CZ293696A3 - Free base holofantrin for malaria treating and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents
Free base holofantrin for malaria treating and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293696A3 CZ293696A3 CZ962936A CZ293696A CZ293696A3 CZ 293696 A3 CZ293696 A3 CZ 293696A3 CZ 962936 A CZ962936 A CZ 962936A CZ 293696 A CZ293696 A CZ 293696A CZ 293696 A3 CZ293696 A3 CZ 293696A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- halofantrine
- free base
- lipid
- composition according
- solid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Volná báze halofantrin k ošetřování malárie a farmaceutické prostředky s jejím obsahem
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití sloučeniny halofantrin v medicíně a farmaceutických prostředků, které tuto sloučeninu obsahuj i.
Dosavadní stav techniky
Hydrochlorid halofantrinu, to znamená sloučenina strukturního vzorce
OH
je sloučenina s antimalarickým účinkem, která je v současné době na trhu v řadě zemí celého světa (HALFAN™ - Smith Kline & French Laboratories Limited). I když tato sloučenina se jeví jako velmi účinná při ošetřování malarické infekce, její absorpce po orálním podání je špatná a často proměnlivá a výsledné kolísavé průřezy jejího obsahu v plazmě mohou omezit terapeutickou účinnost a potenciálně stimulovat vývoj resistence. Kromě toho špatná rozpustnost hydrochloridu halofantrinu ve vodě a lipidech limituje vývoj prostředků pro injekce. Injikovatelné prostředky mohou být potenciálně velmi hodnotné pro ošetřování vážných forem malárie, zvláště cerebrální malárie. Proto zde je silná potřeba vyvinout konsistentněji a účinněji absorbovatelné formy halofantrinu.
Nyní bylo nalezeno, že dosažení prostředku s obsahem halofantrinu ve formě volné báze (jako opak prostředků s obsahem hydrochloridové soli, které se nyní používají) vyhovuje této potřebě a poskytuje nové a účinné prostředky pro ošetřování malárie. Prostředky podle tohoto vynálezu zvláště obsahují formu volné báze halofantrinu a předpokládá se, že tento objev je prvním znakem použití formy volné báze pro ošetřování malarické infekce - všechny předchozí záznamy a tržní formy používaly formu hydrochloridové soli.
Podstata vvnálezu
Tento vynález proto jako první znak poskytuje halofantrin ve formě své volné báze (volná báze halofantrinu) k použití při parenterální nebo orální terapii, zvláště při ošetřování malarické infekce.
Vhodné prostředky pro parenterální použití zahrnují injikovatelné prostředky pro podání cestou intravenózní (i.v.) nebo intramuskulární (i.m.) injekce.
Injikovatelné prostředky zde získávané jsou obzvláště prostředky na bázi lipidů s obsahem volné báze halofantrinu. Například prostředky na bázi lipidů pro intravenózní podání se mohou připravovat in šitu za použití Intralipid^R^-u, kde volná báze halofantrinu se vpraví od vnitřní lipidové fáze komerčně dostupné intravenózní emulze, jak je zde popsáno. Výhodněji emulze na bázi lipidů, vhodná pro intravenózní podání, se může připravit de novo, když se volná báze halofantrinu na počátku vpraví do vnitřní lipidové fáze, která se potom emulguje ve vhodné vnější fázi.
Jiné vhodné pomocné prostředky na bázi lipidu zahrnují například emulze připravené z triglyceridů s krátkým, středním nebo dlouhým řetězcem (nebo z takových diglyceridů nebo derivátů mastných kyselin), jako ze sojového oleje, které jsou emulgovány bud syntetickým nebo přírodním emulgačním činidlem (například lecithinem). Kromě toho takové prostředky mohou také obsahovat povrchově aktivní látku, jako je Tween 80.
Pro intramuskulární podání se prostředek může připravit za použití rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako triglyceridů se středním nebo dlouhým řetězcem, benzylbenzoátu (nebo jejich kombinace) nebo jiných takových rozpouštědel, kde forma volné báze halofantrinu je rozpuštěna nebo dispergována v biologicky snášenlivém pomocném prostředku pro injekce.
Ještě další znak tohoto vynálezu se také týká orálních prostředků s obsahem volné báze halofantrinu. Jako prostředky přicházejí v úvahu zvláště bud kapalné nebo polotuhé prostředky s obsahem volné báze, které se mohou podávat bud jako měkké želatinové kapsle nebo jako tvrdé želatinové kapsle. Takové prostředky se mohou připravovat za použití normalizovaných technických postupů a zvláště zahrnují dispergované lipidové prostředky, samoemulgovatelné prostředky, mikroemulze a dispergovatelné tuhé prostředky. Obzvláště dispergovatelné kapalné prostředky se mohou připravovat rozpuštěním volné báze ve vhodném lipidovém pomocném prostředku, který může nebo nemusí zahrnovat bud syntetické nebo přírodní povrchové aktivní látky, které by měly podporovat emulgování prostředku po jeho orálním podání. Přijatelným pomocnými látkami jsou triglyceridy, diglyceridy, monoglyceridy, mastné kyseliny nebo deriváty mastných kyselin, monoglyceridů, diglyceridů nebo triglyceridů. Mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, mastné kyseliny se středním řetězcem a s krátkým řetězcem jsou vhodné, přičemž mastné kyseliny s dlouhým řetězcem a se středním řetězcem nebo jejich triglyceridy jsou obzvláště výhodné. Uvedeno přesněji, výhodně prostředky jsou takové, které obsahují volnou bázi halofantrinu, triglyceridový lipid se středním nebo dlouhým řetězcem, monoglyceridový nebo diglyceridový lipid se středním nebo dlouhým řetězcem a povrchově aktivní látku.
