HUT76051A - Halofanthrine free base for the treatment of malaria and compositions containing the same - Google Patents
Halofanthrine free base for the treatment of malaria and compositions containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76051A HUT76051A HU9602740A HU9602740A HUT76051A HU T76051 A HUT76051 A HU T76051A HU 9602740 A HU9602740 A HU 9602740A HU 9602740 A HU9602740 A HU 9602740A HU T76051 A HUT76051 A HU T76051A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- free base
- halofantrine
- pharmaceutical composition
- solid
- formulations
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány a halofantrin gyógyászati felhasználására, valamint a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
Az (A) képletű halofantrin
OH
Cl cf3 (A) antimaláriás vegyület, amelyet jelenleg a világ számos országáig bán forgalmaznak (HALFAN — SmithKline & French Laboratories
Limited). A halofantrin ugyan rendkívül hatékony a maláriafertőzések kezelésében, azonban orális beadást követően a vegyület felszívódása meglehetősen gyenge és gyakran változó. Az emiatt kapott szabálytalan plazmaprofilok korlátozhatják a hatékonyságot, illetve potenciálisan stimulálhatják a rezisztencia kialakulását. Ezen túlmenően a halofantrin—hidroklorid rossz víz- és zsíroldékonysága akadályozza az injektálható készítmények kifejlesztését. Az injektálható készítmények rendkívül értékesek lehetnek a malária súlyos formáinak, különösen a cerebrális maláriának a kezelése során. A fentiek miatt igen jelentős igény van a halofantrin egyenletesebben és hatékonyabban felszívódó készitményformáinak a kifejlesztése iránt.
Azt találtuk, hogy a szabad bázis formájában lévő halofantrin készítményei (ellentétben a jelenleg használt hidrokloridsó-készítményekkel) eleget tesznek az említett igénynek, és a malária kezelésére szolgáló új és hatásos gyógyszerkészítményeket biztosítanak. Közelebbről a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények szabad bázis formájában tartalmazzák a halofantrint, és legjobb tudomásunk szerint a jelen leírás ismerteti első ízben a szabad bázis formának a maláriafertőzés kezelésében történő felhasználását — valamennyi korábbi beszámoló és a kereskedelmi forgalomban árusított forma is a hidrokloridsó-formát alkalmazza.
Ennek megfelelően a jelen találmány egyik tárgya szabad bázis formájában lévő halofantrin (halofantrin szabad bázis) parenteralis vagy orális terápiában, különösen a maláriafertőzés kezelésében történő felhasználásra.
A parenteralis felhasználásra alkalmas készítményformák közé tartoznak az intravénás (i.v.) és az intramuszkuláris (i.m.) injekció útján történő beadásra szolgáló injektálható készítmények.
Közelebbről a találmány szerinti injektálható készítmények a halofantrin szabad bázis lipidalapú készítményei. Például egy .· éh intravénás beadásra szolgáló lipidalapú készítményt Intralipid alkalmazásával in situ állíthatunk elő, ahol a halofantrin szabad bázis beépül a kereskedelmi forgalomban kapható intravénás emulzió belső lipidfázisába (a későbbiekben ezt részletesebben ismertetjük). Még előnyösebben intravénás beadásra alkalmas lipidalapú emulziókat de neve úgy állíthatunk elő, hogy a haló• · · · · · • · · · · · · ···· ·· ·· · ···
- 4 fantrin szabad bázis kezdetben egy belső lipidfázisba épül be, ezt követően pedig ezt a lipidfázist emulgeáljuk egy alkalmas külső fázisban.
Az egyéb alkalmas lipidalapú vivőanyagok közé tartoznak — egyebek mellett — például az olyan, rövid, közepes vagy hosszú láncú trigliceridekből (vagy digliceridekből vagy zsírsavszármazékokból), például szójaolajból előállított emulziók, amely rövid, közepes vagy hosszú láncú triglicerideket (vagy diglicerideket vagy zsírsavszármazékokat), például szójaolajat előzetesen egy szintetikus vagy természetes emulgeálószerrel (például lecitinnel) emulgeáltunk. Ezenkívül az ilyen kompozíciók egy felületaktív anyagot, például Tween 80-at is tartalmazhatnak.
Intramuszkuláris beadásra alkalmas készítményeket egy vízzel nem elegyedő oldószer, például közepes vagy hosszú láncú trigliceridek, benzil-benzoát (vagy ezek keverékei) vagy egyéb olyan oldószerek alkalmazásával állíthatunk elő, ahol a hatóanyag szabad bázis formája egy biokompatíbilis injektálható vivőanyagban van oldva/diszpergálva.
A jelen találmánynak egy további tárgya a halofantrin szabad bázis orális készítményeire vonatkozik. Közelebbről a kompozíciók a szabad bázis folyékony vagy félszilárd készítményei, amelyeket lágy zselatin vagy kemény zselatin kapszulakészítményként adunk be. Ezeket a készítményeket standard módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő, és ilyenek — egyebek mellett — például a diszpergált lipidkészítmények, az önemulgeáló (self emulsdfying) készítmények, a mikroemulziók és a diszpergálható szilárd készítmények. A diszpergált lipidkészítményeket például • ··· ·· ··· · • · · · · · · ···· ·· · · · ···
- 5 úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist egy olyan, megfelelő lipid vivőanyagban oldjuk, amely adott esetben a készítmény orális beadását követő emulgeálódást elősegítő szintetikus vagy természetes felületaktív anyagot tartalmazhat. Megfelelő vivőanyagok — egyebek mellett — például a trigliceridek, a digliceridek, a monogliceridek, a zsírsavak és a zsírsavak triglicerid-, diglicerid- és monoglicerid-származékai. Alkalmas vivőanyagok a hosszú láncú zsírsavak, a közepes láncú zsírsavak és a rövid láncú zsírsavak. Különösen előnyösek a hosszú láncú a hosszú láncú zsírsavak, a közepes láncú zsírsavak és a trigliceridek. Kifejezetten előnyösek az olyan készítmények, amelyek halofantrin szabad bázist, egy közepes/hosszú láncú triglicerid lipidet, egy közepes/hosszú láncú mono/diglicerid lipidet és egy felületaktív anyagot tartalmaznak.
