PL179608B1 - Samoemulgujacy, doustny srodek farmaceutyczny do leczenia malari i dozylny srodek farmaceutyczny do leczenia malarii PL PL - Google Patents
Samoemulgujacy, doustny srodek farmaceutyczny do leczenia malari i dozylny srodek farmaceutyczny do leczenia malarii PL PLInfo
- Publication number
- PL179608B1 PL179608B1 PL95316656A PL31665695A PL179608B1 PL 179608 B1 PL179608 B1 PL 179608B1 PL 95316656 A PL95316656 A PL 95316656A PL 31665695 A PL31665695 A PL 31665695A PL 179608 B1 PL179608 B1 PL 179608B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- halofantrine
- lipid
- solid
- mono
- free base
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 title claims description 9
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 claims abstract description 50
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 21
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 11
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 11
- -1 triglyceride lipid Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 8
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 claims description 7
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 claims description 3
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 3
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 18
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 229960003527 halofantrine hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 5
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 4
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FOHHNHSLJDZUGQ-UHFFFAOYSA-N 3-(dibutylamino)-1-[1,3-dichloro-6-(trifluoromethyl)-9-phenanthrenyl]-1-propanol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(C(O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- FYHCHSNOXWVJJT-UHFFFAOYSA-N n-debutylhalofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(C(O)CCNCCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FYHCHSNOXWVJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WONYMNWUJVKVII-UHFFFAOYSA-N 3,5-diiodothyropropionic acid Chemical compound IC1=CC(CCC(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C=C1 WONYMNWUJVKVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 241000220438 Arachis Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940058180 edetate dipotassium anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000468 intravenous fat emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000010935 mono and diglycerides of fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L prednisolone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Samoemulgujacy, doustny srodek farmaceutyczny do leczenia malarii zawierajacy far- maceutycznie dopuszczalne nosniki i substancje pomocnicze oraz substancje czynna, znamien- ny tym, ze jako substancje czynna zawiera wolna zasade halofantryny, jako dopuszczalne nosniki zawiera lipid trójglicerydowy o srednim/dlugim lancuchu, lipid mono/diglicerydowy o srednim/dlugim lancuchu, a jako srodek pomocniczy zawiera srodek powierzchniowo czynny. 7. Dozylny srodek farmaceutyczny do leczenia malarii zawierajacy farmaceutycznie dopuszczalny nosnik i substancje czynna znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera wolna zasade halofantryny, a jako nosnik zawiera intralipid. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest samoemulgujący doustny środek farmaceutyczny do leczenia malarii. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego do leczenia malarii zawierającego halofantrynę. Chlorowodorek halofantryny, tj. związek o wzorze:
OH
179 608 jest związkiem przeciwmalarycznym, obecnym na rynku wielu krajów świata (HALFANTM - Smith Kline and French Laboratories Limited). Podczas gdy związek okazał się bardzo skuteczny w leczeniu zakażeń malarycznych, absorpcja po podaniu doustnym jest słaba i często zmienna, a uzyskane błędne profile w osoczu mogą ograniczać skuteczność teraj^<^i^i1t^<^^zną i potencjalnie stymulować rozwój odporności. Ponadto, słaba rozpuszczalność chlorowodorku halofantryny w wodzie i tłuszczach ograniczyła opracowanie środków iniekcyjnych. Środki iniekcyjne mogą potencjalnie być bardzo wartościowe w leczeniu ostrych postaci malarii, zwłaszcza malarii mózgowej. Istnieje zatem wyraźna potrzeba opracowania bardziej spójnie i skutecznie absorbowanych postaci halofantryny.
Stwierdzono, że dostarczenie halofantryny w postaci wolnej zasady, w przeciwieństwie do obecnie stosowanego chlorowodorku halofantryny, spełnia tę potrzebę i dostarcza nowe i skuteczne środki w leczeniu malarii.
Samoemulgujący, doustny środek farmaceutyczny do leczenia malarii zawierający farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i substancje pomocnicze oraz substancję czynną, według wynalazkujako substancję czynnązawiera wolną zasadę halofantryny, jako dopuszczalne nośniki zawiera lipid trójglicerydowy o średnim/długim łańcuchu, lipid mono/diglicerydowy o średnim/długim łańcuchu, a jako środek pomocniczy zawiera środek powierzchniowo czynny.
Środek według wynalazku, korzystnie, jako lipid trójglicerydowy o średnim łańcuchu zawiera trójgliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego (Captex 355), jako lipid mono/diglicerydowy o średnim łańcuchu zawiera mono- i diglicerydy kwasu kaprylowego/kaprynowego (Capmul MCM), a jako środek powierzchniowo czynny zawiera monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitanu (Tween 80).
Środek według wynalazku, korzystnie, jako trójgliceryd o długim łańcuchu zawiera olej arachidowy, jako lipid mono/diglicerydowy zawiera mono- i diglicerydy o długim łańcuchu pochodzące z oleju kukurydzianego (Maisine 35-1), ajako środek powierzchniowo czynny zawiera monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitanu (Tween 80).
Środek według wynalazku, korzystnie, ma postać półstałą/stałą dyspergowalną lub tworzącą układ mikroemulsji/micelarny w wyniku kontaktu ze środowiskiem wodnym.
Środek według wynalazku, korzystnie, jako matrycę stosowaną do wytworzenia postaci półstałej/stałej zawiera czynnik wybrany z grupy obejmującej glikol polietylenowy 6Οθ0 (PEG 6000), uwodorniony olej jadalny zawierający C8-C18 glicerydy i etoksylowane C8-C18 kwasy tłuszczowe (zaróbka farmaceutyczna Gelucire™) lub bursztynian glikolu polietylenowego 100 i d-a-tokoferylu (witaminę E TPGS) lub ich mieszaniny.
