SK79999A3 - Use of comt inhibitors for the manufacture of a medicament for the prevention of diabetic vascular dysfunctions - Google Patents
Use of comt inhibitors for the manufacture of a medicament for the prevention of diabetic vascular dysfunctions Download PDFInfo
- Publication number
- SK79999A3 SK79999A3 SK799-99A SK79999A SK79999A3 SK 79999 A3 SK79999 A3 SK 79999A3 SK 79999 A SK79999 A SK 79999A SK 79999 A3 SK79999 A3 SK 79999A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- prevention
- medicament
- manufacture
- nitecapone
- rats
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N Nitecapone Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 claims 1
- 229950008980 nitecapone Drugs 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 3
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 3
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- -1 oxalic Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010058061 Gastrointestinal oedema Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000000844 retinal pigment epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Použitie inhibítorov COMT alebo ich farmaceutický vhodných solí alebo esterov na výrobu liečiva prevenciu diabetických vaskulárnych dysfunkcií
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia inhibítorov katechol-Ometyltransferázy (COMT) alebo ich farmaceutický vhodných solí alebo esterov na výrobu liečiva pre prevenciu diabetických vaskulárnych dysfunkcií, najmä nefropatie, retinopatie a neuropatie.
Doterajší stav techniky
Celosvetovo je rozšírený výskum terapie, ktorá by predišla komplikáciám typu 1 a typu 2 diabetes. Chronické pôsobenie diabetes vedie k zvýšeniu mikroangiopatických komplikácií, ktoré sú spojené so závažnou nemocnosťou a úmrtnosťou. Napríklad narušenie mikrocirkulácie v nohách môže viesť k amputácii nôh, čo spôsobuje závažné komplikácie. V prípade diabetickej nefropatie je zlyhávanie obličiek spravidla príčinou smrti. Diabetes je tiež najčastejšou príčinou zlyhania obličiek u mladistvých dospelých jedincov.
Faktory, ktoré vedú k diabetickej nefropatii boli intenzívne študované a stále nie sú dokonale známe. Podlá všeobecného názoru časné funkčné javy diabetes, ako sú hyperfiltrácia, sú prispievajúcimi faktormi. Hyperfiltrácia je spojená so zvyšujúcim sa glomerulárnym tlakom a so zvýšenou exkréciou albumínu (AER). Zvýšená AER sa považuje za časný signál glomerulárneho poškodenia.
Terapia v súčasnosti najčastejšie používaná, inhibítory ACE, nepredchádzajú vývoju diabetickej nefropatie, môžu však posunúť vývoj koncového zlyhania obličiek.
Zistilo sa, že nitecapone, inhibítor COMT má natriuretické pôsobenie (Eklof a kol., J. Am. Soc. Nephrology 5 (3), str. 657, 1994; Holtbäck a kol., J. Am. Soc. Nephrology 7(9), str. 1633, 1996). Avšak o pôsobení inhibítorov COMT na hyperfiltráciu a albuminúriu sa dosiaľ neuvažovalo.
Vynález sa preto týka použitia inhibítorov COMT, najmä nitecapone (3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylén-2,4pentándiónu) na prevenciu diabetických vaskulárnych disfunkcií, ako sú nefropatia, retinopatia a neuropatia. Zlúčeniny sa podľa vynálezu môžu používať na ošetrovanie každého typu diabetes.
Vhodné COMT inhibítory a spôsob ich prípravy sú opísané napríklad v britskom patentovom spise číslo GB 2200109, v európskom patentovom spise číslo EP 237929 a v svetovej zverejnenej prihláške vynálezu PCT/FI96/00295.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie inhibítorov COMT alebo ich farmaceutický vhodných solí alebo esterov na výrobu liečiva pre prevenciu diabetických vaskulárnych dysfunkcií.
Farmaceutický vhodné soli a estery zlúčenín, pokiaľ sa používajú, sa môžu pripravovať známymi spôsobmi. Ako aktívne liečivo sa môžu používať všetky fyziologicky vhodné soli, výhodné sú však soli sodné, draselné, amónne, vápenaté a horečnaté a soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou a sírovou a s organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina šťaveľová, fumarová, vínna, malónová, octová a citrónová.
Účinná dávka zlúčenín sa značné mení v závislosti od účinnosti prípadného COMT-inhibítoru, závažnosti ošetrovaného stavu a od cesty podania. Najvýhodnejšie sú orálne prostriedky.
Účinná dávka pre ludí je približne 20 až 2000 mg za deň.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa ošetrovaným jedincom podávajú ako také alebo s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami a/alebo s farmaceutický vhodnými neúčinnými prísadami. Do súboru takých prísad patria rozpúšťadlá, gélotvorné látky, emulgátory, stabilizátory, farbiva, konzervačné činidlá, mazadlá, klzné činidlá, plnidlá a iné pomocné činidlá široko používané ako excipienty a formulačné pomocné látky.
Zlúčeniny, používané podlá vynálezu, sa formulujú na dávkovacie formy známymi spôsobmi výroby farmaceutických prostriedkov. Dávkovacími formami sú napríklad tablety, kapsuly, granuly, čapíky, emulzie, suspenzie alebo roztoky. V závislosti od cesty podania a od galenickej formy je hmotnostná koncentrácia účinnej látky spravidla 1 až 100 %.
Volba pomocných zložiek pracovníkom v odbore nerobí žiadne problémy. Je zrejmé, že napríklad vhodné rozpúšťadlá, gélotvorné zložky, disperziu vytvárajúce zložky a fabivá sa používajú známym spôsobom.
Príklady rozpracovania vynálezu
Testy
Vplyv nitecapone na obličkovú funkciu
Vplyv nitecapone (3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylén-2,4-pentándiónu) na obličkovú funkciu sa testuje na diabetických potkanoch (3 až 6 týždňov). Do chvostovej žily potkanov sa za účelom navodenia diabetes vstriekne streptozotocin (STZ). Pravidelne sa merí koncentrácia krvnej glukózy. Hyperglykémia u diabetických potkanov, ktorá sa má navodiť pri teste, je zjavná 12 hodín po vstrieknutí STZ a zostáva stabilná (16 až 25 mM glukózy) po celý čas pozorovanie. Potkania, ktorým bol podaný STZ s koncentráciou glukózy v plazme menšou ako 16,5 mM pri 48 hodinách po injektovaní sa vyradia.
Vplyv nitecapone na mieru glomerulárnej filtrácie (GFR) je uvedený v tabulke I. Potkania sa študujú pri použití bežnej skúšky prečisťovacej schopnosti obličiek pri použití inzulínu ako indikátoru GFR. Hodnoty sa uvádzajú pre kontrolné potkany podlá veku. Neošetrení diabetickí potkania vykazujú charakteristiky hyperfiltrácie, ktoré sa zrušia ošetrením nitecapone. GFR diabetických potkanov ošetrených nitecapone a kontrolných potkanov sa nelíši.
Tabulka I
Vplyv denného ošetrovania nitecapone (30 mg/kg telesnej hmotnosti BID) na GFR potkanov s diabetes navodenou streptozotocinom (3 týždne)
GFR ml/min
Diabetickí potkania 2,25 ± 0,26* * bez nitecapone
Diabetickí potkania 1,28 ± 0,26 s nitecapone
Nediabetickí potkania 1,59 ± 0,12 počet potkanov v skupine je 7 až 8 * Výrazná odlišnosť od ostatných dvoch skupín (ANOVA)
- 5 Vplyv denného ošetrovania nitecapone na exkréciu albumínu (AER) diabetických potkanov je uvedený v tabuľke II. Neošetrení diabetickí potkania majú zvýšenú hodnotu AER. Ošetrenie nitecapone spôsobuje výrazné zníženie tejto diabetickej komplikace. Takmer 50 % potkanov ošetrených nitecapone má veľmi nízku hodnotu AER (tzn. normálnu hodnotu).
Tabuľka II
Vplyv denného ošetrovania nitecapone (30 mg/kg telesnej hmotnosti BID) na exkréciu albumínu (AER) potkanov
AER, mg/ml GFR
| 3 týždne bez nitecapane | 6,18 ± 1,53 |
| 3 týždne s nitecapone | 1,20 + 1,39* |
| 6 týždňov bez nitecapone | 10,90 ± 2,33 |
| 6 týždňov s nitecapone | 2,33 ± 2,91* |
* Významne nižšia hodnota ako v prípade neošetrených potkanov
Okrem hore uvedených výsledkov sa vždy pozoruje, že črevový edém, ku ktorému u diabetických potkanov charakteristicky dochádza, sa nevyskytuje u potkanov ošetrených nitecapone.
Je tiež prekvapivo nízka potrebná dávka na dosiahnutie žiadúceho účinku. Túto skutočnosť dokladajú hodnoty v tabuľke III. Nitecapone v napájacej vode (25 gg/ml vody, tzn. 9,7 mg/kg/deň) sa podáva potkanom Sprague Dawley s diabetes navodenou streptozotocinom počas 10 dní. Merí sa glomerulárna filtrácia 10. deň. Vzorky krvi sa odoberajú v deň 7. a 10. dopoludnie.
Tabuľka III
Vplyv denného ošetrovania nitecapone (9,7 mg/kg v napájacej vode) na GFR potkanov s diabetes navodenou streptozotocinom (10 dní)
| Potkan číslo | Ošetrenie | Telesná hmotnosť g | Príjem vody ml/deň | GFR ml/min | NC v plazme ng/ml |
| 84A | CON | 281 | 140 | 3,36 | — |
| 84B | CON | 276 | 140 | 2,34 | - |
| 84C | CON | 276 | 140 | 3,31 | - |
| 85A | CON | 272 | 180 | 3,55 | - |
| 85B | CON | 256 | 180 | 3,87 | - |
| m 272 | m 156 | m 3,29 | |||
| ± 4 | ± 10 | ± 0,30 | |||
| 92A | NC | 273 | 100 | 2,38 | 64 |
| 92B | NC | 289 | 100 | 2,42 | 58 |
| 92C | NC | 279 | 100 | ND | 65 |
| 93A | NC | 256 | 110 | 2,38 | 43 |
| 93B | NC | 269 | 110 | 2,87 | 29 |
| 93C | NC | 265 | 110 | 2,44 | 70 |
| m 272 | m 105 | m 2,50 | m 55 | ||
| ± 4 | ± 5 | + 0,10 | ± 6 |
ND nestanovené m stredná hodnota ± smerodajná odchýlka
Vplyv nitecapone na retinopatiu
Schopnosť nitecapone zoslabovať biochemické znaky spojené s diabetickou retinopatiou sa testujú v kultúre retinových pigmentových epitelových buniek ošípaných (RPE). Obsah proteínkinázy C (PKC) sa merí v bunkách vystavených normálnym (5 nM) alebo vysokým (20 alebo 50 mM) glukózovým koncentráciám v prítomnosti a v neprítomnosti nitecapone. Pri testovaných koncentráciách (10 až 40 μΜ) nitecapone ruší glukózou navodzovaný vzrast obsahu PKC v RPE bunkách. To naznačuje, že nitecapone má antiretinopatické pôsobenie.
Priemyslová využiteľnosť
Použitie inhibítorov katechol-O-metyltransferázy alebo ich farmaceutický vhodných solí alebo esterov na výrobu liečiva pre prevenciu diabetických vaskulárnych dysfunkcií, najmä nefropatie, retinopatie a neuropatie.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie inhibítorov COMT alebo ich farmaceutický vhodných solí alebo esterov na výrobu liečiva pre prevenciu diabetických vaskulárnych dysfunkcií.
- 2. Použitie podlá nároku 1 na výrobu liečiva pre prevenciu mikroangiopatie.
- 3. Použitie podlá nároku 2 na výrobu liečiva pre prevenciu nefropatie a/alebo retinopatie.
- 4. Použitie podlá nároku 3 na výrobu liečiva pre prevenciu súvisiacej so znížením albuminúrle.
- 5. Použitie podlá nároku 1 až 4 inhibítoru COMT, ktorým je 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylén-2,4-pentándión.
- 6. Použitie inhibítorov COMT alebo ich farmaceutický vhodných solí alebo esterov na výrobu liečiva pre prevenciu neuropatie.
- 7. Použitie podlá nároku 6 inhibítoru COMT, ktorým je 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)metylén-2,4-pentándión.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9626472.6A GB9626472D0 (en) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | New use of comt inhibitors |
| PCT/FI1997/000812 WO1998027973A1 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-19 | Use of comt inhibitors for the manufacture of a medicament for the prevention of diabetic vascular dysfunctions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK79999A3 true SK79999A3 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=10804746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK799-99A SK79999A3 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-19 | Use of comt inhibitors for the manufacture of a medicament for the prevention of diabetic vascular dysfunctions |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6207706B1 (sk) |
| EP (1) | EP0964678B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001507006A (sk) |
| KR (1) | KR20000057628A (sk) |
| AT (1) | ATE234613T1 (sk) |
| AU (1) | AU714086B2 (sk) |
| BG (1) | BG103491A (sk) |
| CA (1) | CA2275681A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ291117B6 (sk) |
| DE (1) | DE69720064D1 (sk) |
| EA (1) | EA001673B1 (sk) |
| EE (1) | EE9700350A (sk) |
| GB (1) | GB9626472D0 (sk) |
| HU (1) | HUP0001097A3 (sk) |
| IL (1) | IL130500A (sk) |
| NO (1) | NO992985L (sk) |
| NZ (1) | NZ336043A (sk) |
| PL (1) | PL334093A1 (sk) |
| SK (1) | SK79999A3 (sk) |
| TR (1) | TR199901206T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998027973A1 (sk) |
| YU (1) | YU28599A (sk) |
| ZA (1) | ZA9711468B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI20000635A0 (fi) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Orion Yhtymae Oyj | COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina |
| FI20001593A (fi) | 2000-07-03 | 2002-01-04 | Orion Yhtymo Oyj | Comt-entsyymiõ inhiboivaa aktiivisuutta omaavia kumariinijohdannaisia |
| FI20002044A0 (fi) | 2000-09-15 | 2000-09-15 | Orion Yhtymae Oyj | Comt-entsyymiä estäviä naftaleenijohdannaisia |
| MY148644A (en) * | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
| TWI638802B (zh) | 2012-05-24 | 2018-10-21 | 芬蘭商奧利安公司 | 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物 |
| WO2020020969A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Orion Corporation | 4,5-dihydroxy-2-(4-methylbenzyl)isophthalonitrile solvates and crystalline forms thereof |
| EP3877360A1 (en) | 2018-11-09 | 2021-09-15 | Orion Corporation | Process for the preparation of 4,5-dihydroxy-2-(4-methylbenzyl)isophthalonitrile |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4672042A (en) | 1981-12-21 | 1987-06-09 | Orion Research Puerto Rico, Inc. | Method of and apparatus for chromatographic analysis |
| DK175069B1 (da) | 1986-03-11 | 2004-05-24 | Hoffmann La Roche | Pyrocatecholderivater |
| US5236952A (en) * | 1986-03-11 | 1993-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol derivatives |
| US5283352A (en) | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
| FI864875A0 (fi) | 1986-11-28 | 1986-11-28 | Orion Yhtymae Oy | Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa. |
| YU213587A (en) | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
| US5489614A (en) | 1987-11-27 | 1996-02-06 | Orion-Yhtyma Oy | Catechol derivatives, their physiologically acceptable salts, esters and use |
| MTP1031B (en) * | 1987-12-24 | 1990-10-04 | Orion Yhtymae Oy | New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters |
| US5185370A (en) | 1988-09-01 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Substituted β-diketones and their use |
| IL91382A (en) | 1988-09-01 | 1995-06-29 | Orion Yhtymae Oy | Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| GB8903130D0 (en) | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| US5185332A (en) | 1989-02-11 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use |
| GB9510481D0 (en) | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Orion Yhtymae Oy | New catechol derivatives |
-
1996
- 1996-12-20 GB GBGB9626472.6A patent/GB9626472D0/en active Pending
-
1997
- 1997-12-19 AT AT97948919T patent/ATE234613T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 WO PCT/FI1997/000812 patent/WO1998027973A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-19 NZ NZ336043A patent/NZ336043A/xx unknown
- 1997-12-19 PL PL97334093A patent/PL334093A1/xx unknown
- 1997-12-19 AU AU78711/98A patent/AU714086B2/en not_active Ceased
- 1997-12-19 IL IL13050097A patent/IL130500A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 JP JP52844098A patent/JP2001507006A/ja active Pending
- 1997-12-19 EA EA199900579A patent/EA001673B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 US US09/331,113 patent/US6207706B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-19 ZA ZA9711468A patent/ZA9711468B/xx unknown
- 1997-12-19 EE EE9700350A patent/EE9700350A/xx unknown
- 1997-12-19 CA CA002275681A patent/CA2275681A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-19 YU YU28599A patent/YU28599A/sh unknown
- 1997-12-19 KR KR1019990705423A patent/KR20000057628A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-19 SK SK799-99A patent/SK79999A3/sk unknown
- 1997-12-19 DE DE69720064T patent/DE69720064D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-19 TR TR1999/01206T patent/TR199901206T2/xx unknown
- 1997-12-19 HU HU0001097A patent/HUP0001097A3/hu unknown
- 1997-12-19 EP EP97948919A patent/EP0964678B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-19 CZ CZ19992231A patent/CZ291117B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-14 BG BG103491A patent/BG103491A/bg unknown
- 1999-06-17 NO NO992985A patent/NO992985L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG103491A (bg) | 2000-04-28 |
| CZ223199A3 (cs) | 1999-11-17 |
| AU714086B2 (en) | 1999-12-16 |
| ATE234613T1 (de) | 2003-04-15 |
| HUP0001097A3 (en) | 2003-05-28 |
| YU28599A (sh) | 2002-03-18 |
| AU7871198A (en) | 1998-07-17 |
| ZA9711468B (en) | 1998-08-29 |
| NO992985D0 (no) | 1999-06-17 |
| NO992985L (no) | 1999-06-17 |
| TR199901206T2 (xx) | 1999-08-23 |
| PL334093A1 (en) | 2000-01-31 |
| EP0964678B1 (en) | 2003-03-19 |
| JP2001507006A (ja) | 2001-05-29 |
| EE9700350A (et) | 1998-10-15 |
| CZ291117B6 (cs) | 2002-12-11 |
| HUP0001097A2 (hu) | 2000-09-28 |
| US6207706B1 (en) | 2001-03-27 |
| KR20000057628A (ko) | 2000-09-25 |
| DE69720064D1 (de) | 2003-04-24 |
| WO1998027973A1 (en) | 1998-07-02 |
| IL130500A0 (en) | 2000-06-01 |
| EA199900579A1 (ru) | 1999-12-29 |
| EP0964678A1 (en) | 1999-12-22 |
| CA2275681A1 (en) | 1998-07-02 |
| NZ336043A (en) | 2000-12-22 |
| EA001673B1 (ru) | 2001-06-25 |
| GB9626472D0 (en) | 1997-02-05 |
| IL130500A (en) | 2003-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69623634T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung von l-dopa ethyl ester | |
| DE69113938T2 (de) | Zusammensetzungen von Maillard-Reaktion inhibitoren. | |
| DE19823831A1 (de) | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen | |
| DE2759543C2 (de) | Verwendung von Spiro-hydantoin-Verbindungen bei der Bekämpfung von Diabetes | |
| DE3872029T2 (de) | Rektal absorbierbare form von l-dopa. | |
| EP1884234A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for corneal and conjunctival disorder | |
| EP0240484B1 (de) | Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben | |
| EP0150063B1 (en) | Therapeutic and/or preventive ophthalmic solution for intraocular hypertension and glaucoma | |
| SK79999A3 (en) | Use of comt inhibitors for the manufacture of a medicament for the prevention of diabetic vascular dysfunctions | |
| EP0895782B1 (de) | "Gegen Racemisierung stabilisierte pharmazeutische Zubereitungen von Cilansetron" | |
| EP0224810B1 (de) | Antihypertensives Kombinationspräparat | |
| EP0649654B1 (de) | Verwendung einer Kombination aus Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer und Calciumantagonist zur Behandlung einer Proteinurie | |
| EP1178787B1 (fr) | Compositions pharmaceutiques, destinees a l'administration par voie orale de phloroglucinol et leur preparation | |
| AU603421B2 (en) | Agent having renal function-improving effect and diuretic effect | |
| DE2806866A1 (de) | Pharmazeutische produkte und ihre anwendung zur verhinderung schaedlicher nebenwirkungen von alkylantiencytostatika | |
| MXPA99005706A (en) | Use of comt inhibitors for the manufacture of a medicament for the prevention of diabetic vascular dysfunctions | |
| DE4001496C2 (de) | Niedrig dosierte Zusammensetzung enthaltend Benazepril und Hydrochlorthiazid | |
| EP0489043B1 (de) | Verwendung des (+)-enantiomeren von anipamil | |
| JPH0119A (ja) | 腎機能改善剤 | |
| DE3714322C2 (de) | Prophylaktisches und therapeutisches Mittel für hepatische Krankheiten | |
| DE69427927T2 (de) | Verwendung von Trimetazidin zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Gesundheitsstörungen, die durch die Nephrotoxizität von Cyclosporin A bedingt sind. | |
| DE4109134A1 (de) | Erzeugnisse, enthaltend verapamil und trandolapril | |
| DE69022638T2 (de) | Ophthalmikum. | |
| CN1240351A (zh) | Comt抑制剂在制备用于预防糖尿病性血管功能失调药物方面的用途 | |
| DE3921006A1 (de) | Verwendung von nor-verapamil und nor-gallopamil als antiarteriosklerotica |