦＲ活性化を阻害すると、ゲフィチニブの効果はリガンド未添加時と同程度まで回復し、またはそれ以上に増強された。ＥＧＦＲ変異を有さないＦＧＦＲ発現株であるＮＣＩ−Ｈ３２２においても、同様の化合物１の効果が認められた（図１２Ｄ）。以上より、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナルがＥＧＦＲ阻害剤の抵抗・低感受性要因となっている肺癌に対して、化合物１とＥＧＦＲ阻害剤との併用が有効であることが示された。
また、上記の結果から、ゲフィチニブ１モルに対して、化合物１又はその薬学的に許容される塩を０．０１〜１モルの範囲で使用した場合に好適な併用効果が得られることが確認された。
本発明により、従来知られていた抗腫瘍剤の単独投与と比較して抗腫瘍効果を顕著に増大させることができると共に、薬剤抵抗性を有していた腫瘍に対する効果も得られるため、悪性腫瘍に対する化学療法の可能性を大きく広げることができる。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (36)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2017150725
     ［式中、Ｒ１は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し；
    Ｘ１及びＸ２は、各々独立してＮ又はＣＨであり；
    Ｙは、一般式（Ａ）
    Figure 2017150725
     で表される基（ここで、
    Figure 2017150725
     で表される２価の部分は、含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン基を示す）、一般式（Ｂ）
    Figure 2017150725
     で表される基（ここで、
    Figure 2017150725
     で表される２価の部分は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン基を示す）、又は、一般式（Ｃ）
    Figure 2017150725
     で表される基（ここで、
    Figure 2017150725
     で表される２価の部分は、Ｃ６−Ｃ１２アリーレン基を示す）であり；
    Ｒ２は、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＲ３を有していてもよいＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基であり；
    Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｚは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり；
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｒ８を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、又は一般式（Ｄ）
    Figure 2017150725
     で表される基（ここで、
    Figure 2017150725
     で表される１価の部分は、含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を示す）であり、
    Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ８は、−ＯＲｘ、又は−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり；
    Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、又は−ＯＲｘであり；
    Ｒｘ及びＲｙは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
    ｌは、０〜３の整数であり；
    ｍは、１〜３の整数であり；
    ｎは、０〜２の整数である。］
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び
    代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩
    を含有することを特徴とする、悪性腫瘍の治療のための組合せ製剤。
  2. 一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン又はその薬学的に許容される塩である請求項１記載の組合せ製剤。
  3. 他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が、ピリミジン系代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、又は分子標的薬である請求項１又は２記載の組合せ製剤。
  4. ピリミジン系代謝拮抗剤が、５−フルオロウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、カペシタビン、及びゲムシタビンからなる群より選択される請求項３記載の組合せ製剤。
  5. ピリミジン系代謝拮抗剤１モルに対して、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン又はその薬学的に許容される塩を０００．１〜１０モル投与することを特徴とする請求項３記載の組合せ製剤。
  6. アルカロイド系抗腫瘍剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、及びビンブラスチンからなる群より選択される請求項３記載の組合せ製剤。
  7. アルカロイド系抗腫瘍剤１モルに対して、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン又はその薬学的に許容される塩を０．０１〜２００モル投与することを特徴とする請求項３記載の組合せ製剤。
  8. プラチナ製剤が、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群より選択される請求項３記載の組合せ製剤。
  9. プラチナ製剤１モルに対して、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン又はその薬学的に許容される塩を０．００１〜５０モル投与することを特徴とする請求項３記載の組合せ製剤。
  10. 分子標的薬が、低分子分子標的薬、及び抗体分子標的薬からなる群より選択される請求項３記載の組合せ製剤。
  11. 抗体分子標的薬が、ラムシルマブ、及びベバシズマブからなる群より選択される請求項１０記載の組合せ製剤。
  12. 抗体分子標的薬１ｍｇに対して、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン又はその薬学的に許容される塩を０．００５〜１ｍｇ投与することを特徴とする請求項１０記載の組合せ製剤。
  13. 低分子分子標的薬が、エベロリムス、ＭＫ２２０６、及びトランス−３−アミノ−１−メチル−３−（４−（３−フェニル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−イル)フェニル)シクロブタノールからなる群より選択される請求項１０記載の組合せ製剤。
  14. 低分子分子標的薬１モルに対して、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン又はその薬学的に許容される塩を１〜１０００モル投与することを特徴とする請求項１０記載の組合せ製剤。
  15. 他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が葉酸代謝拮抗剤である請求項１又は２記載の組合せ製剤。