Środek według wynalazku, ewentualnie, zawiera środek powierzchniowo czynny/środek dyspergujący, dwutlenek krzemu, laktozę lub inne wypełniacze, skrobię albo inne substancje rozpadowe lub inne zarobki stosowane do modyfikowania szybkości uwalniania leku ze środka.
Innym aspektem wynalazku jest dożylny środek farmaceutyczny do leczenia malarii zawierający farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, który według wynalazku jako substancję czynnązawiera wolną zasadę halofantryny, a jako nośnik zawiera intralipid.
Środki iniekcyjne, które zapewnia niniejszy wynalazek są oparte na lipidach i wolnej zasadzie halofantryny. Środek do podawania dożylnego (i. v.) można wytwarzać in situ przy użyciu środka o nazwie Intralipid®, gdzie wolna zasada halofantryny jest włączona do wewnętrznej fazy lipidu dostępnej handlowo emulsji i. v., w niżej opisany sposób. Intralipid jest emulsją tłuszczową do podawania dożylnego zawierającą frakcjonowany olej sojowy zemulgowany frakcjonowanymi fosfolipidami jaja, w którym około 60% kwasów tłuszczowych jest nasyconych. Bardziej korzystnie, oparte na lipidach emulsje odpowiednie do podawania i. v. można wytwarzać de novo, gdzie wolną zasadę halofantryny włącza się do wewnętrznej fazy lipidowej, która jest następnie emulgowana w odpowiedniej fazie zewnętrznej.
Odpowiednie, oparte na lipidach zarobki obejmują, np. emulsje wytworzone z trójglicerydów (lub diglicerydów lub pochodnych kwasów tłuszczowych) o krótkim, średnim lub długim łańcuchu, takich jak olej sojowy, który emulgowano emulgatorem syntetycznym lub naturalnym (np. lecytyną). Ponadto środki takie mogą zawierać środek powierzchniowo czynny, np. Tween 80.
179 608
Doustny środek według wynalazku może być w postaci ciekłej lub półstałej, w postaci kapsułek z miękkiej lub twardej żelatyny. Takie środki wytwarza się przy użyciu standardowych technik i obejmują one zwłaszcza formy dyspergowanych lipidów, formy samoemulgujące, mikroemulsje i dyspergowalne formy stałe. Zwłaszcza środki dyspergowalnych lipidów można wytwarzać przez rozpuszczenie wolnej zasady w odpowiedniej zaróbce lipidowej, które mogą lub nie obejmować syntetyczny lub naturalny środek powierzchniowo czynny, który sprzyjałby tworzeniu postaci emulsji po podaniu doustnym. Trójglicerydy, diglicerydy, monoglicerydy, kwasy tłuszczowe lub pochodne kwasów tłuszczowych, monoglicerydów, diglicerydów lub trójglicerydów są dopuszczalnymi zarobkami. Kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu, średnim łańcuchu i krótkim łańcuchu są odpowiednie, a kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu i średnim łańcuchu lub ich trójglicerydy są szczególnie korzystne. W szczególności, korzystne formy to te obejmujące wolną zasadę halofantryny, lipid trój glicerydowy o średnim/długim łańcuchu, lipid mono diglicerydowy o średnim/długim łańcuchu i środek powierzchniowo czynny.
Odpowiednie lipidy mono/diglicerydowe o średnim łańcuchu obejmują Capmul MCM (mono i diglicerydy o średnim łańcuchu kwasów tłuszczowych (kwasy kaprylowy i kaprynowy), dostępne z Karlshamns Lipids, Columbus, Ohio, USA). Odpowiednie lipidy mono/diglicerydowe o długim łańcuchu obejmują Maisine 35-1 (mono i diglicerydy kwasów tłuszczowych o długim łańcuchu z oleju kukurydzianego, dostępne z Gattefosse s. a., Francja). Odpowiednie tr<^jjglicerydy o średnim łańcuchu obejmująM'iglyol 810 (tr^_j$gliceryd frakcjonowanego oleju kokosowego (C8 kwas kaprylowy i C10 kwas kaprynowy)); Miglyol 812 (trójgliceryd łrakcjjmowanego oleju kokosowego (kwasy tłuszczowe C8-C10)); Miglyol 818 (tiOjgliceryd f^^d^ł^^ijuno^wamego oleju kokosowego (kwasy tłuszczowe C8-C10) z 5% zawartością kwasu linolowego)); Captex 300 (trójgliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego, kwasy tłuszczowe (C8-C10)); Captex 350 (trójgliceryd frakcjonowanego oleju kokosowego zawierającego kwasy tłuszczowe C8-C10-C12) oraz Captex 355 (tr^ólgliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego (kwasy tłuszczowe C8-C10)). Odpowiednie trójglicerydy o długim łańcuchu obejmują olej arachidowy, olej szafranowy i olej sojowy. Inne odpowiednie tró^l^cerydy o długim łańcuchu będądostrzegalne dla specjalistów z dziedziny techniki.
Odpowiednie ciekłe formy samoemulgujące/dyspergujące obejmują, np. wolną zasadę halofantryny rozpuszczoną w odpowiedniej zaróbce, takiej jak olej arachidowy lub Captex 355 i jeden lub więcej środków dyspergujących/środków powierzchniowo czynnych, takich jakpoliglikolizowane glicerydy, estry glikolu propylenowego, estry gliceryny, polietoksylowane pochodne gliceryny, pochodne estru sorbitanu, polioksyetylenowane pochodne estru sorbitanu i inne odpowiednie środki dyspergujące/środki powierzchniowo czynne znane specjalistom z dziedziny techniki.
Bardziej niezawodne lub łatwo absorbowane formy umożliwiają manipulowanie zarówno dawką na postać jednostkową i częstotliwość dawkowania w terapii ostrej, aby osiągnąć odpowiednie terapeutyczne stężenia halofantryny w osoczu. Odpowiednie półstałe formy samoemulgujące/dyspergujące obejmują np. wolną zasadę halofantryny rozpuszczoną w stałej/półstałej matrycy, która bądź dysperguje bądź tworzy układ mikroemulsji/micelarny w wyniku kontaktu ze środowiskiem wodnym.