Alkalmas közepes láncú mono/diglicerid például a Capmul MCM (beszerezhető: Karlshamns Lipids, Columbus, Ohio, Amerikai Egyesült Államok) , -amely közepes láncú zsírsavak (például kaprilsav és kaprinsav) mono- és digliceridjeiből áll. Alkalmas hosszú láncú mono/diglicerid például a Maisine 35-1 (beszerezhető: Gattefosse s.a., Franciaország), amely kukoricaolajból származó hosszú láncú zsírsavak mono- és digliceridjérből áll.
Az alkalmas közepes láncú trigliceridek magukban foglalják — egyebe): mellett — például a következőket: Miglyol 810 [frakcionált kókuszolaj (C8: kapnlsav; és CIO: karinsav) trigliceridje]; Miglyol 812 [frakcionált kókuszolaj (8 és 10 szénatomos zsírsavak) trigliceridje]; Miglyol 818 [5 © részarányban linolsavat tartalmazó frakcionált kókuszolaj (8 és 10 szénatomos • · « ·
- 6 zsírsavak) trigliceridje]; Captex 300 [8 és 10 szénatomos zsírsavak (kapril/kaprinsav) trigliceridje]; Captex 350 (8, 10 és szénatomos zsírsavakat tartalmazó frakcionált kóluszolaj trigliceridje); és Captex 355 [8 és 10 szénatomos zsírsavak (kapril/kaprinsav) trigliceridje]. Az alkalmas hosszú láncú trigliceridek közé tartozik — egyebek mellett — például a mogyoróolaj, a napraforgóolaj és a szójaolaj; az egyéb megfelelő hosszú láncú trigliceridek az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek.
Az alkalmas folyékony önemulgeáló/diszpergáló készítmények közé tartoznak — egyebek mellett — például azok, amelyekben a halofantrin szabad bázis egy alkalmas vivőanyagban, például mogyoróolajban vagy Captex 355-ben és egy vagy több diszpergálószerben/felületaktív anyagban, például poliglikolizált gliceridekben, propilénglikol-észterekben, glicerinészterekben, polietoxilezett glicerinszármazékokban, szorbitánészter-származékokban, poli (oxi—et'ilén)-szorbitán-észter-származékokban és más, az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert diszpergálószerekben/felületaktív anyagokban van feloldva.
A megbízhatóbb és könnyebben felszívódó készítmények lehetővé teszik, hogy az akut terápia esetén a halofantrin alkalmas terápiás plazmakoncentrációjának elérése érdekében megfelelően alkalmazhassuk a készítmény egységenkénti dózisait, illetve optimálisan megválaszhassuk az adagolás gyakoriságát.
Az alkalmas félszilárd önemulgeáló/diszpergáló készítmények közé tartozik — egyebek mellett — például az olyan, szilárd/félszilárd mátrixban oldott halofantrin szabad bázis, ··· ·♦ · · · · • · · · · · • · ·· · ··· amely vizes környezettel érintkezve egy mikroemulzió/micelláris rendszerré diszpergálódik, illetve egy ilyen rendszert hoz létre.
A szabad bázist tartalmazó szilárd vagy félszilárd készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a kezdetben amorf vagy kristályos formában előállított szabad bázist megolvasztjuk, majd az olvadékot olyan, megfelelő vivőanyagokba építjük be, amely vivőanyagok vízzel érintkezve egy micelláris oldattá diszpergálódnak vagy ilyen oldatot hoznak létre. Ennek a megoldásnak az az előnye, hogy egységdózisonként magas hatóanyag-tartalom érhető el, továbbá a készítmény félszilárd/szilárd jellege megakadályozza azokat a fizikai változásokat, amelyek a folyadékalapú készítményekben előfordulhatnak. Ezen túlmenően az ilyen kompozíciók kemény vagy lágy zselatinkapszulákba tölthetők.
A f élszilárd/szi lárd rendszere): előállítására alkalmas mátrixok közé tartoznak — egyebek mellett — például a követkeTM zők: polietilénglikol' 6000 (PEG 6000), egy Glerucil gyógyszerészeti vivőanyag [például a Glerucil 44/14, amely egy 8-18 szénatomos glicerideket és 8-18 szénatomos etoxilezett zsírsavakat tartalmazó, hidrogénezett, élelmiszer-minőségű olaj (beszerezhető: Gattefosse S.A., 36 Chemin de Genas, F-69800, Saint
Preist, Franciaország)], valamint a Vitamin E TPGS [D-a-tokoferil-pclietilénglikol 1000 szukcinát (beszerezhető: Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee, Amerikai Egyesült Államok)], illetve ezek kombinációi. Az ilyen rendszerek további adalékanyagokat is tartalmazhatnak, például felületaktív anyagokat, diszpergálószereket, valamint standard készítmény-vivőanyago-
kát, így szilícium-dioxidot, laktózt, keményítőt és poli(vinil-pirrolidon)-t.
Az orális beadásra szolgáló alternatív készítmények az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek. Ilyen — egyebek mellett — például a felületaktív anyag/társoldószer keverékekkel előállított szolubilizált készítmények; a porlasztva szárított szilárd készítmények, ahol a szabad bázist egy oldószerben oldjuk, majd az oldatot egy szilárd hordozórendszerre permetezve szárítjuk; valamint a mátrixalapú készítmények, ahol a mátrixrendszert lassan oldjuk/erodáljuk, miáltal a halofantrin szabad bázis formája lassan szabaddá válik.
Az alábbi adatok és példák a találmány illusztrációjára szolgálnak. A halofantrin—hidrokloridnak egy triglicerid lipidben, például mogyoróolajban mért oldékonysága kisebb, mint 1 mg/ml, ugyanakkor a kristályos halofantrin szabad bázis trigliceridekben 80 mg/ml-nél nagyobb koncentrációban oldható, illetve a bázis amorf .formája mogyoróolajban 400 mg/ml-nél nagyobb töménységben oldható. (Az összehasonlítás érdekében említjük meg, hogy a halofantrin—hidroklorid oldékonysága vizes oldatokban hozzávetőleg 1 pg/ml.)
A kristályos halofantrin (Hf) bázis előállítása
4,3 g halofantrin—hidrokloridot (ami 4 g szabad bázissal ekvivalens) feloldottunk 200 ml 100 í-os etanolban. Az etanolos oldatot ezt követően mágneses keverővei erőteljesen kevertettük, miközben lassan hozzáadtunk 10 ml (a halofantrinra vonatkoztatva 1,2 molekvivalens) 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot.
Az oldatot további 10 percen keresztül kevertettük, majd a kristályos bázis kristályoival beoltottuk és lassan hozzáadtunk ml Milli-Q vizet. Az oldatot egy éjszakán át kevertettük, majd a csapadékot Whatman #1 szűrőpapíron kiszűrtük és 200 ml 50:50 térfogatarányú etanol/víz oldószereleggyel mostuk. A szilárd anyagot foszfor(V)-oxid jelenlétében vákuum alatt 60 °C hőmérsékleten 24 órán keresztül szárítottuk. A kitermelés jellegzetes értéke 75-80 %. Olvadáspont: 81-84 °C.
A szilárd halofantrin bázis jellemzésére alkalmazott módszerek közé tartoztak — egyebek mellett — például a következők:
DSC [az olvadás kezdetének meghatározásához (ennek értéke jellegzetesen 80-81 °C) és a fúziós entalpia értékének meghatározásához (ennek értélre jellegzetesen 62-64 J/a)]; termogravimetriás analízis [a jelenlévő illékony oldószerek mennyiségének meghatározására (0,5 (-nál kisebb értékig szárítva)]; magmágneses rezonanciaspektroszkópia (NMR), tömegspektrometria (MS) és nagyteljesítményű.foTyadékkromatográfia (HPLC).
Az amorf halofantrin (Hf) bázis előállítása
Az amorf halofantrin szabad bázist a kristályos anyagból állítottuk elő.
g kristályos halofantrin bázist feloldottunk körülbelül
150 ml vízmentes metilén-dikloridban, majd az oldatot Whatman #1 szűrőpapíron keresztül egy 250 ml-es gömblombikba szűrtük.
Az oldószert ezt követően rotációs vákuumbepárlón, 50.60 °C hőmérsékleten lepároltuk, és a maradékként kapott amirf halofantrin bázist foszfor(V)-oxid jelenlétében vákuum alatt 60 °C hő- 10 mérsékleten 24 órán keresztül szárítottuk. A termogravimetriás analízis szerint a 30 °C-ról 200 °C-ra végzett melegítés során a tömegveszteség 0,5 tömeg%-nál kisebb volt.
1. Intravénás készítmények (A) Halofantrin szabad bázis intravénás készítményt állítottunk elő egy kereskedelmi forgalomban megvásárolható lipidemulzió [IntralipidA (Baxter Healthcare)] alkalmazásával. Például 30 grammos sarzsokat állítottunk elő aszeptikus körülmények között oly módon, hogy az Intralipid-hez cseppenként, óvatosan hozzáadtuk a halofantrin szabad bázis 77,71-dimetil-formamiddal készített, 120 mg/ml koncentrációjú oldatának megfelelő (körülbelül 500 μΐ) mennyiségét, miközben az emulziót egy tiszta, szilanizált üvegpohárban gyorsan vortexeztük. Annak igazolására, hogy a keverékben nincs jelen precipitálódott anyag, az emulziót polarizált fénymikroszkóp alatt vizsgáltuk.
(B) Intravénás beadásra alkalmas, halofantrin szabad bázist tartalmazó emulziót úgy állíthatunk elő, hogy a halofantrin szabad bázist először egy megfelelő lipidfázisban feloldjuk, majd ezt követően állítjuk elő az emulziót. Például a következő módon állítottunk elő egy olyan halofantrin szabad bázis emulziót, amely 1 gramm szójaolajban 40 mg halofantrin szabad bázist tartalmazott: 1,2 g tojás foszfolipidet (beszerezhető: Pfanstiehl Laboratories Inc., II, Amerikai Egyesült Államok) körülbelül 70 ml desztillált vízben diszpergáltunk, majd a diszperzióhoz hozzáadtunk 10 « ·
- 11 g szójaolajat (amely már tartalmazta a halofantrin szabad bázist). Ezt követően desztillált víz hozzáadásával a készítmény végső tömegét 100 g-ra egészítettük ki. Egy nagy nyírású Silverson laboratóriumi keverő emulgeátor (Silverson Machines Ltd., Nagy-Britannia) alkalmazásával először egy alap emulziót állítottunk elő. Az emulziót ezt követően egy hozzávetőleg 103,5 MPa (15 000 psi) nyomáson működő Model 110-Y Microfluidizer (Microfluidics Corp., MA, Amerikai Egyesült Államok) berendezésen juttattuk keresztül. Ennek eredményeként egyenletes, az emulzió egy grammjára vonatkoztatva 40 mg halofantrin szabad bázist tartalmazó emulziót nyertünk, amely a fotonkorrelációs spektroszkópia szerint körülbelül 250 nm-es végső cseppmérettel rendelkezett. Szükséges esetben az emulzió ozmoiaritását egy megfelelő szerrel, például glicerinnel beállítjuk, illetve a pH-t szabályozzuk. Amennyiben szükséges, az oldhatatlan halofantrin—hidrokloridnak a külső fázisban történő kialakulását a külső fázis pH-jának megfelelő szabályozásával, illetve egy szolubilizáló felületaktív anyagnak a külső fázishoz történő hozzáadásával megakadályozhatjuk.
Az emulziót autoklávban végzett csírátlanítással vagy sterilizáló szűrőn végzett szűréssel sterilizálhatjuk. Az emulzióban a halofantrin szabad bázis koncentrációját az emulzióban lévő részarányának változtatásával optimalizálhatjuk; az emuzióban az olaj mennyisége jellegzetesen 1-25 tömeg, illetve 1 ml emulzióra vonatkoztatva a hatóanyag mennyisége 0,1-10 mg.
········· • ··· ·· ··· · • « · · · · · ···· ·· ·· · ···
- 12 Az 1. Ábra a halofantrin átlagos plazmakoncentrációját mutatja be az idő függvényében, azt követően, hogy az (A) lépés szerinti halofantrin szabad bázis/Intralipid' készítményt intravénás úton beadtuk három kiéheztetett vadászkopó kannak. A halofantrin dózisának értéke 1,6 mg/kg volt; a halofantrin plazmakoncentrációkat hitelesített
HPLC vizsgálat alkalmazásával határoztuk meg.
2. Orális készítmények
A halofantrin szabad bázis váratlanul nagy lipidoldékonysága és elegyíthetősége sokféle különböző orális készítmény kifejlesztését tette lehetővé. Például a halofantrin szabad bázis lipidoldattá formálható, illetve olyan készítményekké alakítható, amelyek vízzel érintkezve könnyen diszpergálódnak.
2.1. Lipidalapú készítmények
Számos halofantrin szsbad bázis készítményt állítottunk elő, amelyek biológiai hozzáférhetőségét vadászkopókban vizsgáltuk. A szakirodalom szerint a 250 mg-os halofantrin—hidroklorid tabletták esetén a biológiai hozzáférhetőség abszolút értéke (átlag ± standard deviáció, n = 4) kiéheztetett vadászkopókban 7,1 + 4,6 x [Humberstone et al.,
Pharm. rés., AL, S-292 (1994)].
Például egy relatív biológiai hozzáférhetőségi cross-over vizsgálatot végeztünk, amelynek során a következő készítményeket haonlítottuk össze: (i) standard, kereskedelmi forgalomban megvásárolható 250 mg-os halofantrin—hidrokloTM rid tabletta (HALFAN ); (ii) halofantrin szabad bázis mo- 13 gyoróolajjal készített oldata (233 mg bázist összesen 1 ml mogyoróolajban oldottunk); (iii) önemulgeáló hatóanyag-szolgáltató (self-emulsifying drug delivery, SEDD) készítmény, amely a következő komponensekből állt: 233 mg halofantrin szabad bázis, 400 mg mogyoróolaj és 350 mg Tagat TO (Th. Goldschmidt AG, Essen, Német Szövetségi Köztársaság) ; valamint (iv) önemulgeáló hatóanyag-szolgáltató (SEDD) készítmény, amely a következő komponensekből állt:
233 mg halofantrin szabad bázis, 400 mg miglyol 812 és 350 mg Tagat TO. A Tagat TO egy olyan polietoxilezett ricinusolaj -származék, amely a készítmény önemulgeálását biztosítja, míg a miglyol egy közepes lánchosszúságú triglicerid. Erre a célra standard felületaktív anyagokat is felhasználhatunk. A miglyol 812 egy standard, közepes lánchosszúságú triglicerid, amely a következő helyről szerezhető be: R. P. Scherer Pty. Ltd. A halofantrin szabad bázis valamennyi lipidkészítményét 1,375 cmJ [22 minims (1 minim = 1/16 cm )] nagyságú, hosszúkás, lágy zselatin kapszulákba töltöttük.
A biológiai hozzáférhetőségi kísérleteket négy kan vadászkopóban, négyszeres kezeléssel, négy periódusban, randomizált cross-over vcizsgálat formájában hajtottuk végre. A kezelések közötti kimosási időtartam 10 nap volt. A kutyákat a hatóanyag beadás előtt 12 órán keresztül, valamint a hazóanyag beadása után 10 órán át koplaltattuk, majd ezt követően az állatok 24 órán időközönként kaptak táplálékcz. Vizet tetszés szerinti mennyiségben ihattak az álla- 14 ·· ··· · • * « · •« · · · · tok.
Egy, a cephalicus vénába behelyezett katéteren keresztül
2,5 ml-es vénás vérmintákat vettünk a hatóanyaggal végzett kezelés előtt (-15 perc), valamint a hatóanyag orális beadása utáni 0,5., 1., 1,5., 2., 2,5., 3., 4., 6., 8., 10.,
24., 28., 48., 72., 96., 120., 144. és 168. órában. A vérmintákat 4,5 mg dikálium-EDTA-t tartalmazó steril csövekbe gyűjtöttük. A plazmát centrifugálással elkülönítettük, majd az analízis elvégzéséig -70 °C hőmérsékleten fagyasztva tároltuk. A halofantrin és a fő metabolit dezbutil-halofantrin plazmakoncentrációját UV-detektálás alkalmazásával végrehajtott, hitelesített HPLC vizsgálattal határoztuk meg [Humberstone et al., J. Pharm. Biomed. Anal., megjelenés alatt (1995)].
A számított farmakokinetikai paraméterek magukban foglalták a 0. időpont és a végtelen közötti plazmakoncentráció/idő görbe alatti terület (area under curve, AUC) értékét (AUC0-*”) , valamint a maximális plazmakoncentráció értékét (Cmax) és a Cmsr- eléréshez szükséges idő értékét (tmax) . Az AUC adatokat az utolsó mért plazmakoncentráció esetén a lineáris trapézszabály alkalmazásával számítottuk ki, majd ezekhez hozzáadtuk az extrapolált terület értékét, amelyet úgy számítottunk ki, hogy az utolsó mért plazmakoncentrációt elosztottuk a terminális eliminációs sebességi állandó értékével.
A 2. Ábra a halofantrin átlagos plazmakoncentrációját (átlag ± standard deviáció, n = 4) mutatja be az idő függvé- 15 • · · · * « · ·· ·· · ··· nyében, azt követően, hogy a különböző készítményeket orális úton beadtuk négy kiéheztetett vadászkopó kannak. A halofantrin szabad bázis dózisának értéke 233 mg volt.
Az 1. Táblázat az ebben a vizsgálatban nyert farmakokinetikai paramétereket összegzi (átlag ± standard deviáció, n = 4). A táblázatban megadjuk továbbá a halofantrin szabad bázis készítmények esetén nyert AUC értékeknek a 250 mg-os halofantrin—hidroklorid tablettával kapott értékekre vonatkoztatott átlagos arányait is.
1. TÁBLÁZAT
| Paraméter | Hf.HCI tabletta | Mogyoróolaj -oldat | Miglyol SEDD | Mogyoróolaj SEDD |
| Cma>: (ng/ml) | 487 ± 230 | 1467 ± 650 | 1399 ± 921 | 1950 ± 306 |
| tmax (óra) | 2, 9 ± 0,-3 | 3,4 ± 1,3 | 3,7 ± 1,7 | 2,4 +0,7 |
| AUC arány | -- | 3,2 ± 0,9 | 3,2 ± 1,8 | 4,6 ± 1,6 |
| az AUC arányok tartománya | (2,2 - 4,6) | (0,4 - 4,3) | (2,8 - 6,2) |
- 16 • ·· ·· υ · · · · ·»· *· ·#* « • · » · · · · ·*·<* ·· ·· * ο · ·
2.2. Önemulgeáló készítmények
Három önemulgeáló rendszert állítottunk elő a következő komponensekből:
A. készítmény: Közepes láncú önemulgeáló készítmény (részecskeméret = 0,1-1 pm)
| Kompozíció | Komponens | Működési tartomány |
| (tömeg!) | (tömeg! | |
| 20, 0 | halofantrin szabad bázis | 0-35 |
| 23, 3 | Capmul MCM | 10-40 |
| 4 6,7 | Captex 355 | 20-85 |
| 10,0 | Tween 80 | 2-40 |
| készítmény: | Közepes láncú önemulgeáló (részecskeméret < 40 nm) | készítmény |
| Komoozíció | Komponens | Működési tartomány |
| (tömeg; ) | (tömeg! | |
| 2 0, 0 | halofantrin szabad bázis | 10-30 |
| 13, 3 | Capmul MCM | 10-20 |
| 26,7 | Captex 355 | 20-40 |
| 40,0 | Tween 80 | 30-40 |
• ·
C. készítmény: Hosszú láncú önemulgeáló készítmény (részecskeméret < 1 μιη)
| Kompozíció | Komponens | Működési tartomány |
| (tömeg!) | (tömeg! | |
| 20, 0 | halofantrin szabad bázis | 0-30 |
| 20,0 | Maisin | 10-50 |
| 40, 0 | mogyoróolaj | 20-80 |
| 20, 0 | Tween 80 | 10-40 |
A készítmények részecskeméretét az A., B. és C. készítmény oldás! analízise” útján határoztuk meg. Az oldást standard USP berendezésben, 37 °C hőmérsékleten végeztük, amelynek során 400 ml 0, 1 M sósavoldatot és 100 fordulat/perc értékű keverőlapátsebességet alkalmaztunk. Jellegzetesen úgy jártunk el, hogy 300 μΐ készítményt hozzáadtunk 400 ml oldési anyaghoz, majd a fotonkorrelációs spektroszkópia alkalmazásával végzett részecskeméret-analízishez mintát vettünk.
A három orális készítmény biológiai hozzáférhetőségének abszolút értékét egy további vizsgálatban, kopialtatott vadászkopók alkalmazásával határoztuk meg. A kezelés során a következő készítményeket használtuk fel: (i) közepes láncú önemulgeáló készítmény (a fenti A. készítmény); (ii) közepes láncú önemulqeálc> készítmény (a fenti B. készítmény); (iii) hosszú láncú önemulgeáló készítmény (a fenti C. készítmény); valamint (iv) a fenti 1. Példa szerinti eljárással előállított intravénás ké- 18 szítmény.
Lágy gél kapszulánként 200 mg halofantrin szabad bázis volt az orális dózis értéke, és valamennyi lágy gél készítményt hozzávetőleg 80 ml vízzel együtt adtuk be. A halofantrin szabad bázis intravénás dózisát (3 mg/kg) 15 perc alatt egy, a cephalicus vénába behelyezett katéteren keresztül adtuk be.
Egy, a cephalicus vénába behelyezett katéteren keresztül
2,5 ml-es vénás vérmintákat vettünk a hatóanyaggal végzett kezelés előtt (-15 perc), 0. órában (az infúzió befejezésekor), valamint a hatóanyag intravénás beadása utáni 15., 30., 60. és
90. percben, és a 2., 3., 4., 6., 8., 10., 24., 28., 48., 72.
és 96. órában; illetve a hatóanyaggal végzett kezelés előtt (-10 perc), valamint a hatóanyag orális beadása utáni 0,5., 1.,
1,5., 2., 3., 4., 6., 8., 10., 24., 28., 48., 72. és 96. órában. A vérmintákat 4,5 mg dikálium-EDTA-t tartalmazó steril csövekbe gyűjtöttük. A plazmát centrifugálással elkülönítettük, majd az analízis elvégzéséig -70 °C hőmérsékleten fagyasztva tároltuk. A halofantrin és a fő metabolit dezbutil-halofantrin plazmakoncentrációját UV-detektálás alkalmazásával végrehajtott, hitelesített HPLC vizsgálattal határoztuk meg [Humberstone et al. , 0. Pharm. Biomed. Anal., megjelenés alatt (1995) ] .
A számított farmakokinetikai paraméterek magukban foglalták a -15. perc (az infúzió kezdete) és a végtelen közötti plazmakoncentráció/idő görbe alatti terület értékét (AUC15^00) , valamint a maximális plazmakoncentráció értékét (Cmax) és a eléréshez szükséges idő értékét (tmax) . Az AUC adatokat az
- 19 utolsó mért plazmakoncentráció esetén a lineáris trapézszabály alkalmazáséval számítottuk ki, majd ezekhez hozzáadtuk az extrapolált terület értékét, amelyet úgy számítottunk ki, hogy az utolsó mért plazmakoncentrációt elosztottuk a terminális eliminációs sebességi állandó értékével. A különböző orális készítmények esetén a halofantrin biológiai hozzáférhetőségének abszolút értékét standard eljárások szerint, az orális és intravénás beadás után a dózisnormalizált AUC értékek arányaként számítottuk ki.
A 3. Ábra a halofantrin átlagos plazmakoncentrációját mutatja be az idő függvényében, azt követően, hogy a három lipidalapú készítményt orális úton beadtuk a kiéheztetett vadászkopó kanoknak.
A 2. Táblázat a biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatok során nyert farmakokinetikai paramétereket mutatja be, ahol a három orális készítményt (amelyek mindegyike 200 mg halofantrin szabad bázist tartalínaz) egy intravénás kontrollkészítménnyel hasonlítjuk össze.
I · · « • · · · · • · ·
2. TABLAZAT
| Paraméter átlag ± SD (n = 4) | A. készítmény (közepes láncú önemulgeáló) | B. készítmény (közepes láncú önemulgeáló) | C. készítmény (hosszú láncú önemulgeáló) |
| cmax (ng/ml) | 1018 ± 302 | 1856 ± 542 | 2567 ± 1074 |
| tmax (óra) | 3,25 ± 1,0 | 2,4 ± 0,5 | 1,9 ± 0,8 |
| 0 —>oo AUC (ng.óra/ml) | 20289 ± 2658 | 33241 ± 13028 | 29828 ± 12765 |
| Abszolút biológiai hozzáférhetőség (1) | 39, 7 ± 6, 6 | 63,9 + 19,9 | 57, 1 ± 19,6 |
Annak alapján, hogy a halofantrin szabad bázist tartalmazó lipidalapú készítményekből elérhető halofantrin felszívódása lényegesen nagyobb, mint a halofantrin—hidrokloridot tartalmaIM zó, kereskedelmi forgalomban megvásárolható HALFAN tablettából származó halofantrin abszorpciója, ahol koplaltatott kutyákban a biológiai hozzáférhetőség abszolút értéke 7,1 ± 4,6
1, valószínűsíthető, hogy a jelenleg kapható 250 mg-os halofantrin—hidroklorid tablettáéhoz hasonló hatékonyságot a halofantrin szabad bázis készítményeinek kisebb egységdózisaival is elérhetünk.
• · • · ·
- 21 2.3. Félszilárd készítmények
A szilárd/félszilárd mátrixban oldott halofantrin szabad bázis olyan, félszilárd önemulgeéló/díszpergáló készítményeit állítottuk elő, amelyek vizes környezettel érintkezve egy mikroemulzió/micelláris rendszerré diszpergálódnak, illetve egy ilyen rendszert hoznak létre.
A halofantrin szabad bázis szilárd/félszilárd készítményeinek egyik legnagyobb előnye az, hogy egységnyi készítményben a homogén oldatokkal elérhetőnél nagyobb hatóanyag-tartalommal rendelkeznek, ami további előnyöket nyújt az adagolási előírások és a terápiás dózisonkénti készítményegységek száma szempontjából. Ezen túlmenően jól ismert, hogy a félszilárd/szilárd készítmények oldódási sebessége standard gyógyszerészeti vivőanyagok beépítésével szabályozható. A készítmény felhasználásának szempontjából ez azt jelenti, hogy egy orális félszilárd/szilárd készítmény beadása után a Cmax és tmax plazmaértékek kontrollálhatók és optimalizálhatok, így például a Cmax érték csökkenthető (amely feltehetően a tmax érték növekedéséhez vezeti ; a Cmax érték csökkentése előnyösen mérsékelheti a halofantrinnak a túlzottan nagy Cmax értékek miatt fellépő nemkívánatos mellékhatásait. Az ilyen készítmények alkalmazása és a hatóanyag felszabadulási sebességének ily módon történő módosításainak módszerei a szakterületen jól ismertek. A szakirodalomban például a Gelucíre termékkel kapcsolatban ismertetnek részletesen ilyen megoldásokat.
A jellegzetes készítmények 20 tömeg/ mennyiségben tartalmazzák a halofantrin szabad bázist és 80 tömeg/ mennyiségben a
- 22 fentiekben ismertetett mátrixok egyikét. A készítményeket úgy állítottuk elő, hogy a szilárd, kristályos halofantrin szabad bázist megolvasztottuk, majd összekevertük a kiválasztott mátrixszal, vagy amorf halofantrin szabad bázis alkalmazása esetén a kiválasztott mátrixszak végzett összekeverést enyhe melegítéssel segítettük elő. A megolvadt masszát ezt követően kemény vagy lágy zselatin kapszulákba töltöttük, majd gyorsan lehűtöttük. A megszilárdulás után a végső készítmény kristályos jellegét röntgensugár-diffrakció alkalmazásával vizsgáltuk. Ezek a rendszerek további adalékanyagokat, például a fentiekben ismertetett felületaktív anyagokat/diszpergélószereket, valamint standard formálási vivőanyagokat, például szilícium-dioxidot, laktózt, keményítőt és poli(vinil-pirrolidon)-t is tartalmazhatnak .
Amikor a fenti, 1 gramm töltetben 80 tömeg; Gelucire 44/14 vagy Vitamin E TPGS mellett 200 mg halofantrin szabad bázist tartalmazó reprezentatív készítmények diszperziós tulajdonságait standard USP oldási berendezésben értékeltük (amelynek során a vizsgálatot 37 °C hőmérsékleten végeztük és 400 ml 0,1 M sósavoldatot és 100 fordulat/perc értékű keverőlapát-sebességet alkalmaztunk), a kapszulának az oldási berendezésbe történő bevezetése után 30 percen belül tiszta oldatot nyertünk. A diszpergált fázis részecskemérete a fotonkerrelációs spektroszkópia szerint hozzávetőleg 30-100 nm értékű volt. Ezek a készítmények, amelyek az oldási berendezésbe történő bevezetés után alkalmasak a formált halofantrin szabad bázis tökéletes oldására, és 30-100 nm részecskeméretű tiszta micelláris oldatot hoznak létre, fizikai jellegüket tekintve és funkcionálisan a korábbiakban ismertetett B. készítményhez (közepes láncú ön-mikroemulgeáló készítményhez) hasonlóak, és így a halofantrin nagy abszolút biológiai hozzáférhetőségét eredményezik. Az ilyen félszilárd készítmények várhatóan a hatóanyag nagy biológiai hozzáférhetőségét biztosítják orális beadást követően is.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Halofantrin szabad bázis gyógyászati felhasználásra.
- 2. Halofantrin szabad bázis maláriás fertőzések kezelésében történő felhasználásra.
- 3. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó mellett halofantrin szabad bázist tartalmaz.
- 4. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó mellett halofantrin szabad bázist tartalmaz orális beadásra alkalmas formában.
- 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény egy önemulgeáló készítmény.
- 6. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy halofantrin szabad bázist, egy közepes/hosszú láncú triglicerid lipidet, egy közepes/hosszú láncú mono/diglicerid lipidet és egy 'felületaktív anyagot tartalmaz.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a közepes láncú triglicerid lipid Captex355, a közepes láncú mono/diglicerid Capmul MCM, és a felületaktív anyag Tween 80.
- 8. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hosszú láncú triglicerid lipid mogyoróolaj, a hosszú láncú mono/diglicerid Maisine 35-1, és a felületaktív anyag Tween 80.
- 9. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó· mellett halofantrin sza- 25 - bad bázist tartalmaz intravénás beadásra alkalmas formában.
- 10. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény egy félszilárd/szilárd készítmény, amely vizes környezettel érintkezve egy mikroemulzió/micelláris rendszerré diszpergálódik vagy egy ilyen rendszert hoz létre.
- 11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a f élszilárd/szilárd készítmény előállítására alkalmazott mátrixot a következő anyagok közül választTM juk ki: polietilénglikol 6000 (PEG 6000), egy Glerucil gyógyszerészeti vivőanyag, valamint Vitamin E TPGS, azaz D-a-tokoferil-pclietilénglikol 1000 szukcinát, valamint ezek kombinációi.
- 12. A 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy adott esetben egy felületaktív anyagot/diszpergálószert, szilicium-dioxidot, laktózt vagy egyéb töltőanyagot, keményítőt vagy egyéb szétesést elősegítő szert, vagy olyan vivőanyagokat 'is tartalmaz, amelyeket a készítményből történő hatóanyag-felszabadulás sebességének módosítására alkalmazunk .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9406858A GB9406858D0 (en) | 1994-04-07 | 1994-04-07 | New use and formulations |
| GB9416404A GB9416404D0 (en) | 1994-08-13 | 1994-08-13 | New use and formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602740D0 HU9602740D0 (en) | 1996-11-28 |
| HUT76051A true HUT76051A (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=26304653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602740A HUT76051A (en) | 1994-04-07 | 1995-04-04 | Halofanthrine free base for the treatment of malaria and compositions containing the same |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5968987A (hu) |
| EP (1) | EP0754045B1 (hu) |
| JP (1) | JPH09512794A (hu) |
| CN (1) | CN1145030A (hu) |
| AT (1) | ATE213937T1 (hu) |
| AU (1) | AU685263B2 (hu) |
| BR (1) | BR9507437A (hu) |
| CA (1) | CA2187185A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ293696A3 (hu) |
| DE (1) | DE69525740T2 (hu) |
| ES (1) | ES2170143T3 (hu) |
| HU (1) | HUT76051A (hu) |
| NO (1) | NO964238L (hu) |
| NZ (1) | NZ284068A (hu) |
| PL (1) | PL179608B1 (hu) |
| WO (1) | WO1995027492A1 (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5340298A (en) * | 1996-12-27 | 1998-07-31 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Stabilized tricyclic compound |
| US6979456B1 (en) * | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| IN191696B (hu) * | 1999-02-12 | 2003-12-20 | Council Scient Ind Res | |
| US6616942B1 (en) * | 1999-03-29 | 2003-09-09 | Soft Gel Technologies, Inc. | Coenzyme Q10 formulation and process methodology for soft gel capsules manufacturing |
| US6759058B1 (en) * | 2001-04-25 | 2004-07-06 | Western Center For Drug Development College Of Pharmacy Western University Of Health Sciences | Enteric-coated proliposomal formulations for poorly water soluble drugs |
| AUPR573001A0 (en) * | 2001-06-15 | 2001-07-12 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Lymphatic drug delivery system |
| AU2002343555A1 (en) | 2001-11-14 | 2003-05-26 | Texas Tech University | Eutectic-based self-nanoemulsified drug delivery system |
| US20060148776A1 (en) * | 2003-03-13 | 2006-07-06 | Conforma Therapeutics Corporation | Drug formulations having long and medium chain triglycerides |
| US8124072B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-02-28 | Soft Gel Technologies, Inc. | Solubilized CoQ-10 |
| WO2005032278A1 (en) | 2003-09-29 | 2005-04-14 | Soft Gel Technologies, Inc. | SOLUBILIZED CoQ-10 |
| US20050220866A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel capsule formulations of etoposide for oral use |
| US8343541B2 (en) | 2007-03-15 | 2013-01-01 | Soft Gel Technologies, Inc. | Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions |
| SA109300195B1 (ar) | 2008-03-28 | 2013-04-20 | Astrazeneca Ab | تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان |
| CA2690490C (en) * | 2010-01-19 | 2012-06-26 | Accucaps Industries Limited | Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof |
| US9309136B2 (en) * | 2014-06-12 | 2016-04-12 | Tersus Environmental, Llc | Bioremediation of soil and groundwater |
| ES2851332T3 (es) * | 2014-06-19 | 2021-09-06 | Solural Pharma ApS | Forma sólida de dosificación oral de compuestos lipofílicos |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4818767A (en) * | 1983-11-02 | 1989-04-04 | Smithkline Beckman Corporation | Quinate salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds |
| US4507288A (en) * | 1983-09-16 | 1985-03-26 | Smithkline Beckman Corporation | β-Glycerophosphate salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds |
| US5278173A (en) * | 1988-06-30 | 1994-01-11 | Davis Michael H | Method of inhibiting the activity of human immunodeficiency virus (HIV) in vivo |
| AP9200405A0 (en) * | 1991-07-15 | 1994-01-13 | Smithkline Beecham Ag | Pharmaceutical formulations comprised of micronised halofantrine. |
-
1995
- 1995-04-04 PL PL95316656A patent/PL179608B1/pl unknown
- 1995-04-04 DE DE69525740T patent/DE69525740T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-04 AU AU22568/95A patent/AU685263B2/en not_active Ceased
- 1995-04-04 ES ES95915852T patent/ES2170143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-04 CZ CZ962936A patent/CZ293696A3/cs unknown
- 1995-04-04 BR BR9507437A patent/BR9507437A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-04 EP EP95915852A patent/EP0754045B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-04 CA CA002187185A patent/CA2187185A1/en not_active Abandoned
- 1995-04-04 HU HU9602740A patent/HUT76051A/hu unknown
- 1995-04-04 CN CN95192440A patent/CN1145030A/zh active Pending
- 1995-04-04 AT AT95915852T patent/ATE213937T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 NZ NZ284068A patent/NZ284068A/en unknown
- 1995-04-04 JP JP7526060A patent/JPH09512794A/ja active Pending
- 1995-04-04 WO PCT/EP1995/001257 patent/WO1995027492A1/en not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-10-04 NO NO964238A patent/NO964238L/no not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-10-15 US US08/950,459 patent/US5968987A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU685263B2 (en) | 1998-01-15 |
| DE69525740D1 (de) | 2002-04-11 |
| BR9507437A (pt) | 1997-09-16 |
| NZ284068A (en) | 1998-06-26 |
| NO964238D0 (no) | 1996-10-04 |
| NO964238L (no) | 1996-10-04 |
| PL179608B1 (pl) | 2000-10-31 |
| ES2170143T3 (es) | 2002-08-01 |
| US5968987A (en) | 1999-10-19 |
| AU2256895A (en) | 1995-10-30 |
| PL316656A1 (en) | 1997-02-03 |
| CZ293696A3 (en) | 1997-01-15 |
| DE69525740T2 (de) | 2002-10-24 |
| ATE213937T1 (de) | 2002-03-15 |
| HU9602740D0 (en) | 1996-11-28 |
| EP0754045A1 (en) | 1997-01-22 |
| EP0754045B1 (en) | 2002-03-06 |
| JPH09512794A (ja) | 1997-12-22 |
| CA2187185A1 (en) | 1995-10-19 |
| MX9604611A (es) | 1997-11-29 |
| WO1995027492A1 (en) | 1995-10-19 |
| CN1145030A (zh) | 1997-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6146663A (en) | Stabilized nanoparticles which may be filtered under sterile conditions | |
| HUT76051A (en) | Halofanthrine free base for the treatment of malaria and compositions containing the same | |
| EP1965764B1 (en) | Self-emulsifying formulations of cetp inhibitors | |
| CN1679917A (zh) | 包含环孢菌素a的无油药物组合物 | |
| US20100189596A1 (en) | Composite emulsifier, an emulsion prepared from it and the preparation method thereof | |
| JPH08511245A (ja) | 薬剤搬送ビヒクルとしての固体脂肪ナノエマルジョン体 | |
| WO2010139278A1 (zh) | 制备载药乳剂的方法 | |
| JP2002509877A (ja) | 抗癌組成物 | |
| AU763945B2 (en) | Oil-core compositions for the sustained release of hydrophobic drugs | |
| WO1999029300A1 (en) | Self-emulsifying fenofibrate formulations | |
| EP1349545B1 (en) | Pharmaceutical compositions of fenretinide having increased bioavailability and methods of using the same | |
| KR20040040882A (ko) | 난용성 감기약 활성 성분의 경구투여용 조성물 및 그의제조 방법 | |
| KR20120050414A (ko) | 약물의 나노분산액 및 그의 제조 방법 | |
| BRPI0008228B1 (pt) | composição farmacêutica contendo n-benzoil estaurosporina e agentes solubilizantes | |
| TW200843762A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| RU2321404C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида | |
| KR20120041812A (ko) | 자가미세유화 약물전달시스템을 이용한 타크롤리무스의 경구용 고형제제 조성물 | |
| JP4719355B2 (ja) | パルトリシン誘導体の注射可能な薬学的処方物 | |
| JP2002540158A (ja) | レトロウイルスプロテアーゼインヒビター用医薬エマルジョン | |
| MXPA96004611A (es) | Base libre de halogenofantrina para el tratamiento de malaria y composiciones | |
| AU2021359867A1 (en) | Oral formulations of nintedanib and method of manufacturing thereof | |
| WO2002009670A1 (en) | Liquid or semi-solid pharmaceutical excipient and pharmaceutical composition comprising the same | |
| MXPA06005247A (es) | Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |