MXPA96004611A - Base libre de halogenofantrina para el tratamiento de malaria y composiciones - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende una base libre de halogenofantrina en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable en una forma adecuada para administración oral, en donde dicha formulación es una formulación auto-emulsificante.

Description

r* JASE LIBRE DE HflLOGENOFRNTRINfl PRRfl EL TRATAMIENTO DE MALARIA Y COMPOSICIONES La presente invención se refiere al uso del compuesto halogenofantpna en medicina y formulaciones farmacéuticas que contienen el mismo. El clorhidrato de halogenofantrma, es decir- el compuesto de estructura: es un compuesto contra la malaria que esta actualmente en el mercado en muchos países <!el mundo (HALFRNTM ) aunque el -• compuesto ha mostrado ser muy efectivo on el tr t miento de infecciones malapales, su absorción después de la adrmnist ración oral es deficiente y con frecuencia variable y los perfiles de plasma err ticos resultantes pueden limitar l a efectividad terapéutica y estimular potenciaJ enre el desarrollo de resistencia. Además, la solubilidad en agua y líquidos deficiente del clorhidrato de halogenofantri na ha limitado el desarrollo ele formulaciones inyectables. Las formulaciones inyectables pueden ser potencial mente muy valiosas para el tratamiento de formas severas de malaria, en "articular malaria cerebral. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad del desarrollo de formulaciones mas consistentemente y efectivamente absorbidas de halógeno antpna. Ahora se ha encontrado que el suministro de formulaciones de halogenofantpna en forma de la base libre (a diferencia de las formulaciones de sal de clorhidrato que actualmente se usan) satisface esta necesidad y provee formulaciones novedosas y efectivas para el tratamiento de malaria. Fn particular, las formulaciones de la presente invención comprenden la forma de base libre de halogenofantpna, y se cree que la descripción que aquí se da es la primera descripción del uso de la forma de base libre en el tratamiento de infección de malaria-todos los reportes anteriores, y la forma comercializada usa la forma de sal de clorhi rato. Por lo tanto, la presente invención provee, en un primer aspecto, halogenofantrina forma de su base libre ("base libre de halogenofantpna" ) para usarse en terapia parenteral u oral, en particular en el tratamiento de infección mal anal. Formulaciones adecuadas para uso parenteral incluyen formulaciones inyectables para admini ración a través e inyección intravenosa (i.v.) e intramuscular (i.in.). Fn particular, las formulaciones inyectables que aquí se proveen son formulaciones a base de li idos de la base li re de halogenofantpna. Por ejemplo, una formulación a base lipj os para adminis raci n intravenosa se pude preparar in situ usando Intralipid* en donde la base libre de halogenofantrina se incorpora en la fase de lípidos interna de la emulsión intravenosa comercialmente disponible co o se describe mas adelante. Muy preferiblemente, las emulsiones a base de lípidos adecuadas para admin s ración intravenosa se pueden prepar-ar nuevamente en donde la base libre de halogenofan rina es micialmente incorporada en la fase de lip os interna que después es ernul si ficada en una fase externa adecuada. Otros vehículos a base de lip dos adecuados incluyen, por- ejemplo, emulsiones preparadas a partir de nglicépdos de cadena corta, mediana o larga (o digliceridos o den vados de acido graso) tales como aceite de soya que han sido ernulsificados ya sea con un ernulsi fi cant e sintético o natural (v.gr., lecitina). Además, dichas composiciones también pueden ~ contener1 un agente tensioactivo tal corno Tween 80. Para administración intramuscular, se puede preparar una formulación usando un solvente inmisible en agua tal corno triglicep dos de cadena mediana o larga, ben oato de bencilo (o combinaciones de los mis os) u otros solventes de esto tipo en donde la forma de base libre de halogenofant p na es disuelta/dispersa en un vehículo inyectable biocoinpati ble. Fn otro aspecto, la presente invención también se refiere a formulaciones orales do base libre de halogenofan riña. Muy particularmente, las formulaciones son ya "sea formulaciones líquidas o semisolidas de la base libre que se adminis rara ya sea corno una formulación de cápsula de gelatina blanda o gelatina dura. Dichas formulaciones se pueden separar- usando técnicas normales y en particular incluyen formulaciones de lípidos dispersos, formulaciones autoemulsi ficantes, microemulsiones y formulaciones sólidas dispersables. En particular, las formulaciones de lípidos dispersos pueden preparar la base libre en un vehículo de __l??? os apropiados que puede o no incluir un agente tensioactivo sintético o natural que promueva ernulsificación de la formulación después de administrarse por vía oral. Los tp glicéridos, diglicépdos, monoglicepdos, ácidos grasos o derivados de ácidos grasos, monoglicepdos, diglicéndos o tngl icen dos son vehículos aceptables. Los ácidos grasos de cadena larga, ácidos grasos de cadena mediana y de cadena corta son adecuados con los ácidos grasos de cadena larga y mediana o t p lic p dos de los mismos siendo particularmente preferidos. Muy específicamente, las formulaciones preferidas son aquellas que comprenden base libre de halogenofantpna, un lípi o de tnglicep o de cadena mediana/larga un lipido de rnono/diglicerido de cadena mediana/larga y un agente tensioactivo . Los lipi os de rnono/diglicepdo de cadena mediana adecuada incluyen Capmul MCM (mono y diglicepdos de ácidos grasos de cadena mediana (ácido caprílico y cáppcos), disponibles de Karlshamns lipids, Oolurnbus, Ohio, E.U.R.). Los """ipidos de mono/diglicéndos de cadena larga adecuados incluyen Ma sine 35-1 (mono y diglicepdos de ácidos grasos de cadena larga de aceite de maíz, disponible de Gattefosse s.a., F rancia) . Los t riglicendos de cadena mediana adecuados incluyen Miglyol 810 (tnglicéri o de aceite de coco fraccionado (ácido caprílico de Ce , y cido cappco de Cío ) ) ; Mi lyol 812 ( r gl cérido de aceite de coco fraccionado (ácidos gr-asos de Cß-Cio)); Miglyol 818 (tpglicepdo de aceite de coco fraccionado (ácidos grasos de Ce -Cío) con una porción de 5% de acido linoleico)); Captex 300 (tpgl icerido de ácido carpí lico/cápp co (ácidos grasos de Cß-Cio)); Captex 350 (tp glicéndo de aceite de coco fraccionado que contiene ácidos grasos de C8-C10- 12) y Captex 355 (trigl icérido de ácido caprilico/cáprico (ácidos grasos de Ce -Cío))- Los triglicepdos de cadena larga adecuados cluyen aceite de cacahuate, aceite - e cártamo y aceite de soya; otros triglicép dos de cadena larga adecuados serán evidentes par-a los expertos en la técnica. Formulaciones líquidas autoemulsi ficables/disper- sables adecuadas incluyen, por ejemplo, base libre de halogenofantpna disuelta en un vehículo adecuado tal corno aceite de cacahuate o Captex 355 y uno o más agentes dispersantes/agentes tensioacti vos tales co o glicepdos poligli colizados, esteres propilengl icolicos, esteres glicerolicos, derivados de glicerol polietoxilados, derivados le ester de sorbitano, derivados de éster de polioxietilen sorbitan y otros agentes dispersantes/agentes tensioactivos adecuados conocidos por los expertos en la técnica. Formulaciones más confiables o fácilmente absorbidas permiten manipulaciones de dosis por unidad de formulación y frecuencia de dosis por terapia aguda a fin de logar- concentraciones de halogenofant p na en el plasma terapéuticas adecuadas. Las formulaciones autoe ulsi ficantes/di spersables se isolidas adecuadas incluyen por ejemplo base libre de halogenofant pna disuelta en una matriz sólida/se isol ida que se dispersa o forma un sistema de rnicr oernulsión/rniscelar al contac o con un ambiente acuoso. Las formulaciones sernisóldias o solidas que contienen la base libre se pueden preparar- incorporando la base libre undida ( inicial ente preparada ya sea corno una for-ma amorfa o -cristalina) con excipientes apropiados que se dispersan o forman una solución imscelar al contacto con el agua. Esto enfoque tiene la ventaja de lograr cargas de f rmaco altas por dosis unitaria y la naturaleza semisólida/solida de la formulación limita los cambios físicos potenciales que pueden ocurri * en formulaciones basadas en líquidos, Ademas, dichas formulaciones se pueden llenar ya se en cápsulas de gelatina dura o blanda. Mat ri ces rep resen t at i vas adecuadas pa r-a preparar sistemas se isólidos/solidos incluyen pero no se limitan a ¿olietilenglicol 6000 (PEG 6000), a un excipiente farmacéutico de GelucireTM (tal corno Gelucire 44/14 que es un aceite de grado alimenticio hidrogenado que contiene glicéridos de Cß-Ciß y cidos grasos eto liados de Ce -Cíe disponibles de Gattefosse .A., 36 Chernin de Genas, F-69800, Saint Preist, Francia), o Vitarnin E TPGS (succinato de <J~a- tocoferil polietilenglicol 1000 disponible de Eastman Chemicals, Kmgsport, TN, E.U.R.) o combinaciones de los mismos. Estos sistemas también pueden incluir agentes adicionales tales como agentes tensioactivos/dispersantes y excipientes de formulaciones normales tales como dióxido de silicio, lactosa y almidón y polivinil pirro 11 dona. Formulaciones alternativas para uso oral serán evidentes para los expertos en la técnica que incluyen, por ejemplo, formulaciones solubilizadas preparadas usando una mezcla de agente tensioactivo/cosolvente, formulaciones solidas secadas por aspersión en donde la base libre ha sido di suelta en un solvente y después secada por aspersión sobre un sistema de vehículo sólido, formul ciones basadas en matriz en donde el sistema de matriz se disuelve/desgasta lentamente liberando asi lentamente la forma de base libre halogenofant riña. Los siguientes datos y ejemplos sirven para ilustrarla invención la solubilidad de clorhidrato de halogenofant pna en un lipido de t rigl icépdo tal corno aceite de coco es menor de lrng/ l, mientras que la base libre de halogenofant pna cristalina es soluble en tpglicépdos a concentraciones que exceden de 80 mg/ml, la forma amorfa de la base es miso ble/soluble con el aceite de cacahuate concentraciones que exceden 400 rng/ml. (Para propósitos comparativos, la solubilidad de clorhidrato de halogenofantpna en soluciones acuosas es de aproximadamente 1 um/ml).

PREPARACIÓN DE BASE DE halogenofantriña CRISTALINA (Hf) 4.3g de Hf.HCl (equivalente a 4 g de base libre) se disolvieron en 200 nl de etanol al 100%. La solución etanólica se agitó después vigorosamente en un agitador magnético mientras que 10 rnl de una solución de NaOH a 1 M-(1.2 equivalentes molares de Hf) se añadieron lentamente. La solución se agitó durante 10 minutos adicionales después de lo cual se añadían lentamente cristales de siembra de base cristalina y 10 mi de agua M?ll?-0. La solución se dejo • «agitando durante la noche, después de lo cual el precipitado se filtro (papel filtro Whatman #1) y se lavó con 200 mi de etanol/agua (50:50). El solido se secó ba o vacío sobre P2O5 a 60°C durante 24 horas. El rendimiento fue típicamente de 75- 80%, p.f. 81-84°C. Las técnicas usadas para caracterizar mas el Hf solido incluye DSC (para determinar- el micio de la fusión (típicamente de 80-81°C) y la entalpia de fusi n (típicamente de 62-64 /g), análisis t errnogravínét rico para cuantificaí- la presencia de cualesquiera solventes volátiles (secados hasta menos de 0.5%) RMN, espectrosmetna de masa y CLAR para determinar la identidad y pureza. Preparación de base de halogenofantrina (Hf) AMORFA La base libre de halogenofantpna amorfa se preparo a partir del material cristalino. 4g de Hf cristalina se disolvieron en aproximadamente 150 mi de diclorornetano seco y se filtraron (papel filtro Uhatinan #1) en un matraz de fondo redondo de 250 rnl. El solvente después se evaporó sobre un evaporador giratorio a 50-60°C y la base de Hf amorfa después se seco bajo vacío sobre P2O5 a 60°C durante 24 horas. El análisis te mogravirnet rico indico menos de 0.5% en peso de perdida durante calentamiento de 30 a 200°C. 1. Formulaciones Intravenosas A. Una preparación intravenosa de base libre de halogenofantpna se preparó usando una emulsión de 1 ipidos cornercialrnente disponible (Intralipid* disponible de Baxter Healthcare) . Por- ejemplo, porciones de 30 mi se prepararon bajo condi cíones acéticas mediante la adición cuidadosa gota a gota de una cantidad apropiada (aproximadamente 500µl) de una solución de dimet ll formami a de base libre de halogenofant ri a (120 mg/rnl) a Tnt ralipi cjR_, mientras se hizo un remolino r pidamente con la emulsión en un baso de precipitado de vidrio silan zado limpio. La emulsión se examinó ba o el microscopio de luz polarizada para confirmar la ausencia de cualquier material precipitado. B. La preparación de una emulsión que contenía base libre de halogenofantpna adecuada para administración intravenosa también se puede lograr disolviendo primero base libre de halogenofantpna en una fase de lípidos apropiada y después preparando la emulsión. Por ejemplo, la base libre de halogenofantpna se preparo a una concentración de 40 rng de base de Hf con gramo de aceite de soya. 1.2 g de fosfolipidos de huevo (disponibles de Pfanstiehl Laboratories Tnc. II, E.U. A.) se dispersaron en aproximadamente 70 rnl de agua destilada, después de lo cual se añadieron 10 g de aceite de soya (que contenían la base de Hf) y la masa final de la formulación hecha par-a 100 g mediante la adición de agua destilada. Una emulsión "en curso" se preparó primero usando un emul ificante en mezclador de laboratorio de SLlverson de alto esfuerzo cortante (Silverson Machines l.td, RU) Esta emulsión después se sicló a través de un rni crofluidizador modelo 110- Y (Microfl uidics Corp. MA, E.U. A.) operado a aproximadamente 1054.5 kg/crn2„ Una emulsión u iforme (que contenía 4 mg de base de Hf por gramo de emulsión) se produjo corno un tamaño de gotas final de aproximadamente 250 nm corno sestimo mediante espectroscopia de correlación de fotones. Según es necesario, la osmolandad de la emulsión se ajusta con un agente apropiado tal como glicerol, y el pH se controla. Si es necesario, la -formulación de HCl de halogenofantp na msoluble en la fase 9?terna se puede evitar mediante el control sobre el pH de la fase externa o mediante la adición de un agente tensioactivo solub?li2ador a la fase externa. La emulsión se podría esterilizar ya se mediante autoclave o pasando a través de un filtro esterilizador. La concentración de base de Hf dentro de la emulsión se puede optimizar alterando la proporción de aceite dentro de la emulsión entre valor-es típicos de 1.25% p/p y concent raciones de fármaco entre 0.1 y 10 rng/nl de emulsión. La figura 1 presenta el perfil de concentración- tiempo en el plasma de halogenofant runa promedio después de la admi is ración intravenosa de . la base libre de halogenofantrma/In r-alipid" descrita en (fl) anteriormente a tres per-ros beagle machos en ayunas. El nivel de dosis de halógenofantpna fue de l.6mg/kg, y la concentración en el plasma de halógenofantpna se determinó usando una prueba de CLAR vali ada. 1. Fórmulas Orales La solubilidad y miscibilidad de lípidos inesperadamente altas de base libre de halogenofant pna ha permitido que se desarrollen muchos enfoques de formulación oral diferentes. Por ejemplo, la base libre de halogenofantrina se puede formular corno una solución de lípidos, o corno formulaciones que se dispersan fácilmente al contacto con el gua, 2.1 Formulaciones a base dß lípidos Un número de diferentes formulaciones de base libre de halogenofantpna se preparó y se evaluó en estudios de boodisponibilidad conducidos en perros beagle. Corno un punto de referencia, la h?> i spombil i dad absoluta reportada (media ± Sü, n=4) de 250 ing de -tabletas de clorhidrato de halogenofant riña (HALFflNtM ) en perros beagle en ayunas es de 7.1 + 4.5% (Humberstone et al., Pharm, Res., 11, S-292. 1994). Por ejemplo, un estudio cruzado de biodispombil idad relativa se llevo a cabo, el cual comparaba las siguientes formulaciones: (i) una tableta de 250 rng de Hf.HCl (HRLFRNTM) normal comercialrnente disponible, di) una solución de base de Hf en aceite de cacahuate (233 mg de la base disuelta en un volumen total de 1 rnl de aceite de cacahuate), (ni) una formulación de surtido de fármaco autoemulsif icable (SEDD) que comprendía 233 rng de base de Hf, 400 mg de aceite de cacahuate y 350 rng de Tagat TO (Th. Goldschmidt RG, Essen, Alemania) y dv) una formulación del surtido de fármaco autoemulsi ficable (SEDO) que comprendía 233 mg de base de Hf, 400 rng de n glyol 012 y 350 mg Tagar TO. Tagar- TO es un derivado de aceite de resino polietoxilado que provee autoernulsificacion del la formulación y rniglyol es un tpglicerido de cadena mediana.

Agentes tensioact ivos normales (con estado de GRRS) también se Podría usar para este propósito. Miglyol 812 es un tnglicepdo de cadena mediana normal disponible de R.P. Scherer Pty, Ltd.

Toda la formulación de lipi os de la base libre de Hf se llenó en cápsulas de gelatina blanda oblongadas (tamaño 22 mínimo). El estudio de biodispombí lidad se condujo como un estudio cruzado aleatopzado de cuatro tratamientos, cuatro períodos conducido en cuatro perros beagle machos. El per-iodo de lavado entre los tratamientos despu s de 10 días. Los perros — se pusieron en ayuna durante 12 horas antes de la administración de fármaco y durante un período subsecuente de 12 horas después de la administración del fármaco, después de lo cual se da un intervalo de 24' horas. El agua estaba disponible ad libiturn. Muestras de sangre venosa (2.5.mi) se tornaron a través de un catéter interno en la vena cefálica, antes de apLicar medicamento (-15 nin) y 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, ,8, 10, 24, 28,. 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas de postrnedicación después de administración oral. Se recogieron muestras de sangre en tubos est riles que contenían 4.5 rng de EDTA de dipotásio. Se separó el plasma por cent ifugación y se almacenó ba o congelamiento a -70° hasta que se analizó. Las concentraciones en el plasma de halogenofant p na y desbuti 1 halogenofantrina (el etabolito mayor) se determinaron por medio de una prueba de CLAR validada utilizando detecci n de UV (Hurnberstone y colaboradores, 3. Pharrn. Biomed. Anal , en prensa, 1995) .

Par metros farrnacosinéticos calculados incluían el rea bajo el perfil de concen ración en el plasma de ese tiempo a partir de tiempo cero hasta infinito (AUC0->°0) así como la concentración máxima en el plasma i Cm ? ? ) j y el tiempo necesario para alcanzar Cma? (tmax). Los datos de AUC se calcularon usando la r'egla trapezoidal lineal a la última concentración en el plasma medida y añadiéndola al área extrapolada calculada dividiendo la última concent aci n en el plasma medida entre la constante de régimen de eliminación terminal. La figura 2 presenta la media (±DE, n=4) de la concentración en el plasma de Hf de ese tiempo después de la admi is ración oral de estas formulaciones diferentes a 4 perros beagles machos en ayunas. El nivel de dosis fue de 233 mg de base de Hf. El cuadro 1 presenta el resumen de los Parámetros fármaco ine icos de este estudio (Media ± DE, n=4), y las relaciones promedio de los valores de AUC a partir de las formulaciones de base de Hf en relación con la tableta de 250 rng de Hf. HCl actual.

CUADRO 1 Parámetro Tableta de Solución de SET)D de SEDD de Hf.HCl aceite de nigliol aceite de cacahuate cacahuate Cmtx (ng/rnl) 487±230 1467±650 13991921 1950+306 Tm a x ( h ) 2.9+0.3 3.4+1.3 3.7+1.7 2.4±0.7 relación de AUC 3.2t0.9 3.211.8 4.6+1.6 escala de rel ción de AUC (2.2-4.6) (0.4-4.3) (2.8-6.2) 2.2 Formulaciones auto-emulsificables Se prepararon tres sistemas auto-emulsificables a partir de los siguientes componentes: Formulación A: formulación auto-emulsifi cable de cadena mediana (tamaño de partícula 0.1-IJJI?) Composición Componentes Escala de trabajo (p/p) (?/?) 20.0% Base de halogenofantp na 0-35% 23.3% Capmul MCM 10-40% 46.7% Captex 355 20-85% 10.0% Twee 80 2-40% '-"ormulación B: formulación auto-microemulsificable de cadena mediana (tamaño de partícula <40nrn) Composición Componentes Escala de trabajo (p/p) (?/p) 20.0% Base de halogenofantrina 10-30% 13.3% Capmul MCM 10-20% 26.7% Captex 355 20-40% 40.0% Twee 80 30-40% Formulación C: formulación auto-emulsi. ficable de cadena mediana (tamaño de partícula <lum) Composición Componentes Escala de trabajo (p/p) (p/p) 20.0% Base de halogenofantrina 0-30% 20.0% Maisine 10-50% 40.0% Peanut Oil 20-80% 20.0% Twee 80 10-40% El. tamaño de partícula de las formulaciones se determino bajo "análisis por disolución" de las formulaciones A, B y C. La disolución se condujo en un aparato USP normal a 37°C usando 400 rnl de HCl a 0.1 N y una velocidad de aleta de .100 rp . Típicamente, 300 µl de formulación se añadieron a 400 rnl del medio de disolución y se to o una muestra para análisis de tamaño de partícula conducido usando espectroscopia de ~ Correlación de fotones. La biodispombilidad oral absoluta de estas tres formulaciones orales se evaluó en un estudio posterior conducido en perros beagle en ayunas. Las formulaciones de tratamiento fueron (i) una formulación auto-emulsificable de cadena mediana (formulación A anterior), di) una formulación auto-rní croernulsif icable del cadena mediana (formulación B anterior), (m) una formulación auto-ernulsifi cable de cadena larga ( ormulación C anterior), y (iv) una formulación intravenosa preparada como se describió en el ejemplo 1 anterior*. La dosis oral fue 200 ' mg de base libre de halogenofantpna por cápsula de gelatina blanda, y cada formulación de gel blanda se administro con aproximadamente 80 mi de agua. La dosis intravenosa de base de halogenofantp na (3 rng/l-g) se administro durante un periodo de 15 minutos a través de un catéter interno en la vena cefálica. Se tomaron muestras de sangre venosa (2.5 mi), a través de un catéter interno en la vena cefálica, antes de aplicar medicamento (-15 min) y 0 (fin de la infusión), 15, , 50 y 90 min, y 2, 3, 4, 6, 0, 10, 24 28, 32, 48, 72 y 96 horas de post-rnedi cación después de administración intravenosa; y -10 mi n y 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 24, 48, 72 y 96 horas de post-medi cación despu s de administración oral. Las muestras de sangre se recogieron en tubos estériles que contenían 4.5 mg de EDTR de dipotasio. El plasma se separo por Centrifugación y se almaceno bajo congelamiento a -70°C hasta que se analizo. Las concentraciones de halogenofantnna y desbutilhalogenofan pna (el rnetabolito principal) en el plasma se determinaron por medio de una prueba del CLflR validada utilizando la detección de UV (Hu berstone y colaboradores 3. Pharrn. Biomed. Anal en prensa, 1995). Los parámetros farnacocineticos calculados incluían el área ba o el perfil de concentración en el plasma-tiempo de -15 minutos (inicio de la infusión) a tiempo infinito {AUC1^->o?) después de la administración intravenosa, y a partir de tiempo cero a infinito (AUC°->00) para las administraciones orales así como la concentración máxima en el plasma (C«??), y el tiempo necesario para alcanzar Cma? ( m a « ) . Los datos de AUC se calcularon usando la regla trapezoidal lineal a la ultima concentración en el plasma medida y añadiendo al área extrapolada calculada dividiendo la ultima concentración en el plasma medida en re la constante de régimen de eliminaci n terminal. La biodisponibi 1 idad absoluta de halogenofantp na de las diferentes formulaciones orales se calculo co o la relación de los valor-es de AUC normalizados con dosis después de administración oral e intravenosa de acuerdo con procedimientos normales. La figura 3 ilustra los perfiles de concentración halógeno fantpna promedio en el plasma vs tiempo después de la administración oral de las t es formulaciones a base de lipi os de prototipo.

El cuadro 2 presenta Pa rámet ros farmacosméticos pertinentes a pa rti r del estudio de biodisponibil i ad en donde las tres formulaciones orales ( cada una conteniendo 200 rng de base l ibre de halogenofantpna ) se compa raron con una for-rnul ación de control i nt r-avenosa .

CUADRO 2 Parámetro Formulación A Formulaci ón B Formulación C Med ia±DE uto- Auto- Auto- ( n=4 ) emul s i ficable enulsi ficable emulsificable de cadena de cadena de cadena medí a mediana l rga Cm»? (ng/rnl) 10181302 18561542 2567+1074 Tm,?(h) 3.25H.0 2.4±0.5 1.9+0.8 nuco-> oo ( ng. h/ml ) 2028912658 33241+13028 29828+12765 Biodisponi - bi lidad absoluta (%) 39.7+6.6 63.9+19.9 57..1 ± 19.6 Con base en la absorción mayor de Hf disponible a partir de estas formulaciones basadas en lípLdos que contienen base libre de halogenofantriña, relativa a la tableta de HALFAN<R) comercial que contiene clorhidrato de halogenofantp na en donde la biodisponi bilidad absoluta en perros en ayunas es de 7.1±4.6%, es probable que las dosis unitarias inferiores de base libre de halogenofantpna ?orrnulada puedan lograr una eficacia similar al de la tableta de Hf.HCl de 250 rng actual. 2.3 Formulaciones semi-sólidas Formulaciones seni-sólidas auto-emulsifi cables/ dispersantes de base libre de halogenofantrina disueltas en una matriz sol ida/semi-sólida se han preparado, las cuales ya sea dispersa o forman un sistema de micro-e ulsion/emulsión al - contacto con un ambiente acuoso. Las formulaciones sol idas/semí -sólidas de base de Hf ofrecen las ventajas de cargas de fármaco superiores por forrnul ación unitaria que se pueden lograr con soluciones homogéneas, y esto ofrece ventajas potenciales en cuanto a regímenes de dosis y números de unidades de formulación por dosis terap utica. Ademas, es bien sabido que la velocidad de disolución de las formulaciones serní sólidas/sólidas se puede controlar- mediante la inclusión de excipientes farmacéu icos normales. Esto se puede traducir en la utilización de enfoques de formulación para controlar y optimizar valores de plasma de Cmáx y Trnáx de Hf después de la administración de una formulación semisólida/sólida or-al con el fin de reducir- el valor de Crnáx (que probablement conduciría a un incremento en el valor de Tmax) que seria benéfico para reducir el potencial de efectos colaterales no deseados de halogenofantpna debido a valores de Crnax excesivamente altos. El uso je dichas formulaciones, y los medios par-a lograr dichas modificaciones a " la velocidad de liberación de fármaco, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, estos enfoque se describen bien en literatura técnica asociada con el producto de Gelucire. Las formulaciones típicas contienen 20% de base de halogenofantrma (p/p) hasta 80% (p/p) una de las matrices anteriormente descritas, las formulaciones se prepararon fundiendo base de halógenofantpna cristalina sólida y después mezclando con la matriz seleccionada, o usando base de - halogenofantp na amorfa y mezclando con la matriz seleccionada con la ayuda de calentamiento suave. La masa fundida después se vacio para llenar una coraza de cápsula de gelatina dura o una blanda y se enfrió rápidamente. Una vez solidificada, el carácter cristalino de la formulación final se superviso usando difracción de rayos X. Estos sistemas también pueden incluir agentes adicionales tales como agentes tensioac ivos/ dispersantes corno se describió anteriormente y excipientes de formulación normales tales corno dióxido de silicio, lactosa y almidón y poliviml pirrolindona. Cuando las características de dispersión de estas formulaciones representativas que contenía 200 rng de base de halogenofantpna (en 1 g compuesto de 80% ?/? ya sea do Gelucire 44/14 o vitamina E TPGS) ee evaluaron en un aparato de disolución de USP normal (cooperación a una rotación de palet de 1000 rpm, 37°C y forzando 400 rnl de HCl a 0.1 N), se produjo una solución clara dentro de 30 minutos de introducción de l a capsula en el apar-ato de disolución. El tamaño de partícula de 00 la fase dispersa fue de aproximadamente 30-100nm como se estimo por' espectroscopia de correlación de fotones. Estas formulaciones, que son capaces de solubilizar completamente la base de Hf formulada ba o introducción en el aparato de disolución y producir una solución " icelar" clara con un tamaño de partícula estimado de 30-100 nrn, son físicamente y funcionalrnente similares a la formulación B anteriormente descrita (formulación auto- icroemulsificante de cadena mediana) que dio una biodi spombil idad oral absoluta alta de Hf. Dichas formulaciones serpi solidas por lo tanto se esperaría que permitieran una biodi sponibi 11 dad de fármaco alta después de la administración oral.

Claims (12)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
2. REIVINDICACIONES
3. Base libre de halogenofantpna para usarse en terapia, 2.- Base libre de halogenofant riña para usarse en el tratamiento de infecciones malanales. " 3.- Una formulaci n farmacéut ca que comprende base libre de halogenofantpna en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptables.
4. 4.- Una formulación farmacéut ca que comprende base libre de halogenofant ma en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable en una forma adecuada para administración oral.
5. 5.- Una formulación de conformidad con la " " reivindicación 4, caracterizada además porque la formulación es una formulación auto-enulsificable.
6. 6.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada ademas porque comprende una base libre de halogenofant ri a, un lípido de tpglicepdo do cadena mediana/larga, un lipido de mono/diglicendo de cadena med Lana/larga y un agente ten ioact i vo.
7. 7.- Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada ademas porque el lípido de tpglicép o de cadena mediana es Captex 355, el rnono/diglicépdo de cadena mediana es Capmul MCM y el agente tensioactivo es Tween 80.
8. 8.- Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada ademas porque el lípido de tnglicerido de cadena larga es aceite de cacahuate, el rnono/diglicépdo de cadena larga es Maisine 35-1 y el agente tensioactivo es Tween 80.
9. 9.- Una formulación farmacéutica que comprende base libre de halogenofantnna y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una forma adecuada para administración intravenosa.
10. 10.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada además porque la formulación es una formulación se isól ida/sólida que se dispersa o forma un sistema de inicroenul sion/rnicelar al contacto con un ambiente acuoso.
11. 11.-- Una formulaci n farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la matriz usada para preparar la formulación semisól da/sólida se selecciona de polietilenglicol 600 (PEG 6000), un excipiente farmacéutico Gelucire™ o una vitamina E TPGS, succmato de d-a-topepl poliet ilenglicol 100 o combinaciones de las mismas.
12. 12.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada ademas porque comprende un agente tensioact ?vo/d?spersante, dióxido de silicio, lactosa u otros llenadores, almidón u otros desintegradores, o excipientes usados para modificar la velocidad de liberación de la formulación..