Półstałe lub stałe formy zawierające wolną zasadę można wytworzyć przez włączenie stopionej wolnej zasady (początkowo wytworzonej jako forma amorficzna lub krystaliczna) z odpowiednimi zarobkami, które albo dyspergują lub tworzą roztwór micelarny w wyniku kontaktu z wodą. To podejście daje korzyść w postaci osiągnięcia wysokiej zawartości leku na dawkę jednostkową, a półstały/stały charakter formy ogranicza potencjalne zmiany fizyczne, które mogą wystąpić w formach opartych na cieczy. Ponadto, takimi formami można napełniać twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe.
Przykładowe matryce odpowiednie dla wytwarzania układów półstałych/stałych obejmują, lecz nie ograniczają się do, glikolu polietylenowego 6000 (PEG 6000), farmaceutycznej zarobki Gelucire™ (takiej jak Gelucire 44/14, która jest uwodornionym olejem jadalnym zawierającym glicerydy C8-C18 i etoksylowane kwasy tłuszczowe C8-C18 dostępne z Gattefosse S.
A., 36 Chemin de Genas, F-69800, Saint Preist, Francja), lub witamina E TpGs (bursztynian glikolu polietylenowego 1000 d-a-tokoferylu, dostępny z Eastman Chemicals, Kingsport, TN, Sta179 608 ny Zjednoczone Ameryki lub ich kombinacje. Układy te mogą także obejmować dodatkowe środki, takie jak środki powierzchniowo czynne/dyspergujące i standardowe zarobki form, takie jak dwutlenek krzemu, laktoza i skrobia oraz poliwinylopirolidon. Alternatywne formy do stosowania doustnego będą widoczne dla specjalistów z tej dziedziny techniki i obejmują, np. solubilizowane formy wytworzone przy użyciu mieszaniny środek powierzchniowo czynny/współrozpuszczalnik, formy stałe suszone rozpryskowo, gdzie wolną zasadę rozpuszczono w rozpuszczalniku, a następnie suszono rozpryskowo na układzie stałego nośnika, formy oparte na matrycy, gdzie układ matrycy powoli rozpuszcza się/eroduje, tym samym powoli uwalniając wolną zasadę halofantryny.
Poniższe dane i przykłady służą do zilustrowania wynalazku. Rozpuszczalność chlorowodorku halofantryny w lipidzie trój glicerydowym, takim jak olej arachidowy jest mniejsza niż 1 mg/ml, podczas gdy krystaliczna wolna zasada halofantryny jest rozpuszczalna w trójglicerydach w stężeniach ponad 80 mg/ml, a forma amorficzna zasady jest mieszalna/rozpuszczalna z olejem arachidowym przy stężeniach ponad 400 mg/ml. (Dla porównania, rozpuszczalność chlorowodorku halofantryny w roztworach wodnych wynosi w przybliżeniu 1 mg/ml).
Przykład I. Wytwarzanie krystalicznej zasady halofantryny (Hf)
4,3 g Hf. HCl (równoważne 4 g wolnej zasady) rozpuszczono w 200 ml 100% etanolu. Roztwór etanolowy następnie intensywnie mieszano mieszadłem magnetycznym, podczas gdy dodano powoli 10 ml roztworu 1M N aOH (1,2 równoważników molowych Hf). Roztwór mieszano przez dalsze 10 minut, po czym dodano powoli kryształy zaszczepiające zasady i 10 ml wody Milli-Q. Roztwór pozostawiono mieszając przez noc, następnie osad odsączono (bibuła filtracyjna Whatman #1) i przemyto 200 ml układu etanol/woda (50:50). Substancję stałą osuszono pod próżnią nad P2O5 w 60°C przez 24 godz. Wydajność wyniosła w typowym przypadku 75-80%, temp. topn. 81-84°C.
Metody stosowane do charakteryzowania stałej zasady Hf obejmują DSC (określenia początku topnienia (w typowym przypadku 80-81°C) i entalpii topnienia (w typowym przypadku 62-64 J/g)), analizę termograwimetryczną dla ilościowego ujęcia obecności jakichkolwiek lotnych rozpuszczalników (suszenie do uzyskania mniej niż 0,5%), NMR, spektrometria masowa i HPLC dla określenia tożsamości i czystości.
Przykład II. Wytwarzanie amorficznej zasady halofantryny (Hf)
Amorficzną wolną zasadę halofantryny wytworzono z materiału krystalicznego. 4 g krystalicznej zasady Hf rozpuszczono w przybliżeniu 150 ml suchego dichlorometanu i przesączono (bibuła filtracyjna Whatman #1) do 250 ml kolby okrągłodennej. Rozpuszczalnik następnie odparowano w wyparce rotacyjnej w 50-60°C, a amorficzną zasadę Hf następnie osuszono pod próżnią nad P2O5 w 60°C przez 24 godz. Analiza termograwimetryczna wykazała mniej niż 0,5% ubytku masy przy ogrzewaniu od 30 do 200°C.
Przykład III. Formy dożylne
A. Dożylny preparat wolnej zasady halofantryny wytworzono przy użyciu dostępnej handlowo emulsji lipidu (Intralipid® dostępny z Baxter Healthcare). Np. szarże 30 ml wytworzono w warunkach aseptycznych przez staranne dodawanie kroplami odpowiedniej ilości (w przybliżeniu 500 μΐ) roztworu wolnej zasady halofantryny (120 mg/ml) w dimetyloformamidzie do Intralipid®, poddając szybkiemu wirowaniu emulsję w czystej silanizowanej zlewce szklanej. Emulsję zbadano w mikroskopie o świetle spolaryzowanym, by potwierdzić nieobecność jakiejkolwiek wytrąconej substancji.