Vhodné monoglyceridové a/nebo diglyceridové lipidy se středním řetězcem jsou obsaženy v Capmul MCM (monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin se středním řetězcem (kyselina kaprylová a kyselina kaprinová), který je dostupný od firmy Karlshamns Lipids, Columbus, Ohio, USA). Vhodné monoglyceridové a/nebo diglyceridové lipidy s dlouhým řetězcem obsahuje Maisine 35-1 (monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin s dlouhým řetězcem z kukuřičného oleje, dostupný od firmy Gattefosse S. A., Francie).
Vhodné triglyceridy se středním řetězcem obsahuje Miglyol 810 (triglycerid frakcionovaného kokosového oleje (kyselina kaprylová, obsahující 8 atomů uhlíku, a kyselina kaprinová, obsahující 10 atomů uhlíku), Miglyol 812 /triglycerid frakcionovaného kokosového oleje (mastné kyseliny s 8 až 10 atomy uhlíku)/, Miglyol 818 /triglycerid frakcionovaného kokosového oleje (mastné kyseliny s 8 až 10 atomy uhlíku) s 5% podílem kyseliny linolové/, Captex 300 (triglycerid kyseliny kaprylové a/nebo kyseliny kaprinová), Captex 350 (triglycerid frakcionovaného kokosového oleje, obsahující mastné kyseliny s 8, 10 a 12 atomy uhlíku) a Captex 355 /triglycerid kyseliny kaprylové a kyseliny kaprinové (mastné kyseliny s 8 a 10 atomy uhlíku)/. Mezi vhodné triglyceridy s dlouhým řetězcem se zahrnuje arašídový olej, světlicový olej a sojový olej. Jiné vhodné triglyceridy s dlouhým řetězcem budou zřejmé odborníkovi v oboru.
Vhodné kapalné samoemulgující a/nebo samodispergující prostředky zahrnují například volnou bázi halofantrinu rozpuštěnou ve vhodné pomocné látce, jako je arašídový olej nebo Captex 355, a alespoň jedno dispergační činidlo a/nebo povrchově aktivní látku, jako jsou polyglykolýzované glyceridy, estery propylenglykolu, estery glycerolu, polyethoxylované glycerolové deriváty, estery sorbitanových derivátů, polyoxyethylenestery sorbitanových derivátů a jiná vhodná dispergační činidla a/nebo povrchově aktivní látky, které znají odborníci v oboru.
Spolehlivější nebo rychle absorbovatelné prostředky dovolují upravovat jak dávku na jednotku prostředku, tak frekvenci dávkování pro akutní terapii, za účelem dosažení příslušných terapeutických koncentrací halofantrinu v plazmě.
Vhodné polotuhé samoemulgující a/nebo samodispergující prostředky obsahují například volnou bázi halofantrinu, která je rozpuštěna v tuhé a/nebo polotuhé základní hmotě, jež bud disperguje nebo tvoří mikroemulzní a/nebo micelární systém po styku s vodným prostředím.
Polotuhé nebo tuhé prostředky obsahující volnou bázi se mohou připravovat vmícháním roztavené volné báze (původně připravené bud jako amorfní nebo krystalická forma) do vhodných pomocných látek, které bud vytvářejí disperzi nebo tvoří micelární roztok po styku s vodou. Tento přístup má výhodu v dosažení vysokého náplně léčivé látky na dávkovou jednotku a v polotuhé nebo tuhé povaze prostředku, která omezuje případné fyzikální změny, které mohou nastat v prostředcích na kapalném základě. Kromě toho se takové prostředky mohou plnit buď do tvrdých nebo do měkkých žeíatinových kapslí.
Representativní základní hmoty vhodné pro přípravu polotuhých a/nebo tuhých systémů zahrnují polyethylenglykol 6000 (PEG 6000), farmaceutickou pomocnou látku Gelucire™ (jako Gelucire 44/14, co je hydrogenovaný olej jakosti pro potraviny, obsahující glyceridy mastných kyselin s 8 až 18 atomy uhlíku a ethoxylované mastné kyseliny s 8 až 18 atomy uhlíku, dostupné u firmy Gattefosse S.A., 36 Chemin de Genas, F-69800, Saint Preist, Francie) nebo vitamín E TPGS (sukcinát d-a-tokoferylpolyethylenglykolu 1000, dostupný od firmy Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee, USA) nebo jejich kombinace, přičemž na uvedený výčet nejsou možnosti omezeny. Tyto systémy mohou také obsahovat další prostředky, jako jsou povrchově aktivní látky a/nebo dispergační činidla a normalizované formulační pomocné látky, jako je oxid křemičitý, laktóza, škrob a polyvinylpyrrolidon.
Alternativní prostředky pro orální použití budou zřejmé odborníkovi v oboru a zahrnují například solubilizované prostředky, připravené za použití směsi povrchově aktivní látky a spolurozpouštědla, tuhé prostředky sušené rozprašováním, ve kterých volná báze byla rozpuštěna v rozpouštědle a potom vysušena rozstřikováním na tuhý nosný systém, prostředky na bázi základní hmoty, kde systém základní hmoty se pomalu rozpouští a/nebo eroduje, za pomalého uvolňování formy volné báze halofantrinu.
Ί
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené hodnoty a příklady slouží k ilustraci tohoto vynálezu. Rozpustnost hydrochloridu halofantrinu v triglyceridovém lipidu, jako je arašídový olej, je menší než 1 mg/ml, zatímco krystalická volná báze halofantrinu je rozpustná v triglyceridech při koncentraci převyšující 80 mg/ml. Amorfní forma báze je mísitelná s arašídovým olejem a je v něm rozpustná při koncentracích, které překračují 400 mg/ml. (Pro srovnávací účely se uvádí, že rozpustnost hydrochloridu halofantrinu ve vodných roztocích je přibližně 1 )ig/ml.)
Způsob přípravy krystalické báze halofantrinu (Hf)
4,3 g hydrochloridu halofantrinu (ekvivalent 4 g volné báze) se rozpustí ve 200 ml 100% ethanolu. Ethanolický roztok se potom intenzivně míchá magnetickým míchadlem, zatímco se pomalu přidává 10 ml 1-molárního roztoku hydroxidu sodného (1,2 molárního ekvivalentu, vztaženo na halofantrin). Roztok se míchá dalších 10 minut a potom se naočkuje krystaly krystalické báze a pomalu se přidá 10 ml Milli-Q water. Roztok se nechá míchat přes noc, potom se vzniklá sraženina odfiltruje (filtrační papír Whatman #1) a promyje 200 ml směsi ethanolu a vody v poměru 50:50. Tuhá látka se vysuší za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným za teploty 60 °C během 24 hodin. Výtěžek je obvykle 75 až 80 %. Sloučenina má teplotu tání 81 až 84 °C.
Technický postup použitý k charakterizaci báze halofantrinu zahrnuje diferenční skanovací kalorimetrii (DSC) (ke stanovení počátku tání, obvykle 80 až 81 °C) a enthalpii tání (obvykle 62 až 64 J/g), termogravimetrickou analýzu, ke kvantitativnímu stanovení přítomnosti libovolných těkavých rozpouštědel (vysušení až do méně než 0,5 %), NMR spektrum, hmotnostní spektroskopii a vysokoúčinnou kapalinovou chromatograf ii (HPLC), k určení identity a čistoty.
Způsob přípravy amorfní báze halofantrinu (Hf)
Amorfní volná báze halofantrinu se připraví z krystalického materiálu. 4 g krystalické báze halofantrinu se rozpustí v přibližně 150 ml suchého dichlormethanu a filtrují (filtrační papír Whatman #1) do baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml. Rozpouštědlo se potom odpaří na rotační odparce za teploty 50 až 60 °C a amorfní báze halofantrinu se poté vysuší za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným za teploty 60 °C během 24 hodin. Termogravimetrická analýza ukazuje na menší ztrátu než 0,5 % hmotnostního, při zahřátí z teploty 30 na 200 °C.
Příklad 1
Intravenózní prostředky
A. Infravenózní prostředek z volné báze halofantrinu se připraví za použití komerčně dostupné lipidové emulze (Intralipid(R), dostupné od firmy Baxter Healthcare). Například šarže o objemu 30 ml se připraví za aseptických podmínek opatrným přikapáním příslušného množství (přibližně 500 μΐ) roztoku volné báze halofantrinu v dimethylformamidu (120 mg/ml) do Intralipid^R^-u, zatímco se emulze uvádí do vířivého pohybu v čisté silanizované skleněné kádince. Emulze se zkouší pod mikroskopem s polarizovaným světlem, aby se potvrdila nepřítomnost jakéhokoli vysráženého materiálu.
B. Příprava emulze obsahující volnou bázi halofantrinu, vhodné pro intravenózní podání, se může také provést tím, že se nejprve rozpustí volná báze halofantrinu v příslušné lipidové fázi a potom se připraví emulze. Například volná báze halofantrinu se připraví v koncentraci 40 mg báze halofantrinu na gram sojového oleje. V přibližně 70 ml destilované vody se emulguje 1,2 g vaječných fosfolipidů (dostupných od Pfanstiehl Laboratories lne., Illinois, USA), potom se přidá 10 g sojového oleje (obsahujícího bázi halofantrinu) a konečná hmota se upraví na hmotnost 100 g přidáním destilované vody. V průběhu vlastní emulgace se příprava provádí na laboratorním mixérovém emulgátoru Silverson s vysokým střihem (Silverson Machines Ltd., Velká Británie). Získaná emulze se potom cyklizuje mikrofluidizérem Model 110-Y Microfluidizer (Microfluidics Corp., Maryland, USA), provozovaném za tlaku přibližně 103 kPa. Rovnoměrná emulze (obsahující 4 mg báze halofantrinu na gram emulze) se připraví s konečnou velikostí kapiček přibližně 250 nm, jak se stanoví fotonovou korelační spektroskopií. Pokud je to nutné, osmolarita emulze se upraví příslušným činidlem, jako je glycerol a nastaví se hodnota pH. V případě potřeby se prostředek z nerozpustného hydrochloridu halofantrinu ve vnější fázi může chránit nastavením hodnoty pH vnější fáze nebo přidáním solubilizující povrchově aktivní látky k vnější fázi. Emulze může být sterilizována bučí zpracováním v autoklávu nebo vedením přes sterilizující filtr. Koncentrace báze halofantrinu v emulzi se může optimalizovat změnou poměru oleje v emulzi mezi obvyklými hodnotami 1 až 25 % (hmotnost/ /hmotnost) a koncentrace léčivé látky od 0,1 do 10 mg/ml emulze.
Obr. 1 představuje graf střední koncentrace halofantrinu v plazmě v závislosti na čase (jako časový profil), po intravenózně podání volné báze halofantrinu v Intralipid^R^-u, jak je popsáno pod A výše, třem hladovějícím samčím psům rasy bígl. Úroveň dávky halofantrinu činí 1,6 mg/kg a koncentrace halofantrinu v plazmě se stanovuje za použití potvrzujícího testu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii.
Příklad 2
Orální prostředky
Nečekaně vysoká rozpustnost v lipidech a mísitelnost volné báze halofantrinu umožňuje přístup k vývoji řady různých orálních prostředků. Volná báze halofantrinu se může například zpracovat na lipidový roztok nebo na prostředky, které se snadno dispergují po styku s vodou.
2.1 Prostředky na bázi lipidů
Připraví se řada různých prostředků s volnou bází halofantrinu a hodnotí ve studiích biologické dostupnosti, které se provádějí na psech rasy bígl. Jako referenční bod se uvažuje uváděná absolutní biologická dostupnost (střední hodnota ± směrodatná odchylka, n = 4) z 250-mg tablet s obsahem hydrochloridu halofantrinu (HALFAN™) u hladovějících psů rasy bígl, která činí 7,1 + 4,6 % (Humberstone a kol., Pharm. Res., 11, 292 /1994/).
Například se provádí jedna křížová studie relativní biologické dostupnosti, která srovnává dále uvedené prostředky: (i) normalizované komerčně dostupné tablety obsahující 250 mg hydrochloridu halofantrinu (HALFAN™), (ii) roztok báze halofantrinu v arašídovém oleji (233 mg báze rozpuštěné v celkovém objemu 1 ml arašídového oleje), (iii) samoemulgující prostředek uvolňující léčivou látku (SEDD), s obsahem 233 mg báze halofantrinu, 400 mg arašídového oleje a 350 mg Tagat TO (Th. Goldschmidt AG., Essen, Německo) a (iv) samoemulgující prostředek uvolňující léčivou látku (SEDD), který obsahuje 233 mg báze halofantrinu, 400 mg Miglyol 812 a 350 mg Tagat TO. Tagat TO je derivát polyethoxylovaného ricinového oleje, který propůjčuje samoemulgaci prostředku a Miglyol je triglycerid se středním řetězcem. Normalizované povrchově aktivní látky (se statutem GRAS) by se k tomuto účelu také daly použít. Miglyol 812 je standardní triglycerid se středním řetězcem, dostupný u firmy R. P. Scherer Pty. Ltd. Všechny lipidové formulace volné báze halofantrinu se plní do podlouhlých měkkých želatinových kapslí (minimální velikost 22).
Studie biologické dostupnosti se provádějí jako čtyři ošetření během čtyř časových období, s nahodile křížovým uspořádáním při studii prováděné na čtyřech samčích psech rasy bígl. Vymývací perioda mezi ošetřeními činí 10 dnů. Psy se nechají hladovět po dobu 12 hodin před podáním léčivé látky a v následujícím desetihodinovém období po podání léčivé látky, po tomto období se jim během časového intervalu 24 hodin podává potrava. Voda je dostupná ad libitum.
Ze žíly se odebírají vzorky krve (o objemu 2,5 ml) pomocí katétru zavedeného do cefalické žíly před podáním léčiva (-15 minut) a za 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 28, 48, 72, 96, 120, 144 a 168 hodin po podání léčiva orální cestou. Vzorky krve se shromažďují ve sterilních zkumavkách obsahujících 4,5 mg dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA). Plazma se oddělí odstřeďová ním a skladuje zmrazená za teploty -70 °C až do analýzy. Koncentrace halofantrinu a desbutylhalofantrinu (hlavního metabolitu) v plazmě se stanovují potvrzovacím testem vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii za použití detekce ultrafialovým zářením (Humberstone a kol., J. Pharm. Biomed. Anal., v tisku /1995/).
Vypočtené farmakokinetické parametry zahrnují plochu pod časovým profilem koncentrace plazmy od doby nula do nekonečna (AUC 0->°°) , stejně jako maximální koncentraci v plazmě (Cmax) a čas potřebný k docílení maximální koncentrace v plazmě (Tmax). Hodnoty AUC se vypočítají za použití lineární trapezoidního pravidla u poslední změřené koncentra ce plazmy a připočtení k extrapolované oblasti, vypočtené dělením posledně změřené koncentrace v plazmě konstantou koncové rychlosti eliminace.
Obr. 2 představuje střední hodnoty (± směrodatná odchylka, n = 4) koncentrace halofantrinu v plazmě v závislosti na čase (časový profil) po orálním podání tří rozdílných prostředků čtyřem hladovějícím samčím psům rasy bígl. Úroveň dávky činí 233 mg báze halofantrinu.
Tabulka 1 uvádí souhrn farmakokinetických parametrů z těchto studií (střední hodnota ± směrodatná odchylka, n = 4) a střední poměry hodnot AUC z prostředků obsahujících báz halofantrinu ve vztahu k tabletám s obsahem 250 mg hydrochloridu halofantrinu.
Arašídový olej ,
SEDD
Tabulka 1
Parametr
Hf.HCl, tableta
Arašídový olej , roztok
Miglyol,
SEDD
^axÍH^/1 1) 487 ± | 230 1467 ± 650 | 1399 ± | 921 | 1950 ± | 306 |
Tmax (h) 2'9 | ± 0,3 3,4 ± 1,3 | 3,7 | ± 1,7 | 2,4 | ± 0,7 |
Rozmezí poměru | 3,2 ± 0,9 | 3,2 | ± 1,8 | 4,6 | ± 1,6 |
AUC z poměrů | (2,2-4,6) | (0, | 4-4,3) | (2, | 8-6,2) |
AUC
2.2 Samoemulguj ící prostředky
Připraví se tři samoemulgující systémy z těchto složek:
Prostředek A: samoemulgující prostředek se středním řetězcem (velikost částic od 0,1 do 1 μιη)
Prostředek (hm/hm) Složka Pracovní rozmezí (hm/hm)
20,0 % | Halofantrin báze | 0-35 % |
23,3 % | Capmul MCM | 10-40 % |
46,7 % | Captex 355 | 20-85 % |
10,0 % | Tween 80 | 2-40 % |
Prostředek B: samoemulgující prostředek se středním řetězcem (velikost částic menší než 40 nm)
Prostředek (hm/hm) Složka
Pracovní rozmezí (hm/hm)
20,0 % | Halofantrin báze | 10-30 % |
13,3 % | Capmul MCM | 10-20 % |
26,7 % | Captex 355 | 20-40 % |
40,0 % | Tween 80 | 30-40 % |
Prostředek C: samoemulgující prostředek se středním řetězcem (velikost částic menší než 1 nm)
Pracovní rozmezí (hm/hm)
Prostředek (hm/hm) Složka
20,0 | % | Halofantrin báze | 0-30 | % |
20,0 | O, o | Maisine | 10-50 | % |
40,0 | % | Arašídový olej | 20-80 | % |
20,0 | % | Tween 80 | 10-40 | % |
Velikost částic v prostředcích se stanoví na základě rozpouštěcí analýzy prostředků A, B a C. Rozpouštění se provádí v normalizovaném přístroji USP za teploty 37 °C při použití 400 ml 0,1-N kyseliny chlorovodíkové a frekvenci otáček lopatky míchadla 100 za minutu. Obvykle se 300 μΐ prostředku vnese do 400 ml rozpouštěcího prostředí a potom se odebere vzorek k analýze velikosti částic, která se provádí za použití fotonového korelačního spektroskopu.
Absolutní orální biologická dostupnost těchto tří orálních prostředků se zkouší při další studii prováděné na hladovějících psech rasy bígl. K ošetření se použije (i) samoemulgující prostředek se středním řetězcem (prostředek A uvedený výše), (ii) samo-mikroemulgující prostředek se středním řetězcem (prostředek B uvedený výše), (iii) samoemulgující prostředek s dlouhým řetězcem (prostředek C uvedený výše) a (iv) intravenózní prostředek připravený jak je popsáno v příkladu 1 výše.
Orální dávku tvoří 200 mg volné báze halofantrinu na měkkou želatinovou kapsli a každý měkký želatinový prostředek se podává přibližně s 80 ml vody. Intravenózní dávka báze halofantrinu (3 mg/kg) se podává během časového období 15 minut katetrem zavedeným do cefalické žíly.
Ze žíly se odebírají vzorky krve (o objemu 2,5 ml) pomocí katétru zavedeného do cefalické žíly před podáním léčiva (-15 minut) a za 0 (konec infuze), 15, 30, 60 a 90 minut a 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 28, 32, 48, 72 a 96 hodin po intravenózním podání léčivé látky a -10 minut a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 24, 48, 72 a 96 hodin po podání léčiva orální cestou. Vzorky krve se shromažďují ve sterilních zkumavkách obsahujících 4,5 mg dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA). Plazma se oddělí odstřeďováním a skladuje zmrazená za teploty -70 °C až do analýzy. Koncentrace halofantrinu a desbutylhalofantrinu (hlavního metabolitů) v plazmě se stanovují potvrzovacím testem vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii za použití detekce ultrafialovým zářením (Humberstone a kol., J. Pharm. Biomed. Anal., v tisku /1995/).
Vypočtené farmakokinetické parametry zahrnují plochu pod časovým profilem koncentrace plazmy od doby -15 minut (začátek infuze) do nekonečné doby (AUC 15-><») po intravenózním podání a od doby nula do nekonečna (AUC 0-><») pro orální podání, stejně jako maximální koncentraci v plazmě (C^ax) a čas potřebný k docílení maximální koncentrace v plazmě (Tmax). Hodnoty AUC se vypočítají za použití lineární trapezoidního pravidla u poslední změřené koncentrace plazmy a připočtení k extrapolované oblasti, vypočtené dělením posledně změřené koncentrace v plazmě konstantou koncové rychlosti eliminace. Absolutní biologická dostupnost halofan16 trinu z různých orálních prostředků se vypočítá jako poměr hodnot normalizovaných AUC dávek po orálním a intravenózním podání podle normalizovaných postupů.
Obr. 3 znázorňuje střední koncentraci halofantrinu v plazmě v závislosti na čase (jako časový profil) po orálním podání tří prototypů prostředků na bázi lipidů.
Tabulka 2 uvádí příslušné farmakokinetické parametry ze studie biologické dostupnosti, kde se tři orální prostředky (z nichž každý obsahuje 200 mg volné báze halofantrinu) srovnávají s intravenózním srovnávacím prostředkem.
Tabulka 2
Parametr Prostředek A Prostředek B Prostředek C střední hodnota samoemulgující samoemulgující samoemulgující ± směr. odchylka se středním se středním s dlouhým (n = 4) řetězcem řetězcem řetězcem
cmax (ng/ml) | 1018 ± | 302 | 1856 ± | 542 | 2567 ± | 1074 |
Tmax (h) | 3,25 | ± 1,0 | 2,4 | ± 0,5 | 1,9 | ± 0,8 |
AUC 0->® | 20289 ± | 2658 | 33241 ± | 13028 | 29828 ± | 12765 |
Absolutní | 39,7 | ± 6,6 | 63,9 | ± 19,9 | 57,1 | ± 19,6 |
biologická dostupnost (%)
Na základě větší absorpce halofantrinu dostupného ze tří prostředků na bázi lipidů, které obsahují volnou bázi halofantrinu, v porovnání ke komerčně dostupným tabletám HALFAn(r)-u, které obsahují hydrochlorid halofantrinu, kde je absolutní biologická dostupnost u hladovějících psů 7,1 ±
4,6 %, je pravděpodobné, že nižší dávkové jednotky formulované volné báze halofantrinu budou schopné dosáhnout podobného účinku, jako současné tablety, které obsahují 250 mg hydrochloridu halofantrinu.
2.3 Polotuhé prostředky
Připraví se polotuhé samoemulgující nebo samodispergující prostředky z volné báze halofantrinu rozpuštěné v tuhé a/nebo polotuhé základní hmotě, které se buď dispergují nebo vytvoří mikroemulgační nebo emulgační systém po styku s vodným prostředím.
Tuhé nebo polotuhé prostředky s obsahem báze halofantrinu nabízejí výhody spočívající ve vyšším obsahu náplně léčivé látky na jednotku prostředku, než jaké se mohou dosáhnout s homogenními roztoky, a tak nabízejí potenciální výhody, s ohledem na dávkovači režimy a počet jednotek prostředku na terapeutickou dávku. Kromě toho je dobře známo, že rychlost rozpouštění polotuhých nebo tuhých prostředků se může řídit tím, že se do nich zahrnou obvyklé farmaceutické pomocné látky. To se může vysvětlit při použití prostředku, při kterém se přistupuje k řízení a optimalizaci halofantrinových hodnot Cmax a Tmax v plazmě po podání orálního polotuhého nebo tuhého prostředku, vzhledem k poklesu hodnoty cmax (která by pravděpodobně vedla ke zvýšení hodnoty Tmax), co by bylo příznivé při snížení potenciálu pro nežádoucí vedlejší účinky halofantrinu v důsledku mimořádně vysokých hodnot Cmax. Použití takových prostředků a střední hodnoty dosahované takovými modifikacemi rychlosti uvolňování léčivé látky jsou dobře známé v oboru. Například tento přístup je dobře popsán v technické literatuře související s produkty Gelucire (pomocná látka).
Obvyklé prostředky obsahují 20 % (hmotnost/hmotnost) báze halofantrinu v až 80 % (hmotnost/hmotnost) jedné ze základních hmot zde popsaných. Prostředky se připravují roztavením tuhé krystalické báze halofantrinu a potom smícháním se zvolenou základní hmotou nebo za použití amorfní báze halofantrinu, smícháním s vybranou základní hmotou za pomoci opatrného zahřívání. Roztavená hmota se potom plní buď do tvrdých nebo do měkkých želatinových obalů a rychle ochladí. Jakmile hmota ztuhne, krystalický charakter konečného prostředku se sleduje za použití difrakce rentgenového záření. Tyto systémy mohou také obsahovat dodatkové přípravky, jako jsou povrchově aktivní látky a/nebo dispergační činidla, jako již zde byly popsány, a normalizované pomocné látky pro prostředky, jako je oxid křemičitý, laktóza, škrob a polyvinylpyrrolidon.
Když disperzní charakteristiky těchto representativních prostředků, které obsahují 200 mg báze halofantrinu /v 1 g náplně zahrnující 80% (hmotnost/hmotnost) bud Gelucire 44/14 nebo vitamínu E TPGS/ se stanoví v normalizovaném rozpouštěcím přístroji USP (provozován při frekvenci otáčení lopatky míchadla 1000 za minutu, při teplotě 37 °C a za použití 400 ml 0,1-N kyseliny chlorovodíkové), během 30 minut po zavedení kapsle do rozpouštěcího přístroje se připraví čirý roztok. Velikost částic dispergované fáze je přibližně 30 až 100 nm, jak se stanoví fotonovou korelační spektroskopií. Tyto prostředky, které jsou schopny úplně solubilizovat zpracovanou bázi halofantrinu po zavedení do rozpouštěcího přístroje a vytvářet čirý micelární roztok s předběžně stanovenou velikostí částic od 30 do 100 nm, jsou fyzikálně a funkčně podobné dříve popsanému prostředku B (samo-mikroemulgující prostředek se středním řetězcem), co dovoluje vysokou absolutní orální biologickou dostupnost halofantrinu Očekává se, že takové polotuhé prostředky by proto poskytova ly vysokou biologickou dostupnost léčivé látky po orálním podání.
Claims (12)
- PATENTOVÉ1. Volná báze halofantrinu k použití
- 2. Volná báze halofantrinu k použití malariální infekce.v terapii.při ošetřování
- 3. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje volnou bázi halofantrinu společně s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.
- 4. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje volnou bázi halofantrinu společně s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou ve formě vhodné k orálnímu podání.
- 5. Prostředek podle nároku 4, vyznačuj ící se t i m, že prostředkem je samoemulgující prostředek.
- 6. Prostředek podle nároku 4,vyznačuj ící se t i m, že obsahuje volnou bázi halofantrinu, triglyceridový lipid se středním nebo dlouhým řetězcem, monoglyceridový a/nebo diglyceridový lipid se středním nebo dlouhým řetězcem a povrchově aktivní látku.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, v y značující se tím, že triglyceridovým lipidem se středním řetězcem je Captex 355, monoglyceridovým a/nebo diglyceridovým lipidem se středním řetězcem je Capmul MCM a povrchově aktivní látkou je Tween 80.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, v y 21 značujíci se tím, že triglyceridovým lipidem s dlouhým řetězcem je arašídový olej, monoglyceridovým a/nebo diglyceridovým lipidem s dlouhým řetězcem je Maisine 35-1 a povrchově aktivní látkou je Tween 80.
- 9. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje volnou bázi halofantrinu a farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou ve formě vhodné k intravenózní podání.
- 10. Prostředek podle nároku 4,vyznačuj ící se tím, že je polotuhým a/nebo tuhým prostředkem, který po styku s vodným prostředím buď vytváří disperzi nebo tvoří mikroemulzní a/nebo micelární systém.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že základní hmota použitá pro přípravu polotuhého a/nebo tuhého prostředku je zvolena z polyethylenglykolu 6000 (PEG 6000), farmaceutické pomocné látky Gelucire™ nebo vitamínu E TPGS (sukcinátu d-a-tokoferylpolyethylenglykolu 1000) nebo jejich kombinace.
- 12. Prostředek podle nároku 11, vyznačuj ící se tím, že popřípadě obsahuje povrchově aktivní látky a/nebo dispergační činidla, oxid křemičitý, laktózu nebo jiná plnidla, škrob nebo jiné látky napomáhající rozpadu nebo pomocné látky, používané k úpravě rychlosti uvolňování léčivé látky z prostředku.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9406858A GB9406858D0 (en) | 1994-04-07 | 1994-04-07 | New use and formulations |
GB9416404A GB9416404D0 (en) | 1994-08-13 | 1994-08-13 | New use and formulations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ293696A3 true CZ293696A3 (en) | 1997-01-15 |
Family
ID=26304653
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ962936A CZ293696A3 (en) | 1994-04-07 | 1995-04-04 | Free base holofantrin for malaria treating and pharmaceutical compositions containing thereof |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5968987A (cs) |
EP (1) | EP0754045B1 (cs) |
JP (1) | JPH09512794A (cs) |
CN (1) | CN1145030A (cs) |
AT (1) | ATE213937T1 (cs) |
AU (1) | AU685263B2 (cs) |
BR (1) | BR9507437A (cs) |
CA (1) | CA2187185A1 (cs) |
CZ (1) | CZ293696A3 (cs) |
DE (1) | DE69525740T2 (cs) |
ES (1) | ES2170143T3 (cs) |
HU (1) | HUT76051A (cs) |
NO (1) | NO964238L (cs) |
NZ (1) | NZ284068A (cs) |
PL (1) | PL179608B1 (cs) |
WO (1) | WO1995027492A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998029136A1 (en) * | 1996-12-27 | 1998-07-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized tricyclic compound |
US6979456B1 (en) * | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
IN191696B (cs) * | 1999-02-12 | 2003-12-20 | Council Scient Ind Res | |
US6616942B1 (en) * | 1999-03-29 | 2003-09-09 | Soft Gel Technologies, Inc. | Coenzyme Q10 formulation and process methodology for soft gel capsules manufacturing |
US6759058B1 (en) * | 2001-04-25 | 2004-07-06 | Western Center For Drug Development College Of Pharmacy Western University Of Health Sciences | Enteric-coated proliposomal formulations for poorly water soluble drugs |
AUPR573001A0 (en) * | 2001-06-15 | 2001-07-12 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Lymphatic drug delivery system |
AU2002343555A1 (en) | 2001-11-14 | 2003-05-26 | Texas Tech University | Eutectic-based self-nanoemulsified drug delivery system |
US20060148776A1 (en) * | 2003-03-13 | 2006-07-06 | Conforma Therapeutics Corporation | Drug formulations having long and medium chain triglycerides |
US8124072B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-02-28 | Soft Gel Technologies, Inc. | Solubilized CoQ-10 |
AU2004277951B2 (en) | 2003-09-29 | 2010-11-11 | Soft Gel Technologies, Inc. | Solubilized CoQ-10 |
US20050220866A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel capsule formulations of etoposide for oral use |
