CZ291117B6 - Léčivo k prevenci diabetických vaskulárních dysfunkcí - Google Patents

Abstract

Pou it nitecaponu nebo jeho farmaceuticky vhodn²ch sol nebo ester pro v²robu l iva k prevenci diabetick²ch vaskul rn ch dysfunkc .\

Description

Použití nitecaponu nebo jeho farmaceuticky vhodných solí nebo esterů pro výrobu léčiva k prevenci diabetických vaskulárních dysfunkcí.

CO co

Léčivo k prevenci diabetických vaskulárních dysfunkcí

Oblast techniky

Vynález se týká použití nitecaponu k prevenci diabetických vaskulárních dysfunkcí, diabetické nefropatie, retinopathie a albuminurie.

Dosavadní stav techniky

Celosvětově je rozšířen výzkum terapie, která by předešla komplikacím diabetů typu 1 a typu 2. Chronické působení diabetů vede ke zvýšeni mikroangiopatických komplikací, které jsou spojeny se závažnou nemocností a úmrtností. Například narušení mikrocirkulace v nohách může vést k amputaci nohou, což způsobuje závažné komplikace. V případě diabetické nefropatie je selhávání ledvin zpravidla příčinou smrti. Diabetes je také nejčastější příčinou selhání ledvin u mladistvých dospělých jedinců.

Faktory, které vedou k diabetické nefropatii byly intenzivně studovány a stále nejsou dokonale známy. Podle obecného názoru časné funkční jevy diabetes, jako jsou hyperfiltrace, jsou přispívajícími faktory. Hyperfiltrace je spojena se zvyšujícím se glomerulámím tlakem a se zvýšenou exkrecí albuminu (AER). Zvýšená AER se považuje za časný signál glomerulámího poškození.

Terapie v současné době nejčastěji používaná, inhibitory ACE, nepředcházejí vývoji diabetické nefropatie, mohou však posunout vývoj koncového selhání ledvin.

Zjistilo se, že nitecapon, inhibitor COMT má natriuretické působení (Eklof a kol., J. Am. Soc. Nephrology 5 (3), str. 657, 1994; Holtback a kol., J. Am. Soc. Nephrology 7 (9), str. 1633, 1996). Avšak o působení inhibitorů COMT na hyperfiltraci a albuminurii se dosud neuvažovalo.

Vynález se proto týká použit nitecaponu (3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)methylen-2,4-pentandionu) na prevenci diabetických vaskulárních dysfunkcí jako jsou nefropatie a retinopatie. Sloučenina se podle vynálezu může používat k ošetřování každého typu diabetů i k prevenci neuropatie.

Způsob přípravy nitecaponu jsou popsány například v britském patentovém spise číslo GB 2 200 109.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití nitecaponu nebo jeho farmaceuticky vhodných solí nebo esterů pro výrobu léčiva k prevenci chorobných stavů způsobených diabetem, zvláště diabetických vaskulámích dysfunkcí, diabetické mikroangiopatie, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie a diabetické albuminurie a diabetické neuropatie.

Farmaceuticky vhodné soli a estery nitecaponu, případně používané, se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Jakožto aktivní léčivo se mohou používat všechny fyziologicky vhodné soli, výhodné jsou však soli sodné, draselné, amonné, vápenaté a hořečnaté a soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou a sírovou a s organickými kyselinami, jako je například kyselina šťavelová, fumarová, vinná, malonová, octová a citrónová.

Účinná dávka nitecaponu se značně mění v závislosti na závažnosti ošetřovaného stavu a na cestě podání. Nejvýhodnější jsou orální prostředky.

-1 CZ 291117 B6

Účinná dávka pro lidi je přibližně 20 až 2000 mg za den.

Sloučeniny podle vynálezu se ošetřovaným jedincům podávají jako takové nebo s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami a/nebo s farmaceuticky vhodnými neúčinnými přísadami. Do souboru takových přísad patří rozpouštědla, gelotvomé látky, emulgátory, stabilizátory, barvivá, konzervační činidla, mazadla, kluzná činidla, plnidla a jiná pomocná činidla široce používaná jako excipienty a formulační pomocné látky.

Sloučeniny, používané podle vynálezu, se formulují na dávkovači formy o sobě známými způsoby výroby farmaceutických prostředků. Dávkovacími formami jsou například tablety, kapsle, granule, čípky, emulze, suspenze nebo roztoky. V závislosti na cestě podání a na galenické formě je hmotnostní koncentrace účinné látky zpravidla 1 až 100 %.

Volba pomocných složek pracovníkům v oboru nečiní žádné potíže. Je zřejmé, že například vhodná rozpouštědla, gelotvomé složky, disperzi vytvářející složky a barviva se používají o sobě známým způsobem.

Příklady provedení vynálezu

Testy

Vliv nitecaponu na ledvinovou funkci

Vliv nitecaponu (3-(3,4-dihydroxy-5-nitofenyl)methylen-2,4-pentandionu) na ledvinovou funkci se testuje na diabetických krysách (3 až 6 týdnů). Do ocasní žíly krys se k navození diabetes vstřikne streptozotocin (STZ). Pravidelně se měří koncentrace krevní glukózy. Hyperglykémie u diabetických krys, která se má navodit při testuje zjevná 12 hodin po vstřiknutí STZ a zůstává stabilní (16 až 25 mM glukózy) po celou dobu pozorování. Krysy, kterým byl podán STZ s koncentrací glukózy v plazmě menší než 16,5 mM při 48 hodinách po injektování, se vyřadí.

Vliv nitecaponu na míru glomerulámí filtraci (GFR) je v tabulce I. Krysy se studují za použití běžné zkoušky přečišťovací schopnosti ledvin za použití inzulínu jako indikátoru GFR. Hodnoty se uvádějí pro kontrolní krysy podle věku. Neošetřené diabetické krysy vykazují charakteristiky hyperfiltrace, které se zruší ošetřením nitecaponem. GFR diabetických krys ošetřených nitecaponem a kontrolních krys se neliší.

Tabulka I

Vliv denního ošetřování nitecaponem (30 mg/kg tělesné hmotnosti BID) na GFR krys s diabetes navozenou streptozotocinem (3 týdny)

GFR ml/min

Diabetické krysy bez nitecaponem	2,25 ± 0,26*
Diabetické krysy s nitecaponem	1,28 ±0,26
Nediabetické krysy	1,59 ±0,12

počet krys ve skupině je 7 až 8 * Výrazná odlišnost od ostatních dvou skupin (ANOVA)

-2CZ 291117 B6

Vliv denního ošetřování nitecaponem na exkreci albuminu (AER) diabetických krys je uveden v tabulce II. Neošetřené diabetické krysy mají zvýšenou hodnotu AER. Ošetření nitecaponem způsobuje výrazné snížení této diabetické komplikace. Téměř 50 % krys ošetřených nitecaponem má velmi nízkou hodnotu AER (to je normální hodnotu).

Tabulka II

Vliv denního ošetřování nitecaponem (30 mg/kg tělesné hmotnosti BID) na exkreci albuminu (AER) krys AER mg/ml GFR
3 týdny bez nitecapnu	6,18 ± 1,53
3 týdny s nitecaponem	1,20 ± 1,39*
6 týdnů bez nitecaponu	10,90 ±2,33
6 týdnů s nitecaponem	2,33 ±2,91*

* Významně nižší hodnota než v případě neošetřených krys

Kromě shora uvedených výsledků se vždy pozoruje, že střevní edém, ke kterému u diabetických krys charakteristicky dochází, se nevyskytuje u krys ošetřených nitecaponem.

Je také překvapivě nízká potřebná dávka k dosažení žádoucího účinku. Tuto skutečnost dokládají hodnoty v tabulce III. Nitecapon v napájecí vodě (25 pg/ml) vody, to je 9,7 mg/kg/den) se podává krysám Sprague Dawley s diabetes navozenou streptozotocinem po dobu 10 dní. Měří se glomerulámí filtrace 10. den. Vzorky krve se odebírají 7. a 10. den dopoledne.

Tabulka III

Vliv denního ošetřování nitecaponem (9,7 mg/kg v napájecí vodě) na GFR krys s diabetem navozeným streptozotocinem (10 dní).

Krysa číslo	Ošetření	Tělesná hmotnost g	Příjem vody ml/den	GFR ml/min	NC v plazmě mg/ml
84A	CON	281	140	3,36	-
84B	CON	276	140	2,34	-
84C	CON	276	140	3,31	-
85A	CON	272	180	3,55	-
85B	CON	256	180	3,87	-
		m 272	m 156	m 3,29
		± 4	± 10	± 0,30
92A	NC	273	100	2,38	64
92B	NC	289	100	2,42	58
92C	NC	279	100	ND	65
93A	NC	256	110	2,38	43
93B	NC	269	110	2,87	29
93C	NC	265	110	2,44	70
		m 272	m 105	m 2,50	m 55
		± 4	± 5	± 0,10	± 6

-3CZ 291117 B6

ND nestanoveno CON kontrola NC nitecapon m střední hodnota ± směrodatná odchylka

Vliv nitecaponu na retinopatii

Schopnost nitecaponu zeslabovat biochemické znaky spojené s diabetickou retinopatii se testují v kultuře vepřových retinových pigmentových epitelových buněk (RPE). Obsah proteinkinázy C (PKC) se měří v buňkách vystavených normálním (5 mM) nebo vysokým (20 nebo 50 mM) glukózovým koncentracím v přítomnosti a v nepřítomnosti nitecaponu. Při testovaných koncentracích (10 až 40 μΜ) nitecapon ruší glukózu navozovaný vzrůst obsahu PKC v RPE buňkách. To naznačuje, že nitecapon má antiretinopatické působení.

Průmyslová využitelnost

Použití nitecaponu nebo jeho farmaceuticky vhodných solí nebo esterů pro výrobu léčiva k prevenci chorobných stavů způsobených diabetem, zvláště diabetických vaskulámích dysfunkcí.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Použití nitecaponu nebo jeho farmaceuticky vhodných solí nebo esterů pro výrobu léčiva k prevenci diabetických vaskulámích dysfunkcí.

2. Použití nitecaponu nebo jeho farmaceuticky vhodných solí nebo esterů pro výrobu léčiva k prevenci diabetické mikroangiopatie.

3. Použití nitecaponu nebo jeho farmaceuticky vhodných solí nebo esterů pro výrobu léčiva k prevenci diabetické nefropatie.

4. Použití nitecaponu nebo jeho farmaceuticky vhodných solí nebo esterů pro výrobu léčiva k prevenci diabetické retinopatie.

5. Použití nitecaponu nebo jeho farmaceuticky vhodných solí nebo esterů pro výrobu léčiva k prevenci diabetické albuminurie.