B. Wytwarzanie emulsji zawierającej wolną zasadę halofantryny odpowiedniej dla podawania i. v. można także wykonać przez rozpuszczenie wolnej zasady halofantryny w odpowiedniej fazie lipidowej, a następnie wytworzenie emulsji. Np. wolną zasadę halofantryny wytworzono przy stężeniu 40 mg zasady Hfna gram oleju sojowego. 1,2 grama fosfolipidów z jaja (dostępne z Pfanstiehl Laboratories Inc, Ii, Stany Zjednoczone Ameryki) dyspergowano w przybliżeniu 70 ml wody destylowanej, a następnie dodano 10 gram oleju sojowego (zawierającego zasadę Hf), i końcową masę formy uzupełniono do 100 gram przez dodanie wody destylowanej. Emulsję typu „course” wytworzono najpierw przy użyciu laboratoryjnego emulgatora-mieszarki Silverson (Silverson Machines Ltd, Uk) o dużym ścinaniu. Emulsję następnie poddano obiegowi w mikro6
179 608 fluidyzatorze (model 110-Y; Microfluidics Corp. MA. USA) działającym przy, w przybliżeniu, 1,03 χ 102 MPa. Wytworzono jednolittąemulsję ((^i^^wierćajt^^^ 4 mg zasady Ufna gram emulsji) o wielkości kropli w przybliżeniu 250 nm, jak oszacowano przy użyciu spektroskopii korelacji fotonowej. Stosownie do potrzeby, osmolarność emulsji dobrano przy użyciu odpowiedniego środka, takiego jak gliceryna, i kontrolowano pH. O ile jest to niezbędne, tworzeniu nierozpuszczalnej halofantryny HCl w zewnętrznej fazie można zapobiec przez kontrolę pH zewnętrznej fazy lub przez dodanie solubilizującego środka powierzchniowo czynnego do zewnętrznej fazy. Emulsję można sterylizować autoklawem lub przez przepuszczenie przez filtr sterylizujący. Stężenie zasady Hf w emulsji można optymalizować zmieniając zawartość oleju w emulsji między typowymi wartościami 1-25% wag./wag. oraz stężenia leku między 0,1 i 10 mg/ml emulsji. Figura 1 przedstawia profil: średnie stężenie halofantryny w osoczu - czas po dożylnym podawaniu wolnej zasady halofantryny/Intralipid®’u, środka opisanego w (A), powyżej, trzem wygłodzonym psom gończym (samcom). Dawka halofantryny wyniosła 1,6 mg/kg, stężenie halofantryny w osoczu określono przy użyciu próby HPLC.
Przykład IV. 2. Formy doustne
Nieoczekiwanie wysoka rozpuszczalność w lipidach oraz mieszalność wolnej zasady halofantryny umożliwiła wiele różnych podejść do opracowania form doustnych. Np. wolną zasadę halofantryny można sformułować jako roztwór lipidowy, lub jako formy, które łatwo dyspergują w wyniku kontaktu z wodą.
A. Formy oparte na lipidach
Pewną liczbę różnych form wolnej zasady halofantryny wytworzono i oszacowano w badaniach biodostępności prowadzonych na psach gończych. Jako punkt odniesienia podano bezwzględną biodostępność (średnia ± SD, n=4) tabletek 250 mg chlorowodorku halofantryny (HALFaN™) u wygłodzonych psów gończych, która wynosi 7,1 + 4,6% (Humberstone i in., Pharm. Res., 11, S-292, 1994). Przykładowo, podjęto badanie względnej biodostępności typu „crossover”, które porównało następujące formy: (i) standardową dostępną handlowo tabletkę 250 mg Hf. HCl (HALFANTM), (ii) roztwór zasady Hf w oleju arachidowym (233 mg zasady rozpuszczonej w całkowitej objętości 1 ml oleju arachidowego), (iii) samoemulgującąformę dostarczania leku (SEDD) obejmującą233 mg zasady Hf, 400 mg oleju arachidowego i 350 mg Tagat TO (Th. Goldschmidt AG, Essen, Niemcy) oraz (iv) samoemulgującą formę dostarczania leku (SEDD) obejmującą233 mg zasady Hf, 400 mg Miglyol 812 oraz 350 mg Tagat TO. Tagat TO jest polietoksylowanąpochodnąoleju rycynowego, który zapewnia samoemulgację formy, a miglyol jest trój glicerydem o średnim łańcuchu. Standardowe środki powierzchniowo czynne (o statusie GRAS) można także użyć do tego celu. Miglyol 812 jest standardowym trójglicerydem o średnim łańcuchu (dostępne z R. P. Scherer Pty. Ltd). Całą formę lipidową wolnej zasady Hfużyto do napełnienia podłużnych miękkich kapsułek żelatynowych (wielkość 22 minims).
Przykład V. Badanie biodostępności
Badanie biodostępności prowadzone jako statystyczne badanie „cross over” z czterokrotną kuracją i cztcrokresowe przeprowadzono na czterech psach gończych (samcach). Okres „wymycia” między kuracjami wyniósł 10 dni. Psy głodzono przez 12 godz. przed podawaniem leku i przez okres następnych 10 godz. po podawaniu leku, a następnie żywiono je w odstępach 24 godz. Woda była dostępna bez ograniczeń.
Pobrano próbki krwi żylnej (2,5 ml), przez cewnik umieszczony na stałe w żyle głowowej, przed podaniem leku (-15 min.) i 0,5,1,1,:5,2,2,5,3,4,6,8,10,24,28,48,72,96,120,144 i 168 godz. po doustnym podaniu leku. Próbki krwi zebrano w sterylnych probówkach zawierających
4,5 mg EDTA dwupotasowego. Osocze oddzielono przez odwirowanie i przechowywano zamrożone w -70°C do czasu przeprowadzenia analizy. Stężenia halofantryny i desbutylohalofantryny w osoczu (główny metabolit) oznaczono przez próbę HPLC wykorzystując detekcję UV (Humberstone i wsp., J. Pharm. Biomed. Anal., w druku, 1995).
Obliczone parametry farmakokinetyczne objęły pole pod profilem czasowym stężenia w osoczu od czasu zero do nieskończoności (AUC 0 - >») oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) i czas potrzebny do osiągnięcia Cmax (tIliax). Dane AUC obliczono przy użyciu liniowej
179 608 reguły trapezoidalnej do ostatniego zmierzonego stężenia w osoczu i dodając do tego ekstrapolowanąpowierzchnię obliczonąprzez podzielenie ostatniego zmierzonego stężenia w osoczu przez stałą szybkości końcowej eliminacji. Figura 2 przedstawia profil: średnie (±SD, n=4), stężenie Hf w osoczu - czas po doustnym podawaniu tych różnych form czterem wygłodzonym psom gończym (samcom). Poziom dawki wyniósł 233 mg zasady Hf.
Tabela 1 przedstawia podsumowanie parametrów farmakOkinetycznych tego badania (średnia ± SD, n=4), i średnie proporcje wartości AUC z form zasady Hfwzględem tabletki 250 mg Hf. HCl.
Tabela 1
| Parametr | Tabletka Hf. HCl | Olej arachidowy | Miglyol SEDD | Olej arachidowy SEDD |
| Cmm (ng/ml) | 487±230 | 1467±650 | 1399±921 | 1950±306 |
| Tmax (godz.) | 2,9±0,3 | 3,4±1,3 | 3,7±1,7 | 2,4±0,7 |
| Stosunek AUC | 3,2±0,9 | 3,2±1,8 | 4,6±1,6 | |
| Zakres stosunku AUC | (2,2-4,6) | (0,4-4,3) | (2,8-6,2) |
Przykład VI. Formy samoemulgujące
Trzy układy samoemulgujące wytworzono z następujących składników:
Forma A: Forma samoemulgująca o średnim łańcuchu (wielkość cząstek 0,1-1 mm)
| Skład (wag./wag.) | Składniki | Zakres roboczy (wag./wag.) |
| 20,0% | Zasada Halofantryna | 0-35% |
| 23,3% | Capmul MCM | 10-40% |
| 46,7% | Captex 355 | 20-85% |
| 10,0% | Tween 80 | 2-40% |
Forma B: Forma samoemulgująca o średnim łańcuchu (wielkość cząstek <40 nm)
| Skład (wag./wag.) | Składniki | Zakres roboczy (wag./wag.) |
| 20,0% | Zasada Halofantryny | 10-30% |
| 13,3% | Capmul MCM | 10-20% |
| 26,7% | Captex 355 | 20-40% |
| 40,0% | Tween 80 | 30-40% |
Forma C: Forma samoemulgująca o długim łańcuchu (wielkość cząstek < 1 mm)
| Skład (wag./wag.) | Składniki | Zakres roboczy (wag./wag.) |
| 20,0% | Zasada Halofantryny | 0-30% |
| 20,0% | Maisin | 10-50% |
| 40,0% | Olej arachidowy | 20-80% |
| 20,0% | Tween 80 | 10-40% |
Wielkość cząstek formy określono po „analizie rozpuszczania” form A, B i C. Rozpuszczenie prowadzono w standardowym przyrządzie USP w 3 7°C przy użyciu 400 ml 0,1N HCl i szybkością mieszadła 100 obr/min. W typowym przypadku, 300 ml formy dodano do 400 ml ośrodka
179 608 (rozpuszczalnika) i następnie pobrano próbkę do analizy wielkości cząstek prowadzonej przy użyciu spektroskopii korelacji fotonowej.
Przykład VII. Badanie biodostępności form doustnych
Bezwz.ględnąbiodostępność doustną tych trzech form doustnych oceniono w dalszym badaniu prowadzonym na wygłodzonych psach gończych. Podano (i) formę samoemulgującą o średnim łańcuchu (forma A powyżej), (ii) formę samomikroemulgującąo średnim łańcuchu (forma B powyżej), (iii) formę samoemulgującą o długim łańcuchu (forma C powyżej), i (iv) formę dożylną wytworzoną jak opisano w przykładzie III powyżej. Dawka doustna wyniosła 200 mg wolnej zasady halofantryny na miękką kapsułkę żelową i każdą formę w postaci miękkiego żelu podano z, w przybliżeniu, 80 ml wody. Dawkę i. v. zasady halofantryny (3 mg/kg) podawano przez 15 minut przez umieszczony na stałe cewnik w żyle głowowej.
Pobrano próbki krwi żylnej (2,5 ml) przez umieszczony na stałe cewnik w żyle głowowej, przed podaniem leku (-15 min.) i w 0 (koniec infuzji), 15,30,60 i 90 min., oraz 2,3,4,6,8 10 24, 28,32,48,72 i 96 godz. po podaniu i. v. leku; i -10 min. oraz 0,5,1 1,5,2,3,4,6,8,9,1024,48, 72 i 96 godz. po doustnym podaniu leku. Próbki krwi zebrano w sterylnych probówkach zawierających 4,5 mg EDTA dwupotasowego. Osocze oddzielono przez odwirowanie i przechowywano zamrożone w -70°C do czasu przeprowadzenia analizy. Stężenia halofantryny i desbutylohalofantryny w osoczu (główny metabolit) oznaczono przez próbę HPLC wykorzystując detekcję UV (Humberstone i wsp., J. Pharm. Biomed. Anal., w druku, 1995).
Obliczone parametry farmakokinetyczne objęły pole pod profilem: stężenie w osoczu czas od -15 min. (początek infuzji) do czasu nieskończonego (AUC15 -> o) po IV podaniu, i od czasu zero do nieskończoności (AUC0 -> o) dla podawania doustnego oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), oraz czas potrzebny do uzyskania Cmax (tmax). Dane AUC obliczono przy użyciu liniowej reguły trapezoidalnej do ostatniego zmierzonego stężenia w osoczu i dodając do tego ekstrapolowane pole obliczone przez podzielenie ostatnio zmierzonego stężenia w osoczu przez stałą szybkości końcowej eliminacji. Bezwzględną biodostępność halofantryny z różnych form doustnych obliczono jako stosunek wartości dawki znormalizowanej AUC po podawaniu doustnym i i. v. według standardowych procedur.
Figura 3 przedstawia profile średniego stężenia halofantryny w osoczu względem czasu po doustnym podawaniu trzech prototypowych form opartych na lipidach.
Tabela 2 przedstawia odpowiednie parametry farmakokinetyczne z badania biodostępności, gdzie trzy formy doustne (każda zawierająca 200 mg wolnej zasady halofantryny) porównano z kontrolną formą dożylną.
Tabela 2
| Parametr Średnia±SD (n=4) | Forma A samoemulgująca o średnim łańcuchu | Forma B samoemulgująca o średnim łańcuchu | Forma C samoemulgująca o długim łańcuchu |
| Cmax (ng/ml) | 1018±302 | 1856±542 | 2567±1074 |
| Tmax (godz.) | 3,25±1,0 | 2,4±0,5 | 1,9±0,8 |
| AUCO -> o (ng. godz./ml) | 20289±2658 | 33241±13028 | 29828±12765 |
| Biodostępność bezwzględna (%) | 39,7±6,6 | 63,9±19,9 | 57,1±19,6 |
W oparciu o większą absorpcję Hf dostępnego z tych form opartych na lipidach, które zawierają wolną zasadę halofantryny, względem dostępnej handlowo tabletki HALFAN®, która zawiera chlorowodorek halofantryny, gdzie bezwzględna biodostępność u wygłodzonych psów wynosi 7,1±4,6%, jest prawdopodobne, że niższe dawki jednostkowe wolnej zasady halofantryny w formie będą mogły osiągnąć podobną skuteczność jak bieżąca tabletka 250 mg Hf. HCl.
179 608
Przykład VIII. Formy półstałe
Półstałe formy samoemulgujaje/dyspergujące wolnej zasady halofantryny rozpuszczone w matrycy stałej/półstałej wytworzono, którą dyspergują lub tworzą układ mikroemulsja/emulsja w wyniku kontaktu ze środowiskiem wodnym.
Formy stałe/półstałe zasady Hf dająkorzyści w postaci większej ilości leku na jednostkę formy, które mogą być osiągnięte w przypadku roztworów jednorodnych, i daje to potencjalne korzyści w kategoriach trybów dawkowania oraz liczby jednostek formy na dawkę terapeutyczną. Ponadto, znane jest, że szybkość rozpuszczenia form półstałych/stałych można kontrolować przez włączenie standardowych zarobek farmaceutycznych. To można przenieść na wykorzystanie podejść tworzenia formy dla kontroli i optymalizacji wartości w osoczu Cmax i Tmax Hf po podaniu półstałej/stałej formy doustnej w celu zmniejszenia wartości Cmax (co prowadziłoby do wzrostu wartości Tmax), co byłoby korzystne dla zmniejszenia potencjału niepożądanych efektów ubocznych halofantryny wskutek nadmiernie wysokich wartości Cmax Zastosowanie takich form i środki osiągnięcia takich modyfikacji szybkości uwalniania leku są dobrze znane w stanie techniki. Np. podejścia te dobrze opisano w literaturze technicznej związanej z produktem Gelucire.
Typowe formy zawieraaą20% zasady halofantryny (wag./wag.) w aż do 80% (wag./wag.) jednej z uprzednio opisanej matryc. Formy wytworzono przez stopienie stałej krystalicznej zasady halofantryny, a następnie mieszanie z wybraną matrycą lub przy użyciu amorficznej zasady halofantryny i mieszanie z wybraną matrycą przy pomocy delikatnego ogrzewania. Następnie stopioną masą napełniono powłokę kapsułki z twardej lub miękkiej żelatyny i szybko ochłodzono. Po zestaleniu, charakter krystaliczny końcowej formy monitorowano przy użyciu dyfrakcji rentgenowskiej. Układy te mogą także obejmować dodatkowe czynniki, takie jak środki powierzchniowo czynne/dyspergujące jak uprzednio opisano i standardowe zarobki form, takie jak dwutlenek krzemu, laktoza i skrobia oraz poliwinylopirolidon.
Gdy oceniono charakterystykę dyspersyjnątyc-h przykładowych form, które zawierały 200 mg zasady halofantryny (w 1 gramie napełnienia zawierającym 80% wag./wag. Gelucire 44/14 lub witaminy E TPGS) w standardowym przyrządzie USP do rozpuszczenia (działającym przy szybkości mieszadła 1000 obr/min., 370°C i przy użyciu 400 ml 0,1N HCl), po 30 min. od wprowadzenia kapsułki do przyrządu wytworzono klarowny roztw-'ór. Wielkość cząstek fazy dyspergowanej wyniosła w przybliżeniu 30-100 nm, jak oszacowano przy użyciu spektroskopii korelacji fotonowej. Formy te, zdolne do pełnej solubilizacji sformułowanej zasady Hf po wprowadzeniu do przyrządu do rozpuszczenia i wytwarzają klarowny roztwór „micelarny” o oszacowanej wielkości cząstek 30-100 nm, są fizycznie i funkcjonalnie podobne do poprzednio opisanej formy B (forma samomikroemulgująca o średnim łańcuchu), co dało wysoką bezwzględną doustnąbiodostępność Hf. Można się zatem spodziewać, że takie półstałe formy będą dawać wysoką biodostępność po podaniu doustnym.
179 608 stężenie w osoczu (ng/ml)
Czas (godziny)
Fig. 1
Stężenie w osoczu (ng/ml)
179 608
O Tabletka Hf.HCl ® Hf w roztworze oleju arachidowego
V SEDDs Hf w oleju arachidowym
V SEDDs Hf w miglyolu
Fig. 2
179 608 stężenie Hf
Fig. 3 : Średnie stężenia Hf w osoczu
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Samoemulgujący, doustny środek farmaceutyczny do leczenia malarii zawaerający farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera wolną zasadę halofantryny, jako dopuszczalne nośniki zawiera lipid trójglicerydowy o średnim/długim łańcuchu, lipid mono/diglicerydowy o średnim/długim łańcuchu, a jako środek pomocniczy zawiera środek powierzchniowo czynny.
- 2. Środek według zastrz. 1,znamienny tym, że jako lipid trójglicerydowy o średnim łańcuchu zawiera trójgliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego (Captex 355), jako lipid mono/diglicerydowy o średnim łańcuchu zawiera mono- i diglicerydy kwasu kaprylowego/kaprynowego (Capmul MCM), a jako środek powierzchniowo czynny zawiera monooleinian polioksyetyleno(2o)sorbitanu (Tween 80).
- 3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako trójgliceryd o długim łańcuchu zawiera olej arachidowy, jako lipid mono/d.iglicerydowy zawiera mono- i diglicerydy o długim łańcuchu pochodzące z oleju kukurydzianego (Maisine 35-1), a jako środek powierzchniowo czynny zawiera monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitanu (Tween 80).
- 4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać półstałą/stałą dyspergowalną lub tworzącą układ mikroemulsji/micelarny w wyniku kontaktu ze środowiskiem wodnym.
- 5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że jako matrycę stosowaną do wytworzenia postaci półstałej/stałej zawiera czynnik wybrany z grupy obejmującej glikol polietylenowy 6000 (PEG 6000), uwodorniony olej jadalny zawierający C8-C18 glicerydy i etoksylowane C8-C18 kwasy tłuszczowe (zaróbka farmaceutyczna Gelucire™) lub bursztynian glikolu polietylenowego 100 i d-a-tokoferylu (witaminę E TPGS) lub ich mieszaniny.
- 6. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że ewentualnie zawiera środek powierzchniowo czynny/środek dyspergujący, dwutlenek krzemu, laktozę lub inne wypełniacze, skrobię albo inne substancje rozpadowe lub inne zarobki stosowane do modyfikowania szybkości uwalniania leku ze środka.
- 7. Dożylny środek farmaceutyczny do leczenia malarii zawierający farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera wolną zasadę halofantryny, a jako nośnik zawiera intralipid.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9406858A GB9406858D0 (en) | 1994-04-07 | 1994-04-07 | New use and formulations |
| GB9416404A GB9416404D0 (en) | 1994-08-13 | 1994-08-13 | New use and formulations |
| PCT/EP1995/001257 WO1995027492A1 (en) | 1994-04-07 | 1995-04-04 | Halofantrine free base for the treatment of malaria and compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL316656A1 PL316656A1 (en) | 1997-02-03 |
| PL179608B1 true PL179608B1 (pl) | 2000-10-31 |
Family
ID=26304653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95316656A PL179608B1 (pl) | 1994-04-07 | 1995-04-04 | Samoemulgujacy, doustny srodek farmaceutyczny do leczenia malari i dozylny srodek farmaceutyczny do leczenia malarii PL PL |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5968987A (pl) |
| EP (1) | EP0754045B1 (pl) |
| JP (1) | JPH09512794A (pl) |
| CN (1) | CN1145030A (pl) |
| AT (1) | ATE213937T1 (pl) |
| AU (1) | AU685263B2 (pl) |
| BR (1) | BR9507437A (pl) |
| CA (1) | CA2187185A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ293696A3 (pl) |
| DE (1) | DE69525740T2 (pl) |
| ES (1) | ES2170143T3 (pl) |
| HU (1) | HUT76051A (pl) |
| NO (1) | NO964238L (pl) |
| NZ (1) | NZ284068A (pl) |
| PL (1) | PL179608B1 (pl) |
| WO (1) | WO1995027492A1 (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998029136A1 (en) * | 1996-12-27 | 1998-07-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized tricyclic compound |
| US6979456B1 (en) * | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| IN191696B (pl) * | 1999-02-12 | 2003-12-20 | Council Scient Ind Res | |
| US6616942B1 (en) * | 1999-03-29 | 2003-09-09 | Soft Gel Technologies, Inc. | Coenzyme Q10 formulation and process methodology for soft gel capsules manufacturing |
| US6759058B1 (en) * | 2001-04-25 | 2004-07-06 | Western Center For Drug Development College Of Pharmacy Western University Of Health Sciences | Enteric-coated proliposomal formulations for poorly water soluble drugs |
| AUPR573001A0 (en) * | 2001-06-15 | 2001-07-12 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Lymphatic drug delivery system |
| WO2003041632A2 (en) | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Texas Tech University | Eutectic-based self-nanoemulsified drug delivery system |
| US20060148776A1 (en) * | 2003-03-13 | 2006-07-06 | Conforma Therapeutics Corporation | Drug formulations having long and medium chain triglycerides |
| US8105583B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-01-31 | Soft Gel Technologies, Inc. | Solubilized CoQ-10 |
| US8124072B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-02-28 | Soft Gel Technologies, Inc. | Solubilized CoQ-10 |
| US20050220866A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel capsule formulations of etoposide for oral use |
| US8343541B2 (en) | 2007-03-15 | 2013-01-01 | Soft Gel Technologies, Inc. | Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions |
| SA109300195B1 (ar) | 2008-03-28 | 2013-04-20 | Astrazeneca Ab | تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان |
| CA2690490C (en) * | 2010-01-19 | 2012-06-26 | Accucaps Industries Limited | Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof |
| US9309136B2 (en) * | 2014-06-12 | 2016-04-12 | Tersus Environmental, Llc | Bioremediation of soil and groundwater |
| US11197828B2 (en) * | 2014-06-19 | 2021-12-14 | Solural Pharma ApS | Solid oral dosage form of lipophilic compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4818767A (en) * | 1983-11-02 | 1989-04-04 | Smithkline Beckman Corporation | Quinate salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds |
| US4507288A (en) * | 1983-09-16 | 1985-03-26 | Smithkline Beckman Corporation | β-Glycerophosphate salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds |
| US5278173A (en) * | 1988-06-30 | 1994-01-11 | Davis Michael H | Method of inhibiting the activity of human immunodeficiency virus (HIV) in vivo |
| AU2279292A (en) * | 1991-07-15 | 1993-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations comprised of micronised halofantrine |
-
1995
- 1995-04-04 PL PL95316656A patent/PL179608B1/pl unknown
- 1995-04-04 BR BR9507437A patent/BR9507437A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-04 JP JP7526060A patent/JPH09512794A/ja active Pending
- 1995-04-04 HU HU9602740A patent/HUT76051A/hu unknown
- 1995-04-04 DE DE69525740T patent/DE69525740T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-04 ES ES95915852T patent/ES2170143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-04 NZ NZ284068A patent/NZ284068A/en unknown
- 1995-04-04 AT AT95915852T patent/ATE213937T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 WO PCT/EP1995/001257 patent/WO1995027492A1/en not_active Ceased
- 1995-04-04 AU AU22568/95A patent/AU685263B2/en not_active Ceased
- 1995-04-04 CA CA002187185A patent/CA2187185A1/en not_active Abandoned
- 1995-04-04 CZ CZ962936A patent/CZ293696A3/cs unknown
- 1995-04-04 CN CN95192440A patent/CN1145030A/zh active Pending
- 1995-04-04 EP EP95915852A patent/EP0754045B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-04 NO NO964238A patent/NO964238L/no not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-10-15 US US08/950,459 patent/US5968987A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69525740T2 (de) | 2002-10-24 |
| AU685263B2 (en) | 1998-01-15 |
| EP0754045B1 (en) | 2002-03-06 |
| WO1995027492A1 (en) | 1995-10-19 |
| EP0754045A1 (en) | 1997-01-22 |
| CN1145030A (zh) | 1997-03-12 |
| AU2256895A (en) | 1995-10-30 |
| NO964238D0 (no) | 1996-10-04 |
| BR9507437A (pt) | 1997-09-16 |
| ATE213937T1 (de) | 2002-03-15 |
| NO964238L (no) | 1996-10-04 |
| ES2170143T3 (es) | 2002-08-01 |
| US5968987A (en) | 1999-10-19 |
| DE69525740D1 (de) | 2002-04-11 |
| NZ284068A (en) | 1998-06-26 |
| CA2187185A1 (en) | 1995-10-19 |
| HU9602740D0 (en) | 1996-11-28 |
| MX9604611A (es) | 1997-11-29 |
| CZ293696A3 (en) | 1997-01-15 |
| JPH09512794A (ja) | 1997-12-22 |
| PL316656A1 (en) | 1997-02-03 |
| HUT76051A (en) | 1997-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL179608B1 (pl) | Samoemulgujacy, doustny srodek farmaceutyczny do leczenia malari i dozylny srodek farmaceutyczny do leczenia malarii PL PL | |
| EP0315079B1 (en) | Drug carriers | |
| CN100367951C (zh) | 丁苯酞静脉乳剂及其应用 | |
| US20220202768A1 (en) | Dihydromyricetin nanoemulsion formulations and methods for forming them | |
| CN1679917A (zh) | 包含环孢菌素a的无油药物组合物 | |
| WO2010139278A1 (zh) | 制备载药乳剂的方法 | |
| AU2001277099A1 (en) | Self-emulsifying drug delivery systems for extremely water-insoluble, lipophilic drugs | |
| WO2002007712A2 (en) | Self-emulsifying drug delivery systems for extremely water-insoluble, lipophilic drugs | |
| JP2001525363A (ja) | オメガ−３脂肪酸油を含む医薬組成物 | |
| CA2746887A1 (en) | Methods for enhancing the release and absorption of water insoluble active agents | |
| BRPI0008228B1 (pt) | composição farmacêutica contendo n-benzoil estaurosporina e agentes solubilizantes | |
| JPH0798740B2 (ja) | 薬物担体 | |
| CA2375371A1 (en) | Oil-core compositions for the sustained release of hydrophobic drugs | |
| CN101390851B (zh) | 双环醇含表面活性剂的药物组合物及其制备方法和制剂 | |
| EP1965764B1 (en) | Self-emulsifying formulations of cetp inhibitors | |
| CN111093637A (zh) | 药物组合物 | |
| JP2008532967A (ja) | カンナビノイド受容体結合化合物のマイクロエマルジョン | |
| JPH0518806B2 (pl) | ||
| CN107115321A (zh) | 田蓟苷固体脂质纳米粒及其制备方法 | |
| CN100528158C (zh) | 用于口服吡唑-3-甲酰胺衍生物的药物组合物 | |
| EP1906921B1 (en) | Clear pharmaceutical aqueous microemulsion comprising propofol and process for preparation | |
| JP4638053B2 (ja) | レトロウイルスプロテアーゼインヒビター用医薬エマルジョン | |
| KR19990039932A (ko) | 바이페닐 디메틸 디카르복실레이트(ddb) 제제 | |
| CN113546044B (zh) | 鲁拉西酮自微乳组合物及其制备方法 | |
| MXPA96004611A (es) | Base libre de halogenofantrina para el tratamiento de malaria y composiciones |