  16. 葉酸代謝拮抗剤がメトトレキサートである請求項１５記載の組合せ製剤。
  17. 他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩がアルキル化剤である請求項１又は２記載の組合せ製剤。
  18. 一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を同時に、別個に、又は連続して投与することを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項記載の組合せ製剤。
  19. 一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の投与経路が同じであるか、又は投与経路が異なる、請求項１〜１８のいずれか１項記載の組合せ製剤。
  20. 一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
  21. 一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の抗腫瘍効果増強剤。
  22. 代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む抗腫瘍剤。
  23. 代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を投与された癌患者を治療するための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む抗腫瘍剤。
  24. 一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の抗腫瘍効果増強剤製造のための使用。
  25. 代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の抗腫瘍効果を増強するための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  26. 一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩とを、必要な患者に投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
  27. 一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、代謝拮抗剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、プラチナ製剤、分子標的薬、抗腫瘍性抗生物質、及びアルキル化剤から選択される１つ又は複数の他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、悪性腫瘍治療用キット。
  28. 腫瘍が、肺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、肝細胞癌、胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、甲状腺癌、骨・軟部腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、頭頸部癌、脳腫瘍、及び皮膚癌からなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組合せ製剤、請求項２０記載の医薬組成物、請求項２１記載の抗腫瘍効果増強剤、請求項２２若しくは２３記載の抗腫瘍剤、請求項２４若しくは２５記載の使用、又は請求項２６記載の方法。
  29. 腫瘍が、胃癌、胆道癌、子宮癌、膀胱癌、及び脳腫瘍からなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組合せ製剤、請求項２０記載の医薬組成物、請求項２１記載の抗腫瘍効果増強剤、請求項２２若しくは２３記載の抗腫瘍剤、請求項２４若しくは２５記載の使用、又は請求項２６記載の方法。
  30. 腫瘍が胃癌であり、かつ他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩がパクリタキセル、ドセタキセル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、オキサリプラチン、シスプラチン、及びラムシルマブからなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組合せ製剤、請求項２０記載の医薬組成物、請求項２１記載の抗腫瘍効果増強剤、請求項２２若しくは２３記載の抗腫瘍剤、請求項２４若しくは２５記載の使用、又は請求項２６記載の方法。
  31. 腫瘍が胆道癌であり、かつ他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩がゲムシタビン、及びシスプラチンからなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組合せ製剤、請求項２０記載の医薬組成物、請求項２１記載の抗腫瘍効果増強剤、請求項２２若しくは２３記載の抗腫瘍剤、請求項２４若しくは２５記載の使用、又は請求項２６記載の方法。
  32. 腫瘍が膀胱癌であり、かつ他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩がメトトレキサート、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、アテゾリズマブからなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組合せ製剤、請求項２０記載の医薬組成物、請求項２１記載の抗腫瘍効果増強剤、請求項２２若しくは２３記載の抗腫瘍剤、請求項２４若しくは２５記載の使用、又は請求項２６記載の方法。
  33. 腫瘍が脳腫瘍であり、かつ他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が、イリノテカン、ベバシズマブ、及びテモゾロミドからなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組合せ製剤、請求項２０記載の医薬組成物、請求項２１記載の抗腫瘍効果増強剤、請求項２２若しくは２３記載の抗腫瘍剤、請求項２４若しくは２５記載の使用、又は請求項２６記載の方法。
  34. 腫瘍が子宮体癌であり、かつ他の抗腫瘍効果を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が、５―フルオロウラシル、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、シクロフォスファミドからなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組合せ製剤、請求項２０記載の医薬組成物、請求項２１記載の抗腫瘍効果増強剤、請求項２２若しくは２３記載の抗腫瘍剤、請求項２４若しくは２５記載の使用、又は請求項２６記載の方法。
  35. 治療対象の腫瘍においてＦＧＦＲが変異している、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組合せ製剤、請求項２０記載の医薬組成物、請求項２１記載の抗腫瘍効果増強剤、請求項２２若しくは２３記載の抗腫瘍剤、請求項２４若しくは２５記載の使用、又は請求項２６記載の方法。
  36. 治療対象の腫瘍が他の抗腫瘍効果を有する化合物に対して耐性を有している、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組合せ製剤、請求項２０記載の医薬組成物、請求項２１記載の抗腫瘍効果増強剤、請求項２２若しくは２３記載の抗腫瘍剤、請求項２４若しくは２５記載の使用、又は請求項２６記載の方法。
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