US8343541B2 (en) | 2007-03-15 | 2013-01-01 | Soft Gel Technologies, Inc. | Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions |
SA109300195B1 (ar) | 2008-03-28 | 2013-04-20 | Astrazeneca Ab | تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان |
CA2690490C (en) * | 2010-01-19 | 2012-06-26 | Accucaps Industries Limited | Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof |
US9309136B2 (en) * | 2014-06-12 | 2016-04-12 | Tersus Environmental, Llc | Bioremediation of soil and groundwater |
JP6723166B2 (ja) * | 2014-06-19 | 2020-07-15 | ソルラル ファーマ エーピーエス | 親油性の化合物の固体経口剤形 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4507288A (en) * | 1983-09-16 | 1985-03-26 | Smithkline Beckman Corporation | β-Glycerophosphate salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds |
US4818767A (en) * | 1983-11-02 | 1989-04-04 | Smithkline Beckman Corporation | Quinate salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds |
US5278173A (en) * | 1988-06-30 | 1994-01-11 | Davis Michael H | Method of inhibiting the activity of human immunodeficiency virus (HIV) in vivo |
AP9200405A0 (en) * | 1991-07-15 | 1994-01-13 | Smithkline Beecham Ag | Pharmaceutical formulations comprised of micronised halofantrine. |
-
1995
- 1995-04-04 WO PCT/EP1995/001257 patent/WO1995027492A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-04-04 PL PL95316656A patent/PL179608B1/pl unknown
- 1995-04-04 NZ NZ284068A patent/NZ284068A/en unknown
- 1995-04-04 ES ES95915852T patent/ES2170143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-04 JP JP7526060A patent/JPH09512794A/ja active Pending
- 1995-04-04 HU HU9602740A patent/HUT76051A/hu unknown
- 1995-04-04 AU AU22568/95A patent/AU685263B2/en not_active Ceased
- 1995-04-04 BR BR9507437A patent/BR9507437A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-04 DE DE69525740T patent/DE69525740T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-04 AT AT95915852T patent/ATE213937T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 CN CN95192440A patent/CN1145030A/zh active Pending
- 1995-04-04 EP EP95915852A patent/EP0754045B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-04 CA CA002187185A patent/CA2187185A1/en not_active Abandoned
- 1995-04-04 CZ CZ962936A patent/CZ293696A3/cs unknown
-
1996
- 1996-10-04 NO NO964238A patent/NO964238L/no not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-10-15 US US08/950,459 patent/US5968987A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH09512794A (ja) | 1997-12-22 |
NO964238D0 (no) | 1996-10-04 |
AU685263B2 (en) | 1998-01-15 |
NZ284068A (en) | 1998-06-26 |
CA2187185A1 (en) | 1995-10-19 |
WO1995027492A1 (en) | 1995-10-19 |
ATE213937T1 (de) | 2002-03-15 |
DE69525740D1 (de) | 2002-04-11 |
CN1145030A (zh) | 1997-03-12 |
ES2170143T3 (es) | 2002-08-01 |
PL179608B1 (pl) | 2000-10-31 |
PL316656A1 (en) | 1997-02-03 |
NO964238L (no) | 1996-10-04 |
AU2256895A (en) | 1995-10-30 |
BR9507437A (pt) | 1997-09-16 |
MX9604611A (es) | 1997-11-29 |
US5968987A (en) | 1999-10-19 |
EP0754045B1 (en) | 2002-03-06 |
HU9602740D0 (en) | 1996-11-28 |
EP0754045A1 (en) | 1997-01-22 |
DE69525740T2 (de) | 2002-10-24 |
HUT76051A (en) | 1997-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ293696A3 (en) | Free base holofantrin for malaria treating and pharmaceutical compositions containing thereof | |
EP0825851B1 (en) | Emulsion suitable for administering a poorly water-soluble photosensitizing compound and use thereof | |
US20100189596A1 (en) | Composite emulsifier, an emulsion prepared from it and the preparation method thereof | |
CZ64398A3 (cs) | Mikroemulze jako nosič pro podávání účinných látek | |
JPH08511245A (ja) | 薬剤搬送ビヒクルとしての固体脂肪ナノエマルジョン体 | |
AU2001277099A1 (en) | Self-emulsifying drug delivery systems for extremely water-insoluble, lipophilic drugs | |
WO2012028101A1 (zh) | 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 | |
EP1303261A2 (en) | Self-emulsifying drug delivery systems for extremely water-insoluble, lipophilic drugs | |
WO2010139278A1 (zh) | 制备载药乳剂的方法 | |
AU2016245984B2 (en) | Self-emulsifying formulations of DIM-related indoles | |
AU763945B2 (en) | Oil-core compositions for the sustained release of hydrophobic drugs | |
KR20120050414A (ko) | 약물의 나노분산액 및 그의 제조 방법 | |
CN101524329A (zh) | 双环醇亚微乳及其制备方法 | |
RU2535029C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая эфир дгк, для парентерального введения | |
CN111093637A (zh) | 药物组合物 | |
JP2009513557A (ja) | タキソイドの経口投与用自己乳化および自己ミクロ乳化製剤 | |
RU2321404C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида | |
KR100812764B1 (ko) | 구조화된 암포테리신 b 유제 | |
KR100622290B1 (ko) | 파르트리신 유도체의 주사가능한 약제학적 제형 | |
AU2001280084A1 (en) | Amphotericin B structured emulsion | |
MXPA96004611A (es) | Base libre de halogenofantrina para el tratamiento de malaria y composiciones | |
JPH04128229A (ja) | ナノスフェア製剤 | |
MXPA06005247A (es) | Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |