BG103491A - Използване на комт инхибитори за получаване на препарат за профилактика на диабетични съдови смущения - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до използване на КОМТ инхибитори при лечението на диабетични съдови дисфункции.

Description

ПОЛУЧАВАНЕ НА ПРЕПАРАТ ЗА ПРОФИЛАКТИКА НА ДИАБЕТИЧНИ СШОВИ СМУЩЕНИЯ

Изобретението ое отнася до използване на катехол * 0 - метил траяоферазни / ШТ / инхибитори за профилактика на диабетични съдови диофуижции, по-специално на нефродатия, ретинопатия и нервни заболявания.

с

В целия овя» се правя» проучвания за въздавана на лечение, което да може да предотврати усложненията при върви а втори тип диабети· Хроничното въздействие на диабетите води до повишаване на случаите на микроангиодатични усложнения» които са свързани със значителна заболеваемост и смъртност. Например, смущенията в кръвообращението в микрокръвоносните съдове на стъпалото могат да доведат до амцутиране на краката, което от своя страна може да причини сериозни усф ложнения. В случаите на диабетична нефроватия бъбречната недостатъчност обикновено е действителна причина за смърта. Диабетите също са най- обичайната причина за бъбречна недостатъчност всред младите зрели хора.

Факторите, които вода» до диабетна нвфродатая са изучени изключително обстойно, но все още не са напълно известни. Съгласно основното схващане, ранните функционални ефекти на диабетите, такива като хиперфялтрация, са съдействащи фактори. Хиверфилтрацията е свързана с повишено гломеруларно налягане и повишена скорост на отделяне на албумин /СОА/· Повишената СОА се счита за ранен сигнал за гломеру'MY

• · ··	• ·	• Ф	• ·
·· · · ·	•	• ·	• ·
• · · · ·	• · ·	• ф	• ·
• ···· · · ф	• ·	• е··	• · ·
• · · ф	• ·	•
··· · ··	• ·	··	··

-2 ларж© увреждане.

Понастоящем най -широко използваната терапия»

Ш& инхибиторите. не може да предотвратя развитието на диабетната ярфропатия» но може да забавя развитието на крайната бъбе речна недостатъчност.

Одиоано е» че нитекадон. КОК инхибитор, яма натриуретячен вщект / ΕΚΤόί et al» J. Am. Soo· Nephrology 5 /8 /3/, 657, 1994| HoltbaoK el al., J. Am. Soo. Mepbtolo^y, 7 /9/, 1633, 1996 /. Обаче ефежтм ва КОЙ ввхвбпорпе sipху хиперфмлтрацията я албуминоряята не е бял предвиждан порано.

Задача на изобретението е оадо да осигуря издодь зването на КОК инхибитори» по-специално на нитекапон /3-(3.4 дихидрокси -б - натрошения) метилен -2,4 - дентанджш^ за профилактиката ва диабетните съдови диошункции» такива като нещропетия, ретянонатия и нервни заболявания. Съединенията, съгласно изобретението, могат да бъдат използвани за лечението на всякякъв тип диабет»

Подходящи КОК инхибитори и методи за тяхното получаване са описани, например в ОВ 2200109* EF 237929 и в ВСТ заявка РСТ /I I 96/00296.

Фармацевтично приемливи соли и естери на тези съединения, когато са приложими, могат да бъдат получени до известни методи. Всички физиологично приемливи соли са долрзни като активни инградиенти» обаче, натриевата, калиевата, амониевата, калциевата и магнезиевата соля и солите със солна, бромна, фосфорна и сярна киселина и с органични киселини, като окоалова, фумарова, винена, малонова, оцетна и лимонена ки-

- 3 сежни и т.н., са предпочитани.

Ефективната доза на съединението варира значително в зависимост от ефикасността на въпросния ЖЖГ -инхибитор, от сериозността на заболяването» което трябва да бъде лекувано и от начина на приложение. Най-преддочитани оа Формите за орално приложение· Ефективната доза за хора е вероятно от около 20 до 2000 мг на ден*

Съединенията, съгласно това изобретение^ с® Q предписват на пациента като такива или в комбинация о един или повече други активни инградиенти и / или подходящи фармацевтично не-активни добавки. Последната група включва разтворители, гелообразуваад средства, емулгатори, стабилизатори, оцветители, консервиращи средства, омасляващи средства, плъзгащи средства» пълнители и други широки използвани екоциаиеяти и средства подпомагащи получаването на галеничните Форми*

Съединенията, използвани в това изобретение, се ©приготовляват в галенични форми в дозажни единици» при използване на обичайните методи във Фармацевтичната промишленост. Дозажните форми могат да бъдат например таблетки, капсули, гранули, супозитории» емулсии, суспензии или разтвори*. В зависимост от начина на приложение и от галеничната форма, конжж>зх центрацията на активното съединение в готовата форма може обикновено яд варира между около 1 до 100% / тегло/тегло/.

Избирането на спомагателните инградиенти за приготовляването на готовите форми е рутинна дейност за специалиста в дадената област на техниката* Очевидно е, че подходящите разтворители, гелеобразуващите средства, инградиентите, спомагащи образуването на ютсперсии, оцветителите и

т.н· oa използвани до обичайния начин· шшш.

ВФЖГ НА НйТШШЖА ВЪРХУ ВШ1ЕШТА ФУНКЦИЯ

Ефектът на нитекадона 3-/3,4 -дихидрокои -6* нитрофенил/ метилен -2,4 -певтандионовото лечение / от 3 до 6 седмици/ върху бъбречната функция се изследва при диабетични плъхове. Стрептозоция / GT3/ се инжектира в опашната вена на плъхове, за да се предизвика диабет. Концентрация^w та на гликоза в кръвта се измерва редовно. Хидергликемия при диабетни плъхове , с които се осъществява теста, трябва да се наблюдава 12 часа след инжекцията със СТЗ и трябва да остане постоянна / 16 -25 мМ глюкоза/ в продължение на целия срок на наблюдение. Плъховете, на моитоеинжектиран СТЗ, о плазмени концентрации на гликоза по-ниски от 16.6 мМ на 48 -мия час след инжекцията, се изключват от опита.

Ефектът на витекадои върху скоростта на гломеруларно филтруване / 1ФС / е посочен вЯЬблица 1 · Плъховете Q се изследват с обичайните методики при използване на инулин като индикатор на ГФС. Стойностите са дадени за контролни плъхове на същата възраст. Нетретираните диабетни плъхове имат характерна хидерфмлтрация, която се преодолява при лечението с нияекадона. ГФС при диабетните плъхове , третирани с нитекапон, и при контролните плъхове не се отличават· Таблица 1 Ефект на ежедневно лечение о нитекапон / 30 мг/ кг живо тегло BID / върху ГФС при плъхове с индуцирав с помощта на СТЗ -диабет / 3 седмици / ··

- 5Диабетни плъхове без нитекапон

Диабетни плъхове о нитекапон Недиабвтни плъхове

ЖмУмии____

2.25 +/ - 0.26*

1.26 >0.26

1.69 >/ -0.12 брой « 7*8 във всяка група * значително се отличава of другите 2 групи /АМОУД/

Ефектът на ежедневното лечение с нитекапон върху скоростта на отделяне на албумин /СОА/ при диабетни плъхове е посочен в Таблица 2« Нетретираните диабетни плъхове имат повишена СОА. Лечението о нитекапон причинява изразено понижаване на това диабетно усложнение. Почти 50 % от третираните с нитекапон плъхове имат много ниска / т.е. нормална / СОА.

Таблица 2 Щакт на ежедневно лечение о нитекапон / 30 мг/ кг живо тегло В10 / върху скоростта на отделяна на аЖбумин

Шй________._____________:---- седмици без нитекапон седмици с нитекапон седмици без нитекапон седмици о нижежедон

СОА. мг/мл ГФС

6.18 V* 1.53

1.20 +/- 1.39*

10.9 +/- 8.33

2.33 +/- 2.91* * значително по-ниска отколкото пра нетретнраните плъхове

В допълнение на посочените по-горе резултати мШММ •9 ·· ·· ·· ·· ·«········ • · · · · ··· · · · · • · · · · ♦ · · ··· · ·· ·· ·· ··

- 6 бе наблюдаван непрекъснато я интеотиналния едем, който обикновено се появява при диабетните плъхове, но такъв няман» при третираните с нитвкапон, животни.

Gw така е изненадващо колко ниски доза от нитекапок са необходими, за да се подуча желания ефект. Този факт се илюстрира посредством резултатите, посочени в Таблица 3. На плъхове от породата Spiagve ОВШеу ,се предизвиква диабет със стрептозотоцин, и им се дава витекадон с водата за пиене j / 25 микрограмд/мл вода » 9.7 мг/кг/ден/ в продължение на 10 С дни. Скоростта на гломеруларното филтруване се определя на ΐ

-тия ден. Кръвните проби са взети на 7-мия ден в 10 часа преди обед.

Таблица 3 В^ект на ежедневно лечение с нитекапон / 9.7 мг/ j кг във водата за пиене/ върху ГФС при плъхове е индуциран посредством стрептозоцин, диабет / 10 дв/ ί

Плъх	Лечение	Тел.тегл© /г/	Погълната вода мл/двм	ГФС МС в длазмд/мин. ма.яг/мл
84А	сом	281	140	3.36
84Б	сом	276	140	2.34
848	сом	276	140	3.31 -
85А	сом	272	180	3.55
85Б	сом	256	180	3.87
		В272	* 156	В 3.29
		иМ	л.,12	,..........................................................

92А МС 273 100 2.38 64

92Б NC 289 100 2.42 Б8 iWlfirrtnfh

• · ·· ·· ·· ·· ·♦ · ··· ···· ♦ · · · · ♦ ·· · ·· ·

	• « · - 7 -	• · · · · • ·· ··	• е ·· ··
92В	ИС	279	100	11*0.	65
93А	ИС	256	по	2*36	43
93Б	ИС	269	по	2.87	29
93В	ИС	266	110	2*44	70
		С 272	1 1 1 11 П . 1 , II е 105	С 2.50	0 55
		±4	1 6	+ 0.1	± 6

Ο - не е определено о « ©редно χ «И

Жмш, М .ШШВД1МЖГО МТМВДЮТ

Способността на нитекадона да понижава биохимичните маркери, свързани © диабетната ретинопатия е изследвана при култивирани пигментни епителни клетки от свинска ретина / PCS/. Съдържанието на протеин киназа С / НКС/ се измерва в клетките, изложени на въздействието иа нормални / δ мМ/ или повишени / 20или 50 мК / концентрации на глюкоза с използване или без използване на нитежапон. Ери опитните концентрации /10 до 40 микроМ / нитежапонът отстранява предизвиканото от гликозата, повишаване на 1ШС съдържанието в РСЕ клетките* Това предполага, че нитежапонът има антиретинодатичен ефект*.

• · ·· ·· ·· ·· ·♦· ·♦· е · *·

9 9 9 9 999 9 9 9 9 • 9 9 9 9 99 * ··· · ·· ·· ··99

-a ·

Claims (7)

преткиш

1. Използване ва КОШ инхибитори или техните фармацевтично приемливи поли или естери ва получаване на препарат за профилактика на диабетични съдови дисфункция·

2· Използване, съгласно претенция 1, при което опоменатата профилактика е свързана с микроангяодатзи·

3. Използване, съгласно претенция 2, при което споменатата профилактика е свързана с нефропатия и / или ретинопатия.

4. Използване, оъглаано претенция 3, при което профилактиката е свързана с понижаване на албумин/рия.

δ.

Използване, съгласно конто и да е от претенция от 1 до 4 · при което КОШ инхибиторът е нитешон*

6. Използване на КОШ? инхибитори или техните Фармацевтично приемливи соли или естери за получаване на препарат ва профилактика на нввродатии.

7. Използване, съгласно претенция 6, при което КОШ инхибиторът е нятекапон.