EA001673B1 - Применение ингибиторов катехол-о-метилтрансферазы (комт) для производства лекарственного средства для профилактики сосудистых дисфункций при диабете - Google Patents
Применение ингибиторов катехол-о-метилтрансферазы (комт) для производства лекарственного средства для профилактики сосудистых дисфункций при диабете Download PDFInfo
- Publication number
- EA001673B1 EA001673B1 EA199900579A EA199900579A EA001673B1 EA 001673 B1 EA001673 B1 EA 001673B1 EA 199900579 A EA199900579 A EA 199900579A EA 199900579 A EA199900579 A EA 199900579A EA 001673 B1 EA001673 B1 EA 001673B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- nitecapone
- prevention
- diabetes
- rats
- comt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению ингибиторов КОМТ для лечения сосудистых дисфункций при диабете.
Description
Настоящее изобретение относится к применению ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) для профилактики сосудистых дисфункций при диабете, предпочтительно нефропатии, ретинопатии и невропатии.
Во всем мире осуществляется поиск лечения, которое могло бы предотвратить осложнения диабета 1 и 2 типов. Длительное течение диабета приводит к появлению с повышенной частотой микроангиопатических осложнений, которые связаны с повышением заболеваемости и смертности. Например, нарушение микроциркуляции в стопах могут потребовать ампутации ног, что, в свою очередь, может вызвать тяжелые осложнения. В случае диабетической нефропатии почечная недостаточность обычно является истинной причиной смерти. Диабет является также наиболее распространенной причиной почечной недостаточности у молодых людей.
Факторы, приводящие к диабетической нефропатии, изучаются повсеместно, однако, до настоящего времени не до конца понятны. Согласно общей концепции, ранние функциональные эффекты диабета, такие как гиперфильтрация, способствуют развитию диабетической нефропатии. Гиперфильтрация связана с повышением давления в клубочках и повышением скорости экскреции альбумина (СЭА). Считают, что увеличение СЭА является ранним признаком повреждения клубочков.
Наиболее распространенное в настоящее время лечение ингибиторами АПФ (ангиотензин превращающий фермент) не может предотвратить развитие диабетической нефропатии, но может отсрочить развитие терминальной почечной недостаточности.
Описан натрийуретический эффект нитекапона, ингибитора КОМТ (Ек1оГ еЕ а1., 1.Ат.8ос.№рйго1оду 5(3), 675, 1994, Но1Ейаек еЕ а1., ГАт. 8ос.№рйго1оду 7(9), 1633, 1996). Однако влияние ингибиторов КОМТ на гиперфильтрацию и альбуминурию ранее не предполагалось.
Целью настоящего изобретения является применение ингибиторов КОМТ, особенно нитекапона (3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил) метилен-2,4-пентандиона), для профилактики сосудистых дисфункций при диабете, таких как нефропатия, ретинопатия и невропатия. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения диабетов любого типа.
Подходящие ингибиторы КОМТ и способы их получения описаны, например, в СВ 2200109, ЕР 237929 и заявке РСТ/Г1 96/00295.
Фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры этих соединений, где это возможно, могут быть получены известными способами. Все физиологически приемлемые соли полезны в качестве активных лекарственных средств, однако, предпочтительными являются соли натрия, калия, аммония, кальция и магния, а также соли с хлористо-водородной, бромистоводородной, фосфорной и серной кислотами, и соли с органическими кислотами, такими как щавелевая, фумаровая, винная, малоновая, уксусная и лимонная кислоты и т. п.
Эффективная доза этого соединения значительно варьирует в зависимости от эффективности конкретного ингибитора КОМТ, тяжести состояния, подвергаемого лечению, и способа введения. Наиболее предпочтительными являются лекарственные формы для перорального введения. Эффективная доза для людей составляет приблизительно от 20 до 2000 мг в день.
Соединения согласно изобретению назначаются пациенту отдельно или в сочетании с одним или более активных ингредиентов и/или подходящих фармацевтически неактивных добавок. Последняя группа включает в себя растворители, желирующие агенты, эмульгаторы, стабилизаторы, красители, консерванты, смазывающие агенты, агенты, обеспечивающие скольжение, наполнители и другие широко использующиеся носители и добавки.
Соединения, использующиеся в настоящем изобретении, изготавливаются в виде лекарственных форм с помощью общеизвестных способов фармацевтического производства. Эти лекарственные формы могут представлять собой, например, таблетки, гранулы, капсулы, суппозитории, эмульсии, суспензии или растворы. В зависимости от способа введения и галеновой формы, концентрация активного соединения в композиции может обычно варьировать приблизительно от 1 до 100 вес.%.
Выбор вспомогательных ингредиентов для композиции является обычной практикой специалистов в данной области. Очевидно, что подходящие растворители, желирующие агенты, агенты, образующие дисперсию, красители и т.п. используются обычным способом.
Результаты
Влияние нитекапона на почечную функцию.
Влияние лечения нитекапоном (3-(3,4дигидрокси-5-нитрофенил)метилен-2,4-пентадионом) длительностью 3-6 недель на почечную функцию изучали на крысах с диабетом. Для индуцирования диабета в хвостовую вену крыс инъецировали стрептозоцин (СТЦ). Концентрацию глюкозы в крови регулярно измеряли. Гипергликемия у крыс с диабетом, которых включали в исследование, должна была быть отчетливой через 12 ч после инъекции СТЦ и должна была оставаться стабильной (16-25 мМ глюкозы) в течение всего периода наблюдения. Крысы, которым был инъецирован СТЦ с концентрацией глюкозы в плазме (не натощак) менее 16,5 мМ через 48 ч после инъекции, исключались из исследования.
Влияние нитекапона на скорость клубочковой фильтрации (СКФ) представлено в табл.
1. Крыс изучали с помощью стандартных методик определения клиренса с применением инулина в качестве индикатора СКФ. Величины приведены для подобранных по возрасту контрольных крыс. У нелеченных крыс с диабетом была характерная гиперфильтрация, которая устранялась при лечении нитекапоном. СКФ у крыс с диабетом, леченных нитекапоном, и контрольных крыс не различалась.
Таблица 1
Влияние ежедневного лечения нитекапоном (30 мг/кг массы тела дважды в день) на СКФ у крыс с индуци-
рованным стрептозоцином диабетом (3 недели) | |
СКФ мл/мин | |
Крысы с диабетом (без лечения нитекапоном) | 2,25±0,26* |
Крысы с диабетом (леченные нитекапоном) | 1,28±0,26 |
Крысы без диабета | 1,59±0,12 |
Число крыс η = 7-8 в каждой группе * достоверно отличается от других 2 групп (однофакторный дисперсионный анализ)
Влияние ежедневного лечения нитекапоном на скорость экскреции альбумина (СЭА) у крыс с диабетом представлено в табл. 2. У нелеченных крыс с диабетом СЭА была повышена. Лечение нитекапоном вызывало выраженное ослабление этого осложнения диабета. Почти
50% леченных нитекапоном крыс имели очень низкую (т.е. нормальную) СЭА.
Таблица 2
Влияние ежедневного лечения нитекапоном (30 мг/кг массы тела дважды в день) на скорость экскреции альбумина (СЭА)
СЭА, мг/мл СКФ | |
3 недели без нитекапона | 6,18±1,53 |
3 недели с нитекапоном | 1,20±1,39* |
6 недель без нитекапона | 10,9±2,33 |
6 недель с нитекапоном | 2,33±2,91* |
* достоверно ниже, чем у нелеченных крыс
Помимо указанных выше результатов, неизменно наблюдалось, что отек кишечника, свойственный обычно крысам с диабетом, отсутствовал у леченных нитекапоном животных.
Удивительно также, насколько низкие дозы нитекапона нужны для получения желаемого эффекта. Этот факт показывают результаты, представленные в табл. 3. Нитекапон в питьевой воде (25 мкг/мл воды = 9,7 мг/кг/день) давали крысам линии Зргасщс Оа\\'1су с индуцированным стрептозоцином диабетом в течение 10 дней. Скорость клубочковой фильтрации определяли на 10 день.
Образцы крови брали на 7 день в 10 ч утра.
Таблица 3
Влияние ежедневного лечения нитекапоном (9,7 мг/кг в питьевой воде) на СКФ у крыс с индуцированным стрептозоцином диабетом (10 дней)
Крыса № | Лечение | Масса тела, г | Потребление воды мл/день | СКФ, мл/мин | НК в плазме, нг/мл |
84А | Контроль | 281 | 140 | 3,36 | |
84В | Контроль | 276 | 140 | 2,34 | |
84С | Контроль | 276 | 140 | 3,31 | |
85А | Контроль | 272 | 180 | 3,55 | |
85В | Контроль | 256 | 180 | 3,87 | |
т 272 ± 4 | т156± 10 | т 3,29 ± 0,3 | |||
92А | НК | 273 | 100 | 2,38 | 64 |
92В | НК | 289 | 100 | 2,42 | 58 |
92С | НК | 279 | 100 | НО | 65 |
93А | НК | 256 | 100 | 2,38 | 43 |
93В | НК | 269 | 100 | 2,87 | 29 |
93С | НК | 265 | 100 | 2,44 | 70 |
т 272 ± 4 | т 105 ± 5 | т 2,50 ± 0,1 | т 55 ± 6 |
НО - не определялось т = средняя величина ± = стандартная ошибка
Влияние нитекапона на ретинопатию.
Способность нитекапона ослаблять биохимические маркеры, связанные с диабетической ретинопатией, изучали на культуре эпителиальных клеток пигментного слоя сетчатки свиней (ЭПС). Содержание протеинкиназы С (ПКС) определяли в клетках, которые подвергались воздействию нормальных (5 мМ) или высоких (20 или 50 мМ) концентраций глюкозы с нитекапоном или без него. В изучавшихся концентрациях (10-40 мкМ) нитекапон устранял индуцированное глюкозой повышение содержания ПКС в клетках ЭПС. Эти данные предпола гают наличие у нитекапона антиретинопатического эффекта.
Claims (6)
1. Способ профилактики сосудистых дисфункций при диабете посредством введения млекопитающему, нуждающемуся в указанной профилактике, эффективного количества ингибитора катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
2. Способ по п. 1, при котором указанная дисфункция относится к микроангиопатии.
3. Способ по п.2, при котором указанная дисфункция относится к нефропатии и/или ретинопатии.
4. Способ по любому из пп.1-3, при котором указанным ингибитором КОМТ является нитекапон.
5. Способ профилактики невропатии посредством введения млекопитающему, нуж дающемуся в указанной профилактике, эффективного количества ингибитора КОМТ или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира для предупреждения возникновения невропатии.
6. Способ по п.5, при котором указанным ингибитором КОМТ является нитекапон.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9626472.6A GB9626472D0 (en) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | New use of comt inhibitors |
PCT/FI1997/000812 WO1998027973A1 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-19 | Use of comt inhibitors for the manufacture of a medicament for the prevention of diabetic vascular dysfunctions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199900579A1 EA199900579A1 (ru) | 1999-12-29 |
EA001673B1 true EA001673B1 (ru) | 2001-06-25 |
Family
ID=10804746
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199900579A EA001673B1 (ru) | 1996-12-20 | 1997-12-19 | Применение ингибиторов катехол-о-метилтрансферазы (комт) для производства лекарственного средства для профилактики сосудистых дисфункций при диабете |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6207706B1 (ru) |
EP (1) | EP0964678B1 (ru) |
JP (1) | JP2001507006A (ru) |
KR (1) | KR20000057628A (ru) |
AT (1) | ATE234613T1 (ru) |
AU (1) | AU714086B2 (ru) |
BG (1) | BG103491A (ru) |
CA (1) | CA2275681A1 (ru) |
CZ (1) | CZ291117B6 (ru) |
DE (1) | DE69720064D1 (ru) |
EA (1) | EA001673B1 (ru) |
EE (1) | EE9700350A (ru) |
GB (1) | GB9626472D0 (ru) |
HU (1) | HUP0001097A3 (ru) |
IL (1) | IL130500A (ru) |
NO (1) | NO992985L (ru) |
NZ (1) | NZ336043A (ru) |
PL (1) | PL334093A1 (ru) |
SK (1) | SK79999A3 (ru) |
TR (1) | TR199901206T2 (ru) |
WO (1) | WO1998027973A1 (ru) |
YU (1) | YU28599A (ru) |
ZA (1) | ZA9711468B (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI20000635A0 (fi) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Orion Yhtymae Oyj | COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina |
FI20001593A (fi) | 2000-07-03 | 2002-01-04 | Orion Yhtymo Oyj | Comt-entsyymiõ inhiboivaa aktiivisuutta omaavia kumariinijohdannaisia |
FI20002044A0 (fi) | 2000-09-15 | 2000-09-15 | Orion Yhtymae Oyj | Comt-entsyymiä estäviä naftaleenijohdannaisia |
MY148644A (en) * | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
TWI638802B (zh) * | 2012-05-24 | 2018-10-21 | 芬蘭商奧利安公司 | 兒茶酚o-甲基轉移酶活性抑制化合物 |
CN112533894A (zh) | 2018-07-25 | 2021-03-19 | 奥赖恩公司 | 4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式 |
US20220002232A1 (en) | 2018-11-09 | 2022-01-06 | Orion Corporation | Process for the preparation of 4,5-dihydroxy-2-(4-methylbenzyl)isophthalonitrile |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4672042A (en) | 1981-12-21 | 1987-06-09 | Orion Research Puerto Rico, Inc. | Method of and apparatus for chromatographic analysis |
DK175069B1 (da) | 1986-03-11 | 2004-05-24 | Hoffmann La Roche | Pyrocatecholderivater |
US5236952A (en) * | 1986-03-11 | 1993-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol derivatives |
US5283352A (en) * | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
YU213587A (en) | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
FI864875A0 (fi) | 1986-11-28 | 1986-11-28 | Orion Yhtymae Oy | Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa. |
US5489614A (en) | 1987-11-27 | 1996-02-06 | Orion-Yhtyma Oy | Catechol derivatives, their physiologically acceptable salts, esters and use |
MTP1031B (en) * | 1987-12-24 | 1990-10-04 | Orion Yhtymae Oy | New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters |
IL91382A (en) | 1988-09-01 | 1995-06-29 | Orion Yhtymae Oy | Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
US5185370A (en) | 1988-09-01 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Substituted β-diketones and their use |
US5185332A (en) | 1989-02-11 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use |
GB8903130D0 (en) | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
GB9510481D0 (en) | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Orion Yhtymae Oy | New catechol derivatives |
-
1996
- 1996-12-20 GB GBGB9626472.6A patent/GB9626472D0/en active Pending
-
1997
- 1997-12-19 PL PL97334093A patent/PL334093A1/xx unknown
- 1997-12-19 CA CA002275681A patent/CA2275681A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-19 SK SK799-99A patent/SK79999A3/sk unknown
- 1997-12-19 AU AU78711/98A patent/AU714086B2/en not_active Ceased
- 1997-12-19 TR TR1999/01206T patent/TR199901206T2/xx unknown
- 1997-12-19 EE EE9700350A patent/EE9700350A/xx unknown
- 1997-12-19 IL IL13050097A patent/IL130500A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 NZ NZ336043A patent/NZ336043A/xx unknown
- 1997-12-19 WO PCT/FI1997/000812 patent/WO1998027973A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-19 JP JP52844098A patent/JP2001507006A/ja active Pending
- 1997-12-19 EA EA199900579A patent/EA001673B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 KR KR1019990705423A patent/KR20000057628A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-19 AT AT97948919T patent/ATE234613T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 EP EP97948919A patent/EP0964678B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-19 US US09/331,113 patent/US6207706B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-19 YU YU28599A patent/YU28599A/sh unknown
- 1997-12-19 CZ CZ19992231A patent/CZ291117B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 HU HU0001097A patent/HUP0001097A3/hu unknown
- 1997-12-19 ZA ZA9711468A patent/ZA9711468B/xx unknown
- 1997-12-19 DE DE69720064T patent/DE69720064D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-14 BG BG103491A patent/BG103491A/bg unknown
- 1999-06-17 NO NO992985A patent/NO992985L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE234613T1 (de) | 2003-04-15 |
ZA9711468B (en) | 1998-08-29 |
DE69720064D1 (de) | 2003-04-24 |
HUP0001097A2 (hu) | 2000-09-28 |
KR20000057628A (ko) | 2000-09-25 |
EP0964678A1 (en) | 1999-12-22 |
YU28599A (sh) | 2002-03-18 |
NO992985D0 (no) | 1999-06-17 |
BG103491A (bg) | 2000-04-28 |
CZ223199A3 (cs) | 1999-11-17 |
AU714086B2 (en) | 1999-12-16 |
EE9700350A (et) | 1998-10-15 |
TR199901206T2 (xx) | 1999-08-23 |
EP0964678B1 (en) | 2003-03-19 |
GB9626472D0 (en) | 1997-02-05 |
HUP0001097A3 (en) | 2003-05-28 |
NO992985L (no) | 1999-06-17 |
WO1998027973A1 (en) | 1998-07-02 |
SK79999A3 (en) | 2000-05-16 |
IL130500A (en) | 2003-02-12 |
IL130500A0 (en) | 2000-06-01 |
AU7871198A (en) | 1998-07-17 |
EA199900579A1 (ru) | 1999-12-29 |
JP2001507006A (ja) | 2001-05-29 |
PL334093A1 (en) | 2000-01-31 |
CA2275681A1 (en) | 1998-07-02 |
CZ291117B6 (cs) | 2002-12-11 |
NZ336043A (en) | 2000-12-22 |
US6207706B1 (en) | 2001-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20040078127A (ko) | 발사르탄 및 nep 저해제를 포함하는 제약학적 조성물 | |
SK78395A3 (en) | Combination of a cholesterol biosythesis ihibitor and beta-lactam cholesterol absorption inhibitor and use of it | |
HU199302B (en) | Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity | |
EP1576956A2 (en) | Chromium/biotin treatment of type II diabetes | |
USRE39480E1 (en) | Chromium/biotin treatment of type II diabetes | |
US7087649B2 (en) | Methods for preventing and treating diseases and conditions associated with cellular stress | |
US20090326037A1 (en) | Medicinal Agent For Treating Viral Infections | |
EA001673B1 (ru) | Применение ингибиторов катехол-о-метилтрансферазы (комт) для производства лекарственного средства для профилактики сосудистых дисфункций при диабете | |
EP0313654B1 (en) | Drug for prophylaxis and treatment of hepatopathy | |
US4859665A (en) | Antihypertensive combination products containing a dihydropyridine and a pyridazodiazepine | |
US4389415A (en) | Method of treating hypertension | |
JPH08268885A (ja) | 過酸化脂質増量抑制剤 | |
CZ286187B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
US4806548A (en) | Anti-ulcer composition | |
Sharkawi | Inhibition of alcohol dehydrogenase by dimethyl formamide and dimethyl sulfoxide | |
EP0149847A2 (en) | Therapeutic and preventive agent containing dolichol | |
JP4702054B2 (ja) | 増強剤 | |
JPH0119A (ja) | 腎機能改善剤 | |
CA1110170A (en) | Antihypertensive compositions | |
MXPA99005706A (en) | Use of comt inhibitors for the manufacture of a medicament for the prevention of diabetic vascular dysfunctions | |
KR20050108402A (ko) | 만성 피부 질환의 치료제 및/또는 예방제 | |
AU564701B2 (en) | Potentiation of anthelmintics | |
US4156003A (en) | Treatment of hypertension with combination of clofibrinic acid or clofibrate with cinnarizine | |
WO1984004455A1 (en) | Potentiation of anthelmintics | |
JPH01279824A (ja) | 肝線維化抑制剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |