CZ28895A3

CZ28895A3 - 2-thioindole, 2-indolinethione and polysulfide compounds, 2-selenoindole, 2-indolineselenone and selenide compounds and pharmaceutical preparations based thereon

Info

Publication number: CZ28895A3
Application number: CZ95288A
Authority: CZ
Inventors: Ellen Myra Dobrusin; Howard Daniel Hollis Showalter; William Alexander Denny; Brian Desmond Palmer; Gordon William Rewcastle; Moana Tercel; Andrew Mark Thompson
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1992-08-06
Filing date: 1993-08-02
Publication date: 1996-06-12
Also published as: SK13595A3; SK283413B6; CZ283965B6; HU9500341D0; AU672224B2; CA2140440A1; HUT71553A; RU95108332A; EP0654024A1; RU2155187C2; JPH08503450A; US5464861A; AU4799493A; WO1994003427A1

Description

2-fhioindolové, 2-indolinthionové a polysulfidové sloučeniny, 2-selenoindolové, 2-indolinselenonové a selenidové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká 2-thioindolových, 2-indolinthionových a polysulf idových·sloučenin, 2-selenoindolových, 2-indolinselenonových a selenidových sloučenin a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Neočekávaně bylo zjištěno, že výše uvedené sloučeniny jsou silnými inhibitory tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGF-TK) a jiných proteinových tyrosin kinas a vykazují protinádorovou účinnost.

Dosavadní stav techniky

Fosforylace proteinu představuje kritický mechanismus regulace funkce proteinu v dráze transdukce signálu u normálních a transformovaných buněk. Proteinové tyrosin kinasy (PTK) představují důležitou třídu fosforylačních enzymů, které zprostředkovávají tuto signalizaci a tím regulují růst a proliferaci buněk. Proteinové tyrosin kinasy katalyzují přenos terminálního fosfátu z ATP na fenolový zbytek tyrosinu v substrátových proteinech. Některé receptory růstového faktoru, protoonkogeny a onkogenové produkty vykazují aktivitu PTK. Nadměrná nebo nesprávná exprese normálních nebo mutantních kinas může mít za následek ztrátu regulace růstu a neregulovanou proliferaci buněk spojenou se vznikem zhoubných nádorů. Malé molekuly, které selektivně inhibují tyto enzymy, jsou proto z terapeutického hlediska zajímavé jako mediátory růstu buněk a protinádorová činidla.

U některých nádorů, které jsou závislé na růstovém faktoru, se v dráze transdukce signálu růstového faktoru vy2 užívá vlastní tyrosin kinasové aktivity receptoru růstového faktoru pro autofosforylaci a fosforylaci specifických buněčných proteinů, které se podílejí na mitogenesi a proliferaci buněk. Specifické inhibitory proteinových tyrosin X.y.M s ji# byl v χάβηΐ#. ťxki váz, v . y-b;· z-_Axb ie.inonstrová- ® , še inhibitory tyrosin kinas receptoru růstového faktoru mohou působit terapeuticky jako protínádorová činidla tím, že uvolní PŤK z dráhy třanšdukčě signálů# Taková protinádorová účinnost byla demonstrována jak in vitro, tak in vivo. Většina známých inhibitorů tyrosin kinasy je tvořena malými molekulami podobajícími se styrenu, v nichž je aromatický kruh hydroxylován, podobně jako je tomu u samotného tyrosinu.

Tak například bylo oznámeno, že inhibitor EGF-TK, erbstatin, inhibuje růst buněk humánního epidermoidního karcinomu A431 při hodnotě IC₅₀ = 3,6 μg/ml (J. Antibiot. 1986; 39: 170). Erbstatin také inhibuje růst humánního mammárního karcinomu MCF-7 a některých esophageálních nádorů u lysé myši způsobem, který je závislý na dávce (Eur. J. Cancer 1990: 26 (6): 722 a japonský patent 03,109,323).

Další třída inhibitorů PTK je označována souborným názvem tyrofostiny. Také tyto látky silně inhibují růst buněk A431, závislý na EGF, in vitro (J. Med. Chem. 1989; 32: 2344 a J. Med. Chem. 1991; 34: 1896). Protinádorová účinnost dvou tyrfostinů byla ověřena in vivo u lysé myši s humánním karcinomem šupinkovitých buněk MH-85 (Cancer Res. 1991; 51: 4430). Protinádorová účinnost in vitro a in vivo proti nádorům A431 u série sulfonylbenzoylnitrostyrenů byla oznámena v J. Med. Chem. 1991; 34: 2328 a účinnost, jakožto inhibitorů TK, byla oznámena v J. Med. Chem. 1991; 34: 2328 a Helv. Chim. Acta 1992; 75: 696.

Podstata vynálezu

Podle jednoho aspektu jsou předmětem vynálezu 2thio(nebo seleno)indoly a jiné podobné sloučeniny, které jsou silnými inhibitory tyrosin kinasy receptorů spidermálního růstového faktoru a jiných proteinových tyrosin kinas a vykazují protinádorovou účinnost. Tyto sloučeniny jsou tedy vpodobědávkovačích fórem Užitečné jako inhibitory proteinových tyrosin kinas a jako protinádorová činidla.

Předmětem vynálezu jsou zejména 2-thioindoly, 2-indolinthiony, polysulfidy, 2-selenoindoly, 2-indolinselenony a selenidy obecného vzorce I, IV a XXXII

kde

R₁ představuje atom vodíku, atom halogenu, nebo skupinu vzorce R, OH, OCOR, OR, CF₃, N0₂, NH₂, NHR, COOH, CONHR, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOR, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHR a (CH₂)_nNRR a dále představuje nahrazení jednoho nebo dvou kruhových methinových atomů,

-CH=, azaatomy, -N=;

R₂ představuje alkylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce (CH2)_nCOOH, (CH₂)_nCOOR, (CH₂)_nCOR, (CH₂)_nSO₂R, (CH₂)_nSO₂NRR, (CH₂)_nSO₂NHR, CH=CHCOOH, (CH₂)_nCH-COOH, (CH₂)_nCH-COOH, (CH₂)_nCONH₂,

OH :^H₂ (CH₂)_nCONHR, (CH₂)_nCONRR, (CH₂)_nCONHCH₂Ph,

CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH₂)_nCONHPh, (CH₂)_nCONHPhR nebo SO₂Y;

n představuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;

R představuje nižší alkylskupinu, přednostně alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R₃ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo benzylskupinu;

Y představuje cyklický zbytek odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, který je popřípadě substituován nižší alkylskupinou nebo skupinou vzorce COOH, OH, OCOR, NH₂, CONHR, CONRR, OR nebo NHR; a

R₄ představuje skupinu vzorce SH, S_QX, S_OQ, SeH,-Se_QX a Se_QQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 a X představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo cyklický zbytek odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu a Q představuje další 2-thioindolylový nebo 2-selenoindolylový zbytek obecného vzorce I;

a jejich farmaceuticky vhodné soli, s vyloučením souboru sloučenin zahrnujícího

2-(2-thioxo-3-indolinyl)octovou kyselinu,

2-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)octovou kyselinu, methyl-2-(2-thioxo-3-indolinyl)acetát, ethyl -2-(1-methy1-2-thioxo-3-indo1iny1)acetát, bis[methylindolinyl-3-acetát-(2)]disulfid, bis[indolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid,

--- - - bis [methyl indoly l-3-acetát-( 2) ] trisulf id, bis[l-methylindolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid.

Indolinthionové sloučeniny obecného vzorce IV představují tautomery sloučenin obecného vzorce I, kde R₄ představuje SH a indolinselenonové sloučeniny obecného vzorce XXXII představují tautomery sloučenin obecného vzorce I, kde R₄ představuje skupinu SeH. Do rozsahu vynálezu spadají thionové sloučeniny obecného vzorce IV a selenonové sloučeniny obecného vzorce XXXII, af již se vyskytují v racemické formě nebo ve formě optických isomerů. Thionové nebo selenonové sloučeniny vyrobené v (±)-formě je možno štěpit na odpovídající (+)- a (-)-enantiomorfní optické isomery o sobě známými konvenčními postupy, jako je frakční krystalizace jejich solí s opticky aktivními kyselinami, separace isomerů chirální chromatografii nebo chirální katalytickou redukcí jejich prekursorů.

Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu farmaceutické prostředky, které se hodí pro inhibici proteinových tyrosin kinas a pro potlačování nádorů, obsahující účinnou složku ve farmaceuticky vhodném nosiči, jejichž podstata spočívá v tom, že jako účinnou složku obsahují terapeuticky účinné množství 2-thioindolu, 2-indolinthionu, polysulfidu, 2-selenoindolu, 2-indolinselenonu nebo selenidu obecného vzorce I, IV a XXXII, kde

R₁ představuje atom vodíku, atom halogenu, nebo skupinu vzorce R, OH, OCOR, OR, CF₃, NO2, NH2, NHR, COOH, CONHR, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOR, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHR a (CH₂)_nNRR a dále představuje nahrazení iednoh. Kruhový'X mefchxrwvých kŤrowů

-CH=, azaatomy, -N=;

R₂_ představuje nižší alkylskupinu, přednostně alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOR, (CH₂)_nCOR, (CH₂)_nSO₂R, (CH₂)_nSO₂NRR, (CH₂)_nSO₂NHR, CH=CHCOOH, (CH₂)_nCH-COOH, (CH₂)_nCH-COOH, (CH₂)_nCONH₂,

OH NH₂ (CH₂)_nCONHR, (CH₂)_nCONRR, (CH₂)_nCONHCH₂Ph,

n představuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;

R₃ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo benzylskupinu;

R₄ představuje skupinu vzorce SH, S_QX, S_qQ, SeH, Se_QX a Se_oQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 a X představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo cyklický zbytek odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu a Q představuje další 2-thioindolylový nebo 2-selenoindolylový zbytek obecného vzorce I;

nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

Bázické a kyselé thioindolové sloučeniny podle vynálezu jsou schopny tvořit farmaceuticky vhodné soli jak organickými, tak s anorganickými kyselinami a/nebo bázemi. Tyto soli rovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Jako příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu citrónovou, kyselinu stavelovou, kyselinu malonovou, kyselinu salicylovou, kyselinu jablečnou, kyselinu fumarovou, kyselinu jantarovou, kyselinu askorbovou, kyselinu maleinovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu isethionovou apod. Jako příklady bází, které se hodí pro tvorbu solí, je možno uvést uhličitan sodný a uhličitan dra selný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, amoniak, triethylamin, triethanolamin apod.

Sloučeniny obecného vzorce I, IV a XXXII je možno vyrobit postupy, které jsou znázorněny v reakčních schématech 1 až 11.

Schéma 1

V

Symboly až R₃ ve schématu 1 mají význam uvedený u obecného vzorce I. Oxidací 3-substituovaného indolu obecného vzorce II ve směsi dimethylsulfoxidu a chlorovodíku se v dobrém výtěžku získá 3-substituovaný indolin-2-on oherr/ho vzorce TIT_f >terv sp +hiuje (přednostně působením pentasulfidu fosforečného a hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu sodného) na 3-substituovaný 2-indolinthion obec• · ného -vzorce IV. Tuto-sloučeninu je možno převést na odpovídající disulfid obecného vzorce V působením mírného oxidačního činidla (například chloridu železitého). V roztoku také dochází k její spontánní oxidaci na sloučeninu obecného vzorce V vzduchem.

Schéma 2

Symboly R·^ až R₃ ve schématu 2 mají význam uvedený u obecného vzorce I. Působením chloridu sirného, S₂C1₂, na 3-substituovaný indol obecného vzorce II se získá směs dimerních sulfidů obecného vzorce VI, kde n představuje číslo 1 až 3. Tato směs se může rozdělit chromatograficky nebo se může účelněji redukovat na 2-indolinthion obecného vzorce IV působením mírného redukčního činidla, přednostně tetrahydroboritanu sodného (natriumborhydridu).

Schéma 3

Symboly R-j_ až R₃ ve schématu 3 mají význam uvedený u obecného vzorce I a R představuje skupinu vzorce (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOX, (CH₂)_nCONHX, (CH₂)_nSO₂X nebo (CH₂)_nSO₂NX, kde n představuje číslo s hodnotou 0 až 4 a X má význam uvedený u obecného vzorce I. Působením diesteru na 2-indolinon obecného vzorce VII se ve slušném výtěžku získá isatylidenová sloučenina obecného vzorce VIII, kterou lze hydrogenovat za kyselých podmínek na 3-substituovaný indolin-2-on obecného vzorce III. Požadovaná sloučenina se získá stejným zpracováním, jaké je znázorněno ve schématu I.

Schéma 4

Symboly R^ až R₄, R a X ve schématu 4 mají význam uvedený u obecného vzorce I (s tím rozdílem, že X nepředstavuje atom vodíku). V kruhu substituované oxindoly je možno vyrobit lithiací příslušně substituovaných derivátů o-toluidinu za použití oxidu uhličitého jak k ochraně dusíku, tak jako elektrofilního činidla (Katritzky, Fan, Akutagawa, Wang, Heterocycles 1990; 30: 407). 2-indolinony obecného vzorce VII se mohou thiovat (přednostně působením pentasulfidu fosforečného a hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu sodného) za vzniku 2-indolinthionů obecného vzorce IX. Tyto sloučeniny je možno deprotonovat (obvykle za použití natriumhydridu v tetrahydrofuranu) a převést působením isokyanátu na 3-substituované 2-indolinthiony obecného vzorce IV (kde R₂ představuje skupinu vzorce CONHX). Tyto sloučeniny je potom možno převést na odpovídající disulfidy obecného vzorce V způsobem znázorněným ve schématu 1. 3-substituované 2-indolinthiony obecného vzorce IV se mohou také podrobit reakci s alkylačním činidlem (obvykle alkylhalogenidem vzorce R-halogen) za vzniku sloučenin obecného vzorce X (kde R₄ představuje zbytek X). Reakcí sloučenin obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce XSH se získají směsné disulfidy obecného vzorce XI (kde R₄ představuje skupinu vzorce SSX).

Schéma

XIV

Symboly R₁ a R₃ ve schématu 5 mají význam uvedený u obecného vzorce I a Y představuje nižší alkylskupinu nebo cyklický zbytek odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, který je popřípadě substi'<iž5í alkylskupinou. karboxyskupinou, Irydroxa^skur I·* nou, aminoskupinou, skupinou vzorce CONHR, OR, O nebo NHR.

Na 2-sulfonylmethylanilin obecného vzorce XII se působí nejprve n-butyllithiem a potom sirouhlíkem, a tak se získá disulfid obecného vzorce XIII, který lze redukovat působením slabého redukčního činidla (přednostně natriumborhydridu) na 2-indolinthion obecného vzorce XIV.

Schéma VI

XVI

Symboly a R₃ ve schématu 6 mají význam uvedený u obecného vzorce I. Deprotonací substituovaného 2-indolinthionu obecného vzorce IX (obvykle natriumhydridem v tetrahydrofuranu) a následující reakcí s acylazidem se získá 3-acylsubstituovaný 2-indolinthion obecného vzorce XV, kde Rg představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo cyklický zbytek odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, který je popřípadě substituován karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo skupinou vzorce CONHR, OR, NHR nebo NRR. Sloučeninu obecného vzorce XV je možno převést na disulfid obecného vzorce XVI oxidají za mírných podmínek (obvykle působením jodu nebo peroxidu vodíku).

Schéma 7

XVII XVI li

Me

XX

Symbol R ve schématu 7 má význam uvedený u obecného vzorce I. Substituovaná aromatická nebo heteroaromatická kyselina (například sloučenina obecného vzorce XVII) se převede na odpovídající chlorid kyseliny (přednostně působením thionylchloridu) a patem na odpovídající ccvlaaid (například sloučeninu obecného vzorce XVIII) působením azidu sodného. Přesmyk na isokyanát (například sloučeninu obecného vzorce XIX) se provádí v inertním rozpouštědle (přednostně toluenu nebo xylenu). Tento isokyanát (například sloučenina obecného vzorce XIX) se převede na disulfid (sloučeninu obecného vzorce XX) reakcí se sodnou solí l-methyl-2-indolinthionu způsobem znázorněným ve schématu 4. Ve vhodných případech se hydrolýzou esteru obecného vzorce XX (kde R znamená methoxykarbonylskupinu) působením slabé báze (přednostně uhličitanu draselného) získá odpovídající kyselina obecného vzorce XX (kde R představuje karboxyskupinu).

Schéma 8

XXII

v

Symboly a R₂ ve schématu 8 mají význam uvedený u obecného vzorce I a každý ze symbolů Rg a R₇ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo benzenový kruh, který je popřípadě substituován až 2 skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a skupinu obecného vzorce CONHR, OR, NHR a NRR. 2-chlor-l-methylindol-3-karbonylchlorid, který se vyrobí bud z indolin-2-onu a fosgenu nebo__z .2-chlor-l-me- .......

thylindol-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce XXI a thionylchloridu, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce HNRgR₇ nebo jeho solí v inertním rozpouštědle (přednostně 1,2-dichlorethanu nebo dichlormethanu) a, je-li to zapotřebí, bází, za vzniku amidu obecného vzorce XXII. Tato sloučenina se zahřívá s lithiuthiomethoxidem vzorce MeSLi v polárním aprotickém rozpouštědle (přednostně dimethylacetamidu) pod inertní atmosférou za vzniku intermediárního thiolkarboxamidu, který se oxiduje (přednostně peroxidem vodíku) na požadovaný disulfid obecného vzorce V.

Schéma 9

v

Symboly R_1# R₂, R₃ a R ve schématu 9 mají význam uvedený u obecného vzorce I. Reakcí chloridu kyseliny obecného vzorce XXIII s aminem se získá amid obecného vzorce XXIV, kde Rg představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo benzenový kruh, který je popřípadě substituován až 2 skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícino karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a skupinu obecného vzorce CONHR, OR, NKR a NRR. Sloučeninu obecného_________ vzorce XXIV je možno převést na 2-thioindol obecného vzorce XXV lithiací a rozkladem působením methylsulfidu, načež se provede hydrolýza za bázických podmínek (přednostně za použití uhličitanu draselného). 2-thioindol obecného vzorce XXV je možno převést na požadovaný disulfid obecného vzorce V dealkylací (přednostně působením lithiumthiomethoxidu) a mírnou oxidací (přednostně působením jodu nebo peroxidu vodíku). Sloučeninu obecného vzorce XXV je také možno alkylovat alkylhalogenidem, například sloučeninou obecného vzorce R_gCl, kde R_g představuje nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo benzylskupinu, která je substituována až 2 skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a skupinu obecného vzorce CONHR, OR, NHR a NRR, za přítomnosti báze (přednostně uhličitanu draselného).

Schéma 10

NaCiO₂

NaH₂PO₄

2-methyl-2-buten _u vod.p-dioxan

PCI

XXXI

i) MeSeLi/ DMA/25°C ii) NaBO₃

Rj R₃

Se—Se

N₂BO₃

XXIX

Symbol R-l ve schématu 10 má význam uvedený u obecného vzorce I a každý ze symbolů Rg a R₇ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo benzenový kruh, který je popřípadě substituován až 2 skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího karboxyskupinu_rhydroxyskupinu, aminoskupinu a skupinu obecného vzorce CONHR, OR, NHR a NRR„ Rg představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a X představuje kterýkoliv halogen, přednostně brom nebo chlor. Substituovaná 2-halogen-3-indolkarboxylová kyselina obecného vzorce XXVII, která se vyrobí oxidací odpovídajícího substituovaného 3-karboxaldehydu, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce HNR_gR₇ nebo jeho solí v inertním rozpouštědle (přednostně 1,2-dichlorethanu nebo di chlormethanu) a bází (je-li to zapotřebí) za vzniku amidu obecného vzorce XXX. Tato sloučenina se nechá reagovat s lithimthiomethoxidem v polárním aprotickém rozpouštědle, přednostně dimethylacetamidu, za vzniku intermediárního selenolkarboxamidu, který se oxiduje peroxidem vodíku nebo sloučeninou vzorce NaBO₄ za vzniku požadovaného diselenidu obecného vzorce XXIX. Alternativně se může na intermediární amid obecného vzorce XXX, kde Rg představuje atom vodíku působit halogenalkylaminem nebo jeho solí, kde Q představuje atom chloru, bromu nebo jodu, přednostně atom chloru a R a Rg mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž přednostně R₈ a Rg představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu a n znamená číslo s hodnotou 1 až 4, v polárním rozpouštědle (přednostně acetonu) a bezvodým uhličitanem kovu (přednostně uhličitanem česným) za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXXI, který se převede diselenid obecného vzorce XXIX stejným způsobem, jaký je popsán výše, v souvislosti s reakcí meziproduktu obecného vzorce XXX. Kromě toho se může intermediární kyselina obecného vzorce XXVII převést na terč.butylester substituované 2-halogen-3-indolkarboxylové kyseliny obecného vzorce XXVIII, který je dále možno nechat reagovat s lithiumthiomethoxidem způsobem popsaným výše (v souvislosti s reakcí meziproduktu obecného vzorce XXX) za vzniku požadovaného substituovaného diselenidu obecného vzorce XXIX, kde R₂ představuje skupinu vzorce COO-terc.arylbutyl.

Schéma 11

Symboly R_x až R₃ ve schématu 11 mají význam uvedený u obecného vzorce I. Reakcí 3-substituovaného indolu obecného vzorce II s chloridem sirným se získá diselenid obecného vzorce XXIX.

Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu, které jsou bázické, mohou tvořit soli s kyselinami, a ty, které jsou kyselé, mohou tvořit soli s bázemi. Všechny tyto soli spadají do rozsahu vynálezu a je možno je vyrábět konvenčními metodami. Tak například je možno je vyrábět jednoduše tak, že se kyselá složka uvede do styku s bázic.kou složkou, obvykle ve stechiometrickém poměru, ve vodném, nevodném nebo částečně vodném prostředí, podle toho, jak je to vhodné. Soli se izolují bud filtrací nebo se nejprve vysrážejí a potom odfiltrují, nebo se odpaří rozpouštědlo. V případě vodných roztoků je také možno použít lyofilizace.

Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro terapeutické použití při potlačování chorob savců, které jsou závislé na tyrosin kinase. Choroby závislé ná tyrosin kinase zahrnují hyperproliferativní poruchy, které jsou iniciovány a/nebo udržovány abnormální enzymatickou aktivitou tyrosin kinasy. Inhibitory tyrosin kinasy mohou mít proto propěšný terapeutický účinek proti poruchám spojeným s abnormálním růstem buněk, jako jsou různé druhy rakoviny, atherosklerosy, angiogenese (například růst/metastázování nádorů a ~kó t nu. i ,, viroví viri-vvly . np>. íA j,::V infekce HIV) apod.

Choroby závisle' ná tyrosin kinasezahrnujϋ dalě kardiovaskulární choroby spojené s abnormální enzymatickou aktivitou tyrosin kinasy. Z toho důvodu mohou mít inhibitory tyrosin kinasy příznivý terapeutický vliv na kardiovaskulární choroby, jako je restenosa. Je třeba chápat, že restenosa je uvedena pouze jako příklad kardiovaskulární choroby závislé na tyrosin kinase. Odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že existuje řada dalších kardiovaskulárních chorob, které jsou závislé na tyrosin kinase.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat bud orálně nebo parenterálně nebo topický ve formě očních kapek v dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přičemž tato dávka může být podána najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. V konkrétních situacích může však ošetřující lékař stanovit i dávkování, které leží vně výše uvedeného rozmezí.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat ve formě mnoha různých dávkovačích forem. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno kombinovat s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a vzniklé směsi zpracovávat na tablety, kapsle, pastilky, tvrdé bonbony, prášky, spreje, elixíry, sirupy, injekční roztoky, oční kapky apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla.

Pro orální podávání se používá tablet obsahujících různé excipienty, jako je citran sodný, uhličitan vápenatý fosforečnan vápenatý, spolu s různými bubřidly, jako je škrob, přednostně bramborový nebo tapiokový škrob, alginová kyselina a některé komplexní křemičitany a ‘-ia též s pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Kromě toho se může také používat lubrikačních či nidel, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfátsodný a mastek. Posledně uvedené látky jsou často užitečné pro usnadnění tabletování. Látek podobného typu se také používá jako plniv v měkkých a tvrdých želatinových kapslích. Jako přednostní látky vhodné k tomuto účelu je také možno uvést laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Když se má pro orální podávání používat vodných suspenzí a/nebo elixírů, může se hlavní účinná přísada kombinovat s různými sladidly, ochucovadly, barvicími činidly, emulgátory a/nebo suspenzními činidly a také s takovými plnivy, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

Pro účely parenterálního podávání se může používat roztoků v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo vodném propylenglykolu a dále též sterilních vodných roztoků odpovídajících vodorozpustných solí sloučenin podle vynálezu s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, které byly popsány výše. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a použité kapalné ředidlo by mělo být předem isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Vodné roztoky jsou zvláště vhodné pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální injekční podávání. Použitá sterilní vodná média lze snadno vyrobit standardními technologiemi, které jsou známé odborníkům v tomto oboru.

Pro účely topického podávání se vyrábějí zředěné sterilní vodné roztoky (obvyklá koncentrace účinné látky v takových roztocích bývá přibližně v rozmezí od 0,1 do 5 %). Tyto roztoky, které jsou jinak podobné výše popsaným roztokům pro parenterální podávání, se adjustují do nádob vhodných pro podávání očních kapek.

Ve farmaceutických prostředcích na bázi sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí bude hmotostní poměr nosiče k účinné složce 'obvykle ležet v rozmezí od 1 : 4 do 4 : 1 a přednostně od 1 : 2 do 2 : 1. V každém jednotlivém případě však bude zvolený poměr závislý na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné složky, zamýšlené dávkování a konkrétní způsob podávání.

V následující tabulce I jsou uvedeny fyzikální vlastnosti 137 sloučenin spadajících do rozsahu obecného vzorce I. Jedná se o reprezentativní sloučeniny, které je možno vyrobit některým ze způsobů podle vynálezu.

ctí

N 'í>>

r—H ctí

C <3 co co co co

Ό *n * * * * *c3 Z Z Z Z

- = x x x' x' cú *rt „ „ „ „

C C U u u u

N N

Μ M Z z' z” x' x' x' u ď <j

CHoPh

u o

o

N >

«-r-<

α *C3

Ξ co o

D

X in rs ,xn-vr oř xo.....co

J ď ď ď <r °_N z z z z ž

Z — — n v> o

X x X x x x

O — — N r-ι ru u u U U U

OT OT OT ď ď ď

Z z z — <n m

X x x — oj rs u u“ u ctí

X xi ctí

H

							tn
							»*
CD	m	CN			in	f0	co
U)	tn	ΙΛ	o	co	σ\	f*	CN	CD
H		rí	r*	Ν’	r-f	H	H	σ>
VO	O	O	CD	r*	m	O	VD	in
VO	in	in	vo	N·	σν	Γ'*	CN	·*
	r4	H			rH		rH	tn
								σ\
X	X	X	X	X	X	X	X	X

φ (DO) x s x s js x

4)

X 2 X

					JS
					Ot			<u
					5?	X o
		«i	IU	il	U	<5	δ	δ
X	X	S	S	M	ε	u	u	u
2	O	Q	2	2	z	n	(N	rs
o	O	o	o	o	o
u	U	o	u	u	u	J?	<N	<N
rs	(S	rs	rs	(S	fS	X	X	X
X	X	X	X	X	X	u	u	u
0	u	u	u	u	o
X	X	X	X	X	X	X	X	X

h cn n ·* in ot

CO OT »o cí

Ν >>

c <

CZ)	CZ)	CZ)	CZ)	CZ)	CZ)	CZ)	CZ)	CZ)	cn
Z	z	z	z	z	z	z	z	z	z
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
u	u	u	u	o	u	u	u	o	o

CZ) CZ) CZ) CZ) CZ) z* z' z' Z* Z z' ac X X* x' x' x' d d cj d d cj

W CZ) CZ) CZ)

Z* Z* x X* cj d n z* z' x' x' | d d S u

tH

X tn o

en._ en vn en en_ ďď ď ď 9?

z z z z z m >Π P- «0 CS ac“ a x“ x x en m oo — u J u u u

O X ac⁴ 9 w

CZ) O oj „Cíl O) Sí) ii^ ďďďď£5

Z Z Z Z Z U cn *n Ά P* en cn ač“ ač“ x“ ač“ ač“ ač

CS cn cn * Ά Ό υ υ υ u u u ςϋ in rs

PS

ÍZL W ^._CZ)..<Z)^ o o 2 jt cs cs ~rz Q Ó O

Z Z ZZ Z Z ·< Ό o m m x“ ač“ ač* ač* ač“ ač“ 5 - 3 í - s u u u u u o cn cn cn f»=) Ρ·'Τ Ck cn cn cn

Ó O o,

5? 5? 5? 25 O Ό Ό <Μ Γ4 J-· —

XXX a 5 1$ υ υ υ o o o (S <S C4 “ 25 Z o o

CH C4

X X _ cs rs <S <N fS u α υ tn

Λ

		rH	ro		V0	o	VO		O	rH
ro	ro	tn	V0	m		H	O	VO	Ol	tn
0*	to	rH	iH	rH	rH	rH	rH	rH	ro	rH
rH	rH	in	O	Ol		σ\	ro	Ol	Ol	σ\
r*	vo	·*	VO	ro		o	o	vo	rH	*
		σν	iH	rH	rH	rH	rH	rH	ro	rH

X in in

Ν Λ Λ

co	VO	Ol	O	vo	Ol	Ol	σ\	Ol	Ol	04
rH	*	ro	?H	vo	vo	ro	σι	O	ro	σ\
rH	rH	rH		rH	rH	rH	rH	Ol	iH	rH
VO		O	Ol		O	O	vo	<n	O	O
rH	*·	ro	co	VO	vo	ro	σι	co	ro	O
rH	rH	rH	Ol	rH	rH	rH	rH	rH	iH	rH

r-H
cí
Λί	£ 'Cí
c—H	> O
3	>o cí
X)	X
CS	0 Λ
H

>o

U Φ 4J

M Z W

8 8 u u u rs cs cs n <s n XXX

XXX

CZ) CZ) i

Φ φ φ Φ

X SS X z SEJ Z m a, ai a) a) aj

Z Z Z Z Z Z

X

Oc cs

X o

0) 0) X X X X

o	o	δ	δ δ δ
u cs	u es	u co	u en	u cn	u cn	X Q<	Sl 0c	X Oi	X Oi	X Qi
cs	<s	«S	cs	cs	”ps	X	X	χ	χ	χ	X
X	X	X	X	X	X		X	55	z	z	Ol
u	u	u	U	u	o	o	o	o	o	o	o
						u	u	o	u	u	u
						<d
X	X	X	X	X	X	M ttí	rH u	X	X	X	X

P~ LO o η oi ro in vo > co σ\ o rH rH rH ΓΗ

Φ

X X

8 u u Ol 01 X X

0<

O υ

<<<<<<

Η Ol ro Ol 04 04 Ol tn vo Oí OJ φ <u Φ

Z Z X X Z X

888888 u u u O u O

CS <S CH CH <S <S

X X X X X X u u u u u u θ' CO (Ti o Ol 04 04 m rH Ol ro ro

CO CO

Z z X X υ u co ž

X u

M

CO CO CO CO CO ž ž z ž ž co co co co co ž ž z z ž ž

XXXXX2XXXXXX u u' u u u' x u υ υ u u u* co co co co Ž Ž Ž Z x x' x x u u υ u” ty o

a +->

<y i?

o ts

X ό ts α x tn tn o o cO

X X tn tn tS ťS co co o’

C <

<n <*>

X X

Ό cn

CNCNfNCNCNCNCNíNtNCNCNCN

C/ÍMMWWWWWWCZIWC/) OOOOOOOOOOOÓ z* £ s? £ £ £ £ £ £ £ £ £ £

Ν’ Q^OO^OOXrtXCS^CM^*

- - C4~M

N rs N <N rs <n m cn xxxxxxxxx . - — — —

X* X’ o o o β « ts KrS ts cn w cn cn cn njn cs n· co O O O O s- τ * ·» s·

Z 2 2 2 2

Ό oo rj Ό Ό x“ :£ x* x

Νΐ«^Ό*βο*αο*οθΌ — cN Ν' Nď ď ď ď ď ď ď ď ď ď ď ď t? ó⁴ ď ď ď

(—M

in

tn

m

in

*

#»

Λ

S3

σ\

m

σ\

o

O

□A

Ν»

rt

σ\

00

rn

tn

(N

Ν»

cn

N·

O

oo

rt

o

vo

CN

ω

rn

VO

in

cn

CN

r*

CN

vo

tn

VO

r*

rt

CN

rt

r4

rt

σν

rt

s_z

rt

Γ*

in

CO

Ifl

ř*

Ifl

σ\

tn

VO

CN

tn

O

rt

C*·

cn

rt

tn

VO

rt

*

rt

*»

cn

*»

cn

*-

·»

CN

*»

CN

N*

vo

tn

O

*»

>

rt

o

co

rt

00

rt

CN

rt

co

rt

CN

rt

CN

rt

o

vo

in

VO

σ\

m

r*

VO

CN

rt

(pokračování) o

<D

X

-C

X

3? u α X X

S o u υ ts ts X X U U * m ro

X2XX2XXXXXXX

JJ

M

4) 0) § S

4J JJ

Μ X M

Si

X x⁴ u

U ts

X u

in m

δ δ

δ

δ δ

δ

δ δ δ

o

2

u

a

u

o

u

<J

u

U

CN

ts

CN

ts

CN

ts

*··*

κ

«“«ί

<N

JN

rs

CN

X

u

a

u

a

u

o

u

φ α, φ φ o) o

XXXXX?22222_Kin tn u u > rXXXXXXXXXXXX vof^aooAOrtcsm^mvor** _ o z u ts ts

3

X X u u o o u u ts ts o u (CH₂)₂C0NMe₂ ^H - 179-180 C,H,N,S (CH₂) ₂C0NH (CH₂) ₂Ph H - olej ^C38^H38^N4°2^S2 HRFABMS (CH₂)₂CONHCH₂Ph{4-COOMe) H - 151-153 C^gř^O^ C,H,N,S χχχχχχχχ χχχχχχχχ coaiOHfsm^in ^’ΦΐηΐΛΐηιηιηιη

ce

N i

CÚ r—* •5

M z

cn Z*

cn X*

cn z'

cn z

cn Z

cn z'

w z'

cn z

z

cn x'

cn X*

cn z'

3 ”· 9 ²⁵

z

cn Z*

cn z'

X

Cx«

X

X 2

X

«

*

%

*

X

*

* K

*

u

o

a

u

o

X

u

o

U X

u

www Z* Z Z*

U o

o

N >

•ce ε

CZ3 η m ts «s <s es es W !/) Μ Μ W Μ M óWóWď * mo %%%%%%* m m m m m *h cm

X X X X X X x r *r * O _ a m m m m m ci u u u u u O u

			o			o				O
			CM			CM				CM
	O		X			X				X
	CM		tn			tn	o			tn
<s	X		•	CM		•	<s			•
cm cn	cm	CM	o	cn		o	X			o
	cm	cn Js	CM	ď	CM	Pí	řS	ťS	cm	CS	CM
O	cn	o	cn		cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn
X	Ό		JS	X	Ό	Ό	sr	Ό		Ό	T
X -5*	O	X	O	cm	O	O	O	O	O	O	O
Ό rd			Ό	M	·*					*·	•xř

#M J 0-t </ ,’ ’ W O s-/ W W W_ *-*

Ό rd >Ο Cd Ό H ·* V rf M* J*

CnOXkZfflXZXXXXX

CM

m

CM

m

CM

m

CM

X

·*

cm

<s

T

CM

Ό

CM

Ό

CM

Ό

CM

m

ΓΊ

m

K>

m

f*í

O

m

U

u

U

u

a

u

U

(pokračování)

tn

m

CO

O

10

00

to

tn

O

P*

*·

rd

O

p*

CM

f*·

Μ»

P*

cn

CM

tO

O

σ\

rd

O

CM

tn

00

CM

00

rd

O

rd

CM

rd

CM

rd

CM

rd

CM

rM

CM

rM

tn

rd

c*

tn

p*

cn

to

tn

rd

σι

M·

P*

in

σ\

tn

CM

to

σ\

CM

tO

cn

o

σι

rd

m

o

CM

rd

<h

CO

rM

CO

rd

o

rd

CM

rd

rM

CM

rd

CM

rd

CM

rd

CM

I I I I I I I t I I I I I I t I I t I I o φ o o a) o φ

2 2 2 2 2 2 φφφφφφφφφφφφφ

2222222222222

43

X

43

X

43

0

cu

0

ÍX

0

O

o

O

υ

U

a

u

U

O

u

U

υ

u

U

a

O

U

u

U

tu

0)

a>

«J

<n

CM

u

v

Φ

2

N

h

rd

O

z

ít

<

X

a,

X

2

O

ri

U

u

X

0

u

0

o

tn

t-

tn

r

tn

to

tn

Φ

tn

0

tn

to

f

[»

v o

O s

ra to a a r-

a r~ cn o η n re t- CD CO 00 00 ·* uo co <o to aj to co co co oo

O H σ\ σ>

cm cn cn cn *1/1(0 Ol (7) O)

Β H CONHMe Me - 162-165 ^C22^H22^N4°2^S2 HRMS'

8 Β H C0NHCH₂Ph Me - 145-147 ^c34^H30^N4°2^S2 C,H,

Β H SC^Phn-Me H - 230-233 ^(^24¾¾^ C,H,

100 Β H COPh Me - 199-202 ^C32^H24^N2^S2°2 C,H,

co z

w z

co z

M z

co z

CZ) z

co z

CZ) Z

CZ) z

co z

CZ) Z

z

CZ) Z*

co z*

CZ) Z*

X

u

υ

u

o

u

CJ

o

Z x' u

<*í _ en <s 'O eí

CO C-OT*“ 5? ϊΓ 5?

·<· ao o (S N fS

XXX Ό O m m <s u u υ o

<s

X O

N N čí řS č? íN co co co en co en co

MŽ '(Q Ό 'ťí ~o Ό O O ~O O Ό· 'T ^«r p^r

Z Z ZZ ZZ Z

O Ό O Ό O Ό ** m <s *n fd m rd m

X X X X X X X Ό ’Τ Ό Ό ** « «*j m en m mm m u υ u υ υ u u

X in

O o v< fV .,Z £·-* '·>« ;í<] !/) in o o

Cd H H řd Cd Cd Cd Cd Cd coeooeoeoeocococo

-ď<? mď-ď ď ď ď ď

ČZZČlSZZZZ

O Cd — ΟΌ^^ββΌ fncdommrdrd —< cd χχχχχώώχχ

Ό^^ΌβΟΟΟΟ^· mcdmcdcdmmrdrd uouuuuouu w

zf

vo

co

w

VO

in

O

rd

VO

O

CO

in

σν

o

co

cd

Γ*

*

o

rd

GO

σ\

Cd

GO

CO

00

σν

VĎ

vo

cd

vo

00

o

O

Cd

cd

rd

cd

rd

cd

rd

cd

rd

O

ro

H

fO

<n

σ\

GO

G0

VO

CO

co

tn

vo

r*

VO

m

o

rd

CO

Cd

σ\

rd

P*

CO

C*

r*

σν

in

σν

cd

in

G0

σν

o

cd

rd

cd

rd

cd

rd

H

rd

co

cd

rd

cd

vo (pokračování) tf

a) oj ω EXE ΰ φ φ a, φ oj o

Ε 2 E 2 2 E

4)4)4)4)4)4)4)4)4)

EEEEEEEEE <D

E

4) — a,

Ε X S X

888888° se u

E

O (S

X u

4)

O

u

CJ

u

-I*

V¹

o

X

E

1

x

X

δ

42

Q

0

**

ro

Cd

cd

Ol

u

CU

O

*-·»*

*-»·*

*»»·*

rl

u

X

0)

a

Οι

Oi

Ol

Oi

Ol

Oi

o

υ

u

E

X

ň

X

—-

Ol

Z

z

χ

z

*7.

χ

z

Z

o

α.

O

o

O

o

O

o

u

υ

Ε

u

U

u

υ

U

u

X

o υ

£ & ·* η H X X £

-rl

M

Γ0

X

CQ

X

CQ

X

CQ

X

CQ

rd

Cd

fO

in

VO

r*

co

O>

o

rd

Cd

ro

in

to

r*·

CO

σ\

O

o

O

o

H

rd

H

rd

o (N

121 Β H COMe Me - 178,5-179,5 '⁰ ^5řU^J

122 Β H CONH-2 -pyridyl Me - 270-272 C_3OH₂₄N₆G.S₂ -0.25H₂O

123 Β H CONH-furyl Me - 175-176 ^c2gH_2(>N₂O,S·;.

124 Β H CONH-thienyl Me - 183 (rozkl.) C₂₈H₂₂N₄O₄S₂ · 0.5H₂O (pokračování) o

<D p

O

N >

tř-4 fi fd '«

Ξ cn

WWW w

Z	z	z	z	z	z	z
					*	*
B	B	s	s	s	B	B
				*	«·	*
CJ	u	0	u	u	CJ	u
				0	0	0
				ťM	Cd	CN
				X	B	X
				CN	iH	cn
				0	O	o
				CN	CN	(N
Cd	<n	<s	es	0)	0)	0
w	CO	ω	co	co	CO	co

<5W n· -r n· Z Z Z

Ό (S 00 <S N XXX cs o o η n (S u u u ď

z⁵

Ό

ΡΠ

E ď

Od

Pd Cd * Z z Z, pd Ό Pd m —· pd Β S B oo o cd cd cd cd CJ CJ CJ in

in	CN	VO
0	CN	m
CN	CN	CN
m	O	CN	in
0	CN	m	vo
CN	CN	CN	r4

fd pd

B

CJ a

Qj ts

Ε ň CJ &

o.

O O O cj cj cj

O

CJ


	z-\	N
	•	O
	l—4 éí	\«z
	N
cn	O	0
co	fd	m
rH	x-z	CN
Γ-		in
ΟΟ	Γ-	CN
rH	Η	CN

Β Β B CJ CJ CJ

I-1-1 ω

cn

X		a>
JJ ž\	B Z\	S
8	8	O
CJ	CJ	u

X	X	X	X	Q	Q	Q
ΙΛ	vo	r*	X	cn	O	H
CN	CN	CN	CN	CN	m	m
rM	«Η	rd	«Η	rN		rN

132 D H CONH(CH₂)₂NEt₂ CH₃ - 160-164 ^c32^H44^N6°2^Se2 ‘ ² · ^0HC1 ‘ C,H,N,ď

1.7H,0 c3

CS fi z

X*

U

Z	z	z
x'	X*	X*
u	u	u

u o

fi

O

N >

fi fi cS

Ξ fi w

O O d d

SS X ^!.n sn

O i-l d d « o « « w tn d tn w

W Ό , Ό Ό z o z z ββ (S Q U Ό — X _? 32 * JT¹ %<Λ %o XX, d m cn cn

U O U Cí U U

tn r* <N	44 N O fi σ\ tn	Γ* tn w	r H	X-\ f-M 44 N O fi
ťM	r-	UO	<N	rM
r*	m	in	r»	r*»
(N	<N	rH	rd	rM

(pokračování) ta es

P4 d

4J

M ss, ·£* u

♦ «

Di X « « dí ta ta tn

XXX

m		in	UO	r*
CO	ΗΊ		ro	m
rd	rH	rH	r4	pH

# Diastereomery ^a Analýza pro všechny uvedené prvky s přesností ±0,4 % k Nekrystalická látka ^c Molekulární ion v hmotnostním spektru s vysokým rozlišením ^d Wieland, Τ., Wieburg, O., Fischer, Ε., Korlein, G.,

Annalen 1954; 587: 146 ^e Takase, S., Uchida, I., Tanaka, H., Aoki, Η., Tetrahedron __ 1986; 42: 5879 £ Palmisano, G., Brenna, Ε., Danieli, Β., Lesma, G., Vodopivec, Β. , Fiori, G., Tet. Lett. 1990; 31: 7229

Piotrowska, Η., Serafín, Β., Wejroch - Matacz, K., Rocz. Chem. 1975; 49: 635 až 638

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A

Výroba sloučenin č. 15, 17, 65 a 46 z tabulky 1 způsobem znázorněným ve schématu 1

K roztoku 4-(3-indolyl)butanové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde R^ a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOH] (2,00 g) v dimethylsulfoxidu (7,0 ml) se při teplotě místnosti za míchání v průběhu 10 minut přikape koncentrovaná kyselina chlorovodíková (16,6 ml). Tento způsob je popsán v Savige, W. Ε. , Fontana A., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976: 599. Po 15 minutách reakce se směs zředí vodou (80 ml) a extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml). Rozpouštědlo se odstraní a tak se získá surová 4-(2-oxo-3-indolinyl)butanová kyselina [sloučenina obecného vzorce III, kde R^ a R₃ před32 stavuje vždy atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOH] (2,07 g, 96 %) ve formě zelenohnědé pevné látky o teplotě tání 169 až 171°C (po krystalizaci z vody) (Hinman, R. L. a Bauman, C. P. uvádějí v J. Org. Chem. 1964; 29: 1206 teplotu tání 170 až 171‘C).

K ledem ochlazenému roztoku výše uvedené surové -kyseliny [sloučenina obecného vzorce III, kde Rj a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOH] (2,05 g) v suchém methanolu (50 ml) se za míchání přikape acetylchlorid (10 ml) a vzniklá směs se 18 hodin míchá při 20°C. Rozpouštědlo se odstraní a po opakovaném odpaření z methanolu se získá hnědý olej. Tento olej se rozpustí v trichlormethanu (100 ml) a roztok se promyje vodou (2 x 100 ml). Rozpouštědlo se odstraní a tak se získá surový methyl-4-(2-oxo-3-indolinyl)butanoát [sloučenina obecného vzorce III, kde R^ a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOMe] (2,20 g) ve formě oleje. Čistý vzorek ve formě světle žlutého oleje se získá chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2, jako elučního činidla.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,82 (IH, s, NH), 7,24 (IH, d,

J = 7,7 Hz, ArH), 7,21 (IH, t, J = 7,8 Hz, ArH), 7,03 (IH, td, J - 7,6, 0,8 Hz, ArH), 6,91 (IH, d,

J = 7,7 Hz, ArH), 3,65 (3H, s, COOCH₃) , 3,49 (IH, t,

J = 6,0 Hz, H-3), 2,34 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH₂CO), 2,00, 1,72 (4H, 2xm, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR (CDC1³): δ 180,23 (s, CONH), 173,57 (s, £OOCH₃), 141,54, 129,24 (2xs, Ar), 127,97, 124,11, 122,37, 109,80 (4xd, Ar), 51,53 (q, COO£H₃) , 45,74 (d, C3), 33,83, 29,79, 21,18 (3xt, (£H₃)₃CO).

vypoč nalez

Analýza pro Ci₃Hi₅NO₃-H₂O

C, 6,45; H, 6,7; N, 5,6%.

C, 64,4; H, 6,5; N, 5,7%.

Roztok výše uvedeného surového esteru [sloučenina obecného vzorce III, kde R-^ a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOMe] (0,48 g) v suchém dioxanu (10 ml) se nechá regovat s pentasulfidem fosforečným (0,26 g) a hydrogenuhličitanem sodným (0_P36 g) a vzniklá směs se 1 hodinu míchá pod atmosférou dusíku při 95C. Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se zředí dichlormethanem (100 ml) a přefiltruje. Filtrát se promyje vodou, rozpouštědlo se odstraní a zbytek (0,55 g) se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se surový methyl-4-(2-thioxo-3-indolinyl)butanoát [sloučenina obecného vzorce IV, kde R-^ a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOMe] (sloučenina č. 17; 0,18 g, 35 %) o teplotě tání po krystalizací ze směsi benzenu a petroletheru 109 až 110°C.

^XN NMR (CDC1₃): δ 10,59 (IH, s, NH), 7,31 (IH, d,

J = 7,4 Hz, ArH), 7,27 (IH, td, J = 7,7, 0,9 Hz, ArH),

7,14 (IH, td, J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,02 (IH, d,

J = 7,7 Hz, ArH), 3,85 (IH, t, J = 5,5 Hz, H-3), 3,64 (3H, s, C00CH₃), 2,32 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH₂C0), 2,26,

2,15, 1,67, 1,46 (4H, 4xm, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 207,80 (s, CSNH), 173,69 (s,

COOCH₃), 143,27, 133,85 (2xs, ArH), 128,19, 124,17,

124,02, 110,12 (4xd, ArH), 57,36 (d, C-3), 51,61 (q,

COOCH^), 33,92, 32,76, 20,41 (3xt, (£H₂)₃CO).

Analýza pro C₁₃N₁₅NO₂S vypoč.:C, 62,6; H, 6,1; N, 5,6; S, 12,9%. nalez.: C, 62,8; H, 5,9; N, 5,7; S, 12,9%.

Roztok sloučeniny č. 17 (0,39 g) v methanolu se vystaví po dobu 13 dnů působení vzduchu, a potom se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se bis[methylindolyl-3-butanoát-(2)Jdisulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R-j^ a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOMe] (sloučenina č. 67; 0,31 g, 80 %) o teplotě tání po krystalizací ze směsi methanolu a zředěné kyseliny chlorovodíkové 91 až 93 ’C.

^XNW (CDCl,) ; δ 8,19 'IH, s, NH) _f 7,57 (IH, d,

J = 7,9 Hz, ArH), 7,28 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,24 (IH, ddd, J - 8,2, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,12 (IH, ddd,

8,0, 6,9, 1,4 Hz, ArH), 3,56 (3H, s, COOCH₃), 2,67, 2,18 (2x2H, 2xt, J = 7,4 Hz, CH₂CH₂CH₂CO), 1,85 (2H, quin, J = 7,4 Hz, CH₂CH₂CH₂CO) .

¹³C NMR (CDC1₃): δ 174,02 (s, COOCH₃), 137,29, 127,49, 125,99 (3xs, ArH), 124,21 (d, ArH), 123,70 (s, ArH), 119,95, 119,88, 111,08 (3xd, ArH), 51,42 (q, COOCH₃) ,

33,45,	25,67, 23,95	(3xt, (CH₂)₃CO).
	Analýza pro	^26^28^2^4^2
vypoč.:	C, 62,9; H,	5,7; N, 5,7; S,	12,9%.
nalez.:	C, 62,6; H,	6,0; N, 5,5; S,	13,1%.
	Směs sloučeniny č. 17 (0,26	g) v methanolu (10 ml)

a uhličitanu draselného (0,55 g) ve vodě (3 ml) se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Potom se ke vzniklé směsi přidá tetrahydroboritan sodný (100 mg), směs se 25 minut míchá a potom zředí vodou (100 ml). Potom se směs extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml) a vodná fáze se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 3 a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Vzniklý extrakt se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a petroletheru. Získá se 4-(2-thioxo-3-indolinyl)butanová kyselina [sloučenina obecného vzorce IV, kde Rg a Rg představuje vždy atom vodíku a Rg představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOH] (sloučenina č. 15; 30 mg, 12 %) o teplotě tání 132 až 134’C.

^XH NMR (CD₃0D): δ 7,34 (IH, d, J = 7,4 Hz, ArH), 7,26 (IH, td, J = 7,7, 1,1 Hz, ArH), 7,12 (IH, td, J = 7,5,

0,8 Hz, ArH), 7,00 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 2,25 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH₂COOH), 2,24, 2,10, 1,55, 1,33 (4H,

4xm, 3-CH₂CH).

Analýza pro c₁₂h₁₃no₂s vypoč.: C, 61,3; H, 5,6; N, 6,0; S, 13,6% nalez.: C, 61,1; H, 6,2; N, 6,1; S, 13,5%.

Podobně se hydrolýzou sloučeniny č. 67 (která je při 30 °C skončena za S hodin a při 20’ sa jeden den) ziská bis[indolyl-3-butanová kyselina-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOH] (sloučenina č. 65; 30 mg, 20 %) o teplotě tání po krystalizací z vodného methanolu 141 až 143,5°C.

¹H NMR (CD₃0D) : δ 7,48 (IH, dt, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH),

7,32 (IH, dt, J = 8,2, 0,7 Hz, ArH), 7,16 (IH, ddd,

J = 8,1, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,00 (IH, ddd, J = 8,0,

7,1, 0,8 Hz, ArH), 2,42 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH₂C0),

1,93 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH₂) , 1,58 (2H, quin,

J = 7,5 Hz, CH₂CH₂CH₂CO) .

;¹³C NMR (CD₃OD): δ 177,52 (s, COOH), 139,31, 128,69, ;126,69, 124,84 (4xs, ArH), 124,67, 120,48, 120,27, (112,34 (4xd, ArH), 34,39, 27,24, 24,82 (3xt, i(CH₂)₃C00H).

Analýza	pro	^“24^24^2θ	4^S2	•h₂o
vypoč . : C, 60,4;	H,	5,2; N, 5,9;	s,	13,4%.
nalez.: C, 60,4;	H,	5,4; N, 5,9;	s,	13,6%.

Výroba sloučenin č. 7, 9, 36 a 39 z tabulky 1

Podobnému zpracování za použití směsi dimethylsulfoxidu a kyseliny chlorovodíkové se podrobí methyl-3(3-indolinyl)propanová kyselina [sloučenina obecného vzorce II, kde R_x a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOH] (0,93 g). Vzniklý produkt se esterifikuje diazomethanem a potom se provede chromatografie na silikagelu. Získá se methyl-3-(2-oxo-3-indolyl)propanoát [sloučenina obecného vzorce III, kde R-j^ a R₃představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOMej (0,89 g, 90 %) ve formě žlutého oleje (Julian P. L. a Printy H. C. uvádějí v J. Am. Chem. Soc. 1953; 75: 5301 až 5305 teplotu tání 79 až 80’C.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,75 (IH, s, NH) , 7,22 (2H_# m, ArH),

7_r03 (IH, ddd, J = 7,8, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 6,91 (IH, dd. .7 « 7.,3, 1,3 Hz.. ArH) 3..63 (3K. s, OCH.. ) _c 3/«

JIH, t, J = S,8 Hz, H-3), 2,61-2,20 (4H, m, 3-CH₂CH₂).

Analýza pro ^C12^H13^NO3 •vypoč.: M+ 219,0895. --------^!HREIMS m/z nalez. :M+ 219,0898.

Na tento ester [sloučenina obecného vzorce III, kde a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOMe] (0,89 g) se výše uvedeným způsobem působí pentasulfidem fosforečným. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se olej (0,44 g), který se nechá vykrystalovat z methanolu. Získá se 2,2'-dithiobis[methyl-3-(3-indolyl)propionát [sloučenina obecného vzorce V, kde Rj_ a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOMe] (sloučenina č. 39; 62 mg, 6 %) o teplotě tání 162,5 až 164’C.

^-H NMR (CDC1₃) : δ 8,21 (IH, s, NH) , 7,55 (IH, dd,

J = 8,0, 0,7 Hz, ArH), 7,25 (2H, m, ArH), 7,12 (IH, ddd, J = 8,0, 5,4, 2,6 Hz, ArH), 3,56 (3H, s, OCH₃),

2,98, 2,47 (2x2H, 2xt, J = 7,9 Hz, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 173,38 (s, COOCH₃), 137,25, 127,21,

125,80 (3xs, Ar), 124,30 (d, Ar), 122,79 (s, Ar),

120,10, 119,59, 111,21 (3xd, Ar), 51,56 (q, OCH₃),

34,97 (t, CH₂CO), 20,27 (t, 3-CH₂).

Analýza pro C₂₄H₂₄N₂O₄S₂vypoč.: C, 61,5; H, 5,2; N, 6,0; S, 13,7%. nalez.: C, 61,4; H, 5,3; N, 6,1; S, 13,7%.

Zbytek, který se získá odpařením matečného louhu, se nechá vykrystalovat ze směsi benzenu a petroletheru.

Získá se methyl-3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanoát [slou37 čenina obecného vzorce IV, kde a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOMe] (sloučenina č. 9; 0,24 g, 25 %) o teplotě tání 96 až 98°C (po krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru)

PH NMR (CDC1₃) j i> 9,83 (IH, a, NK) , ;2H, m, ArH)

7,16 (IH, td, J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 6,99 (IH, d,

J = 7,8 Hz, ArH), 3,91 (IH, t, J = 5,4 Hz, H-3), 3,60 (3H, s, OCH₃), 2,52 (2H, m, 3-CH₂) , 2,42, 2,11 (2xlH, 2xm, CH₂CO).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 207,26 (s, CSNH), 173,37 (s, COOCH₃), 143,24, 133,08 (2xs, Ar), 128,43, 124,35, 124,09, 110,01 (4xd, Ar), 56,45 (d, C-3), 51,68 (q,

OCH₃), 29,33, 28,19	(2xt, 3
Analýza pro	^ci2^:
vypoč . : Η,	5,6; N,
nalez.: C, 61,4; H,	5,5; N,
Sloučenina	č. 9 se

tanu draselného, methanolu a vody způsobem popsaným výše, produkt se přečistí chromatografii na silikagelu, redukuje tetrahydroboritanem sodným a vzniklý produkt se nechá vykry stalovat ze směsi dichlormethanu, isopropyletheru a petroletheru. Získá se 3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanová kyselina [sloučenina obecného vzorce IV, kde R^ a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOH] (sloučenina č. 7; 25 mg, 22 %) o teplotě tání 170 až 173’C.

¹H NMR (CD₃COCD₃) : δ 11,48 (IH, s, NH) , 7,43 (IH, d,

J = 7.4 Hz, ArH), 7.30 (IH, t, J = 7.7 Hz, ArH), 7.15 (IH, t, J = 7,4 Hz, ArH), 7,11 (IH, d, J = 7,8 Hz,

ArH), 3,90 (IH, t, J = 5,3 Hz, H-3), 2,49 (IH, m,

CH₂CH₂CO), 2,37 (2H, m, CH₂CH₂C0) , 2,11 (IH, m, ch₂ch₂co).

¹³C NMR (CD₃COCD₃) : δ 208,48 (s, CSNH), 174,14 (s,

COOH), 145,18, 134,55 (2xs, Ar), 129,05, 125,08,

124,30, 110,87 (4xd, Ar), 57,18 (d, C-3), 29,86, 29,25 (2xt, £H₂£H₂COOH) .

Analýza pro C₁₁H₁₁NO₂S vypoč.:C, 59,71; H, 5,01; N, 6,33%.

naΛ.ΐ.7 : CL 59,49? '5- N,

Oxidací sloučeniny č. 7 v methanolu vzdušným kysli kem při 20’C po dobu 12 dnů a zředěním vznikle směsi vodou se získá bis[indolinyl-3-propanová kyselina-(2)jdisulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOH] (sloučenina č. 36; 30 mg, 30 %) o teplotě tání 118 až 120,5’C (po krystalizaci z vodného methanolu).

^XH NMR (CD₃0D) : δ 7,47 (IH, dt, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH),

7,30 (IH, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH), 7,15 (IH, ddd,

J = 8,1, 7,1, 1,0 Hz, ArH), 7,00 (IH, ddd, J = 8,0, '7,1, 0,9 Hz, ArH), 2,74, 2,2 (2x2H, 2xt, J = 8,0 Hz, (CH₂)₂COOH).

¹³C NMR (CD₃OD): δ 176,95 (s, COOH), 139,26, 128,26 >126,65 (3xs, Ar), 124,69 (d, Ar), 123,66 (s, Ar),

120,36, 120,20, 112,41 (3xd, Ar), 36,29, 21,22 (2xt, Í(CH₂)₂COOH).

	Analýza pro C₂₂H₂₀N₂O₄S₂ ·	h₂o
vypoč.:	c,	57,6; H, 4,8; N, 6,1; S,	14,0%.
nalez.:	c,	57,6; H, 5,0; N, 6,1; S,	13,9%.
		Výroba sloučenin č. 3a	27 z tabulky 1

Podobnou reakcí methyl-2-(2-oxo-3-indolinyl)acetátu [sloučenina obecného vzorce III, kde R-^ a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOMe: Takase, S., Uchida, I., Tanaka, Η., Aoki, Η., Tetrahedron 1986; 42: 5879] (0,13 g) s pentasulfidem fosforečným se získá methyl-2-(2-thioxo-3-indolinyl)acetát [sloučenina obecného vzorce IV, kde R·^ a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOMe] (sloučenina č. 3; 50 mg, 36 %) o teplotě tání 150 až 152°C (po krystalizaci z methanolu).

^XN NMR (CDC1₃): δ 10,36 (IH, s, NH), 7,29 (IH, d,

J « 7,6 Hz, ArH), 7,27 (IH, t, J = 7,8 Hz, ArH), 7,11 (IH, fc, J » 7,6 Hz, ArH) , 7,00 (IH, d, J = liz,

ArH), 4,14 (IH, dd, J = 8,4, 4,2 Hz, H-3), 3.,72 (3H, S, COOCH₃), 3,35 (IH, dd, J - 17,0, 4,2 Hz, CH₂CO), 2,88 (IH, dd, J - 17,0, 8,5 Hz, CH₂CO) . --=--_:--------- ·· · i¹³C NMR (CDC1₃): δ 206,59 (s, CSNH), 171,53 (s,

COOCH₃), 143,10, 133,53 (2xs, ArH), 128,45, 124,20,

124,12, 110,07 (4xd, ArH), 53,53 (d, C3), 52,02 (q,

COO£H₃), 37,94 (t, CH₂) .

Analýza	pro	C^H^NC^S
vypoč . : C, 59,7;	H,	5,0; N, 6,3; S,	14,5%.
nalez . : C, 59,9;	H,	5,3; N, 6,4; S,	14,4%.

Roztok sloučeniny č. 3 (0,10 g) ve směsi benzenu a petroletheru (1 : 1, 30 ml) se vystaví dvoudennímu působení vzdušného kyslíku. V kvantitativním výtěžku se získá bis[metylindolyl-3-acetát-(2)jdisulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOMe] (sloučenina č. 27 z tabulky 1) o teplotě tání 160 až 162°C (po krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru).

¹N NMR (CDC1₃) : δ 8,69 (IH, s, NH) , 7,52 (IH, dd,

J = 8,2, 0,6 Hz, ArH), 7,21 (IH, ddd, J = 8,2, 6,6,

1,1 Hz, ArH), 7,12 (2H, m, ArH), 3,83 (2H, s, CH₂CO),

3,71 (3H, s, COOCH₃).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 172,54 (s, £OOCH₃) , 137,20, 127,19,

127,03 (3xs, ArH), 124,26, 120,31, 119,45 (3xd, ArH),

116,23 (s, ArH), 111,41 (d, ArH), 52,25 (q, 0CH₃),

30,51 (t, £H₂CO).

Analýza pro C₂₂H₂₀N₂O₄S₂vypoč. :C, 60,0; H, 4,6; N, 6,4; S, 14,6%. nalez. : C, 60,0; H, 4,8; N, 6,3; S, 14,4%.

Přídavná množství sloučenin č. 27 se také získají z matečných louhů po reakci s pentasulfidem fosforečným.

Výroba sloučenin č. 8, 11, 37 a 40 z tabulky 1

Roztok IS-crown-S-etheru f 0,44 g), 'ftre bitvgdu draselného (2,20 g) a methyl-3-(3-índolylJpropanoátu [sloučenina obecného vzorce II, kde Rj a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce iCH₂)₂C00Me}“ (3,24 g) v suchém benzenu (20 ml) se 15 minut míchá při 20°C a potom se ochladí v ledové lázni. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok methyljodidu (3,42 g) v benzenu (10 ml), baňka se uzavře a vzniklá směs se 1 den míchá při 20’C. (Tento způsob je popsán v Guida, W. C., Mathre, D. J. , J. Org. Chem. 1980; 45: 3172.) Vzniklý roztok se přefiltruje, aby se zbavil solí, promyje dichlormethanem a spojené filtráty se promyjí vodou a zbaví rozpouštědel. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a petroletheru v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se methyl-3-(l-methyl-3-indolyl)propanoát [sloučenina obecného vzorce II, kde R₃ představuje atom vodíku, R₃představuje methylskupinu a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOMe] (1,90 g, 52 %) ve formě bezbarvého oleje. (Snyder, H. R., Eliel, E. L. uvádějí v J. Am. Chem. Soc. 1949; 71: 663 až 669, že tato látka představuje olej s teplotou varu za tlaku 33,3 Pa 180 až 190°C).

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,58 (IH, dt, J = 7,7, 0,9 Hz, ArH),

7,28 (IH, dt, J = 7,9, 1,3 Hz, ArH), 7,21 (IH, ddd,

J = 8,1, 6,7, 1,3 Hz, ArH), 7,10 (IH, ddd, J = 7,9,

6,5, 1,5 Hz, ArH), 6,86 (IH, s, H-2) , 3,73, 3,67 (2x3H,

2xs, NCH₃, 0CH₃), 3,09, 2,70 (2x2H, 2xt, J = 7,6 Hz,

3-CH₂CH₂) .

Analýza pro c₁₃h₁₅no₂vypoč. : M+ 217,1103.

HREIMS m/z nalez. M+ 217,1101.

Oxidací tohoto esteru [sloučenina obecného vzorce II, kde Rj představuje atom vodíku, R₃ představuje methylskupinu a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOMe] (1,85 g) pomocí směsi dimethylsulfoxidu a kyseliny chlorovodíkové po dobu 3 hodin (viz postup uvedený výše) se získá surová

3-(l-methyl-2-oxo-3-indolinyl)propanová kyselina [sloučenina obecného vzorce III, kde představuje atom vodíku, R₂představuje methylskupinu a R₃ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOH] (2,08 g) ve formě bezbarvého oleje.

^XH NMR (CD₃OD) : δ 7,31 (2H, m, ArH), 7,09 (IH, td,

J = 8,0, 1,0 Hz, ArH), 6,98 (IH, d, J = 7,6 Hz, ArH),

3,56 (IH, t, J = 6,1 Hz, H-3), 3,20 (3H, S, NCH₃),

2,41-2,15 (4H, m, 3-CH₂CH₂) .

¹³C NMR (CD₃OD): δ 179,64 (s, COOH), 176,55 (s,

CONCH₃), 145,52, 129,73 (2xs, Ar), 129,39, 125,00,

123,93, 109,64 (4xd, Ar), 45,79 (d, C-3), 31,01, 26,91 |(2xt, 3-CH₂CH₂), 26,44 (q, NCH₃).

Analýza pro c₁₂h₁₃no₃vypoč . : M+ 219,0895.

HREIMS m/z nalez. M+ 219,0897.

Tato látka se výše uvedeným způsobem esterifikuje diazomethanem a vzniklý produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2, jako elučního činidla. Získá se methyl-3-(l-methyl-2oxo-3-indolinyl)propanoát [sloučenina obecného vzorce III, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje methylskupinu a R₃ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOMe] (1,40 g, 70 %) ve formě bezbarvého oleje.

¹H NMR (CDC1₃) : δ 7,27 (2H, m, ArH), 7,06 (IH, td,

J = 7,5, 0,8 Hz, ArH), 6,83 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH),

3,62 (3H, s, OCK₃), 3,50 (IH, t, J = 6,0 Hz, H-3), 3,20 (3H, S, NCH₃), 2,52-2,18 (4H, m, CH₂CH₂).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 177,23 (s, C0NCH₃), 173,38 (s,

COOCH₃), 144,36 (s, Ar), 128,20 (d, Ar), 128,11 (s,

Ar), 123,92, 122,48, 108,06 (3xd, Ar), 51,64 (q, OCH₃),

44,36 (d, C-3), 30,12 (t, CH₂OCO), 26,14 (q, NCH₃),

25,64 (t, 3-CH₂).

Analýza pro C₁₃H₁₅NO₃ vypoč.: M+ 233,1052.

HREIMS ffl/z nalez.:M+ 233,1055.

Na tento ester [sloučenina obecného vzorce III, kde kk představuje vodík_e s₂ vkedscav., - < ··.!., ; ki· a n₃ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOMe] (1/38 g) se výše uvedeným způsobem působí pentasulfídem fosforečným. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsí dichlormethanu a petroletheru v poměru 3:2, jako elučního činidla. Získá se methyl-3-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)propionát [sloučenina obecného vzorce IV, kde R^ představuje atom vodíku, R₃ představuje methylskupinu a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOMe] (sloučenina č. 11; 1,40 g, 95 %) o teplotě tání 71 až 73’C (po krystalizací ze směsi benzenu a petroletheru).

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,35 (2H, m, ArH), 7,19 (IH, td,

J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,00 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH),

3,92 (IH, t, J = 5,4 Hz, H-3), 3,63, 3,58 (2x3H, 2xs,

NCH₃, 0CH₃), 2,53 (2H, m, 3-CH₂), 2,34, 2,03 (2xlH,

2xm, CH₂C0) .

¹³C NMR (CDC1₃): δ 204,77 (s, CSNCH₃), 173,32 (s,

COOCH₃), 145,89, 132,37 (2xs, Ar), 128,40, 124,31,

123,99, 109,51 (4xd, Ar), 56,26 (d, C-3), 51,61 (q,

0CH₃), 31,35 (q, NCH₃) , 29,31, 28,46 (2xt, 3-CH₂CH₂).

Analýza pro C₁₃H₁₅NO₂S vypoč.: CZ, 62,6; H, 6,1; N, 5,67 S, 12,9%. nalez.: C, 62,7; H, 6,3; N, 5,7; S, 13,0%.

Oxidací sloučeniny č. 11 (0,70 g) chloridem železitým (0,70 g) ve směsi ethylacetátu a dichlormethanu, po níž se vzniklý produkt chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla, se získá 2,2'-dithiobis[methyl-3-(l-methyl-3-indolyl)propanoát] [sloučenina obecného vzorce V, kde R-j. představuje atom vodíku, R₃představuje methylskupinu a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOMe] (sloučenina č. 40; 0,38 g, 54 %) o teplotě tání 139 až 141,5’C (po krystalizací ze směsi dichormethanu a methanolu).

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,49 (IH, d, J « 8,0 Hz, ArH), 7,27 (IH, ddd, J - 8,3, 5.1, 0,9 Hz, ArH), 7,25 (IH, d,

J = 8,1 Hz, ArH), 7,09 (IH, ddd, J = 8,0, 6,1, 1,9 Hz,

ArH), 3,59, 3 ,53 (2x3H, 2xs, NCH₃, OCH₃), 2,76, 2,21 (2x2H,- 2xt _r. - -~7 _r8- Hz, 3 - CH₂CH₂)-. -. . . - , - - -___________. - ¹³C NMR (CDC1₃): 6 173,17 (s, C00CH₃), 138,49, 127,00,

126,09 (3xs, Ar), 124,14 (d, Ar), 123,77 (s, Ar),

119,68, 119,65, 109,87 (3xd, Ar), 51,39 (q, OCH₃),

35,09 (t, CH₂CO), 29,86 (q, NCH₃) , 20,50 (t, 3-CH₂).

Analýza pro C₂₆H_2gN₂O₄S₂vypoč.: C, 62,9; H, 5,7; N, 5,7; S, 12,9%. nalez.: C, 62,6; H, 5,6; N, 5,5; S, 13,0%.

Roztok sloučeniny č. 11 (0,53 g) v ethanolu (10 ml) a 2N vodném roztoku hydroxidu sodného (3 ml) se 80 minut míchá při 20’C. Potom se směs zředí vodou (100 ml) a extrahuje dichlormethanem (100 ml). Vodná fáze se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje ethylacetátem (3 x 120 ml). Ethylacetátové extrakty se promyjí vodou (150 ml) a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej (0,48 g) , který se znovu rozpustí v methanolu (7 ml) a 2M vodném roztoku hydroxidu sodného (1 ml) a ke vzniklé směsi se v průběhu 5 minut při 20°C přidá tetrahydroboritan sodný (150 mg). Směs se rozloží vodou a zpracuje výše uvedeným způsobem. Získá se světle hnědý olej (0,46 g) , který se nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a petroletheru. Získá se 3-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)propanová kyselina [sloučenina, kde Rg představuje atom vodíku, R₂ představuje methylskupinu a Rg představuje skupinu vzorce (CH₂)₂ ^COOH] (sloučenina č. 8; 0,32 g, 60 %) o teplotě tání 126 až 128,5°C.

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,35 (2H, m, ArH)/ 7,18 (IH, td,

J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,00 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH),

3,-93 (IH, t, J = 5,3 Hz, H-3), 3,63 (3H, s, NCH₃) , 2,51 (2H, m, 3-CH₂) , 2,38 (IH, ddd, J - 16,1, 9,3, 6,7 Hz,

CHCO), 2,06 (IH, ddd, J = 16,0, 9,8, 6,1 Hz, CHCO) .

¹³C NMR (CDC1₃): 5 204,61 (s, CSNCH₃) , 178,41 (COOH), :145,88, 132,24 (2xs, Ar), 128,50, 124,38, 123,96,

ÍI59_S5?' Jxd, 5r) , 56 c 55 55 J 5; -5/55..

29,16, 28,16 (2xt, 3-CH₂CH₂).

Analýza pro C₁₂H₁₃NO₂S Ό «,25H₂0 vypoč.: C, 60,1; H, 5,6; Ň, SýS; S,13,4%. ............

nalez.: C, 60,0; H, 5,6; N, 5,9; S, 13,4%.

Podobnou hydrolýzou sloučeniny č„ 40 (0,37 g) ve směsi ethanolu a 2M vodného roztoku hydroxidu sodného se za 3 hodiny reakce při 20’C a po zpracování reakční směsi získá žlutý olej (0,30 g). Tento olej se nechá vykrystalovat z kyseliny octové, a tak se získá 2,2'-dithiobis[3-(l-methyl3-indolyl)propanová kyselina] [sloučenina obecného vzorce V, kde R_x představuje atom vodíku, R₃ představuje methylskupinu a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOH] (sloučenina č. 37; 73 mg, 20 %] o teplotě tání 158,5 až 160’C.

^•H NMR ((CD₃)₂CO): δ 7,59 (IH, d, J= 8,1Hz, ArH),

7,39 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,27 (IH, ddd, J = 8,2,

7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,07 (IH, ddd, J = 8,1, 7,-1, 0,8 Hz, ^!ArH) , 3,60 (3H, s, NCH₃) , 2,79, 2,31 (2x2H, 2xt,

J = 7,9 Hz, 3-CH₂CH₂) .

¹³C NMR ((CD₃)₂C0): δ 173,75 (s, COOH), 139,61,

127,54, 127,06 (3xs, Ar), 125,08 (d, Ar), 125,02 (s,

Ar), 120,55, 120,53, 110,03 (3xd, Ar), 35,56 (t,

CH₂CO), 30,13 (q, NCH₃) , 21,32 (t, 3-CH₂).

Analýza pro c₂₄h₂₄n₂o₄s₂vypoč. : C, 61,5; H, 5,2; N, 6,0; S, 13,7%. nalez.: C, 61,5; H, 5,2; N, 6,1; S, 13,6%.

Matečné louhy se chromatografuji na silikagelu a vzniklý produkt se nechá reagovat s tetrahydroboritanem sodným způsobem uvedeným výše. Vzniklý produkt se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a petroletheru, a tak se získá 3-(lmethyl-2-thioxo-3-indolinyl)propanová kyselina (sloučenina č. 8; 0,12 g, 32 %).

Výroba sloučenin č. 16, 18, 66 a 68 z tabulky 1

N-alkylací methyl-4-(3-indolyl)butanoátu [sloučenina obecného vzorce II, kde R·^ a R₃ představuje vždy atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CHjJqCOOMe] (2,14 g) methyljodidem za přítomnosti terc.butoxidu draselného a 0,26 g 18-crown-6-etheru způsobem uvedeným výše se získá 4—(l— methyl^S^indolyl }butanoát (sloučenina obecnéhCL vzorce II, _ kde představuje atom vodíku, a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOMe a Rg představuje methylskupinu] (0,92 g, 40 %) ve formě hnědého oleje, kterého se přímo použije na další reakci.

^ςΗ NMR (CDClg): δ 7,58 (IH, dt, J = 7,9, 0,9 Hz, ArH),

7,28 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,21 (IH, ddd, J = 8,1,

7,0. 1,1 Hz, ArH), 7,09 (IH, ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz,

ArH), 6,84 (IH, s, ArH), 3,74 (3H, S, NCHg), 3,66 (3H,

3, COOCHg), 2,79, 2,38 (2x2H, 2xt, J = 7,4 Hz,

CH₂CH₂CH₂CO) , 2,03 (2H, quin, J = 7,4 Hz, CH₂CH₂CH₂CO) .

¹³C NMR (CDClg): δ 174,21 (s, COOCHg), 137,08, 127,84 (2xs, ArH), 126,34, 121,50, 118,98, 118,62 (4xd, ArH),

114,07 (s, ArH), 109,13 (d, ArH), 51,44 (q, COO£H₃),

33,68 (t, CH₂CO), 32,55 (q, NCHg) , 25,58, 24,41 (2xt, 3-CH₂CH₂) .

HREIMS m/zvypoč.: M+ 231,1259.

4-(3-indolyl)butanová kyselina (1,04 g, 52 %) se získá tak, že se sraženina odfiltrovaná z reakční směsi z předcházejícího stupně rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se okyselí. Tato kyselina má teplotu tání 124 až 126’C (Jackson R. W. a Manské R. Η., J. Am. Chem. Soc. 1930; 52: 5029 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 124’C).

Reakcí výše uvedeného esteru [sloučenina obecného vzorce II, kde R^ představuje atom vodíku, a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOMe a R₃ představuje methylskupinu] s chlorovodíkem v dimethylsulfoxidu, způsobem popsaným výše, se získá surová 4-(l-methyl-2-oxo-3-indolinyl)butanová ky46 selina [sloučenina obecného vzorce III, kde Rj představuje atom vodíku, a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOMe a R₃ představuje methylskupinu] (0,84 g, výtěžek 91 %) ve formě hnědého oleje.

pH NMR (CDCip ; δ ”.2R (lH_t. td, J 7.7,, 03 Ks, MV _t7,25 (IH, d, J - 7,7 Hz, ArH), 7,06 (IH, td, 0 - 7,5,

Í0,9 Hz, ArH), 6,83 (IH, d, J = 7_S8 Hz, ArH), 3_,47 (IH, j t, J = 5,9 Hz, H-3) , 3 /21 (3Ή, s,”Ν0Η^)',~2γΒ732ίί7 jj = 7,4 Hz, CH₂C0) , 2,00, 1,69 (2x2H, 2xm, 3-CH₂CH,).

I ^z i

K ledem ochlazenému roztoku výše uvedené surové oxokyseliny [sloučenina obecného vzorce III, kde R^ představuje atom vodíku, a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOMe a R₃ představuje methylskupinu] (0,84 g) v etheru (10 ml) se za míchání přikape etherový roztok diazomethanu (získaného z 1,2 g N-nitrosomethylmočoviny). Po 30 minutách při 20°C se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2, jako eluč ního činidla. Získá se methyl-4-(l-methyl-2-oxo-3-indolinyl)butanoát [sloučenina obecného vzorce III, kde R^ představuje atom vodíku, a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOMe a R₃ představuje methylskupinu] (0,64 g, 72 %). Teplota tání této látky po krystalizací ze směsi ethylacetátu petroletheru je 69 až 71°C.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,28 (IH, t, J = 7,8 Hz, ArH), 7,26 (IH, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,05 (IH, td, J = 7,6,

3,7 Hz, ArH), 6,82 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 3,64 (3H, s, COOCH₃), 3,44 (IH, t, J = 6,0 Hz, H-3), 3,20 (3H, s, NCH₃), 2,33 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH₂CO), 1,98, 1,68 (2x2H, 2xm, 3-CH₂CH₂) .

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 177,52 (s, C0NCH₃) , 173,59 (s, |COOCH₃), 144,38, 128,71 (2xs, ArH), 128,00, 123,84,

122,40, 108,02 (4xd, ArH), 51,54 (q, COO£H₃), 45,26 (d,

C-3), 33,89, 29,98 (2xt, £H₂CH₂£H₂C0) , 26,15 (q, NCH₃) ,

21,30 (t, 3-CH₂£H₂).

Analýza pro -i₄H₁₇NO₃ vypoč.:C, 68,0; H, 6,9; N, 5,7*.

|nalez.:C, 67,_9; H, 5,7; N, 5,7*.

Na výše uvedený oxoester [sloučenina obecného vzorce III, kde Rj představuje atom vodíku, a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOMe a R₃ představuje methylskupinu] i0,-90 g) se shora uvedeným způsobení_;půspbí pentasulf idem fosforečným. Vzniklá reakční směs se zpracuje a produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a petroletheru v poměru 3:2, jako elučního činidla. Získá se methyl-4-(l-methyl-2-thioxo-3-indolylJbutanoát [sloučenina obecného vzorce VI, kde R^ představuje atom vodíku, a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOMe a R₃představuje methylskupinu] (sloučenina 18; 1,07 g, 79 %) o teplotě tání 103 až 106’C (po krystalizací ze směsi benzenu a petroletheru).

j^XH NMR	(CDC1₃):	δ 7,34 (2H,	m, ArH)	, 7,19
'j = 8,0	, 0,9 Hz,	ArH), 7,00	(dd, J =	8,0,
i	Analýza	pro C₁₄H	₁₇NO2S
vypoč.:	C, 63,9;	H, 6,5; N,	5,3; S,	12,2*.
nalez. :	C, 64,0;	H, 6,4; N,	5,3; S,	12,3*.

Roztok sloučeniny č. 18 (0,47 g) v ethylacetátu (7 ml) se míchá s chloridem železitým (0,43 g) 1 hodinu při 20 °C a vzniklá reakční směs se zpracuje. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se bis[methyl-l-methylindolyl3-butanoát-(2) ]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde představuje atom vodíku, a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃C00Me a R₃ představuje methylskupinu] (sloučenina 68; 0,40 g, 85 %) o teplotě tání 112 až 113°C (po krystalizací ze směsi dichlormethanu a methanolu).

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,52 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,28 (IH, ddd, J = 8,2, 6,0, 1,0 Hz, ArH), 7,25 (IH, d,

J = 8,0 Hz, ArH), 7,09 (IH, ddd, J = 8,0, 6,0, 1,9 Hz,

ArH), 3,59, 3,55 (2x3H, 2xs, NCH₃, COOCH₃) , 2,42, 2,07 (2x2H, 2xt, J = 7,4 Hz, CH₂CH₂CH₂CO), 1,68 (2H, quin,

J = 7,4 Hz, CH₂CH₂CH₂CO) .

¹³C NMR (CDC1₃): δ 173,82 (s, COOCH₃), 138,47, 127,23, 126,43, 124,74 (4XS, ArH), 124,05, 119,90, 119,49,

109,72 (4xd, ArH), 51,35 (q, COO£H₃), 33,40 (t, £H₃CO),

29,82 (q, NCH₃), 25,83, 24,17 (2xt, 3-CH₂CH₂).

| Analýza pro ^28¾/^2^4^7 v y p O Č -» o -- e 64,1, Η, · , X, , 3 , 8, X 2 , . : .

nalez.: C, 63,9; H, 6_S4; N, 5,3; S, 12,1%.

Hydrolýzou sloučeniny č. 18 pomocí hydroxidu sodného ve směsi ethanolu a vody, po níž následuje zpracování tetrahydroboritanem sodným a krystalizace ze směsi dichlormethanu a petroletheru, se získá 4-(l-methyl-2-thioxo-3indolyl)butanová kyselina [sloučenina obecného vzorce IV, kde představuje atom vodíku, a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOH a R₃ představuje methylskupinu] (sloučenina č. 16; 0,18 g, 44 %) o teplotě tání 144 až 146,5’C.

Í^XH NMR (CDC1₃): δ 7,34 (2H, m, ArH), 7,18 (IH, t, ;j = 7,6 Hz, ArH), 7,00 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 3,85 (IH, t, J = 5,5 Hz, H-3), 3,63 (3H, S, NCH₃), 2,34,

2,07 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH₂CO) , 2,28 2,18, 1,59, 1,40 (4xlH, 4xm, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 205,31 (s, CSNCH₃) , 178,62 (s,

COOH), 145,81, 133,06 (2xs, Ar), 128,-20, 124,30,

123,86, 109,54 (4xd, Ar), 57,14 (d, C-3), 33,77, 33,01 (2xt, 3-CH₂CH₂CH₂) , 31,42 (q, NCH₃) , 20,11 (t,

3-CH₂CH₂) .

; Analýza pro *-i₃H^5NO₂OS · H₂O vypoč.: C, 61,6; H, 6,7; N, 5,5; S, 12,7%.

Jnalez. : C, 61,9; H, 6,3; N, 5,6; S, 12,8%.

Podobnou hydrolýzou sloučeniny č. 68 (0,40 g) se po zpracování reakční směsi získá žlutý olej (0,37 g) . Tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru s obsahem 1 % kyseliny octové v poměru 1:2, jako elučního činidla se získá olejovitý produkt (0,25 g) . Jeho krystalizaci z kyseliny octové se získá 2,2'-dithiobisf4-(l-methyl-3-indolyl)butanová kyselina] [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ představuje atom vodíku, a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOH a R₃představuje methylskupinu] (sloučenina č. 66; 0,17 g, 4 2 %) o teplotě tání 106,5 až 109,5’C.

^AH NMR (CDC1₃) : δ 7,51 ^1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,27 (2H, m, ArH), 7,08 (IH, ddd, J = 8,0, 6,0, 2,0 Hz,

ArH) ,3,55 _Ϊ3Η^_: s, NCH₃) , 2,44,2,12 (2x2H, 2xt,

J = 7,4 Hz, 3-CH₂CH₂CH₂CO) , 1,68 (2H, quintet,

J - 7,4 Hz, 3-CH₂CH₂CH₂) .

,¹³C NMR (CDC1₃): δ 179,32 (s, COOH), 138,49, 127,49,

126,43, 124,56 (4xs, Ar), 124,14, 119,86, 119,62,

109_;79 (4xd, Ar), 33,37 9t, CH₂CO), 29,86 (q, NCH₃)

25,59, 24,13 (2xt, 3-CH₂CH₂) .

Analýza pro C₂₆H₂₈N₂O₄S₂ *2CH₃COOH vypoČ.: C, 58,4; H, 5,9; N, 4,5; S, 10,4%. nalez.: C, 58,4; H, 5,9; N, 4,5; S, 10,6%.

Příklad B

Výroba sloučenin č. 1, 29, 30 a 31 z tabulky 1 způsobem znázorněným ve schématu 2

Roztok přečištěného chloridu sirného (0,50 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) se za chlazení ledem přikape k míchanému roztoku 3-indolyloctové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde představuje atom vodíku, a R₂představuje skupinu vzorce CH₂COOH a R₃ představuje atom vodíku] (2,20 g) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) (tento způsob je popsán v Wieland, T., Wieburg, O., Fischer, Ε., Korlein, G., Annalen 1954; 587: 146). Po 30 minutách při 20’C se rozpouštědlo odstraní a zbytek se nechá vykrystalovat z vodné kyseliny octové. Získá se žlutá pevná látka (1,00 g). Překrystalováním této pevné látky z vodného methanou a další krystalizaci ze směsi ethylacetátu a benzenu se získá bis[indolyl-3-octová kyselina-(2)]trisulfid [slouče50 nina obecného vzorce VI, kde představuje atom vodíku, a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂COOH a R₃ představuje atom vodíku, n znamená číslo 3] (sloučenina č. 30) ve formě žlutého prášku (80 mg, 3 %) o teplotě tání 199 až 202*C.

| W íSÍMR, CDyCOrií ,) i ·'· a m, * ' ¹ ; ’ ' > ‘i -Π,

ArH), 7,06 (2H, m, ArH) , 6,82 (IH, m, ArH) , 3_?99 (2H,

S, CH₂C0)_o ^t3Č 'NMR (CD“₃ČÓČD₃ r: δ 173 ,10 Is ,“ COOHΓ, 13 8 782,

128,26, 127,03 (3xs, ArH), 124,76, 120,60, 120,33 (3xd,

ArH), 116,97 (s, ArH), 112,16 (d, ArH), 30,89 (t,

CH₂CO).

Analýza pro C2O^H1S^N2°₄S₃vypoč.: C, 54,1; H, 3,6; N, 6,3; S, 21,6%. inalez.: C, 54,1; H, 3,8; N, 6,0; S, 21,2%.

Matečné louhy z výše uvedené krystalizace ve vodném methanolu se odpaří a získaná pevná látka se překrystaluje z dichlormethanu. Získá se bis[indolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce VI, kde R-^ představuje atom vodíku, a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂COOH a R₃představuje atom vodíku, n znamená číslo 2] (sloučenina č. 29) ve formě žluté pevné látky (0,19 g,7 %) o teplotě tání 196 až 199°C (Wieland, Τ., Wieburg, O., Fischer, E.,

Korlein, G., Annalen 1954; 587: 146 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 208°C).

¹H NMR (CD₃COCD₃) : δ 10,62 (IH, s, NH) , 7,58 (IH, dd,

J = 8,1, 0,6 Hz, ArH), 7,42 (IH, dt, J = 8,2, 0,8 Hz,

ArH), 7,23 (IH, ddd, J = 8,2, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,09 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 3,55 (2H, s,

CH₂CÓ).

¹³C NMR (CD₃COCD₃) : δ 172,67 (s, COOH) , 138,78,

128,33, 127,86 (3xs, ArH), 124,79, 120,72, 120,56 (3xd,

ArH), 117,78 (s, ArH), 112,41 (d, ArH), 30,67 (t,

CH₂C0).

Analýza pro ^20^16^2^4^2 vypoč.: C, 58.2; H, 3.9; N, 6.8; S, 15.5%. nalez.: C, 57.6; H, 4.4; N, 6.6; S, 15.3%.

Methylací surové sloučeniny č. 30 diazomethanem způsobem, který je popsán výše, a následující chromatografií vzniklého produktu na silikagelu se získá bis[methylindolyl-3-acetát-(2)Jtrisulfid [sloučenina obecného vzorce VI, kde R·, představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂COOMe a R₃ představuje atom vodíku, n znamená číslo 3] (sloučenina č. 31; 0,16 g, 47 %) o teplotě tání 130 až 13 2 ‘C (po Jcr.ystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru) .

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,76 (IH, s, NH) , 7,40 (IH, d,

J = 8,0 Hz, ArH), 6,99 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz,

ArH), 6,88 (IH, ddd, J « 8,2, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 6,41 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 3,93 (2H, s, CH₂C0), 3,78 (3H, s, COOCH₃).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 172,93 (s, £OOCH₃), 137,66, 127,02,

125,80 (3xs, ArH), 124,29, 120,06, 118,46 (3xd, ArH) ,

114,61 (s, ArH), 111,15 (d, ArH), 52,40 (q, COOCH₃) ,

30,30 (t, £H₂CO).

Analýza pro ' C₂₂H₂₀N₂O₄S₃

vypoč. : C,	55,9;	H,	4,2;	N,	5,9;	s,	20,3%.
nalez. : C,	55,6;	H,	4,4;	N,	5,8;	s,	19,9%.

Redukcí sloučeniny č. 29 tetrahydrnboritanom sodným v methanolu za přítomnosti uhličitanu draselného, která se provádí výše popsaným způsobem, se získá 2-(2-thioxo-3-indolinyl)octová kyselina [sloučenina obecného vzorce IV, kde Rj^ představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂COOH a R₃ představuje atom vodíku] (sloučenina č. 1; 58 mg, 34 %) o teplotě tání 166 až 168°C (po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru). Wieland, Τ., Wieburg,

O., Fischer, E., Korlein, G., Annalen 1954; 587: 146 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 170 až 171 °C.

¹H NMR ((CD₃)₂CO): δ 11,51 (IH, s, NH), 7,39 (IH, d,

J	=	7,9 Hz, ArH),	7,29	(IH,	td, J = 7,7, 0,8 Hz,	ArH) ,
7,	11	(2H, m, ArH)	, 4,02	(IH,	, dd, J = 3,9, 8,4 Hz	, H-3),
3,	36	(IH, dd, J =	17,2,	3,9	Hz, 3-CH), 2,83 (IH,	dd,
J	=	17,2, 8,4 Hz,	3-CH)	•

Výroba sloučenin č. 4 a 28 z tabulky 1

Methyl-2-(l-methyl-3-indolyl)acetát [sloučenina obecného vzorce II, kde Rj představuje atom vodíku a R₂představuje skupinu vzorce CH_?COOMe a R_? představuje mu/lskupinu] ^Guida Wk Co _e Hau-re D. jk _ít , Oa/J» chO,. 1980; 45: 3172 až 3176) (1,18 g) se nechá reagovat s chloridem ^sirným-(0., 25 ml) způsobem uvedeným výše a vzniklý produkt se chromatografuje na silikagelu. Po eluci směsí dichlormethanu a petroletheru v poměru 2:1a dichlormethanem se získá žlutý olej, který se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Získá se 2,2'-monothiobis[methyl-2-(l-methyl-3-indolyl)acetát] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R^ představuje atom vodíku a R₂představuje skupinu vzorce CH₂C00Me a R₃ představuje methylskupinu, n znamená číslo 1] (0,17 g, 13 %) o teplotě tání 155 až 156’C.

^XH NMR (CDC1₃) : 7,54 (IH, d, J= 8,0 Hz, ArH), 7,22 (2H, m, ArH), 7,11 (IH, ddd, J = 8,0, 4,9,. 3,0 Hz, 'ArH), 3,96 (2H, s, 3-CH₂), 3,61 (3H, s, OCH₃) , 3,48 |(3H, S, NCH₃).

¹³C NMR (CDC1₃): 171,54 (s, COOCH₃), 137,80, 126,80,

126,24 (3xs, Ar), 123,03, 119,92, 118,96 (3xd, Ar),

112,95 (s, Ar), 109,37 (d, Ar), 51,85 (q, OCH₃), 31,04 (t, 3-CH₂), 30,38 (q, NCH₃) .

Analýza pro C₂₄H₂₄N₂O₄S vypoč.: C, 66,1; H, 5,5; N, 6,4; S, 7,3%. nalez. : C, 65,9; H, 5,6; N, 6,4; S, 7,4%.

Další krystalizací frakcí obsažených v matečném louhu z krystalizace ve směsi benzenu a petroletheru se získá 2,2'-dithiobis[methyl-2-(l-methyl-3-indolyl)acetát] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R^ představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂COOMe a R₃představuje methylskupinu, n znamená číslo 2] (sloučenina č 28; 0,16 g, 13 %) o teplotě tání 130 až 132,5°C.

Na zbývající matečný louh se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom chloridem železitým, způsobem popsaným výše, a tak se získá dalších 0,36 g (26 %) sloučeniny č. 28.

^XH NMR (CDC1₃) : 7,51 (IH, dt, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH),

7,29 (2H, m, ArH), 7,12 (IH, ddd, J - 8,0, 6,0, 2,0 Hz, ArH), 3,57 (3H, s, OCH₃) , 3,48 (3H, S, NCH₃) , 3,33 (2H,

U_______________________________________________________ ¹³C NMR (CDC1₃): 171,44 (s, C00CH₃) , 138,42, 128,13,

126,38 (3xs, Ar), 124,37, 120,13, 120,08 (3xd, Ar),

117,48 (s, Ar), 109,94 (d, Ar), 51,79 (q, OCH₃) , 30,57 (q, NCH₃), 29,96 (t, 3-CH₂).

Analýza pro C₂₄H₂₄N₂O₄S₂vypoč.: C, 61,5; H, 5,1; N, 6,0; S, 13,7%. nalez.: C, 61,4; H, 5,2; N, 6,0; S, 13,8%.

Redukcí sloučeniny č. 28 tetrahydroboritanem sodným, způsobem uvedeným výše se získá methyl-2-(1-methyl2-thioxo-3-indolinyl)acetát [sloučenina obecného vzorce IV, kde R^ představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂COOMe a R₃ představuje methylskupinu] (sloučenina č. 4; 61 %) o teplotě tání 68 až 70°C (po krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru).

^ΣΗ NMR (CDC1₃) : 7,34 (2H, m, ArH), 7,16 (IH, td, ^J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,01 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 4,15 (IH, dd, J = 8,7, 4,1 Hz, H-3), 3,71 (3H, s, OCH₃), 3,65 (3H, s, NCH₃), 3,40 (IH, dd, J = 17,0,

4,1 Hz, 3-CH), 2,83 (IH, dd, J = 17,0, 8,7 Hz, 3-CH).

C NMR (CDCIj): 204,24 (s, CSNCH₃) , 171,68 (s, C00CH₃), 145,74, 132,95 (2xs, Ar), 128,47, 124,40, 123,96, 109,54 (4xd, Ar), 53,41 (d, C-3) , 51,96 (q, OCH₃), 38,46 (t, 3-CH₂), 31,57 (q, NCH₃).

Analýza pro ^C12^H13 no₂s vypoč.:C, 61,3; H, 5,6; N, 6,0; S, 13,6%. nalez.:C, 61,5; H, 5,8; N, 6,2; S, 13,9%.

Výroba sloučenin č. 2 a 32 z tabulky 1

Podobným způsobem se na l-methyl-3-indolyloctovou t

kyselinu [sloučenina obecného vzorce II, kde Rg představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂COOH a Rg ; κ v-athylskv;ij V- (k · Nach. ' J.

Org. Chem. 1980; 45: 3172; Kaestle K. L., Anwer Μ. Κ. , Audhya Τ. Κ., Goldstein G., Tetrahedron Lett., 1991; 32:

327) působí chloridem sirným. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, a tak se získá bis[1-methylindolyl3-octová kyselina-(2)Jdisulfid [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rg představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂COOH a Rg představuje atom vodíku a n představuje číslo 2] (sloučenina č. 32; 0,10 g, 8 %) o teplotě tání 190 až 192,5’C (po krystalizací ze směsi acetonu a petroletheru) Wieland, Τ., Wieburg, 0., Fischer, Ε., Korlein, G., Annalen 1954; 587: 146 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 190 až 191’C.

^XH NMR (CD₃COCD₃) : δ 7,56 (IH, dt, J = 8,1, 0,9 Hz,

ArH), 7,44 (IH, d, J = 8,3 Hz, ArH), 7,31 (IH, ddd, ij = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, ArH), 7,11 (IH, ddd, J = 8,0,

7,0, 0,9 Hz, ArH), 3,65 (3H, s, NCH₃) , 3,23 (2H, s, ’CH₂CO).

¹³C NMR (CD₃COCD₃) : δ 172,21 (s, COOH), 139,52,

128,56, 127,45 (3xs, ArH), 125,21, 120,91, 120,74 (3xd,

ArH), 119,38 (s, ArH), 111,04 (d, ArH), 30,81 (t,

CH₂CO) , 30,31 (q, NCH₃) .

Analýza pro ^22^20^2^2^2 vypoč.: C, 60,0; H, 4,6; N, 6,4; S, 14,5%. nalez.:C, 59,4; H, 4,9; N, 6,4; S, 15,0%.

Sloučenina č. 32 se výše popsaným způsobem redukuje tetrahydroboritanem sodným v methanolu za přítomnosti uhličitanu draselného, a tak se získá 2-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)octová kyselina [sloučenina obecného vzorce IV, kde Rg představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂COOH a Rg představuje methylskupinu] (sloučenina

č. 2; 62 mg, 60 %) o teplotě tání 150 až 153’C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru). Wieland, Τ., Wieburg, O., Fischer, Ε., Korlein, G., Annalen 1954; 587:

146 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 149 až 150°C.

¹H NMR (CDClg): δ 7,37 (2H, m, ArH), 7,18 (IH, t,

J - 7,5 Hz, ArH), 7,02 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 4,14 (IH, dd, J = 8,6, 3,9 Hz, H-3), 3,65 (3H, s, NCHg),

-.3,48 (IH, dd, J = 17,5, 4,0 Hz, 3-CH) , 2,86 (IH, dd,

J - 17,5, 8,7 Hz, 3-CH).

¹³C NMR (CDClg): δ 203,88 (s, CSNCHg), 176,31 (s,

COOH), 145,67, 132,64 (2xs, Ar), 128,57, 124,52,

124,00, 109,59 (4xd, Ar), 53,07 (d, C-3), 38,33 (t,

3-CH₂), 31,59 (q, NCHg).

Výroba sloučenin č. 6 a 34 z tabulky 1

Na N-benzyl-3-indolylacetamid [sloučenina obecného vzorce II, kde R^ představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CONHCH₂Ph a Rg představuje atom vodíku] (Katritzky A. R., J. Chem. Soc. 1955: 2581) (1,48 g) se působí chloridem sirným způsobem uvedeným výše a na vzniklou směs se při teplotě 20“C po dobu 30 minut působí tetrahydroboritanem sodným (asi 0,7 g) v ethanolu (10 ml). Vzniklá směs se zředí vodou (100 ml) okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml) a ethylacetátem (100 ml). Spojené extrakty se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Získá se N-benzyl-(2-thioxo-3-indolinyl)acetamid (sloučenina obecného vzorce IV, kde R^ představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CONHCH₂Ph a Rg představuje atom vodíku] (sloučenina č. 6; 0,12 g, 7 %) o teplotě tání 193 až 195°C.

^XH NMR (CDgSOCDg) : δ 12,64 (IH, s, NH) , 8,50 (IH, t,

J = 5,9 Hz, NHCH₂), 7,32 (2H, t, J = 7.3 Hz, ArH), 7,25 (3H, m, ArH), 7,11 (IH, d, J = 7,3 Hz, ArH), 7,00 (IH, t, J = 8,0 Hz, ArH), 6,53 (IH, m, ArH) , 4,34, 4,28 (2xlH, 2xdd, J = 15,3, 5,9 Hz, NHCH₂), 4,04 (IH, dd,

J = 9,5, 4,2 Hz, H-3), 3,10 (IH, dd, J = 15,3, 4,2 Hz,

CH₂CO), 2,47 (IH, dd, J = 15,3, 9,5 Hz, CH₂CO).

¹³C NMR (CD₃SOCD₃) : δ 206,62 (s, CSNH), 169,41 (s,

COW' . 143,97,, 139,24, 134 ,36 (3xs„ ArH), 128-22 (2xd,

Axh) , 127,95 (d, ArH), 127,36 (2xd, ArH), 126,77,

123,91, 123,09, 110,10 (4xd, ArH), 53,94 (d, C-3),

42^2-1-r- - NHGH_Ž ) ,39,-19 (t, £K₂CO) .

Analýza pro C₁₇H₁₀N₂OS vypoč.: C, 68,9; H, 5,4; N, 9,5; S, 10,8%. nalez.: C, 68,8; H, 5,8; N, 9,5; S, 10,7%.

Na zbývající směs produktu (1,60 g) se působí shora popsaným způsobem chloridem železitým a získaný produkt se chromatografuje na silikagelu. Vzniklý žlutý olejovitý produkt (1,40 g) se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a petroletheru a potom se produkt překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 2,2'-disthiobis[n-benzyl-2-(3-indolyl)acetamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R-^ představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CONHCH₂Ph a R₃ představuje atom vodíku] (sloučenina č. 34; 0,36 g,

%) o teplotě tání 200,5 až 203,5’C.

^XH NMR (CD₃)₂SO): δ 11,57 (IH, s, CSNH), 8,45 (IH, t,

J = 5,9 Hz, NHCH₂), 7,53 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,30 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,29-7,14 (6H, m, ArH), 7,01 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 4,19 (2H, d, J = 5,9 Hz,

NHCH₂), 3,44 (2H, s, 3-CH₂).

¹³C NMR (CD₃)₂SO): δ 170,08 (9s, CONH), 139,36, 137,42 (2xs, Ar), 128,12, 127,13 (4xd, Ar), 127,12, 126,82 (2xs, Ar), 126,63, 123,41, 119,67, 119,09 (4xd, Ar),

116,83 (s, Ar), 111,43 (d, Ar), 42,25 (t, NHCH₂), 31,73 (t, 3-CH₂).

Analýza pro ^C34^H30^N4°2^S2 vypoč.: C, 62,6; H, 6,1; N, 5,6; S, 12,9%. nalez.: C, 62,7; H, 6,3; N, 5,7; S, 13,0%.

Výroba sloučenin č. 13 a 47 z tabulky 1

3-(3-indolyl)propanová kyselina [sloučenina obecného vzorce II, kde Rj představuje atom vodíku a R₂představuje atom vodíku a R-, představuje skupinu vzorce (CH₂)₂C00H] (1,50 g) se esterifikuje diazomethanem způsobem popsaným výše, a tak se získá methyl-3-(3-indolyl)propanoát [sloučenina obecného vzorce II, kde představuje atom vodíku a R₂ představuje atom vodíku a R₃ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOMe] (1,62 g, 100 %) ve formě světle hnědého oleje. Tento olej se 4 hodiny míchá s benzylaminem (5 ml) při 140’C (Katritzky A. R., J. Chem. Soc. 1955: 2581 až 2586). Reakční směs se zpracuje a surový produkt se chromatografuje na silikagelu. Získá se N-benzyl-3-(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde představuje atom vodíku a R₂ představuje atom vodíku a R₃představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHCH₂Ph] (1,81 g, 88 %) o teplotě tání 125 až 126,5°C (po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru.

^XH NMR (CDC1₃): 8,05 (IH, s, NH), 7,59 (IH, d,

J = 7,8 Hz, ArH), 7,34 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,24 (3H, m, ArH), 7,18 (IH, dd, J = 7,9, 7,2 Hz, ArH), 7,10 (IH, dd, J = 7,9, 7,2 Hz, ArH), 7,07 (2H, m, ArH), 6,93 (IH, d, J = 1,9 Hz, H-2), 5,64 (IH, t, J = 5,7 Hz,

NHCH₂), 4,35 (2H, d, J = 5,7 Hz, 2 H, NHCH₂), 3,13,

2,59 (2x2H, 2xt, J = 7,3 Hz, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR (CDC1₃): 172,54 (s, CONH), 138,20, 136,35 (2xs, Ar), 128,58, 127,66 (4xd, Ar), 127,35 (d, Ar),

127,08 (s, Ar), 122,04, 121,88, 119,35, 118,68 (4xd,

Ar), 113,79 (s, Ar), 111,21 (d, Ar), 43,51 (t, NHCH₂),

37,42 (t, CH₂CO), 21,38 (t, 3-CH₂).

Analýza pro ^18^18^2® vypoč.: C, 77,7; H, 6,6; N, 10,1%. nalez.:C; 77,4; H, 6,5; N, 10,3%.

Na tento amid [sloučenina obecného vzorce II, kde R^ představuje atom vodíku a R₂ představuje atom vodíku a R₃představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHCH₂Ph] (1,74 g) se působí chloridem sirným a na vzniklou směs se postupně působí tetrahydroboritanem sodným a potom chloridem železieým, «ópůiáobteíii popsaným výše e ,ζηΐκ.ιγ pioduk/ se earomatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 2:1, jako elučního činidlac Získá se 2,2'-monothiobis[N-benzyl-3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R]_ představuje atom vodíku a R₂ představuje atom vodíku a R₃ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHCH₂Ph a n znamená číslo 1] (0,10 g, 6 %) o teplotě tání 218 až 219’ (po krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru).

^XH NMR (CD₃)₂SO): 11,01 (IH, S, CSNH), 8,38 (IH, t,

J = 5,7 Hz, NHCH₂) , 7,56 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH),

7,26-7,03 (7H, 2xm, ArH), 6,97 (IH, t, J = 7,5 Hz,

ArH), 4,26 (2H, d, J = 5,5 Hz, NHCH₂) , 3,22, 2,55 (2x2H, 2xt, J = 7,6 Hz, 3-CH₂CH₂).

, Analýza pro C₃₆H₃₄N₄O₂S · H₂0 ' vypoč.:C, 72,6; H, 5,9; N, 9,4; S, 5,4%. nalez.:C, 72,7; H, 5,9; N, 9,6; S, 5,7%.

Další eluci směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 se získá žlutý olej (1,10 g, z něhož vykrystaluje ve směsi benzenu, dichlormethanu a petroletheru 2,2'-dithiobis[N-benzyl-3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R^ představuje atom vodíku a R₂představuje atom vodíku a R₃ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHCH₂Ph a n znamená číslo 2] (sloučenina č. 47;

0,73 g, 38 %) o teplotě tání 141 až 144°C (po krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru).

²H NMR (CDC1₃) : 8,47 (IH, s, CSNH), 7,51 (IH, d,

J = 7,9 Hz, ArH), 7,27-7,20 (4H, m, ArH), 7,13 (IH, ddd, J = 8,2, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,00 (3H, m, ArH),

5,01 (IH, t, J = 5,7 Hz, NHCH₂) , 4,16 (2H, d, t,

J = 5,7 Hz, NHCH₂), 2,88, 1,87 (2x2H, 2xt, J = 7,7 Hz,

3-CH₂CH₂) .

¹³C NMR (CDC1₃): 171,93 (s, CONH), 138,30, 137,27 (2xs, Ar), 128,51, 127,78 (4xd, Ar), 127,30 (d, Ar),

127,07, 125,66 (2xs, Ar), 124,43 (d, Αχ), 123,93 (s,

Ar), 120,18, 119,94, 111,23 (3xd, Ar), 43,39 (t,

NHCH₂)_? 37,09 (t, CH₂CO)_ř 20,56 (t, 3-CHJ,

Analýza pro ^C36^H34^N4°2^S2 vypoč.: C, 69,9; H, 5,5; N, 9,1; S, 10,3%.

:nalez.:C, 69,7; H, 5,6; N, 9,1; S, 10,5%.

Sloučenina č. 47 se výše popsaným způsobem redukuje tetrahydroboritanem sodným a tak se v kvantitativním výtěžku získá N-benzyl-3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce IV, kde R^ představuje atom vodíku a R₂ představuje (CH₂) ₂CONHCH₂Ph a R-j představuje atom vodíku] (sloučenina č. 13) o teplotě tání 149,5 až 151°C (po krystalizací z dichlormethanu).

^XH NMR ((CD₃)₂C0): 11,46 (IH, s, CSNH), 7,45 (IH, t,

J = 6,0 Hz, NHCH₂), 7,42 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH),

7,32-7,16 (6H, m, ArH), 7,13 (IH, td, J = 7,5, 0,9 Hz, (ArH), 7,09 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 4,37, 4,33 (2xlH,

2xdd, J = 15,0, 6,0 Hz, NHCtf₂) , 3,87 (IH, t,

J = 5,4 Hz, H-3), 2,56, 2,34, 2,04 (4H, 3xm, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR ((CD₃)₂CO): 208,79 (s, CSNH), 172,23 (s,

CONH), 145,20, 140,69, 134,88 (3xs, Ar), 129,14 (d, 2e,

Ar), 128,93 (d, Ar), 128,33 (d, 2e, Ar), 127,62,

125,27, 124,22, 110,78 (4xd, Ar), 57,57 (d, C-3), 43,46 (t, NHCH₂), 31,87, 30,09 (2xt, 3-CH₂CH₂).

Analýza pro ^18^18^2®^ vypoč. : C, 67,7; H, 6,0; N, 8,8; S, 10,0%. nalez.: C, 67,3; H, 5,9; N, 8,9; S, 10,5%.

Výroba sloučeniny č. 69 z tabulky 1

3-(3-indolyl)butanová kyselina [sloučenina obecného vzorce II, kde R-j_ představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOH a R-j představuje atom vodíku] (1,10 g) se esterifikuje nadbytkem roztoku diazomethanu v etheru. Získá se methyl-4-(3-indolylJbutanoát [sloučenina obecného vzorce II, kde představuje atom vodíku a R₂představuje skupinu vzorce (CH₂)₃COOMe a R₃ představuje atom vodíku] (1,17 g, 100 %) o teplotě tání 73 až 75°C (Jackson Η., c_;, sanĚ t.K ř, H._ř 5 Am» Chc?e.. Soc, i uvádějí pro tuto látku teplotu tání 73 až 74’C). Tato sloučenina se 4 hodiny míchá s benzylaminexn (5 ml) pří 150^eC a získaný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se N-benzyl-4-(3-indolyl)butanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃CONHCH₂Ph a R₃představuje atom vodíku] (1,43 g, 90 %) o teplotě tání 123 až 123°C po krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,05 (IH, br s, NH) , 7,58 (IH, d,

J = 7,9 Hz, ArH), 7,37-7,23 (6H, m, ArH), 7,18 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,0 Hz, ArH), 7,10 (IH, ddd,

J = 8,0, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 6,95 (IH, d, J = 1,7 Hz,

H-2), 5,68 (IH, br t, J = 5,7 Hz, NHCH₂) , 4,42 (IH, d,

J = 5,7 Hz, NHCH₂), 2,82 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH₂),

2,27 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH₂CO), 2,09 (2H, pentet,

J = 7,3 Hz, 3-CHCH₂).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 172,79 (s, CONH), 138,35, 136,33 (2xs, Ar), 128,69, 127,84 (2d, 2x2C, Ar), 127,49 (d,

Ar), 127,46 (s, Ar), 121,91, 121,50, 119,83, 118,3 (4xd, Ar), 115,57 (s, Ar), 111,10 (d, Ar), 43,58 (t,

NCH₂), 36,15 (t, CH₂CO), 26,06, 24,48 (2xt, 3-CH₂CH₂).

Analýza pro C_igH₂₀N₂O ¹ vypoč.: C, 78,1; H, 6,9; N, 9,6%.

ínalez.: C, 77,8; H, 6,8; N, 9,7%.

Tento amid (1,38 g) se nechá reagovat výše uvedeným způsobem s chloridem sirným, reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí tetrahydroboritanem sodným. Vzniklý olej se oxiduje 35% peroxidem vodíku (0,50 ml) v methanolu (10 ml) 20 minut při 20 °C. Reakční směs se zředí vodou a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petróíetheru v poměru 3:5, jako elučního činidla. Získá se 2,2'-thiobis[N-benzyl-4-(3indolyl)butanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R·^ představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₃CONHCH₂Ph a R-j představuje atom vodíku a n znamená·--------číslo 1] (0,14 g, 10 %) o teplotě tání 105,5 až 108’C (za rozkladu, po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru).

¹H NMR (CDC1₃) : δ 10,25 (IH, s, NH), 7,49 (IH, d,

J = 8,0 Hz, ArH), 7,35-7,25 (6H, m, ArH), 7,11 (IH, ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, ArH), 7,01 (IH, ddd,

J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 5,75 (IH, t, J = 5,6 Hz,

NHCH₂), 4,38 (2H, d, J = 5,7 Hz, NHCH₂), 3,07 (2H, t,

J = 7,8 Hz, 3-CH₂), 2,38 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH₂CO),

2,13 (2H, m, 3-CH₂£H₂).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 173,49 (s, CONH), 138,12, 136,97 (2xs, Ar), 128,73, 127,93 (2xd, 2x2C, Ar), 127,56 (d,

Ar), 127,48, 124,00 (2xs, Ar), 122,53 (d, Ar), 119,79

(s, Ar), 119,07,	118,60, 111,52 (3xd,	Ar) ,	43,79 (t,
NCH₂), 35,66 (t,	CH₂CO) , 25,77, 24,38	(2xt,	3-CH₂CH₂)
Analýza	pro C₃₈H₃₈N₄O₂S
vypoč.: C, 74.3;	H, 6.2; N, 9.1; S, 5	.2%.
nalez,. : C, 74.2;	H, 6.1; N, 9.1; S, 5	.0%.

Elucí směsí ethylacetátu a petróíetheru v poměru 1 : 1 se získá 2,2'-dithiobis[N-benzyl-4-(3-indolyl)butanamid] (sloučenina č. 69) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rpředstavuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)3CONHCH₂Ph a R₃ představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,55 g, 36 %) o teplotě tání 98,5 až 101’C (za rozkladu, po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a benzenu).

’-Η NMR ((CD₃)₂CO): δ 10,48 (IH, s, NH) , 7,58 (IH, d,

J = 8,0 Hz, ArH), 7,38 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,37 (IH, m, NHCH₂), 7,30-7,15 (6H, m, ArH), 7,03 (IH, ddd,

J = 7,9, 7,3, 0,7 Hz, ArH), 4,30 (2H, d, J = 6,0 Hz, j _ř i . 2 .-,'c _r [ 7í'i . c_; 3 = ,, 6 <iz, .3 ·· Cri.; ¹ . , .. s* jžI, _f

J = 7,5 Hz, CH₂CO) , 1,84 (2H, pentet, J = 7,5 Hz,

3-¾¾) .

¹³C NMR ((CD₃)₂CO) : δ 172,93 (s, CONH) , 140,80, 138,83 (2xs, Ar), 129,12 (d, 2C, Ar), 128,46 (s, Ar), 128,35 (d, 2C, Ar), 127,58 (d, Ar), 126,71, 124,54, (2xs, Ar),

124 ,46,. 120,60, 120,13, 112,36 (4xd, Ar), 43,43 (t,

NCH₂) , 36,34 (t, £H₂CO) , 27,75, 24,95 (2xt, 3-¾¾).

Analýza pro ^-38^38^4^2^2 vypoč.: C, 70,6; H, 5,9; N,8,7; S, 9,9%. nalez.: C, 70,4; H, 6,0; N, 8,8; S, 9,8%.

Výroba sloučeniny č. 35 z-tabulky 1

3-indolylacetonitril [sloučenina obecného vzorce II, kde R-l představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CN a R₃ představuje atom vodíku] (1,00 g) se výše uvedeným způsobem nechá reagovat s chloridem sirným, reakční směs se zpracuje a na vzniklý produkt se výše uvedeným způsobem působí tetrahydroboritanem sodným. Získaný olej se nechá vykrystalovat z dichormethanu, a tak se získá 2,2'thiobis[3-indolylacetonitril] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R-j_ představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CN a R₃ představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,11 g, 10 %) o teplotě tání 237 až 240°C. Piotrowska,

Η., Serafín, B., Wejroch - Matacz, K., Rocz. Chem. 1975;

49: 635 uvádějí pro tuto sloučeninu teplotu tání 242 až 244’C.

¹H NMR ((CD₃)₂SO) : δ 11,61 (IH, s, NH) , 7,65 (IH, d,

J = 8,0 Hz, ArH), 7,37 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,20 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,10 (IH, ddd,

J = 8,0, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 4,26 (2H, s, 3-CH₂).

¹³C NMR: δ 136,52, 125,99, 123,92 (3xs, Ar), 123,25,

119,78 (2xd, Ar), 118,67 (s, Ar), 118,48, 111,60 (2xd,

Ar), 108,78 (s, 3-CH₂£N), 12,98 (t, 3-CH₂) .

Analýza pro C₂₀H₁₄N₄3' ΰ,3B₂O vypoč.: C, 68,4; H, 4,3; N, 16,0; S, 9,2%.

nalez.: C, 68,4; H,4,2; N, 16,2; S, 9,1%.

Matečný louh se oxiduje výše uvedeným způsobem peroxidem vodíku v methanolu a vzniklá pevná látka se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 2,2'-dithiobis[3-indolylacetonitril] (sloučenina č. 35) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rg představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CN a Rg představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,62 g, 52 %) o teplotě tání 168,5 až 169,5°C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a methanolu). Piotrowska, Η., Serafín, Β., Wejroch - Matacz, Κ., Rocz. Chem. 1975;

49: 635 uvádějí pro tuto sloučeninu teplotu tání 169 až 170°C.

¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 11,90 (IH, s, NH) , 7,67 (IH, d,

J = 8,1 Hz, ArH), 7,42 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,28 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,0 Hz, ArH), 7,14, (IH, ddd,

J = 8,0, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 3,69 (2H, s, 3-CH₂).

¹³C NMR: δ 137,28, 126,36, 125,82 (3xs, Ar), 124,26,

120,03, 119,11, (3xd, Ar), 118,10 (s, Ar), 112,03 (d,

Ar), 111,66 (s, 3-CH₂CN), 12,56 (t, 3-CH₂).

Analýza pro • c₂₀h₁₄n₄s₂vypoč.: C, 64,2; H, 3,7; N, 15,0; S, 17,1%. nalez.: C, 64,1; H, 3,9; N, 15,1; S, 17,0%.

Výroba sloučeniny č. 48 z tabulky 1

3-indolylpropionitril [sloučenina obecného vzorce II, kde Rg představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CN a R₃ představuje atom vodíku] (Reppe W, Ufer Η., německý patent 698 273) (1,00 g) se nechá výše uvedeným způsobem reagovat s chloridem sirným, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se výše uvedeným způsobem působí nejprve tetrahydroboritanem sodným n potom peroxidem vodíku. Vzniklý olej se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 2,2'-thiobis[3-indolylpropionitril] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R^ představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CN a R₃ představuje atom vodíku] (43 mg, 4 %) o teplotě tání 204,5 až 207’C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru). Piotrowska, Η. , Serafín, B., Wejroch - Matacz, K., Rocz. Chem. 1975;

49: 635 uvádějí pro tuto sloučeninu teplotu tání 198 až 200’C.

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 11,25 (IH, s, NH) , 7,61 (IH, d,

J = 7,9 Hz, ArH), 7,31 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,13 (IH, dd, J = 8,0, 7,1 Hz, ArH), 7,02 (IH, dd, J = 7,9,

7,1 Hz, ArH), 3,23, 2,71 (2x2H, 2xt, J = 7,2 Hz,

3-CH₂CH₂) .

¹³C NMR; δ 136,65, 126,58, 124,04 (3xs, Ar), 122,65 (d, Ar), 120,36 (S, CN) , 119,25, 118,79 (2xd, Ar),

116,32 (S, Ar), 111,31 (d, Ar),-20,60, 17,98 (2xt,

3-CH₂CH₂) .

Další elucí dichlormethanem se získá 2,2'-dithiobis[3-indolylpropionitril] (sloučenina č. 48) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rj představuje atom vodíku a R₂představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CN a R₃ představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,82 g, 69 %) o teplotě tání 167 až 169’C (po krystalizaci z dichlormethanu). Piotrowska, Η., Serafín, Β., Wejroch - Matacz, K., Rocz. Chem. 1975;

49: 635 uvádějí pro tuto sloučeninu teplotu tání 165 až 167°C.

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 11,71 (IH, s, NH) , 7,59 (IH, d,

J = 8,0 Hz, ArH), 7,38 (IH, dt, J = 8,2, 0,8 Hz, ArH),

7,22 (IH, ddd, J ~ 8,2, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,04 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 2,57, 2,37 (2x2H, 2xt„

J = 7,2 Hz, 3-CH₂CH₂) .

¹³C NMR: δ 137,48, 126,16, 125,59 (3xs, Ar), 123,88 (d, Ar), 120,39, 119,87 ;2xs, Ar.CN), 119,45, (2xd, Ar), 19,80, 17,97 (2xt, 3-CH₂CH₂).

Výroba sloučeniny č. 49 z tabulky 1

Roztok graminu (0,4 g) a methylnitroacetátu (11,5 g) v xylenu (50 ml) se pod atmosférou dusíku 5 hodin míchá při 90 až 100*C (použití způsob je popsán v Lyttle D. A., Weisblat, D. I., J. Am. Chem. Soc. 1947; 69: 2118). Odpařením roztoku se získá olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a petroletheru v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 3-(2-nitroethyl)indol [sloučenina obecného vzorce II, kde R^ představuje atom vodíku,

R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂NO₂ a R₃ představuje atom vodíku] (4,44 g, 48 %) o teplotě tání 57 až 59,5°C (po krystalizací ze směsi benzenu a petroletheru. Somei Μ. ,

Karasawa Y. a Kaneko C. , Heterocycles 1981; 16: 941 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 54 až 55°C (po krystalizací z methanolu).

^XH NMR (CDClg): δ 8,05 (IH, br s, NH), 7,57 (IH, d,

J = 7,9 Hz, ArH), 7,37 (IH, dt, J = 8,2, 0,8 Hz, ArH),

7,22 (IH, ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, ArH), 7,16 (IH, ddd, J = 7,9, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,04 (IH, d,

J = 2,4 Hz, H-2), 4,66 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH₂CH₂),

3,49 (2H, td, J = 7,3, 0,6 Hz, 3-CH₂).

¹³C NMR: δ 136,25, 126,67 (2xs, Ar), 122,56, 122,54,

119,91, 118,13, 111,45 (5xd, Ar), 110,05 (s, Ar), 75,73 (t, 3-CH₂CH₂), 23,63 (t, 3-CH₂).

Na výše uvedenou nitroethylsloučeninu (1,50 g) se shora uvedeným způsobem působí chloridem sirným. Získaná reakční směs se zpracuje a působí se na ni nejprve tetra66 hydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to uvedeno výše. Vzniklý olej se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí dichlormethanu a petroletheru v poměru 4:3. Získá se 2,2'-thiobis[3-(2-nitroe⁷nyl) indol j ['slouč-·' na suncnéh·· -201--0 vi_f kdo yic, · stavuje vodík, R₂ představuje skupinu (^CH2^2^NO2^{/ R}3 představuje vodík a n znamená číslo 1] (49 mg, 3 %) o teplotě tání 134,5 až 136°C (po krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru).

¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 11,26 (IH, s, NH) , 7,59 (IH, d,

J = 7,9 Hz, ArH), 7,30 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,13 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,02 (IH, ddd,

J = 7,9, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 4,71 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH₂CH₂), 3,57 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH₂).

¹³C NMR: δ 136,59, 126,60, 124,20 (3xs, Ar), 122,56,

119,27, 118,43 (3xd, Ar), 113,37 (s, Ar), 111,24 (d,

Ar), 75,11 (t, 3-CH₂CH₂, 22,69 (t, 3-CH₂).

Analýza pro ' C₂₀H₁₈N₄O₄S ,νγροδ.: C, 58,5; H, 4,4; N, 13,7; S, 7,8%.

|nalez. : C, 58,3; H, 4,7; N, 13,6; S, 8,0%.

Další elucí, která se provádí výše uvedeným způsobem se získá 2,2'-dithiobis[3-(2-nitroethyl)indol] (sloučenina č. 49) [sloučenina obecného vzorce VI, kde R·^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂NO₂ a R-j představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (1,28 g, 73 %) o teplotě tání 153 až 154’C (po krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru).

^XH NMR ((CD₃)₂S0): δ 11,68 (IH, S, NH) , 7,57 (IH, d,

J = 8,0 Hz, ArH), 7,36 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,21 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,04 (IH, ddd,

J = 7,9, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 4,41 (2H, t, J = 7,2 Hz, 3-CH₂CH₂), 2,97 (2H, t, J = 7,2 Hz, 3-CH₂).

¹³C NMR: δ 137,37, 126,18, 125,95 (3xs, Ar), 123,76,

119,50, 119,08 (3xd, Ar), 117,39 (s, Ar), 111,59 (d,

Ar), 75,05 (t, 3-CH₂£H₂), 22,06 (t, 3-CH₂).

Analýza pro ' C₂₀H₁₈N₄O₄S₂ · 0.5H₂O vypoč.: C, 53.2; H, 4 ..2; N, 12,4; 8, 14.2%.

nalez.; C, 53.4; H, 4.2; N, 12.6; S, 14.0%.

Výroba sloučenin č. 14 a 50 z tabulky _χ . .

DEPC (98%, 1,28 ml) se přidá k míchanému roztoku 3-(3-indolyl)propanové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde Rjl představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOH a R₃ představuje atom vodíku] (1,30 g) a triethylaminu (1,15 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml) o teplotě 0’C. Po 5 minutách se roztok nasytí plynným amoniakem a potom se směs 16 hodin míchá při 20’C. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a pevná látka se přečistí chromatograflí na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 3—(3— indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONH₂ a R₃ představuje atom vodíku] (1,09 g, 84 %) o teplotě tání 134 až 136’C (po krystalizací ze směsi methanolu a vody). Crosby D. G., Boyd J. Β., Johnson Η. Ε., J. Org. Chem. 1960; 25: 1826 uvádějí pro tuto látku teplotu 131,5 až 133’C).

³H NMR ((CD₃)₂C0): δ 9,95 (IH, s, NH) , 7,58 (IH, dt,

J = 8,2, 0,7 Hz, ArH), 7,36 (IH, dt, J = 8,1, 0,8 Hz,

ArH), 7,13 (IH, m, H-2), 7,08 (IH, ddd, J = 8,1, 7,0,

1,1 Hz, ArH), 7,00 (IH, ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz,

ArH), 6,75, 6,12 (2xH, 2xbr s, C0NH₂) , 3,04 (2H, m,

3-CH₂), 2,05 (2H, m, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR: δ 174,87 (s, C0NH₂), 137,75, 128,44 (2XS,

Ar), 122,80, 122,02 (2xd, Ar), 119,30 (2xd, Ar), 115,67 (S, Ar), 112,08 (d, Ar), 37,05 (t, 3-CH₂£H₂), 21,87 (t,

3-CH₂).

Tento amid (1,03 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem sirným, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to popsáno výše. Vzniklý olej se chromá tografůjé. s π ikagelu použití síiésí ethylacetátu a petroletheru v poměru 3:1, jako elučního činidla. Nejprve se získá.2,2'thiobis[3“j3mindolylXpropan“-. amid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R₃ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONH₂ ^{a R}3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,16 g, 14 %) o teplotě tání 196,5 až 197,5’C (po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru).

^XH NMR ((CD₃)₂S0): δ 11,02 (IH, s, NH) , 7,55 (IH, d,

J = 8,0 Hz, ArH), 7,38 (IH, s, NH), 7,26 (IH, d,

J = 8,1 Hz, ArH), 7,08 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,8 Hz,

ArH), 6,98 (IH, dd, J = 7,8, 7,1 Hz, ArH), 6,85 (IH, s,

NH), 3,16, 2,46 (2x2H, 2xt, J = 7,7 Hz, 3-CH₂CH₂.

¹³C NMR: δ 174,26 (s, C0NH₂) , 136,77, 126,82, 123,29 (3XS, Ar), 122,09, 118,82, 118,68 (3xd, Ar), 118,43 (s,

Ar), 111,12 (d, Ar), 35_T94 (t, 3-CH₂CH₂) , 20,58 (t,

3-CH₂) .

Analýza pro C₂₂H₂₂N₄O₂S vypoč.: C, 65,0; H, 5,4; N, 13,8; S, 7,9%. nalez.: C, 64,8; H, 5,7; N, 13,6; S, 7,7%.

Další eluci ethylacetátem a směsí ethylacetátu a ethanolu v poměru 9 : 1 se získá 2,2'-dithiobis[3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 50) [sloučenina obecného vzorce VI, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONH₂ a R₃ představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,90 g, 75 %) ve formě žlutého oleje. Vzorek této látky se nechá vykrystalovat ze směsi methanolu a zředěné kyseliny chlorovodíkové. Získaná pevná látka se rozkládá při teplotě nad 101’C.

^XH NMR (CD₃)₂SO): δ 11,37 (IH, s, NH) , 7,55 (IH, d,

J = 8,0 Hz, ArH), 7,32 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,16 (IH, t, J - 7,6 Hz, ArH), 7,00 (IH, t, J = 7,5 Hz,

ArH), 6,94, 6,64 (2xlH, 2xs, CONH₂) , 2,72, 2,14 (2x2H, rad í t % cJ ^„5 & i / 'J ¹³C NMR: δ 173,48 (s, CONH₂) , 137,42, 126,58, 125,09 (3xs, Ar), 123,29 (d, Ar), 122,65 (s, Ar), 119,53,

118,91, 111,46 (3xd? Ar) , 36,48 (t, 3 - CH₂£H₂) , ' (t, 3-CH₂).

Analýza pro ‘ C₂₂H₂₂N₄0₂S₂ · 0.5H₂O vypoč.:^, 59,1; H, 5,2; N, 12,5; S, 14,3%. nalez.: C, 59,1; H, 5,4; N, 12,2; S, 14,0%.

Sloučenina č. 50 se výše uvedeným způsobem redukuje tetrahydroboritanem sodným. V kvantitativním výtěžku se získá 3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanamid (sloučenina č. 14) [sloučenina obecného vzorce IV, kde R₃ představuje atom vodíku, R₂ představuje atom vodíku a R₃ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONH₂] ° ^teP^lotě tání 160 až 163°C (po krystali zaci z ethylacetátu).

’Ή NMR ((CD₃)₂SO): δ 12,63 (IH, S, NH) , 7,38 (IH, d,

J = 7,3 Hz, ArH), 7,27 (IH, t, J = 7,6 Hz, ArH), 7,22

(IH, s,	NH), 7,12	(IH,	t, J	= 7,5 Hz, ArH),	7,00 (IH,
d, J =	7,7 Hz, ArH), 6,	70 (IH, s, NH), 3,84	(IH, t,
J = 5,4	Hz, H-3),	2,38	(IH,	m, 3-CH₂CH₂), 2,	16-1,96
(2H, m,	3-CH₂CH₂) ,	1,77	(IH,	ddd, J = 14,6,	10,3,
4,2 Hz,	3-CH₂CH₂) .
¹³C NMR	: δ 206,83	(S,	CSNH)	, 173,37 (CONH₂)	, 144,11,

133,81 (2xs, Ar), 127,95, 124,11, 123,21, 110,03 (4xd, ;Ar) , 56,35 (d, C-3), 30,12, 28,32 (2xt, 3-CH₂CH₂).

Analýza pro C₁₁H₁₂N₂OS vypoč.:C, 60,0; H, 5,5; N, 12,7; S, 14,6%. nalez.:C, 60,0; H, 5,5; N, 12,8; S, 14,3%.

Výroba sloučeniny 51 z tabulky 1

DEPC (98%, 1,08 ml) se přidá k míchanému roztoku 3-(3-indolyl)propanové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde Rj představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu viorce ΖΤΪ2 j 2⁽'·'^ύ'ΤΤ -i Rj představuje ..cca v odírej (l_řiu g) , triethylaminu (1,94 ml) a hydrochloridu methylaminu (0,47 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) o teplotě 0’C. Potom se reakční směs 20 hodin míchá při 20 °C. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Nejprve se eluují předběžné frakce a potom se získá se N-methyl-3-(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde R₃ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHMe a R₃představuje atom vodíku] (0,81 g, 69 %) o teplotě tání 97,5 až 99°C (po krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru). Kononova V. V., Vereščagin A. L., Polyačenska V. Μ., Semenov A. A., Chim. Farm. Ž., 1978; 12: 30 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 97 až 99’C.

hi NMR ((CD₃)₂CO): δ 9,97 (IH, s, NH) , 7,56 (IH, dd, <J = 8,0, 0,8 Hz, ArH), 7,36 (IH, dt, J = 8,1, 0,8 Hz,

ArH), 7,11 (IH, m, H-2), 7,08 (IH, ddd, J = 8,1, 7,0,

1,1 Hz, ArH), 6,99 (IH, ddd, J = 7,8, 7^0, 1,0 Hz,

ArH), 6,99 (IH, br s, NHCH₃), 3,04 (2H, td, J = 7,7,

0,9 Hz, 3-CH₂), 2,68 (3H, d, J = 4,7 Hz, NHCH₃), 2,51 (2H, t, J = 7,7 Hz, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR: δ 173,30 (s, CONH), 137,73, 128,42 (2xs, Ar),

122,80, 122,01, 119,31 (3xd, Ar), 115,62 (s, Ar),

112,08 (d, Ar), 37,67 (t, 3-CH₂CH₂), 26,06 (q, NCH₃),

22,08 (t, 3-CH₂).

Tento N-methylpropanamid (0,75 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem sirným, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to popsáno výše. Vzniky olej se chromatografuje na silikagelu za použi71 tí ethylacetátu, jako elučního činidla. Nejprve se získá 2,2'-thiobis[N-methy1-3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R-^ představuje atom vodíku, R₂představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHMe a Rg představuje atom vodíku a n znamena číslo ij (ϋ,υ g, .16 %) □ ιβρίοΐβ tání 120 až 123°C (po krystalizací ze směsi ethylacetátu, benzenu a petroletheru).

^H NMR (CDClg): δ 10,50 (IH, s, NH) , 7,54 (IH, d,

J = 7,9 Hz, ArH), 7,31 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,14 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,0 Hz, ArH), 7,04 (IH, ddd,

J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 5,31 (IH, br d, J = 4,9 Hz, NHCHg), 3,47 (2H, m, 3-CH₂), 2,80 (2H, m, 3-CH₂CH₂),

2,60 (3H, d, J = 4,9 Hz, NHCHg).

¹³C NMR: δ 174,25 (s, CONH), 137,17, 126,67, 125,39 (3xs, Ar), 122,51, 118,88, 118,58 (3xd, Ar), 117,62 (s,

Ar), 111,43 (d, Ar), 36,01 (t, 3-CH₂CH₂), 26,27 (q,

NCHg), 21,02 (t, 3-CH₂).

Analýza pro C₂₄H₂gN₄O₂S · CgHg vypoč.: b, 70,3; H, 6,3; N, 10,9; S, 6,3%. nalez.: C, 70,1; H, 6,2; N, 11,0; S, 6,0%.

Další elucí ethylacetátem se získá 2,2'-dithiobis[N-methyl-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 51) [sloučenina obecného vzorce V, kde R-^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHMe a Rg představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,29 g, 34 %) o teplotě tání 162,5 až 164’C (po krystalizací ze směsi ethyl acetátu, benzenu a petroletheru).

^XH NMR (CDgCD) : δ 7,50 (IH, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH),

7,33 (IH, dt, J = 8,2, 0,8 Hz, ArH), 7,18 (IH, ddd,

J = 8,1, 7,0, 1,0 Hz, ArH), 7,02 (IH, ddd, J = 8,0,

7,1, 0,8 Hz, ArH), 2,71 (2H, m, 3-CH₂), 2,49 (3H, S,

NCHg), 2,02 (2H, m, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR: δ 175,76 (s, CONH), 139,27, 128,33, 127,01 (3xs, Ar), 124,80, (d, Ar), 123,92 (s, Ar), 120,48,

120,44, 112,48 (3xd, Ar), 38,44 (t, 3-CH₂£H₂), 26,32 ; (q, NCH₃), 21,95 (t, 3-CH₂).

Analýza pro C₂₄H₂₆N₄O₂S₂ vypoč.; C, 61,8; K, 5,5; N, 12,0; 13,7%.

i nalez.: C, 61,7; H, 5,7; N, 12,2; S, 13,7%.

Výroba sloučeniny č. 52 z tabulky 1

Roztok 3-(3-indolyl)propanové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde Rg představuje atom vodíku, R₂představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOH a Rg představuje atom vodíku] (0,70 g) triethylaminu (5 ml) a hydrochloridu methoxyaminu (0,90 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se 3 hodiny míchá při 20’C a potom ochladí na 0’C. Potom se k roztoku přidá DEPC (98%, 0,70 ml) a směs se 18 hodin míchá při 20’C. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a olej se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1, jako elučního činidla. Nejprve se eluují přední frakce a potom se směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 3 : 1 eluuje N-methoxy-3-(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde Rg představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHOMe a Rg představuje atom vodíku] (0,50 g, 62 %) o teplotě tání 116 až 118'C (po krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru). Kononova V. V., Vereščagin A. L., Polyačenska V. M. Semenov A. A., Chim. Farm. Ž., 1978; 12: 30 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 114 až 115’C.

NMR ((CD₃)₂SO): δ 10,97, 10,77 (2xlH, 2xs, 2xNH),

7,51 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,32 (IH, d, J = 8,1 Hz,

ArH), 7,09 (IH, s, H-2), 7,06 (IH, td, J = 8,0, 1,0 Hz,

ArH), 6,97 (IH, td, J = 8,0, 0,9 Hz, ArH), 3,55 (3H, s, NH0CH₃), 2,91, 2,30 (2x2H, 2xt, J =7,6 Hz, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR: δ 168,72 (s, CONH), 136,13, 126,87 (2xs, Ar), 122,14, 120,83, 118,21, 118,09 (4xd, Ar), 113,30 (s,

Ar), 111,23 (d, Ar), 63,00 (q, OCHg) , 33,20 (t,

3-CH₂£H₂), 20,53 (t, 3-CH₂).

Tento N-methoxypropanamid (1,00 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem sirným, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to popsáno výše,. Vzniky olej s® chroroatografuie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 3:2, jako elučního činidla. Nejprve se získá 2j2'~thÍQbis[N--methoxy-3-( 3-indolyl )prcpanamid j- [-sloučenina obecného“ vzorce VI; kde R₁ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂C0NH0Me a R₃ představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,12 g, 11 %) o teplotě tání 157,5 až 158,5’C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru).

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 11,02, 10,95 (2xlH, 2xs, 2xNH) ,

7,53 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,25 (IH, d, J = 8,1 Hz,

ArH), 7,09 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 6,99 (IH, t,

J = 7,4 Hz, ArH), 3,52 (3H, s, NH0CH₃) , 3,17, 2,,31 (2x2H, 2xt, J = 7,5 Hz, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR: δ 168,73 (s, CONH), 136,75, 126,79, 123,29 (3xs, Ar), 122,23 (d, Ar), 118,78 (d, 2C, Ar), 118,00

(s, Ar), 111,08	(d,	Ar), 63,04 (q, OCH₃) , 33,43
3-CH₂CH₂), 20,46	(t,	3-CH₂) .
Analýza	pro	^C24^H2e^N4°₄S
vypoč.: C, 61.,8;	H,	5,6; N, 12,0; S, 6,9%.
nalez . : C, 61,6;	H,	5,8; N, 12,2; S, 6,9%.

Další elucí ethylacetátem se získá 2,2'-dithiobis[N-methoxy-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 52) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rj představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHOMe a R₃představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,35 g, 31 %) o teplotě tání 176 až 178’C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru).

^XH NMR ((CD₃)₂S0): δ 11,39, 10,73 (2xlH, 2xs, 2xNH) ,

7,51 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,32 (IH, d, J = 8,2 Hz,

ArH), 7,16 (IH, t, J = 7,7 Hz, ArH), 7,00 (IH, t,

J = 7,5 Hz, ArH), 3,41 (3H, s, NH0CH₃) , 2,65, 2,01 (2x2H, 2xt, J = 7,4 Hz, 3-CH₂CH₂).

- 74 ¹³C NMR: δ 168,21 (s, CONH), 137,42, 126,52, 125,16 (3xs, Ar), 123,37 (d, Ar), 122,20 (s, Ar), 119,48, 118,96, 111,48 (3xd, Ar), 62,91 (q, OCH₃), 33,79 (t,

3-CH,CH_?) „	20,09 (t,	3-CH,) .
An	aiýza pro	'-24^ií26^K4'^4^S2
vypoč	57,8; H,	5,2; N, 11,2; S,	12	,9%.
nalez . :	57,6; H,	5,4; N, 11,3; S,	12
	Výroba	sloučeniny č. 53	Z	tabulky 1

DEPC (98%, 1,28 ml) se přidá k míchanému roztoku 3-(3-indolyl)propanové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOH a R₃ představuje atom vodíku] (1,04 g) a triethylaminu (1,15 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml) o teplotě 0’C. Po 5 minutách se roztok nasytí plynným dimethylaminem a vzniklá směs se 16 hodin míchá při 20 °C. Reakční směs se výše uvedeným způsobem zpracuje a produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se N,N-dimethyl-3-(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONMe₂a R₃ představuje atom vodíku] (0,90 g, 76 %) o teplotě tání 141 až 142’C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru). Avramenko, V. G., Suvorov, Ν. Ν.,

Maškovskij M. D. , Mušulov Ρ. I., Erišev B. Ja., Fedorova V. S., Orlova I. A., Trubicina Τ. P., Chim. Farm. Ž. 1970;

4: 10 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 139 až 140,5’C.

^XH NMR (CD₃0D): δ 7,53 (IH, dt, J = 7,9, 0,9 Hz, ArH),

7,32 (IH, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH) 7,07 (IH, ddd,

J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, ArH), 7,04 (s, H-2), 6,99 (IH, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 3,05 (2H, m, 3-CH₂),

2,88, 2,86 (2x3H, 2xs, N(CH₃)₂, 2,73 (2H, m, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR: δ 175,75 (s, £ON(CH₃)₂), 138,20, 128,59 (2xs,

Ar), 123,11, 122,36, 119,61, 119,24 (4xd, Ar), 115,16 (s, Ar), 112,26 (d, Ar), 37,89, 35,82 (2xq, N(CH₃)₂),

35,30 (t, 3-CH₂£H₂), 22,32 (t, 3-CH₂).

Tento dimethylpropanamid (0,82 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem sirným, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to popsáno vy se .•id tí směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 3:2, jako elučního činidla. Nejprve se získá 2,2¹-thiobis[N_fN-dimethyl 3-(3-indoly1)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONMe₂ ^{a r}3 představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,12 g, 14 %) o teplotě tání 189 až 190’C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru).

^XH NMR (CDC1₃): δ 10,72 (br s, 1 H, NH), 7,55 (IH, d,

J = 7,9 Hz, ArH), 7,24 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,10 (ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, 1 H, ArH), 7,02 (dd,

J = 7,9, 7,1 Hz, 1 H, ArH), 3,47, 2,97 (2x2H, 2xm,

3-CH₂CH₂), 2,95, 2,91 (2x3H, 2xs, N(CH₃)₂).

¹³C NMR: δ 173,36 (s, £ON(CH₃)₂), 137,15, 126,92,

125,55 (3xs, Ar), 122,26, 118,68, 118,58 (3xd, Ar),

118,02 (S, Ar), 111,35 (d, Ar), 37,49, 35,74 (2xq,

N(CH₃)₂), 32,14 (t, 3-CH₂£H₂), 20,54 (t,3-CH₂).

Analýza pro -26^30^4θ2^ vypoč.:C, 67,5; H, 6,5; N, 12,1; S, 6,9%. nalez.: C, 67,4; H, 6,6; N, 12,0; S, 7,2%.

Eluci ethylacetátem se získá 2,2'-dithiobis[N,Ndimethyl-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 53) [sloučenina obecného vzorce VI, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONMe₂ a R₃ představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,49 g, 52 %) o teplotě tání 179 až 180’C (po krystalizací z ethylacetátu).

¹H NMR (CD₃0D): δ 7,45 (IH, dt, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH),

7,32 (IH, dt, J = 8,2, 0,8 Hz, ArH), 7,17 (IH, ddd,

- 76 J = 8,2, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,01 (IH, ddd, J = 8,0,

7,1, 0,9 Hz, ArH), 2,72 (2H, m, 3-CH₂CH₂), 2,71, 2,44 (2x3H, 2xs, N(CH₃)₂), 2,09 (2H, m, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR: δ 174,68 (s,. CQN(CHJ.»)_; 139 178 25,

-26,61 ;jxs, Ar), 124,85 (d, λτ), 123,8¼ _Ks, Ar),

120,55, 120,28, 112,51 (3xd, Ar), 37,57 (q, NCH₃)_f '35,69 (t, 3-CH₂CH₂), 35,60 (q, NCH₃), 21,49 (t, -3-CH_Ž>---------------¹ Analýza pro ^C26^H30^N4°2^S2 'vypoč.: C, 63,2; H, 6,1; N, 11,3; S, 13,0%. nalez.: C, 63,2; H, 6,2; N, 11,3; S, 13,1%.

Výroba sloučeniny č. 54 z tabulky 1

DEPC (98%, 0,69 ml) se přidá k míchanému roztoku 3-(3-indolyl)propanové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde Rj představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOH a R₃ představuje atom vodíku] (0,70 g) a fenethylaminu (1,1 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml) o teplotě 0’C. Směs se 3 míchá při 20’C. Reakční směs se výše uvedeným způsobem zpracuje a produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se N-(2-fenylethyl )-3-( 3-indolyl Jpropanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde R_x představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONH(CH₂)₂Ph a R₃ představuje atom vodíku] (0,58 g, 54 %) o teplotě tání 88 až 89’C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru).

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,02 (IH, br s, NH), 7,58 (IH, d,

J = 7,9 Hz, ArH), 7,36 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH),

7,24-7,15 (4H, m, ArH), 7,12 (IH, ddd, J = 7,9, 7,0,

0,8 Hz, ArH), 6,99 (2H, dd, J = 7,4, 1,7 Hz, ArH), 6,95 (IH, d, J = 2,2 Hz, H-2), 5,34 (IH, br t, J = 6,0 Hz,

NHCH₂) , 3,44 (2H, q, J = 6,6 Hz, NHCH₂) , 3,09 (2H, t,

J = 7,3 Hz, 3-CH₂), 2,66 (2H, t, J = 6,9 Hz, NHCH₂CH₂),

2,52 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CHCH₂).

¹³C NMR: δ 172,64 (s, CONH), 138,90, 136,38 (2xs, Ar), 128,71, 128,58 (2xd, 2x2C, Ar), 127,13 (s, Ar), 126,41, 122,10, 121,77, 119,37, 118,72 (5xd, Ar), 114,95 (s, Ar), 111,23 (d, Ar), 40,48, 37,42, 35,62 (3xt,

J Ctí₂£H₂CONH (1¾.* j) / 21_f35 3-Cíi₂)..

Analýza pro ’ Cl₉H₂₀N₂O vypoč.: C, 78,1; H, 6,9; N, 9,6%. ___________ nalez.: C, 77,9; H, 7,0; N, 9,6%.

Tento fenylethylpropanamid (0,53 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem sirným, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to popsáno výše. Vzniklý olej se chromatografuje na silikagelu za použi tí směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2, jako elučního činidla. Nejprve se získá 2,2'-thiobis[N-(2-fenylethyl)-3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rj představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONH(CH₂)₂Ph a R₃ představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,13 g, 23 %) o teplotě tání 120 až 121,5C (po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru) .

^XH NMR (CDC1₃) : δ 10,69 (IH, s, NH) , 7,55 (IH, d,

J = 7,9 Hz, ArH), 7,35 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,17 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,0 Hz, ArH), 7,08 (IH, ddd,

J = 8,0, 0,9 Hz, ArH), 7,02 (IH, t, J = 7,4 Hz, ArH),

6,93 (2H, t, J = 7,4 Hz, ArH), 6,33 (2H, d, J = 7,2 Hz,

ArH), 5,26 (IH, t, J = 5,9 Hz, NHCH₂) , 3,51 (2H, m,

3-CH₂), 3,14 (2H, q, J = 6,6 Hz, NHCH₂), 2,77 (2H, m, 3-CH₂CH₂), 1,92 (2H, t, J = 6,8 Hz, NHCH₂CH₂) .

¹³C NMR: δ 173,62 (s, CONH), 138,20, 137,33 (2xs, Ar), 128,40, 128,36 (2xd, 2x2C, Ar), 126,76 (s, Ar), 126,16 (d, Ar), 125,51 (s, Ar), 122,78, 119,17, 118,70 (3xd,

Ar), 117,57 (s, Ar), 111,70 (d, Ar), 40,49, 36,43,

35,46 (3xt, 3-CH₂£H₂CONH(£H₂)₂) , 21,35 (t, 3-CH₂) .

Analýza pro C₃₈H₃₈N₄O₂S vypoč.: C, 74.2; H, 6.2; N, 9.1; S, 5.2%. nalez.: ^c/ ⁷⁴·⁴' ^H' ⁶‘^{4; N}' ^{9,0; S}’ ⁵'²**

Eluci směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 2 : 3 se získá 2,2 -dithiobis[N-(2-fenylethyl)-3- (3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 54) [sloučenina obecného vzorce VI, kde R-^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONH(CH₂)₂Ph a R₃ představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,36 g, 61 %) ve formě oleje.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,42 (IH, s, NH) , 7,51 (IH, d,

J = 8,0 Hz, ArH), 7,32-7,16 (5H, m, ArH), 7,04 (3H, m,

ArH), 4,63 (IH, t, J = 5,9 Hz, NHCH₂) , 3,23 (2H, q,

J = 6,7 Hz, NHCH₂, 2,85 (t, J = 7,8 Hz, 3-CH₂), 2,59 (2H, t, J = 7,0 Hz, NHCH₂CH₂) , 1,81 (2H, t, J = 7,8 Hz, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR: δ 171,95 (s, CONH), 139,15, 137,23 (2xs, Ar), 128,87, 128,55 (2xd, 2x2C, Ar), 127,02 (s, Ar), 126,39 (d, Ar), 125,50 (s, Ar), 124,33 (d, Ar), 123,98 (s,

Ar), 120,11, 119,88, 111,17 (3xd, Ar), 40,62, 37,37,

35,58 (3xt, 3-CH₂H₂CONH(£H₂)₂) , 20,64 (t, 3-CH₂).

HRFABMS m/z vypočteno pro C₃₈H₃₉N₄O₂S₂:

647,2514 (MH⁺) nalez.: 647,2471.

Výroba sloučenin č. 55 a 56 z tabulky 1

Roztok 3-(3-indolyl)propanové kyseliny [sloučenina obecného vzorce II, kde R^ představuje atom vodíku, R₂představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOH a R₃ představuje atom vodíku] (0,80 g) triethylaminu (10 ml) a methyl-4-(aminomethyl)benzoáthydrochloridu (Nair M. G., Baugh C. Μ., J. Org. Chem. 1973; 38: 2185) (1,29 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se 15 minut míchá při 20’C a potom ochladí na 0’C. Potom se k roztoku přidá DEPC (98%, 1,00 ml) a směs se 18 hodin

- 79 míchá při 20 C. Po zpracování reakční směsi se vzniklý produkt přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petróíetheru v poměru 5:3, jako elučního činidla. Získá se N-(4-methoxykarbonylbenzyl)-3iJ·- xndoiy±jpropananu> . _ν , mís

Rj představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHCH₂Ph{4-COOMe} a R₃ představuje atom vodíku] (1,10 g, 77 %) o teplotě tání 130 až 132'C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petróíetheru).

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,08 (IH, s, NH), 7,88 (2H, d,

J = 8,2 Hz, ArH), 7,60 (IH, d, J - 7,8 Hz, ArH), 7,36 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,19 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1,

0,9 Hz, ArH), 7,11 (IH, ddd, J = 7,9, 7,2, 0,7 Hz,

ArH), 7,06 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 6,94 (IH, d,

J = 2,3 Hz, H-2), 5,74 (IH, br t, J - 5„9 Hz, NHCH₂),

4,38 (2H, d, J = 5,9 Hz, NHCH₂), 3,90 (3H, S, OCH₃),

3,15, 2,63 (2x2H, 2xt, J = 7,2 Hz, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR: δ 172,68 (s, CONH), 166,87 (a, COOCH₃),

143,50, 136,37 (2xs, Ar), 129,.80 (2xd, Ar), 129,10 (s,

Ar), 127,28 (2xd, Ar), 127,03 (s, Ar), 122,11, 121,92,

119,41, 118,64 (4xd, Ar), 114,66 (s, Ar), 111,27 (d,

Ar), 52,09 (q, OCH₃), 43 ,05 (t, NHCH₂) , 37,37 (t,

3-CH₂£H₂), 21,39 (t, 3-CH₂).

Analýza pro C₂₀H₂₀N₂O₃vypoč. : C, 71,4; H, 6,0; N, 8,3*. nalez.: C, 71,1; H, 5,7; N, 8,4*.

Tento methoxykarbonylbenzylpropanamid (1,08 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem sirným, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to popsáno výše. Vzniký olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petróíetheru v poměru 2:3, jako elučního činidla. Nejprve se získá 2,2'-thiobis[N-(4-methoxykarbonylbenzyl)-3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rpředstavuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHCH₂Ph{4-COOOMe) a R₃ představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,18 g, 16 %) o teplotě tání 101 až 104,5°C za rozkladu (po krystalizaci ze směsi methanolu a zředěné kyseliny chlorovodíkové).

X ί'- .'íji ^; ·' ·αη ; , ,· ,-t 7 ,

J = 7,7 Hz, ArH), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH), 7,05 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 6_?97 (IH, ddd, J - 8,0, 6,9,

1,1 Hz, ArH), 6,91 (IH, ddd, J = 7,9, 6,8, 1,1 Hz,

ArH), 6,61 (2H, d, J - 8,3 Hz, ArH), 6,34 (IH, br t,

J = 5,8 Hz, NHCH₂), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz, NHCH₂) ,

3,79 (3H, s, OCH₃) 3,54, 2,97 (2x2H, 2xm, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR: δ 174,37 (s, CONH), 166,75 (s, COOCH₃),

142,31, 137,15 (2xs, Ar), 129,35 (d, 2C, Ar), 128,39,

126,52 (2xs, Ar), 126,24 (d, 2C, Ar), 125,30 (s, Ar), 122,65, 118,87, 118,49 (3xd, Ar), 117,92 (s, Ar),

111,31 (d, Ar), 51.95 (q, OCH₃) , 43.,22 (t, NHCH₂) ,

36,34 (t, 3-CH₂£H₂), 21,17 (t, 3-CH₂).

Analýza	pro	^C40^H38^N4°6^S · 0 · 5H₂O
vypoč.: C,	67,5;	H,	5,5;	N, 7,9%.
nalez.: C,	67,4;	H,	5,4;	N, 8,1%.

Eluci směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 se získá 2,2'-dithiobis[N-(4-methoxykarbonylbenzyl)3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 55) [sloučenina obecného vzorce VI, kde R-^ představuje atom vodíku, R₂představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHCH₂Ph{4-COOMe} a R₃představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,50 g, 42 %) o teplotě tání 151 až 153°C (po krystalizaci ze směsi ethyl acetátu a petroletheru).

^ΣΗ NMR ((CD₃)₂SO): δ 11,42 (IH, s, NH) , 8,06 (IH, t,

J = 5,7 Hz, NHCH₂), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,55 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,34 (IH, d, J = 8,2 Hz,

ArH), 7,17 (IH, t, J = 7,6 Hz, ArH), 7,11 (2H, d,

J = 8,1 Hz, ArH), 6,99 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 4,19 (2H, d, J = 5,8 Hz, NHCH₂), 3,84 (3H, s, OCH₃) , 2,73,

2,24 (2x2H, 2xt, J = 7,5 Hz, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR: 6 171,48 (s, CONH), 166,00 (s, £OOCH₃) ,

145,01, 137,37 (2xs, Ar), 128,98 (d, 2C, Ar), 127,84 (3, Ar), 127,01 (d, 2C, Ar), 126,53, 125.21 (2xs, Ar), ;123^24 (d, Ar), 122,39 (s, Ar), 119,57, 118,86, 111,38 (3xd, Ar), 51,93 (g, OCH₃), 41,62 (t, NHCH₂), 36,65 (t, _3 - CH₂£H₂) , 2 0_f38 (t, 3 - CH₂)_...... _ _ i Analýza pro vypoč.: C, 65,4; H, 5,2; N, 7,6; S, 8,7%. nalez.: C, 65,5; H, 5,5; N, 7,3; S, 8>8%.

Sloučenina č. 55 (0,24 g) se hydrolyzuje působením uhličitanu draselného ve vodném methanolu nejprve 1 den při 30°C a potom 1 hodinu 50°C pod atmosférou dusíku. Vzniklý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1, která obsahuje 1 % kyseliny octové. Získá se 2_/2'-dithiobis[N-(4-karboxybenzyl)-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 56) [sloučenina obecného vzorce VI, kde představuje atom vodíku,

R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHCH₂Ph{4-COOH) a R-j představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (60 mg, 26 %) o teplotě tání 135,5 až 138,5°C (za rozkladu) (po krystalizací ze směsi methanolu a zředěné kyseliny chlorovodíkové).

^XH NMR (CD₃)₂SO): δ 11,41 (IH, S, NH), 8,03 (IH, t,

J = 5,8 Hz, NHCH₂), 7,79 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,55 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,33 (IH, d, J = 8,2 Hz,

ArH), 7,16 (IH, t, J = 7,6 Hz, ArH), 7,09 (2H, d,

J = 8,1 Hz, ArH), 6,99 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 4,18 (2H, d, J = 5.8 Hz, NHCH₂) , 2,73, 2,23 (2x2H, 2xt,

J = 7,5 Hz, 3-CH₂CH₂) .

¹³C NMR: δ 171,44 (s, CONH), 167,10 (s, COOH), 144,46,

137,37 (2xs, Ar), 129,14 (d, 2C, Ar), 129,05 (s, Ar),

126,87 (d, 2C, Ar), 126,53, 125,18 (2xs, Ar), 123,23 (d, Ar), 122,40 (S, Ar), 119,58, 118,85, 111,37 (3xd,

Ar), 41,65 (t, NHCH₂), 36,42 (t, 3-CH£H₂), 20,37 (t,

3-CH₂) .

Analýza pro C₃₈H₃₄N₄O₆S₂ ·Η₂0 vypoč.: C, 63,0; H, 5,0; N, 7,7; S, 8,8%.

nalez. : C, 62,5; H, 5,2; N, 8,2; S, 8,8%.

Z/:' /;: Xtfi.ňy),-2 - = (Regnier G., Canevari R. , LeDouarec J-C., Bull. Soc. Chim. Fr. 1966: 2821) (10,7 g) a hexamethylentetraminu (17_P1 g) v trichlormethanu (150 ml) se za míchání 5 hodin vaří od zpětným chladičem a potom se rozpouštědlo z reakční směsi odpaří (použitý postup je popsán v Meindl W. , v Angerer Ε., Ruckdeschel G., Schonenberger H, Arch. Pharm. (Weinheim) 1982; 315: 941). Zbytek se 10 minut míchá při 20°C s methanolem (60 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (30 ml) a potom se odstraní rozpouštědlo. Pevný zbytek se dvakrát nebo vícekrát zpracuje směsí kyseliny chlorovodíkové a methanolu a potom se odpaří rozpouštědlo. Získaná pevná látka se promyje dichlormethanem a potom se zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Báze se extrahuje ethylacetátem a dichlormethanem a rozpouštědla se odpaří. Surový hydrochlorid (5,30 g, čistota 70 %) se vysráží z etherového roztoku báze zavedením plynného chlorovodíku. Malý vzorek surové báze se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2, jako elučního činidla. Okyselením roztoku přečištěné báze se získá čistý hydrochlorid 4-(aminomethyl)2-hydroxybenzoátu o teplotě tání 225 až 227C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru).

^XH NMR (CD₃)₂SO): δ 10,56 (IH, s, OH), 8,58 (3H, br s,

NH₃ ⁺ ) , 7,78 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-6), 7,14 (IH, S,

H-3), 7,05 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-5), 4,01 (2H, br s,

4-CH₂), 3,88 (3H, s, OCH₃).

¹³C NMR: δ 168,81 (s, £00CH₃) , 159,80 (s, C-2), 141,84 (s, C-4), 130,25 (d, C-6), 119,61 (d, C-5), 117,48 (d,

C-3), 112,90 (s, C-l), 52,53 (q, 0CH₃) , 41,63 (t,

4-CH₂) .

Analýza pro CgH_xlNO₃ *HC1 · 0.5H₂O vypoč. :C, 47,7; H, 5,8; N, 6,2; Cl, 15,7%.

nalez. 47,9; H, 5,8; N, 6,3; Cl, 15,9%.

obecného vzorce II, kde Rj představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOH a R₃ představuje atom vodíku] (1,50 g) triethylaminu (TO ml)a surového 4-(aminomethyl)-2-hydroxybenzoáthydrochloridu (3,46g) v dimethylformamidu (20 ml) se 10 minut míchá při 20’C a potom ochladí na 0’C. Potom sek roztoku přidá DEPC (98%, 1,47 ml) a směs se 17 hodin míchá při 20’C. Po zpracování reakční směsi se vzniklý produkt přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se N-(3-hydroxy-4-methoxykarbonylbenzyl)-3-(3-indolylJpropanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHCH₂Ph{3-OH,4-COOMe} a R₃ představuje atom vodíku] (1,40 g, 50 %) o teplotě tání 132 až 133’C (po krystalizací ze směsi petroletheru a petroletheru) .

¹H NMR	((CD₃)₂SO): i	5 10,76 (IH, br s,	NH) ,	10,50 l
s, OH),	8,41 (IH, t,	J = 5,8 Hz, NHCH₂	)/ 7,	70 (IH,
J = 8,1	Hz, ArH), 7,	54 (IH, d, J = 7,8	Hz,	ArH), 7
(IH, d,	J = 8,1 Hz,	ArH), 7,10 (IH, d,	J =	2,2 Hz,
H-2), 7	,06 (IH, ddd,	J = 8,0, 7,T, 0,9	Hz,	ArH), 6
(IH, ddd, J = 7,8, 7	,0, 0,8 Hz, ArH),	6,83	(IH, d,

J = 1,4 Hz, ArH), 6,74 (IH, dd, J = 8,2, 1,4 Hz, ArH), 4,27 (2H, d, J = 6,0 Hz, NHCH₂), 3,88 (3H, s, 0CH₃), 2,96, 2,54 (2x2H, 2xt, J = 7,7 Hz, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR: δ 172,05 (s, CONH) , 169,14 (s, £OOCH₃) ,

160,10, 148,27, 136,22 (3xs, Ar), 129,92 (d, Ar),

126,98 (s, Ar), 122,14, 120,84, 118,30, 118,12, 118,09, 115,41 (6xd, Ar), 113,68 (s, Ar), 111,27 (d, Ar),

111,20 (s, Ar), 52,34 (q, OCH₃) , 41,67 (t, NHCH₂) ,

36,23 (t, 3-CH₂£H₂), 21,00 (t, 3-CH₂).

Analýza pro C₂₀H₂₀N₂O₄ vypoč. : C, 68,2; H, 5,7; N, 8,0%.

nalez.: C, 68,3; H, 5,9; N, 8,0%.

Roztok acetylchloridu (0,42 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá k míchanému roztoku výše uvedeného propanámidu (1,22 g)'a triethylaminu fr,OJ’mlT'v- tetrahydro- ^ furanu (15 ml) při 0’C a vzniklá směs se 18 hodin míchá při 20°C. Reakční směs se rozloží vodou (100 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se N-(3-acetoxy-4-methoxykarbonylbenzyl)-3-(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde R-^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHCH₂Ph{3-OAc, 4-COOMe} a R-j představuje atom vodíku] (1,28 g, 94 %) ve formě oleje.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,18 (IH, br s, NH) , 7,87 (IH, d,

J = 8,1 Hz, ArH), 7,57 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,31 (IH, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH), 7,17 (IH, ddd, J = 8,1,

7,0, 1,1 Hz, ArH), 7,09 (IH, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz,

ArH), 6,97 (IH, dd, J = 8,1, 1,6 Hz, ArH), 6,84 (IH, d,

J » 1,5 Hz, ArH), 6,77 (IH, d, J = 2,3 Hz, H-2), 5,67 (IH, br t, J = 5,8 Hz, NHCH₂) , 4,31 (2H, d, J = 6,0 Hz, NHCH₂), 3,87 (3H, s, C00CH₃) , 3,11, 2,58 (2x2H, 2xt,

J = 6,9 Hz, 3-CH₂CH₂), 2,36 (3H, s, OCOCH₃).

¹³C NMR: δ 172,84 (s, CONH), 170,14 (s, O£OCH₃),

164,64 (s, £OOCH₃), 150,82, 145,26, 136,33 (3xs, Ar),

132,04 (d, Ar), 126,85 (s, Ar), 125,42, 122,93, 122,31,

121,95 (4xd, Ar), 121,87 (s, Ar), 119,28, 118,52 (2xd,

Ar), 114,08 (s, Ar), 111,36 (d, Ar), 52,23 (q, OCH₃) ,

42,62 (t, NHCH₂), 37,32 (t, 3-CH₂£H₂), 21,46 (t,

3-CH₂), 21,06 (q,.OCO£H₃).

HREIMS m/z vypočteno pro C₂₂H₂₂N₂O₅:

394.1529 (M+) .

nalez. : 294.1526.

Tento O-acetát (1,47 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem sirným, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to popsáno výše. Vzniky olej s© hydrolyzuie nadbytkem hvíronenuhličifcanu. draselného ve vodném methanolu po dobu 1 hodiny při 20°C (za účelem odstranění acetátové skupiny). Získaný olej se chromatografuje na silikagelu za -použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2, jako elučního činidla.

Nejprve se získá 2,2'-thiobis[N-(3-hydroxy-4-methoxykarbonylbenzyl)-3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R-^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHCH₂Ph{3-OAc,4-COOOMe} a Rg představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,12 g, 9 %) o teplotě tání 109 až 112C za rozkladu (po krystalizací ze směsi methanolu a zředěné kyseliny chlorovodíkové).

¹H NMR (CDC1₃): δ 10,50 (IH, s, OH), 10,17 (IH, S,

NH), 7,49 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,31 (IH, d,

IJ = 8,2 Hz, ArH), 7,19 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,07 I¹ (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 6,97 (IH, ddd,

J = 7,8, 7,2, 0,6 Hz, ArH), 6,32 (IH, d, J = 1,1 Hz,

ArH), 5,98 (IH, dd, J = 8,2, 1,5 Hz, ArH), 5,.72 (IH, t,

J = 5,7 Hz, NHCH₂) , 4,22 (2H, d, J = 5,7 Hz, NHCH₂) ,

3,86 (3H, s, OCH₃), 3,50, 2,88 (2x2H, 2xm, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR: δ 173,77 (s, CONH), 170,06 (s, £OOCHg) ,

161,36, 145,57, 137,16 (3xs, Ar), 130,02 (d, Ar),

126,62, 125,16 (2xs, Ar), 122,69, 119,13, 118,43 (3xd,

Ar), 117,65 (S, Ar), 117,40, 115,51, 111,53 (3xd, Ar),

111,07 (s, Ar), 52,18 (q, OCHg)·, 43,19 (t, NHCH₂) ,

36,32 (t, 3-CH₂£H₂), 21,22 (t, 3-CH₂).

Analýza pro ^-40^38^4^8^ vypoč.: C, 65,4; H, 5,2; N, 7,6; S, 4,4%. nalez. : C, 65,2; H, 5,1; N, 7,4; S, 4,4%.

Elucí směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 2 : 3 se získá 2,2 '-dithiobis[N-(3-hydroxy-4-methoxykarbonylbenzyl)-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 57) [sloučenina obecného vstcrcs Vkde představuje atom vouiku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHCh₂Ph{3-uH,

4-COOMe} a Rg představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (o, 38-g-, 27 %) o teplotě- tání i83- až - 18S-=(=po- krystalizací z methanolu.

^XH NMR (CDC1₃): δ 10,80 (IH, s, OH), 8,65 (IH, S, NH) ,

7,67 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,52 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,27 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 7,15 (IH, ddd, <7 - 8,1, 7,2, 0,9 Hz, ArH), 7,01 (IH, ddd, J - 7,9,

7,2, 0,7 Hz, ArH), 6,55 (IH, d, J = 1,5 Hz, ArH), 6,52 (IH, dd, J = 8,2, 1,5 Hz, ArH), 5,10 (IH, t,

J = 5,9 Hz, NHCH₂) , 4,13 (2H, d, J = 6,0 Hz, NHCH₂),

3,94 (3H, s, OCH₃), 2,88, 1,94 (2x2H, 2xt, J = 7,7 Hz, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR: δ 172,12 (s, CONH), 170,39 (s, COOCH₃),

161,55, 146,95, 137,29 (3xs, Ar), 130,09 (d, Ar),

127,01, 125,87 (2xs, Ar), 124,39 (d, Ar), 123,79 (s,

Ar), 120,16, 119,86, 118,34, 115,69, 111,37 (5xd, Ar),

111,20 (s, Ar), 52,31 (q, OCH₃), 42,82 (t, NHCH₂),

37,09 (t, 3-CH₂£H₂), 20,54 (t, 3-CH₂).

Analýza pro ^Ο^δ^θδ^ vypoč.: C, 62,7; H, 5,0; N, 7,3; S, 8,4%. nalez.: C, 62,5; H, 4,9; N, 7,3; S, 8,4%.

Sloučenina č. 57 (0,28 g) se hydrolyzuje působením uhličitanu draselného ve vodném methanolu 5 hodin při 50’C pod atmosférou dusíku způsobem uvedeným výše. Vzniklý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1, která obsahuje 1 % kyseliny octové. Získá se 2,2'-dithiobis[N-(4-karboxy3-hydroxybenzyl)-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č.

58) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rg představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONH87

CH₂Ph{3-OH, 4-COOH} a R₃ představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (72 mg, 27 %) o teplotě tání 160 až 163,5’C (za rozkladu) (po krystalizaci ze směsi methanolu a zředěné kyseliny chlorovodíkové).

Li LřiR ÍCD₃)₂S0): j 11,39 UH, s, NH) , 8,03 (IH, fc,

J = 5,9 Hz, NHCH₂), 7,65 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,54 ^d' ⁷’³² J - 8,2 Hz,

ArH), 7,16 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,0 Hz, ArH), 6,99 (IH, ddd, J = 7,8, 7,1, 0,7 Hz, ArH), 6,72 (IH, d,

J = 1,3 Hz, ArH), 6,57 (IH, dd, J = 8,2, 1,4 Hz, ArH),

4,13 (2H, d, J = 5,9 Hz, NHCH₂) , 2,75, 2,24 (2x2H, 2xt,

J = 7,8 Hz, 3-CH₂CH₂) .

¹³C NMR: δ 171,70 (s, CONH), 171,47 (s, COOH), 161,04,

147,83, 137,37 (3xs, Ar), 130,08 (d, Ar), 126,51,

125,11 (2xs, Ar), 123,25 (d, Ar), 122,42 (s, Ar),

119,49, 118,86, 117,73, 115,09, 111,41 (5xd, Ar),

111,21 (s, Ar), 41,67 (t, NHCH₂) , 36,63 (t, 3-CH₂£H₂),

20,41 (t, 3-CH₂) .

Analýza pro ^38^34^4θ8®2 ’ vypoč.: C, 60,3; H, 4,8; N, 7,4; S, 8,5%. nalez. : C, 60,2; H, 4,9; N, 7,1; S, 8,5%.

Výroba sloučeniny 59 z tabulky 1

Na 3-(3-indolyl)propanovou kyselinu [sloučenina obecného vzorce II, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOH a R₃ představuje atom vodíku] (0,95 g) se výše uvedeným způsobem působí chloridem sirným, vzniklá reakční směs se zpracuje a na získaný produkt se působí nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku způsobem popsaným výše, přičemž se získá surová 2,2'-dithiobis[3-(3-indolyl)propanová kyselina] [sloučenina obecného vzorce VI, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOH, R₃ představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (1,12 g) ve formě oleje. K roztoku tohoto oleje, triethylaminu (0,84 ml) a anilinu (1,55 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml) se za míchání při teplotě 0’C přidá DEPC (98%, 1,00 ml) a směs se 1 den míchá při 20°c ^řídá se zředěný hydroxid draselný (Ο,.ΙΜ,

100 mi) a směs se míchá 30 minut (ve snaze rozštěpit adukt DEPC a regenerovat disulfid). Potom se směs extrahuje diehlormethanem í 3 x iOG- mil^-a extrakt- se odpaří. Vzniklý olej se částečně přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 2:1, jako elučního činidla. Žlutý disulfid se dále přečistí chromatografií na čerstvém silikagelu za použití dichlormethanu a potom směsi trichlormethanu a ethanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,2'-dithiobis[N-fenyl-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 59) [sloučenina obecného vzorce VI, kde Rj představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CONHPh, Rg představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,23 g, celkový výtěžek 16 %) o teplotě tání 181 až 182,5’C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a benzenu). Analytický vzorek překrystalovaný ze směsi dichlormethanu a petroletheru se rozkládá při teplotě nad 114’C.

^XH NMR ((CD₃)₂CO): δ 10,52 (IH, s, NH) , 8,88 (IH, s,

NHPh), 7,64 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,56 (2H, dd,

J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,37 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH),

7,24 (2H, dd, J = 8,4, 7,5 Hz, ArH(Ph)), 7,16 (IH, ddd,

J = 8,1, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,02 (2H, m, ArH), 3,04,

2,54 (2x2H, 2xm, 3-CH₂CH₂).

¹³C NMR: δ 171,48 (s, CONH), 140,24, 138,80 (2xs, Ar), |129,37 (2xd, Ar) , 128,17, 126,81 (2xs, Ar) 124,57,

124,02 (2xd, Ar), 123,86 (s, Ar), 120,62, 120,36 (2xd,

Ar) , 120,23 (2xbr d, Ar), 112,38 (d, Ar), 38,97 (t,3-CH₂£H₂) 21,39 (t, 3-CH₂).

Analýza	pro ^34^30^4^2^2	•0.5H₂O
vypoč.: C,	68,1;	H, 5,2; N, 9,4; S,	10,7%.
nalez . : C,	68,3;	H, 5,1; N, 9,3; S,	10,9%.

Výroba sloučeniny č. 60 z tabulky 1

DEPC (98%, 0,72 ml) se přidá k míchanému roztoku DL-N-acetyltryptofanu (1,00 g) a benzylaminu (2,0 ml) v din. ' i «Ί! . ‘ j li. teplotě o směs ss 16 hodin míchá při teplotě 20’C. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a olej se přečistí chromatografií ná silikagelu za použití dichlormethanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Nejprve se eluují předběžné frakce a potom DL-a-acetylamino-N-benzyl3-(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde R₁ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CH(NHAc)CONHCH₂Ph a R₃ představuje atom vodíku] (0,82 g, 60 %) o teplotě tání 169 až 170“C (po krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru).

¹H NMR ((CD₃)₂S0): δ 10,80 (IH, s, NH) , 8,47 (IH, br t, J = 5,8 Hz, NHCH₂) , 8,08 (IH, d, J = 8,1 Hz,

CHNH), 7,61 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,33 (IH, d,

J = 8,1 Hz, ArH), 7,26 (2H, dt, J = 7,1, 1,5 Hz, ArH),

7,20 (IH, dt, J = 7,2, 1,5 Hz, ArH), 7,13 (IH, m, H-2) ,

7,12 (2H, d, J = 7,2 Hz, ArH), 7,06 (IH, ddd, J = 7_Z 9,

7,1, 0.9 Hz, ArH), 6,97 (IH, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz,

ArH), 4,57 (IH, td, J = 8,3, 5,7 Hz, 3-CH₂CH), 4,28,

4,24 (2xlH, 2xdd, J = 15,9, 5,9 Hz, NHCH₂), 3,13 (IH, dd, J = 14,4, 5,6 Hz, 3-CH), 2,93 (IH, dd, J = 14,4,

8,6 Hz, 3-CH), 1,80 (3H, s, C0CH₃).

¹³C NMR: δ 171,59 (s, COCH₃), 169,02 (s, CONH),

139,18, 135,99 (2xs, Ar), 128,06 (d, 2C, Ar), 127,21 (s, Ar), 126_?87 (d, 2C, Ar), 126,49, 123,47, 120,75,

118,39, 118,10, 111,17 (6xd, Ar), 110,11 (s, Ar), 53,53 (d, CH), 41,91 (t, NHCH₂), 27,92 (t, 3-CH₂), 22,50 (q,

CH₃) .

Analýza pro C₂₀H₂₁N₃O₂vypoč.:C, 71,6; H, 6,3; N, 12,5%. nalez.:C, 71,5; H, 6,4; N, 12,6%.

Vodná fáze se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Po odpaření extraktu se získá N-acetyltryptofan (0,30 g, 30 %) o teplotě tání 204 až 206 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petróíetheru)

Tento a-acetamid (1,25 g) se podrobí výše uvedené reakci s chloridem sirným, vzniklá reakční směs se zpracuje á na získaný “přóďukb^šě působí^- nejprve tetrahydroboritanem sodným a potom peroxidem vodíku, jak je to popsáno výše. Získaný olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Nejprve se získá 2,2’-thiobis[a-acetylamino-N-benzyl-3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CH(NHAc)CONHCH₂Ph, R₃ představuje atom vodíku a n znamená číslo 1] (0,30 g, 23 %) ve formě směsi diastereoisomerů o teplotě tání 190 až 194’C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petróíetheru).

¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 10,97, 10,94 (2xlH, 2xs, NH) ,

8,50, 8,48 (2xlH, 2xbr t, J - 5,8 Hz, NHCH₂), 8,17,

8,15 (2xlH, d, J = 8,4 Hz, CHNH), 7,63 (2xlH, d,

J = 7,7 Hz, ArH), 7,3-6,9 (2x8H, m, ArH), 4,75 (2xlH, m, 3-CH₂CH), 4,27, 4,19 (4xlH, 2xdd, J = 16,1, 5,7 Hz,

NHCH₂), 3,44 (2xlH, m, 3-CH), 3,18 (2xlH, m, 3-CH),

1,79 (2x3H, 2X3, COCH₃).

¹³C NMR: δ 171,20, 171,18 (2xs, £OCH₃), 169,13 (s, 2C,

CONH), 138,83, 138,79 (2xs, Ar), 136,66 (s, 2C, Ar),

128,03, 128,01 (2xd, 2x2C, Ar), 127,42 (s, 2C, Ar),

126,96, 126,91 (2d, 2x2C, Ar), 126,51, 126,48 (2xd,

Ar), 124,58, 124,55 (2xs, Ar), 121,97 (d, 2x2C, Ar),

119,02, 118,98 (2xd, Ar), 118,66 (d, 2C, Ar), 115,01,

114,94 (2xs, Ar), 110,79 (d, 2C, Ar), 53,66, 53,59 (2xd, 3-CH₂CH), 42,13 (t, 2C, NHCH₂), 28,14, 28,07 (2xt, 3-CH₂), 22,52 (q, 2C, CH₃) .

An	alýza	pro		C-^gH^oNgO^S 0.	5H₂O
vypoč. : C,	67,7;	H,	5,8;	N, 11,9; S,	4,5*.
nalez. : C,	67,7;	H,	5,8;	N, 11,9; S,	5,1*.

Eluci směsí dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1 : 2 se získá 2,2'-dithiobis[a-acetylamino-N-benzyl-3-(3indolyl)propanamid] (sloučenina č. 60) [sloučenina obecného vzorce VI, kde R₃ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CH(NHAc)CONHCH₂Ph, R₃ představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (0,84 g, 62 %) ve formě žlutého oleje (směs diastereoisomerů). Krystalizacemi z dichlormethanu a petroletheru se získá jediná dvojice diastereomerů o teplotě tání 140 až 144’C (za rozkladu).

^XH NMR (CDC1₃): δ 9,16 (IH, s, NH) , 7,51 (IH, d,

J = 8,1 Hz, ArH), 7,2-7,0 (6H, m, ArH), 6_? 89 (2H, m,

ArH), 6,76 (IH, d, J = 7,2 Hz, CHNH), 6,16 (IH, t,

J = 5,8 Hz, NHCH₂) , 4,64 (IH, q, J = 7,2 Hz, 3-CH₂Cíí) ,

4,20, 4,12 (2xlH, 2xdd, J = 14,8, 5,9 Hz, NHCH₂), 3,13 (IH, dd, J = 14,0, 7,1 Hz, 3-CH), 2,96 (IH, dd,

J = 14,0, 7,3 Hz, 3-CH), 1,84 (3H, S, COCH₃).

Analýza pro ^C40^H40^N6°4^S2 ’ ⁰ · ^5Η2θ vypoč.: C, 64,8; H, 5,5; N, 11,3; S, 8,6 %· nalez.: C, 65,0; H, 5,4; N, 11,3; S, 8,8%.

Krystalizacemi z ethylacetátu a petroletheru se získá druhá dvojice distereoisomerú (sloučenina č. 60) o teplotě tání 154,5 až 157,5’C (za rozkladu).

^•H NMR (CDC1₃) : δ 9,27 (IH, s, NH) , 7,42 (IH, d,

J = 8,0 Hz, ArH), 7,28-7,12 (6H, m, ArH), 7,04 (IH, dd,

J = 7,8, 7,0 Hz, ArH), 6,75 (2H, m, ArH), 6,45 (IH, br d, J = 7,1 Hz, CHNH), 5,90 (IH, br s, NHCH₂), 4,41 (IH, q, J = 7,4 Hz, 3-CH₂CH), 4,17 (IH, dd, J = 14,8,

6,0 Hz, NHCH), 4_z08 (IH, dd, J =14,8, 5,0 Hz, NHCH),

2,99 (IH, dd, J = 14,0, 6,9 Hz, 3-CH), 2,93 (IH, dd,

J = 13,9, 7,6 Hz, 3-CH), 1,82 (3H, s, COCH₃).

¹³C NMR: δ 170,74 (s, £OCH₃) , 169,92 (s, CONH),

137,42, 137,28 (2xs, Ar), 128,58 (d, 2C, Ar), 127,59 (s, Ar), 127,51 (d, 2C, Ar), 127,40 (d, Ar), 126,26 (s,

Ar), 124,39, 120,37, 119,51 (3xd, Ar), 118,96 (s, Ar),

111,51 (d, Ar), 54,63 (d, 3-CH₂£H), 43,70 (t, NHCHJ,

28,87 (t, 3-CH₂), 23 ,23 (q, CH,) .

Analýza	pro	^C40^H40^N6°4^S2
vypoč.: C, 65,6;	H, 5,5;	N, 11,5; S, 8,7%.
nalez.: C, 65,4;	H, 5,6;	N, 11,5; S, 8,7%.
V tí		ct . bl n ^bou čitých
diastereomerů v	průběnu	3 minut disulfídovou výměnou

k reversi na směs diastereoisomerů v poměru 1 s

Výroba sloučenin č. 61 a 62 z tabulky 1

Ethyltrifluoracetát (1,7 ml) se přidá k míchanému roztoku DL-tryptofanu (2,3 g) a triethylaminu (1,6 ml) v dimethylformamidu (5 ml) a potom se baňka uzavře, propláchne dusíkem a směs se jeden den míchá při teplotě 20°C (tato metoda je popsána v Curphey, T. J., J. Org. Chem. 1979; 44: 2805). Nadbytek reakčních činidel se odstraní za sníženého tlaku, potom se ke směsi přidá triethylamin (1,9 ml) a dimethylformamid (10 ml) a směs se ochladí na 0’C. Přidá se DEPC (98 %, 2,0 ml) a potom benzylamin (1,72 ml) a směs se 1 den míchá pod atmosférou dusíku při 20°C. Vzniklý roztok se zředí vodou (100 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Extrakt se odpaří a vzniklý olej se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1. Získá se DL-N-benzyl-a-trifluoracetylamino-3(3-indolylJpropanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde Rj představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CH(NHCOCF₃)CONHCH₂Ph, R₃ představuje atom vodíku] (2,21 g, 50 %) o teplotě tání 181 až 183’C (po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru).

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 10,84 (IH, s, NH) , 9,65 (IH, br s, CHNH), 8,79 (IH, t, J = 5,5 Hz, NHCH₂), 7,67 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,34 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH),

7,30 (2H, t, J = 7,2 Hz, ArH), 7,23 (IH, t, J = 7,3 Hz,

ArH), 7,18 (2H, d, J = 7,5 Hz, ArH), 7,15 (IH, d,

J = 2,2 Hz, H-2), 7,07 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz,

ArH), 6,98 (IH, dd, J = 7,8, 7,0 Hz, ArH), 4,63 (IH, br m, 3-CH₂CH), 4,32 (2H, d, J = 5,8 Hz, NHCH₂), 3,25 (IH, dd, J = 14,5, 5,0 Hz, 3-CH), 3,12 (IH, dd, 'j = 14,5, 9,9 Hz, 3-CH).

¹³C NMR; δ 169,89 (s, CONH)., 156.,14, (q,

J_CF = 36,5 Hz, £OCF₃) , 138,92, 135,97 (2xs, Ar),

128,17, 126,95 (2xd, 2x2C, Ar), 126,95 (s, Ar) 126,68, 123,77, 120,86, 118,36, 118,17 (5xd, Ar), 115,69 (q, *J_CF = 288 Hz, CF₃), 111,24 (d, Ar), 109,41 (s, Ar),

54,24 (d, 3-CH₂CH), 42,11 (t, NHCH₂) , 27,08 (t, 3-CH₂) .

Analýza	pro	^C20^H18^F3^N3°2
vypoč.: C, 61,7;	H,	4.,6; N, 10,8%.
nalez. : C, 61,9;	H,	4,9; N, 10,9%.

Okyselením vodné fáze zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrakcí ethylacetátem (3 x 100 ml) se získá extrakt, jehož odpařením vznikne DL-a-trifluoracetylamino3-(3-indolyl)propanová kyselina [sloučenina obecného vzorce II, kde Rj představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CH(NHCOCF₃)COOH_Z R₃ představuje atom vodíku] (0,72 g, 21 %) o teplotě tání 155 až 157°C (po krystalizací z vody). Weygand, F. a Geiger, R., Chem. Ber. 1956; 89: 647 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 162 až 163°C.

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 10,86 (IH, br s, NH), 9,75 (IH, br d, J = 8,0 Hz, CHNH), 7,55 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH),

7,34 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,14 (IH, d, J = 2,3 Hz,

H-2), 7,07 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 6,99 (IH, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 4,51 (IH, ddd,

J = 10,2, 8,0, 4,2 Hz, 3-CH₂CH), 3,32 (IH, dd,

J = 14,8, 4,3 Hz, 3-CH), 3,17 (IH, dd, J = 14,8,

10,3 Hz, 3-CH).

¹³C NMR: δ 171,64 (s, COOH), 156,23 (q, J_CF = 36,5 Hz, £OCF₃), 136,01, 126,85 (2xs, Ar), 123,45, 120,93,

118,35, 117,90 (4xd, Ar), 117,09,*115,66 (q,

J_CF = 288 Hz, CF₃), 111,36 (d, Ar), 109,56 (s, Ar),

53,58 (d, 3-CH₂£H), 25,88 (t, 3-CH₂).

Výše uvedený α-trifluoracetamid (2,15 g) se nechá reagovat s chloridem sirným způsobem uvedeným výše. Získaná směs produktů se zpracuje a surový produkt se přímo chromatografuje na silikagelu. Eluci dichlormethanem a směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 19 : 1 se získají před\i kdce obsahující mono- a tc a pctoxu a, 2 ¹ -aa· a^a · bis[N-benzyl-a-trifluoracetylamino-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. .61) [sloučenina obecného vzorce VI, kde představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CH(NHCOCF₃)CONHCH₂Ph, R₃ představuje atom vodíku a n znamená číslo 2] (1,01 g, 44 %) ve formě žlutého oleje (směs diastereoisomerů). Malý vzorek této látky se nechá vykrystalovat z ethanolu a tak se získá jediná dvojice diastereoisomerů o teplotě tání 160 až 164°C (za rozkladu).

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,76 (IH, s, NH), 7,57 (IH, d,

J = 8,0 Hz, CHNH), 7,43 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH),

7,3-7,0 (6H, m, ArH), 6,75 (2H, m, ArH), 5,49 (IH, t,

J = 5,2 Hz, NHCH₂), 4,26 (IH, td, J = 7,9, 6,4 Hz,

3-CH₂CH), 4,14 (IH, dd, J = 14,8, 5,8 Hz, NHCH₂), 4,00 (IH, dd, J = 14,5, 4,9 Hz, NHCH₂) 2,99 (IH, dd,

J = 14,0, 8,4 Hz, 3-CH), 2,77 (IH, dd, J = 14,0,

5,9 Hz,	3-CH).
¹³C NMR	: δ 168,87 (s, CONH), 156,81 (q, J_CF = 36,5 Hz,
£OCF₃),	137,25, 136,61 (2xa, Ar), 128,73 (d, 2C, Ar),
127,71	(d, 3C, Ar), 126,96, 126,11 (2xs, Ar), 124,97,
120,95,	119,25 (3xd, Ar), 118,14 (s, Ar), 115,62 (q,

J_CF = 288 Hz, CF₃), 111,49 (d, Ar), 54,67 (d, 3-CH₂CH) ,

44,02 (t, NHCH₂), 28,22 (t, 3-CH₂).

Analýza pro ^C40^H34^F6^N6°4^S2'⁰ · ^5H2° vypoč.: C, 56,5; H, 4,1; N, 9,9; S, 7,5%. nalez. : C, 56,6; H, 4,3; N, 9,8; S, 7,6%.

Na trifluoracetamiddisulfid (sloučenina č. 61) (0,80 g) se působí nadbytkem tetrahydroboritanu sodného při 20*C způsobem uvedeným výše a výsledný olej se chromatografuje na oxidu hlinitém. Eluci směsí trichlormethanu a ethanolu v poměru 99 : 1 se získají přední frakce a potom se směsí trichlormethanu a ethanolu v poměru 98 : 2 eluuje 2,2'-dithiobis[a-amino-N-benzyl-3-(3-indolyl)propanamid] (sloučenina č. 62) [sloučenina obecného vzorce VI, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CH_?.CH(NH₂)CONHCH._?Pb, R^ představuje atom vodíku a .Tramená číslo 2] (0,14 g, 22 %) o teplotě tání za rozkladu 147 až 150’C (po krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru) . — ^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 11,56 (IH, s, NH) , 8,18 (IH, t,

J - 5,8 Hz, NHCH₂), 7,61 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,36 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,33-6,95 (7H, m, ArH), 4^23,

4,13 (2xlH, 2xdd, J = 15,2, 5,8 Hz, NHCH₂), 3,41 (IH, br m, 3-CH₂CH), 2,93 (IH, dd, J = 13,7, 4,9 Hz, 3-CH),

2,64 (IH, br m, 3-CH), 1,7 (2H, br s, NH₂) .

¹³C NMR: δ 174,12 (s, CONH), 139,13, 137,38 (2xs, Ar), 128,06, 127,02 (2xd, 2x2C, Ar), 126,95, 126,71 (2xs,

Ar), 126,51, 123,19, 119,62 (3xd, Ar), 119,18 (s, Ar), 118,87, 111,39 (2xd, Ar), 55,57 (d, 3-CH₂£H), 41,90 (t, NHCH₂), 30,58 (t, 3-CH₂).

Analýza pro -₃₆ ^H3 6^N6°2^S2'⁰ · ^5H2° vypoč. : C, 65,8; H, 5,6; N, 12,8%. nalez. : C, 65,8; H, 5,8; N, 12,6%.

Výroba sloučenina č. 63 z tabulky 1

Acetylchlorid (0,50 ml, 7,0 mmol) se přidá k míchanému roztoku DL-3-(3-indolyl)mléčné kyseliny (1,00 g, 14,3 mmol) a triethylaminu (2 ml, 14,3 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml), při 0’C. Směs se 7 hodin míchá při 0’C a potom 15 hodin při 20°C, rozloží se vodou (100 ml), okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a potom extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Odpařením extraktu se získá surová (čistota asi 90 %) DL-a-acetoxy-3-(3-indolyl)propanová kyselina [sloučenina obecného vzorce II, kde R_x představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CH(OAc)COOH,

R₃ představuje atom vodíku] (1,30 g) ve formě oleje, kterého se přímo použije.

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 10,88 (IH, s, NH) , 7,54 (IH, d,

J = 7,8 Hz, ArH), 7,33 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,17 (IH, br s, H-2), 7,06 (IH, dd, J = 8,0, 7,1 Hz, ArH),

6,99 (IH, t, J = 7,4 Hz, ArH), 5,06 (IH, dd, J = 7,3, j .λ o 3-CH^CH). 3,22 ΠΗ, dd, J .15,1., 4,5 Hz, i3-CH), 3,16 (IH, dd, J - 15,0, 7,7 Hz, 3-CH), 2,00 db s, C0CH₃) , ¹²e--NMR: δ 170,87, 169,96 (2x9, COOH, O£OCH₃) , 136,04, ’ 127,28 (2xs, Ar), 123,84, 120,94, 118,43, 118,33,

111,39 (5xd, Ar), 108,90 (s, Ar), 72,70 (d, 3-CH₂£H),

26,75 (t, 3-CH₂), 20,54 (q, CH₃).

HREIMS m/z vypočteno pro C₁₃H₁₃N0₄: nalez. : 247,0845 (M+).

247,0848.

Na výše uvedený α-0-acetát (1,30 g 90% látky, 4,4 mmol) a triethylamin (0,88 ml, 6,3 mmol) se v dimethylformamidu (10 ml) při 0’C působí nejprve DEPC (0,91 ml 98% látky, 5,9 mmol) a potom benzylaminem (0,69 ml, 6,3 mmol) a vzniklá směs se míchá pod atmosférou dusíku 18 hodin při 20’C. Reakční směs se zpracuje a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru nejprve 1:2a potom 1 : 1, za vzniku DL-a-acetoxy-N-benzyl-3-(3-indolyl)propanamidu [sloučenina obecného vzorce II, kde R_x představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CH(OAc)CONHCH₂Ph, Rg představuje atom vodíku] (0,29 g, 18 %) ve formě oleje.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,05 (IH, s, NH) , 7,60 (IH, d,

J = 7,9 HZ, ArH), 7,37 (IH, dt, J = 8,1, 0,9 Hz, ArH), 7,26-7,21 (3H, m, ArH), 7,20 (IH, ddd, J = 8,1, 7,0,

1,1 Hz, ArH), 7,12 (IH, ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz,

ArH), 6,97 (IH, d, J = 2,4 Hz, H-2), 6,94 (2H, m, ArH),

6,07 (IH, t, J = 5,8 Hz, NHCH₂), 5,47 (IH, t,

J = 5,4 Hz, 3-CH₂CH), 4,38 (IH, dd, J = 14,9, 6,1 Hz,

NHCH), 4,29 (IH, dd, J = 14,9, 5,5 Hz, NHCH), 3,41 (2H, d, J = 5,5 Hz, 3-CH₂), 2,06 (3H, s, COCH₃).

¹³C NMR: 6 169,63, 169,33 (2xs, CONH, O£OCH₃), 137,56,

136^05 (2xs, Ar), 128,55 (d, 2C, Ar), 127,75 (s, Ar),

127,60 (d, 2C, Ar), 127,40, 123,43, 122,08, 119,61,

118,92, 111,13 (6xd, Ar), 109,83 (s, Ar),' 74,56 (d,

3~CK-,£K) . 43,12 't. NHCH,) , 27,,,42 (t- 3-CHJ, 21,09 (q_fCH₃) .

HREIMS ia/ζ vypočteno pro ^20^20^2^3¹

336,1474 (M*) . - ---------- nalez.: 336,1471.

Také se regeneruje nezreagovaná a-acetoxy-3-(3indolyl)propanová kyselina (0,68 g, 52 %).

Alternativní způsob výroby výše uvedeného acetoxypropanamidu

Roztok tetrachloridu cíničitého (5,4 ml, 46 mmol) v tetrachlormethanu (50 ml) se přikape k míchanému roztoku indolu (5,4 g, 46 mmol) a N-benzyl-2,3-epoxypropanamidu (Dolzani, L. , Tamaro, Μ., Monti-Bragadin, C., Cavicchionz,

G. , Vecchiati, G, D'Angeli, F., Mutation Res. 1986; 172: 37) (14 g 85% látky, 67 mmol) v tetrachlormethanu (100 ml) při -5’C (tento způsob je popsán v Entzeroth, Μ., Kunczik, T. , Jaenicke, L. , Libieg's Ann. Chim., 1983: 226). Směs se 16 hodin míchá při 20’C, potom se zředí trichlormethanem (100 ml) a 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (250 ml) a intenzivně se míchá po dobu 4 hodin. Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí vodou, vysuší a zbaví rozpouštědel. Výsledný olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a petroletheru v poměru 1:1. Tak se získá nezreagovaný indol (1,27 g, 24 %). Další eluci dichlormethanem se získají směsi a eluci směsí dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 se získá surový produkt. Tento produkt se nechá vykrystalovat nejprve ze směsi dichlormethanu a petroletheru a potom ze směsi dichlormethanu, benzenu a petroletheru. Získá se DL-N-benzyl-ahydroxy-3-(3-indolyl)propanamid. [sloučenina obecného vzorce

II, kde Rjl představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CH(OH)CONHCH₂Ph, R₃ představuje atom vodíku] (0,70 g, 5 %) o teplotě tání 127 až 128,5’C.

³H NMR ((CD₃)₂SO): δ 10,79 (IH, s, NH) , 8,20 (IH, t,

7 »P₂), -pik , α - - 7/ 77.. 7117/., ₇.7.' :(IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,24 (2H, m, ArH), 7,19 (IH, ím, ArH), 7,12 (IH, d, J = 2,3 Hz, H-2), 7,10 (IH, m, 'ArH), 7,05 (IH, ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, ArH), 6,96 (IH, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 5,54 (IH, d,

J = 5,7 Hz, OH), 4,26 (2H, d, J « 6,2 Hz, NHCH₂) , 4,19 (IH, ddd, J = 7,5, 5,7, 4,3 Hz, 3-CH₂CH), 3,14 (IH, dd, J = 14,5, 4,1 Hz, 3-CH), 2,91 (IH, dd, J - 14,5,

7,6 Hz, 3-CH).

¹³C NMR: δ 173,59 (s, CONH), 139,40, 135,93 (2xs, Ar), 128,00 (d, 2C, Ar), 127,60 (s, Ar), 126,95 (d, 2C, Ar), 126,42, 123,58, 120,56, 118,60, 117,97, 111,05 (6xd, Ar), 110,53 (s, Ar), 71,86 (d, 3-CH₂£H), 41,60 (t, NHCH₂), 30,33 (t, 3-CH₂).

Analýza pro C₁₈H₁₈N₂0₂ · 0.25H₂O vypoč.:C, 72,4; H, 6,2; N, 9,4%. nalez.:C, 72,4; H, 6,0; N, 9,3%.

Tento a-hydroxypropanamid (0,62 g, 2,1 mmol) se míchá s pyridinem (1,5 ml, 18,5 mmol) a acetanhydridem (1,7 ml, 18,0 mmol) 17 hodin při 20’C. Vzniklá směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan a zpracuje. V kvantitativním výtěžku se získá DL-a-acetoxy-N-benzyl-3-(3-indolyl)propanamid [sloučenina obecného vzorce II, kde Rj představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CH(OAc)CONHCH₂Ph,

R₃ představuje atom vodíku].

Tato sloučenina (1,07 g) se nechá reagovat výše uvedeným způsobem s chloridem sirným a výsledná reakční směs se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla.

Nejprve se získá 2,2'-thiobis[a-acetoxy-N-benzyl-3-(3-indolyl)propanamid] [sloučenina obecného vzorce VI, kde představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CH(OAc)CONHCH₂Ph, Rg představuje atom vodíku a n je číslo .L ] ζθ,_;13 g, 1’/ 4) ve '·> iii ' smési '.'í,ÍuSfcereoisOíf!ái;ů / ft tání 105 až 109’C (po krystalizací ze směsi methanolu a zředěné kyseliny chlorovodíkové).

¹H NMR (CDClg): δ 10,09, 10,06 (2xlH, 2X3? NH), 7,61,

7.60 (2xlH, 2xd, J - 7,9 Hz, ArH), 7,24 (2xlH, d, •J = 8,2 Hz, ArH), 7,14-7,00 (2x5H, m, ArH), 6,78, 6,70 (2x2H, 2xm, ArH), 6,27, 6,26 (2xlH, 2xt, J = 5,8 Hz,

NHCH₂), 5,72 (IH, dd, J » 7,0, 6,0 Hz, 3-CH₂CH), 5,69 (IH, t, J = 6,1 Hz, 3-CH₂CH), 4,30, 4,27 (2xlH, 2xdd,

J = 15,0, 5,8 Hz, NHCH), 4,23, 4,21 (2xlH, 2xdd,

J = 15,0, 5,4 Hz, NHCH), 3,67 (IH, dd, J = 14,5,

7,0 Hz, 3-CH), 3,65 (IH, dd, J = 14,7, 5,8 Hz, 3-CH),

3.60 (IH, dd, J = 14,7, 6,3 Hz, 3-CH), 3,53 (IH, dd,

J = 14,5, 6,0 Hz, 3-CH) 2,12, 2,11 (2x3H, 2xs, COCHg).

¹³C NMR (CDClg): δ 169,87, 169,73 (2xs, 2x2C, COCHg,

CONH), 137,09, 137,03, 136,70, 136,65 (4xs, Ar), )128,60, 128,56 (2xd, 2x2C, Ar), 127,48, 127,44 (2xd,

Ar), 127,43, 127,39 (2xs, Ar), 127,31, 127,28 (2xd,

2x2C, Ar), 125,47, 125,40 (2xs, Ar), 122,95, 122,93 (2xd, Ar), 119,64 (d, 2C, Ar), 119,07, 118,88 (2xd,

Ar), 113,92, 113,70 (2xs, Ar), 111,32 (d, 2C, Ar),

73,99, 73,77 (2xd, 3-CH₂£H), 43,31 (t, 2C, NHCH₂), )28,00 (t, 2C, 3-CH₂), 21,19, 21,13 (2xq, CHg).

Analýza pro C₄₀H₃₈N₄O₂S) vypoč.: C, 68,4; H, 5,4; N, 8,0; S, 4,6%. nalez.: C, 68,2; H, 5,6; N, 8,0; S, 4,8%.

Elucí směsí dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 se získá 2,2'-dithiobis[a-acetoxy-N-benzyl-3-(3-indolyl )propanamid] (sloučenina č. 63) (sloučenina obecného vzorce VI, kde představuje atom vodíku, R₂ představuje

100 skupinu vzorce CH₂CH(OAc)CONHCH₂Ph, R₃ představuje atom vodíku a n je číslo 2] (0,76 g, 65 %) ve formě žlutého oleje (směs diastereoisomerů). Krystalizací ze směsi dichlormethanu a zředěné kyseliny chlorovodíkové se získá část produktu t'./r>řená jedinou dvoiicí diastereoisomerů σ teplotě tání až 124 č (za rozkladu).

^XH M (CDC1₃): δ 8,64 (IH, s_f NH), 7_f60 (IH, d,

J = 7,9 Hz, ArH), 7,27-7,15 (4H, m, ArH), 7,12, 7,11-----------(2xlH, 2xt, J = 8,1 Hz, ArH), 6,91 (2H, m, ArH), 6,12 (IH, t, J = 5,6 Hz, NHCH₂), 5,41 (IH, t, J = 6,2 Hz, 3-CH₂CH), 4,30, 4,24 (2xlH, 2xdd, J = 14,8, 5,71 Hz, NHCH₂), 3,31 (IH, dd, J = 14,5, 5,8 Hz, 3-CH), 3,17 (IH, dd, J - 14,5, 6,6 Hz, 3-CH), 1,99 (3H, 8, COCH₃) . ¹³CNMR (CDC1₃) : δ 169,65, 168,96 (2xg, CONH, £OCH₃) , 137,50, 137,05 (2xs, Ar), 128,63 (d, 2C, Ar), 127,81 (s, Ar), 127,68 (d, 2C, Ar), 127,49 (d, Ar), 126,85 (s, Ar), 124,30, 120,30, 120,03 (3xd, Ar), 117,87 (s, Ar),

111,33	(d, Ar) ,	74,06 (d, 3-	•CH₂£H),	43,30 (t, NHCH₂),
27,45	(t, 3-CH₂)	, 21,18 (q,	ch₃) .
	Analýza	pro C₄₀H	38^N4°2^S2
vypoč	. .C, 65,4;	H, 5,2; N,	7,6; S,	8,7%.
nalez.	. _:C, 65,2;	H, 5,2, N,	7,8; S,	8,8%.

Výroba sloučenina č. 64 z tabulky 1

Hydrolýzou sloučeniny č. 63 nadbytkem hydrogenuhličitanu draselného ve vodném methanolu při 20°C po dobu 2 hodin se získá 2,2 ' -dithiobis[a-hydroxy-N-(fenylmethyl )-lHindol-3-propanamid) (sloučenina č. 64) [sloučenina obecného vzorce VI, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CH₂CH(OH)COOH, R₃ představuje atom vodíku] ve formě oleje (směs diastereomerů) v podstatě v kvantitativním výtěžku. Krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru se získá jediná dvojice diastereomerů (výtěžek 66 %) o teplotě tání 120 až 125’C.

101 ^XH NMR (CDC1₃): δ 7,61 (IH, d, J = 8-,0 Hz, ArH), 7,33-7,17 (5H, m, ArH), 7,12 (2H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz, iArH), 7,09 (IH, ddd, J = 8,1, 5.4, 2,7 Hz, ArH), 6,80 (IH, t, J = 5,8 Hz, NHCH₂), 4,33, 4,27 (2xlH, 2xdd,

J = 14,8, 5,9 Hz, NHCH₂), 3,78 (IH, ddd, J - 9,5, 5,4, 3,4 Hz, 3-CH₂CH), 3,30 (IH, d, J - 5,4 Hz, OH), 5^24 i (IH, dd, J - 14,4, 3,4 Hz, 3-CH), 2,88 (IH, dd,

J = 14,3, 9,5 Hz, 3 - CH) . ------------------------------------------------------ . Analýza pro C₃gH₃₄N₄O₄S₂vypoč.:C/ 66,1; H, 5,3; N, 8,6; S, 9,6%. nalez.:C, 66,5; H, 5,2; N, 8,6; S, 9,8%

Příklad C

Výroba sloučenin č. 55 a 33 z tabulky 1 způsobem znázorněným ve schématu 3 l-methyl-2-indolinon [sloučenina obecného vzorce VII, kde představuje atom vodíku a R₃ představuje methylskupinu] se kondenzuje s diethyloxalátem ve směsi ethoxidu sodného a ethanolu. Získá se ethyl-l-methylisatylidenhydroxyacetát [sloučenina obecného vzorce VIII, kde Rj představuje atom vodíku a R₃ představuje methylskupinu, R představuje ethoxykarbonylskupinu] (výtěžek 82 %) o teplotě tání 62 až 64’C (tento způsob je popsán v Porter, J. C. Robinson, R. , Wyler, Μ. , J. Chem. Soc., 1941: 620; tito autoři uvádějí pro tuto látku teplotu tání 81’C). Výše uvedený acetát (sloučenina obecného vzorce VIII, kde R^ představuje atom vodíku a R₃ představuje methylskupinu, R představuje ethoxykarbonylskupinu] (2,30 g) se hydrogenuje v ledové kyselině octové (150 ml) obsahující koncentrovanou kyselinu sírovou (1 ml) za přítomnosti 5% palladia na uhlíku (5 g), jako katalyzátoru po dobu 1 dne. Reakční směs se přefiltruje na octan sodný (4 g) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu a vodná fáze se reextrahuje dichlormethanem. Dichlormetha102 nové extrakty se spojí, promyjí vodou, zbaví rozpouštědla a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se ethyl-2-(1-methyl2-oxo-3-indolinyl)acetát [sloučenina obecného vzorce III, kde R-j představuje atom vodíku a R-í představuje skvpfnn CH₂*-^{,j0Et a} ^3 představuje methylskupinuj ve formě oleje (1,23 g, 57 %)o ^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,29 (IH, t, J = 7,7 Hz, ArH) , '7/26 “ (IH, d, J - 7,5 Hz, ArH), 7,03 (IH, t, J = 7,5 Hz,

ArH), 6,84 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 4,15, 4,11 (2xlH,

2xdq, J = 10.,8, 7,1 Hz, C00CH₂) , 3,79 (IH, dd, J = 8,0,

4,4 Hz, H-3), 3,23 (3H, s, NCH₃), 3,07 (IH, dd,

J = 16,8, 4,4 Hz, CH₂C0) , 2,78 (IH, dd, J - 16,8,

8,1 Hz, CH₂CO), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz, OCH₂CH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 176,72 (s, £ONCH₃) , 171,02 (£OOCH₂)

144,35 (s, ArH), 128,27 (d, ArH), 128,18 (s, ArH),

123,80, 122,45, 108,01 (3xd, ArH), 60,85 (t, OCH₂) ,

41,83 (d, C-3), 34,94 (t, £H₂CO), 26,28 (q, NCH₃) ,

14,05 (q, 0CH₂£H₃).

Výše uvedený oxoacetát [sloučenina obecného vzorce III, kde R₃ představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu CH₂COOEt a R₃ představuje methylskupinu] se nechá reagovat s pentasulfidem fosforečným způsobem popsaným v příkladu A a reakční směs se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a petroletheru v poměru 3:2, jako elučního činidla. Získá se ethyl-2-(l-methyl-2-thioxo-3indolinyl)acetát [sloučenina obecného vzorce IV, kde představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu CH₂COOEt a R₃ představuje methylskupinu] (sloučenina č. 5) (výtěžek 90 %) o teplotě tání 47 až 48’C (po krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru).

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,35 (2H, m, ArH), 7,16 (IH, td,

J = 7,5, 0,8 Hz, ArH), 7,01 (IH, dd, J = 7,7, 1,0 Hz,

ArH), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz, COOCH₂) , 4,14 (IH, m,

H-3), 3,65 (3H, s, NCH₃) , 3,39 (IH, dd, J = 17,0,

103

4,1 Hz, CH₂CO), 2,83 (IH, dd, J = 17,0, 8,6 Hz, CH₂CO),

1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz, OCH₂CH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 204,35 (s, £SNCH₃) , 171,11 (s,

ÍCOOCH₂), 145,73, 133,01 (2xs, ArH), 128,39, 124_z34,

1123 ,94, 109,46 (4xd, ArH), 60,85 (t, OCH₂), 53,44 (d,

C-3) , 38,66 £H₂CO) , 31,52 (q, NCH₃i , 14,13 ;q, och₂ch₃) .

Analýza prct______________C₁₃H₁₅NO₂S __ __________ _____. .

vypoč.:C, 62,7; H, 6,0; N, 5,6; S, 12,9%. nalez.jC, 62,5; H, 6,2; N, 5,6; S, 12,8%.

Roztok surové sloučeniny č. 5 v ethanolu se vystaví působení vzduchu po dobu 2 týdnů. Během této doby se pomalu vyloučí bis[ethyl-l-methylindolyl-3-acetát-( 2) ]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ představuje atom vodíku a R₂ představuje skupinu CH₂COOEt a R₃ představuje methylskupinu] (sloučenina č. 33) ve formě žlutých jehliček (0,18 g, 26 %) o teplotě tání 117 až 119°C.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) : δ 7,53 (IH, dt, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH),

7,30 (IH, ddd, J = 8,3, 6,3, 1,1 Hz, ArH), 7,27 (IH, ddd, J = 8,1, 1,6, 0,7 Hz, ArH), 7,12 (IH, ddd,

J = 8,0, 6,2, 1,8 Hz, ArH), 3,96 (2H, q, J = 7,1 Hz,

COOCH₂) , 3;54 (3H, S, NCH₃) , 3,38 (2H, s, CH₂CO) , 1,14 (3H, t, J = 7,1 Hz, 0CH₂CH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃): δ 171,06 (s, COOCH₂) , 138,45, 128,42,

126,47 (3xs, ArH), 124,33, 120,20, 120,07 (3xd, ArH),

117,59 (s, ArH), 109,93 (d, ArH), 60,70 (t, OCH₂),

30,99 (t, CH₂CO), 29,97 (q, NCH₃) , 14,13 (q, OCH₂CH₃) .

Analýza pro ^C26^H28^N2°4^S2 vypoč.:C, 62,9; H, 5,7; N, 5,7; S, 12,9%. nalez. : C, 62,7; H, 5,6; N, 5,6; S, 13,0%.

104

Výroba sloučenin č. 10 a 38 z tabulky 1

Podobnými reakcemi, při nichž se vychází z 2-indolinonu [sloučenina obecného vzorce VII, kde Rj představuje atom vodíku R₃ představuje atom vodíku] se za použití úietr.yim;· - -sátu získá e c ; í áíao'-wnQ- ,nyi) y·, ypanutí j [sloučenina obecného vzorce III, kde R^ představuje atom vodíku _r R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂) ^a P₃ představuje atom vodíku] (Julian, P. L., Printy, H. C. , J. Am. Chem. Soc. 1953; 75: 5301). Reakcí této látky s pentasulfidem fosforečným způsobem popsaným v příkladu A, po níž se provede chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla a krystalizace ze směsi benzenu a petroletheru v průběhu 2 dnů, se získá bis[ethylindolyl-3-propanoát-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOEt a R₃ představuje atom vodíku] (sloučenina č. 38) (výtěžek 18 %) o teplotě tání 137 až 139°C.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,25 (IH, s, NH), 7,55 (IH, d,

J = 8,0 Hz, ArH), 7,22 (2H, m, ArH), 7,11 (IH, ddd,

J = 8,0, 5,0, 3,0 Hz, ArH), 4,02 (2H, q, J = 7,1 Hz, ^lCOOCH₂), 2,98, 2,46 (2x2H, 2xt, J = 7,9 Hz, CH₂CH₂CO),

1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz, OCH₂CH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃): δ 173,03 (s, £OOCH₂), 137,26, 127,22,

125,83 (3xs, ArH), 124,26 (d, ArH), 122,81 (s, ArH),

120,03, 119,63, 111,19 (3xd, ArH), 60,41 (t, COO£H₂),

35j20 (t, CH₂CO) , 20,26 (t, 3-CH₂) , 14,14 (q, OCH₂£H₃).

Analýza pro ⁽~₂gH₂₈N₂O₄S₂vypoč, 62,9; H, 5,7; N, 5,6; S, 12,9%. nalez.: C, 63,3; H, 5,9; N, 5,7; S, 13,0%.

Na matečné louhy se působí tetrahydroboritanem sodným a tak se získá 3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanoát [sloučenina obecného vzorce IV, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOEt a R₃představuje atom vodíku] (sloučenina č. 10) (výtěžek 56 %) ve formě oleje.

105 ^XH NMR (CDC1₃): δ 10,40 (IH, s, NH) , 7,31 (IH, d,

J = 7,4 Hz, ArH), 7,27 (IH, td, J = 7,8, 0,7 Hz, ArH),

7,14 (IH, td, J = 7,5, 0,7 Hz, ArH), 7,01 (IH, d,

J = 7,8 Hz, ArH), 4,07, 4,03 (2xlH, 2xdq, J = 10,8,

7,1 Hz, COOCH.J , 3 .,91 (IH, t J ··. 5 i Hz „ H· ?' ? 52 (2H, m, CH₂CH₂CO), 2,41 (IH, ddd, J = 15,8, 9,9,

5,9 Hz, CH₂CO) , 2,10 (IH, ddd, J = 15.,8, 9,1, 6,7 Hz,

CH₂CO) , 1,20 <3H, t,--J-=- 7,T -Hz,- OCH₂CH₃> t - — - — - — ¹³C NMR (CDC1₃): δ 207,31 (s, CSNH), 172,96 (s, £OOCH₂), 143,31, 133,15 (2xs, ArH), 128,40, 124,34,

124,07, 110,04 (4xd, ArH), 60,55 (t, OCH₂) , 56,44 (d,

C-3), 29,56, 28,16 (2xt, (CH₂)₂CO), 14,15 (q, OCH₂CH₃).

Analýza pro c₁₃h₁₅no₂s vypoč.: C, 62,6; H, 6,1; N, 5,6; S, 12,9%. nalez.: C, 62,3; H, 5,9; N, 5,6; S, 12,6%.

Výroba sloučeniny č. 12 z tabulky 1

Podobným zpracováním l-methyl-2-indolinonu za použití diethylmalonátu a následující thiací se získá ethyl-3-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)propanoát [sloučenina obecného vzorce IV, kde představuje atom vodíku, R₂představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOEt a R₃ představuje methylskupinu] (sloučenina č. 12) o teplotě tání 61 až 63°C (po krystalizací ze směsi benzenu a petroletheru).

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,35 (2H, m, ArH), 7,20 (IH, t,

J = 7,5 Hz, ArH), 7,00 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 4,05,

4,02 (2xlH, 2xdq, J = 10,8, 7,1 Hz, COOCH₂), 3,92 (IH, t, J = 5,4 Hz, H-3), 3,63 (3H, s, NCH₃) , 2,53 (2H, td,

J = 8,0, 5,4 Hz, CH₂CH₂CO) , 2,32, 2,01 (2xlH, 2xtd,

J = 16,0, 8,0 Hz, CH₂CH₂CO) , 1,19 (3H, t, J - 7_?1 Hz,

CH₂CH₃).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 204,85 (s, £SNCH₃), 172,87 (s, £OOCH₂), 145,89, 132,44 (2xs, ArH), 128,37, 124,30,

106

124,00, 109,49 (4xd, ArH), 60,43 (t, OCH₂), 56,29 (d, C3), 31,35 (q, NCH₃) , 29,53, 28,46 (2xt, CH₃CH₂CO) ,

14,15	(q, OCH₂£H₃). Analýza pro	^C14	h₁₇no₂s
vypoč,	: C, 63,9? H-	5 5 ? N	5,3? % 17 2%.
nalez.	: C, 64,1; H,	6,7; Ν,	5,4; S, 12,0%.
	Výroba sloučenin	č. 41 a 4-2- z—tabulky -1—

Podobným zpracováním 5-methyl-2-indolinonu [sloučenina obecného vzorce VII, kde Rg představuje 5-methylskupinu a R₃ představuje atom vodíku] se získá bisfethyl5-methylindolinyl-3-propanoát-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Rg představuje 5-methylskupinu, R₂představuje skupinu vzorce (CH₂)₂C00Et a Rg představuje atom vodíku] (sloučenina č. 42) ve formě pevné žluté látky o teplotě tání 138,5 až 139°C (po krystalizací ze směsi benzenu a petroletheru).

¹H NMR (CDC1₃): 8,10 (IH, S, NH), 7,32 (IH, d,

J = 0,6 Hz, H-4), 7,15 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,06 (IH, dd, J = 8,3, 1,4 Hz, H-6), 4,03 (2H, q, lj = 7,2 Hz, CH₂CH₃), 3,02-2,85 (2H, m, CH₂CH₂CO₂) ,

2,51-2,36 (2H, m, CH₂CH₂CO₂) , 2,43 (3H, S, ArCH₃) , 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH₂CH₃).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 173,1 (CO₂Et), 135,6, 129,3, 127,4,

125,9, 122,3 (C-2,3,5,8,9), 126,0, 119,1, 110,9 (C-4,6,7), 60,4 (O£H₂CH₃) , 35,2 (£H₂CH₂CO2) , 21,5 (ArCH₃), 20,3 (CH₂£H₂CO2), 14,1 (OCH₂£H₃).

Analýza pro C₂₈H₃₂N₂O₄S₂ · 0.5C₆H₆vypoč.: C, 66,1; H, 6,3; N, 5,0; S, 11,4%. nalez.: C, 66,2; H, 6,4; N, 5,0; S, 11,7%.

Hydrolýzou esterové skupiny ve sloučenině č. 42, která se provádí výše uvedeným způsobem, se získá bis[5methylindolyl-3-propanová kyselina-(2)]disulfid [sloučenina

107 obecného vzorce V, kde R₃ představuje 5-methylskupinu, R₂představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CO₂H a R₃ představuje atom vodíku] (sloučenina č. 41) ve formě oranžovohnědých hranolků o teplotě tání 91,5 až 95’C (po krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru), hí NMR (CDC1₃) : 6 7,98 (IH, s, NH), 7,33 (IH, S, H-4) ,

7,14 (IH, d, J = 3,4 Hz, H-7), 7,07 (IH, dd, J = 8,4,

1,3 Hz, H- 6) , 2,98 - (2H, t, J = 7,5- Hz y ,- 2-.--56-.......

(2H, t, J = 7,5 HZ, CH₂CH₂CO₂) , 2,43 (3H, S, ArCH₃).

HREIMS m/z vypočteno pro c₂₄h₂₄n₂o₄s₂

235,06670.

nalez.: m/z 235,06639.

Výroba sloučenin č. 43 a 44 z tabulky 1

Podobným zpracováním 6-methyl-2-indolinonu [sloučenina obecného vzorce VII, kde R^ představuje 6-methylskupinu a R₃ představuje atom vodíku] se získá bis[ethyl6-methylindolinyl-3-propanoát-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R-j_ představuje 6-methylskupinu, R₂představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOEt a R₃ představuje atom vodíku] (sloučenina č. 44) ve formě pevné žluté látky o teplotě tání 122 až 123,5’C.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,06 (IH, s, NH) , 7,43 (IH, d,

J = 8,2 Hz, H-4), 7,03-7,00 (IH, m, H-7), 6,97-6,92 (IH, m, H-5), 4,02 (2H, q, J = 7,2 Hz, CH₂CH₃) ,

2,98-2,91 (2H, m, CH₂CH₂CO) , 2,48-2,42 (2H, m,

CH₂CH₂CO), 2,44 (3H, S, ArHMe), 1,17 (3H, t,

J = 7,2 Hz, CH₂CH₃).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 173,0 (CO₂Et), 137,7, 134,3, 125,2,

125,0, 122,9 (C-2,3,6,8,9) , 121,9, 119,3 (C-4,5,7),

60,3 (OCH₂CH₃) , 35,2 (CH₂CH₂CO₂) , 21,8 (ArCH₃), 20,3 (CH₂CH₂C0₂), 14,1 (OCH₂£H₃) .

Analýza pro ^C28^32^2^4^2 vypoč.: C, 64,1; H, 6,2; N, 5,3; S, 12,2%. nalez.: C, 64,1; H, 6,2; N, 5,4; S, 12,0%.

108

Hydrolýzou esterové skupiny ve sloučenině č. 44, která se provádí výše uvedeným způsobem, se získá bis[6methylindolyl-3-propanová kyselina-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ představuje 6-methylskupinu, R₂nř+dstavuiskupinu +20/-.-:+ 'ch./..:30../1 a je, predo- o'vodíku] (sloučenina č. 43) ve formě žlutých mikroxrystalů o teplotě tání 126 až 128’C (po krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru)-. ^=.=-=.=--=- - -------------^XH NMR ((CD3)₂CO): δ 10,34 (IH, br s, NH), 7,49 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-4), 7,19 (H, S, H-7) , 6,19 ΊΗ, dd,

J = 8,2, 1.2 Hz, H-5), 2,97-2,90 (2H, m, CHCH₂CO₂) ,

2,49-2,43 (2H, m, CH₂CH₂CO₂) , 2,42 (3H, s, ArCH₃) .

Analýza pro C₂₄H₂₄N₂0₄S₂-H₂0 vypoč.: C, 60,4; H, 5,9; N, 5,9%. nalez.: c, 60,2; H, 5,3; N, 5,9%.

Výroba sloučenin č. 45 a 46 z tabulky 1

Podobným zpracováním 7-methyl-2-indolinonu [sloučenina obecného vzorce VII, kde Rj představuje

7-methylskupinu a R₃ představuje atom vodíku] se získá bis[ethyl-7-methylindolinyl-3-propanoát-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R^^ představuje

7-methylskupinu, R₂ představuje skupinu vzorce (CH₂)₂COOEt a R₃ představuje atom vodíku] (sloučenina č. 46) ve formě pevné žluté látky o teplotě tání 120 až 122,5°C (po krystalizací ze směsi benzenu a petroletheru).

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,23 (IH, s, NH), 7,38 (IH, d,

J - 7,4 Hz, ArH), 7,00 (IH, t, J - 7,3 Hz, H-5), 6,94 (IH, d, J = 6,3 Hz, ArH), 4,02 (2H, q, J = 7,2 Hz,

CH₂CH₃), 3,16 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH₂CH₂CO₂), 2,71 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH₂CH₂CO₂), 1,96 (3H, S, ArCH₃) , 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH₂CH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 173,6 (CO₂Et, , 136,9, 127,0, 124,8,

122,9, 121,0 (C-2,3,7,8,9) , 124,3, 120,0, 117,0 (C-4,5,6), 60,6 (O£H₂CH₃) , 35,3 (£H₂CH₂CO₂), 20,9 (CH₂£H₂CO₂), 16,0 (ArCH₃), 14,1 (OCH₂£H₃).

109

Analýza pro ^-28^Η32^2θ4^2
vypoč.: C, 64,1; H, 6,2; N, 5,3; S,	12	,2*.
nalez.: C, 64^2; H, 6,4; N, 5,4; S,	12	,0*.
Hydrolýzou esterové .skupí··	í·.!·	/o o loučení;’	7	4 £

která se provádí výše uvedeným způsobem, se získá bis[7methylindolyl-3-propanová kyselina-(2)Jdisulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde ~R£ představujě 7-měthylškupinu,' ~R₂představuje skupinu vzorce (CH₂)₂CO₂H a R₃ představuje atom vodíku] (sloučenina č. 45) ve formě zelených jehliček o teplotě tání 172,5 až 175°C (po krystalizaci ze směsi kyseliny octové a petróíetheru).

¹H NMR ((CD3)₂CO): δ 10,37 (IH, br s, NH) , 7,45 (IH, d, J = 7,0 Hz, ArH), 7,03-6,95 (2H, m, ArH), 3,01-2,94 ; (2H, m, CH₂CH₂C0₂), 2,50-2,42 (2H, m, CH₂CH₂CO₂) , 2,49

I (3H, S, ArCH,) .

i ^J

Analýza pro ^C24^H24^N2°4^S2 vypoč. : C, 61,5; H, 5,2; N, 6,0*. inalez.:C, 61,3; H, 5,1; N, 6,0*.

Příklad D

Výroba sloučenin č. 21 až 23 a 70 z tabulky 1 způsobem znázorněným ve schématu 4

Práškovitý uhličitan sodný (0,72 g, 6,61 mmol) se přidá k suspenzi pentasulfidu fosforečného (2,93 g, 6,61 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) a vzniklá směs se intenzivně míchá při 20°C tak dlouho, dokud není homogenní a dokud neustane vývoj plynu (15 minut). Potom se ke vzniklé směsi přidá roztok l-methyl-2-indolinonu [sloučenina obecného vzorce VII, kde R^ představuje methylskupinu a R₃ představuje methylskupinu] (0,80 g, 5,50 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a v míchání se pokračuje 13 hodin. Vzniklá směs se nalije do roztoku chloridu sodného a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se zpracuje a zby110 tek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se l-methyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde Rj představuje methylskupinu s R. , představili e meíbvbgkuainud X .71. a. aa X bab táni 108 až 109°C (Hmo, T. , Tsuneoka, K. , Nakagawa, 14. , Akaboshi, S., Chem. Pharm. Bull. 1969; 17; 550 uvádějí pro tuto látku teplotu -tání --1-09- až -111 C.- -.....-·---K roztoku výše uvedeného l-methyl-2-indolinthionu (4,1 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) se přikape během 15 minut ledově chladná suspenze natriumhydridu (57%, 1,4 g) v tetrahydrofuranu (100 ml). Směs se 30 minut míchá, potom se k ní přidá roztok fenylisokyanátu (3,5 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) a v míchání se pokračuje 3 hodiny při 20°C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozloží ledově chladnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Odstraněním rozpouštědla z extraktu se získá olej (6,0 g) , který se vykrystaluje z etheru. Produkt se 2 x překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu a etheru, a tak se získá N-fenyl( l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl Jkarboxamid [sloučenina obecného vzorce IV, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh a R₃ představuje methylskupinu] (sloučenina č. 21) (2,8 g, 39 %) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 149 až 151°C.

^XH NMR (CDC1₃): δ 10,36 (IH, s, NH) , 7,87 (IH, d,

J = 7,4 Hz, ArH), 7,60 (2H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,41

(2H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 7,31 (2H,	m, ArH),	7,11 (IH,
t, J = 7,3 Hz, ArH), 7,03 (IH, d, J	= 7,8 Hz,	ArH) ,
3,73 (3H, s, NCH₃).
Analýza pro C_lgH₁₄N₂OS
vypoč.: C, 68,1; H, 5,1; N, 9,9; S,	11,4%.
nalez.: C, 67,8; H, 5,1; N, 9,8; S,	11,4%.
Roztok sloučeniny č. 21 (200 mg) ve	směsi dichlor
methanu a methanolu v poměru 2 : 1	(30 ml) se	5 dnů míchá

při 20’C a potom se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku.

111

Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a potom směsi trichlormethanu a ethanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Získá se bis(N-fenyll-methylindolyl-3-karboxamid-(2)jdisulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R₁ představuje atom vodíku, R₂ představujte uxupAííiu v,íO.i.'vc, a. Rj přccsíiceivuj6 iňefcliyiskupmu, j sloučenina č. 70 (0,19 g, 95 %) o teplotě tání 187 až 188’C (po krystalizaci z benzenu).

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,21 (IH, s, NH), 8,01 (IH, d,

J - 8,1 Hz, ArH), 7,19 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 0,9 Hz,

ArH), 7,13 (4H, d, J = 4,3 Hz, Ph) , 7,09 (IH, ddd,

J = 8,1, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,05 (IH, d, J = 8,1 Hz,

ArH), 6,98 (IH, quin, J = 4,3 Hz, Ph) , 3,77 (3H, s,

NCH₃).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 161,57 (CO), 138,55, 137,95 (2xs),

128,64 (d) , 127,41, 126,07 (2xs), 125,55, 122,28,

122,00 (4xd), 119,76 (s), 119,27, 110,14 (2xd), 30,33 (NCH₃) .

Analýza pro C₃₂H₂₆N₄O₂S₂ |vypoč.:_C, 68,3; H, 4,6; N, 10,0; S, 11,4%.

|nalez.:_{Cř 68j9; H>} 4,9. _N, 9^5. _s<

Roztok sloučeniny č. 21 (200 mg) v acetonu (20 ml) se smíchá s uhličitanem draselným (0,12 g) a methyljodidem (0,14 g) a směs se 1 hodinu míchá při 20.’C. Potom se ke směsi přidá dichlormethan (100 ml), roztok se přefiltruje a zbaví rozpouštědel. Získá se hnědý olej (0,26 g) , který se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se N-fenyl(l-methyl-2-methylthio-3-indolyl)karboxamid ve formě oleje [sloučenina obecného vzorce X, kde R-j^ představuje atom vodíku, R₂představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje methylskupinu a R₄ představuje thiomethylskupinu] (sloučenina č. 22) (200 mg, 95 %). Tato látka se nechá vykrystalovat ze směsi methanolu a dichlormethanu, a tak se získá bílá pevná látka o teplotě tání 116 až 118’C.

112 ^XH NMR (CDC1₃) : δ 9,99 (IH, s, NH) , 8,58 (IH, d,

J = 8,0 Hz, ArH), 7,75 (2H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,38

(4H, m,	ArH), 7,29	(IH,	quin, J = 4,3	Hz, ArH), 7,12
(IH, t, z , '· ·.	J = 7,4 Hz,	ArH)	, 3,95 (3H, s	, NCH₃), 2,47 (3H,
¹³C NMR	(CDC1₃): δ	162,59 (s, CONH),	138,80, 137_?46,
131_?43	(3xs, ArH),	129,0	3 (2xd, ArH),	127,35 (S, ArH),

124,14, 123,677 123,02, ΪΖ2724 (4xd, ÁrH), 119„86 (2xd, ArH), 114,04 (s, ArH), 109,69 (d, ArH), 30,23 (q,

NCH₃), 20,50 (q, SCH₃) .

Analýza pro vypoč.: C, 68,9; H, 5,4; N, 9,5; S, 10,8%. nalez.: C, 68,6; H, 5,5; N, 9,4; S, 10,8%.

Benzylmerkaptan (0,02 ml, 0,178 mmol) se přidá k suspenzi sloučeniny č. 70 (50 mg, 89 mmol) a etherátu fluoridu boritého (1 kapka) v dichlormethanu (1 ml). Směs se 3 hodiny míchá při 20°C a homogenní směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se zředí dichlormethanem a zpracuje. Zbytek se chromátografuje na silikagelu. Eluce se provádí nejprve směsí dichlormethanu a petroletheru v poměru 1:1, přitom se získají přední frakce, a potom za použití dichlormethanu, přitom se eluuje benzyl [N-fenyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-( 2) ]disulf id [sloučenina obecného vzorce XI, kde R^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje methylskupinu a R₄ představuje skupinu S₂CH₂Ph] (sloučenina č. 23) (39 mg, 54 %) o teplotě tání 146 až 148C (po krystalizací ze směsi trichlormethanu a petroletheru).

^XH NMR: δ 8,95 (IH, br s, CONH), 8·,47 (IH, dd,

J = 7,7, 1,3 Hz, ArH-4) , 7,66 (2H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz,

Ph), 7,40-7,07 (11H, m, ArH-5,-6,-7 a. Ph) , 3,90 (3H, s, NMe) .

113

¹³C NMR: δ 162,31 (£0NHPh), 138,31	(s), 138,04	(s) ,
135,13 (s), 130,00 (s) , 129,.15, 129.	,06, 128,69,	127,83,
126,83 (s), 124,79, 123,94, 122,80,	122,36, 119	,90,
109,92, 42,51 (£H₂Ph), 30,73 (NCH₃).
'1 i ?.. i y . <λ !-)Λ. -_χ· --. y, .ΐ\ ·-·, . ’../ vypoč.: C, 68,3; H, 5,0; N, 6,9; S,	15,9%.
nalez.: C, 68,4; H, 5,1; N, 6,9; S,	16,0%
Výroba sloučeniny č. 71	z tabulky 1

Podobně se vyrobí z l-ethyl-2-indolinthionu (Kendall, J. D. , Ficken, G. E., GB 829 584, Chem. Abstr. 1960; 54: 12847h) a fenylisokyanátu bis[N-fenyl-l-ethylindolyl-3-karboxamid-(2)jdisulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R-^ představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje ethylskupinu] (sloučenina č. 71) (výtěžek 25 %) o teplotě tání 200 až 202’C.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,22 (IH, br, CONH), 7,98 (IH, d,
J = 8,1 Hz, H-4), 7,18	(IH, t,	J = 8,0 Hz, H-6) ,
7,11-7,04 (6H, m, H-5 a	Ph) ,	6,95 (IH, dd, J = 8,0,
1,0 Hz, H-7), 4,32 (2H,	q, J =	7,0 Hz, NCH₂CH₃) , 1,3 6

(3H, t, J = 7,0 Hz, NCH₂CH₃).

¹³C NMR: δ 161,73 (CONH), 137,91 (s), 137,44 (s) , 128,55, 128,55, 128_;35(2s), 126.33 (s), 125,41,

123,47, 122,12, 122,07, 119,37, 110,19 (C-7), 38,86 (N£H₂CH₃), 15,23 (NCK₂£H₃).

Analýza pro ^-34^30^4^2^2 vypoč.: C, 69,1; H, 5,1; N, 9,5; S, 10,8%.

'nalez. : C, 68,9; H, 5,4; N, 9,5; S, 10,4%.

Výroba sloučeniny č. 72 z tabulky 1

Podobně se vyrobí z 4-chlor-l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IX, kde R·^ představuj

4-chlor, R₃ představuje methylskupinu] (výtěžek 92 %) o teplotě tání 147,5 až 149,5’C.

114 ¹H NMR (CDC1₃) : δ 7,29 (IH, t, J = 8,0 Hz, H-6), 7,13 (IH, d, J » 8,0 Hz, H-5), 6,86 (IH, d, J = 8,0 Hz,

H-7), 4,09 (2H, S, H-3), 3,60 (3H, S, NCH₃).

¹³C NMR: δ 200,75 (C-2), 147,65 (s), 130,04 (s),

12ň 22 1.27,44 · /.. 121 17. 1/7/4 //'/ , <1 ·řr 7

31,55 (NCH₃) .

Analýza pro C_sH_gClNS vypočvrC, 5^,77^,^4,-17-177 771/37 16/2^. ~ nalez.:C, 54,5; H, 4,3; N, 7,1; S, 16,0%.

Reakcí této látky s fenylisokyanátem způsobem popsaným výše se získá bis[N-fenyl-4-chlor-l-methylindolyl3-karboxamid-(2)Jdisulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Rj představuje 4-chlor, R₂ představuje skupinu CONHPh,

R₃ představuje methylskupinu] (sloučenina č. 72) (výtěžek 21 %) o teplotě tání 225 až 228°C.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,38 (IH, br, NH) , 7,49 (IH, dd,

J = 7,9, 1,5 Hz, H-5), 7,12 (IH, t, J = 7,9 Hz, H-6), 7,08-7,05 (4H, m, CONHPh), 6,98 (IH, dd, J = 7,9,

1,5 Hz, H-7), 6,96 (IH, m, CONHPh), 3,77 (3H, S,

N-CH₃) .

Analýza pro ^-32^24^-^2^4^2^2 vypoč.:C, 60,8; H, 3,8; N, 8,9; Cl, 11,2%. nalez.:C, 60,7; H, 4,1; N, 8,7; Cl, 11,8%.

Výroba sloučeniny č. 73 z tabulky 1

Podobným způsobem se z 5-chlor-l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IX, kde R_x představuje

5-chlor, R₃ představuje methylskupinu] o teplotě tání 163 až 165°C (Baudin, J.-B., Julia, S. A. a Lorne, R., Bull. Soc. Chim. Fr. 1987: 181 až 188 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 153 až 155°C) a fenylisokyanátu vyrobí bis[N-fenyl-5chlor-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)jdisulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde představuje 5-chlor, R₂ představuje skupinu CONHPh, R-j představuje methylskupinu] (sloučenina č. 73) (výtěžek 27 %) o teplotě tání 214 až 216°C.

115

NMR (.CDC1₃): 6 8,14 (IH, br, CONH), 7,94 (IH, d,

J = 1,8 Hz, H-4), 7,12 (4H, br, ArH), 7,07 (IH, d,

J = 8,4 Hz, ArH), 7,01 (IH, m, ArH), 6,90 (IH, d,

J = 8,9 Hz, ArH), 3,76 (3H, s, NCH₃).

¹³C NMR; δ 161,06 ÍCONH) , 137,72 (g) ,, 136,81 (g) _e

128,73, 128,44 (s), 128,25 (s) , 126,58 (s) , 126,11,

123,76, 121,27, 119,71 (g) , 118,80, 111,16 (C-7), 30^53

....... ...........

Analýza pro ^C32^H24^C12^N4°2^S2 vypoč.:C, 60,8; H, 3,8; N, 8,9; S, 10,2%. nalez.:C, 60,6; H, 4,0; N, 8,9; S, 10,2%.

K míchané suspenzi výše uvedené sloučeniny (0,12 g, 0,19 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá tetrahydroboritan sodný (14 mg, 0,38 mmol). Po 15 minutách se vzniklý roztok zkoncentruje do sucha a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se zpracuje a vzniklá pevná látka se překrystaluje z odplyněné směsi trichlormethanu a benzenu o teplotě -5°C. Získá se N-fenyl-5-chlor-l-methyl-2-thioxoindol-3-karboxamid (sloučenina č. 20) (sloučenina obecného vzorce IV, kde R^ představuje 5-chlor, R₂ představuje skupinu CONHPh, Rg představuje methylskupinu] ve formě hrubých jehlic (výtěžek 86 %) o teplotě tání 312 až 320°C (za rozkladu) .

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 12,84 (IH, s, SH) , 8,09 (IH, d,

J = 2,2 Hz, H-4), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-2',6'),

7,27 (2H, dd, J = 8,5, 8,2 Hz, H-3',5'), 7,07 (IH, d,

J = 8,4 Hz, H-7), 6,92 (IH, t, J = 8,2 Hz, H-4'), 6,86 (IH, dd, J = 8,4, 2,2 Hz, H-6), 3,64 (3H, s, N-CH₃).

¹³C NMR: δ 164,73 (CONH), 140,81 (s), 135,17 (g),

130,29 (s) , 128,55 (d), 123,93 (s), 121,01 (d), 118,20 (d), 117,65 (d) , 117,30 (d) , 107,97 (d) , 104,40 (s),

29,18 (N-CH₃) .

Analýza pro ^cigH₁₃ClN₂OS vypoč. :M+ 318,0408, 316,0437. nalez.:M+ (hmot.spektrum) 318,0414, 316,0431.

116

Výroba sloučeniny č. 74 z tabulky 1

Podobné se z 7-chlor-l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IX, kde R-j^ představuje 7-chlor, R-, představuje methylskupinu] o teplotě tání 126 až 128’C ji m , S. _s Oematsu, 5., , Ks/..ο, i.. _c Ueúi, , iCst.i-c. i. ,.

1985; 16: 589 až 598 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 125 až X27’C) a f enyl isokyanátu vyrobí tois[N-fenyX-7-chlor-lmethylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ představuje 7-chlor, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje methylskupinu] (sloučenina č. 74) (výtěžek 27 %) o teplotě tání 232 až 234’C.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,15 (IH, br, CONH), 7,85 (IH, d,

J = 8,0 Hz, H-4), 7,19-7,05 (5H, m, ArH), 7_r00 (IH, t, .J = 6,6 Hz, ArH), 6,90 (IH, t, J = 7,8 Hz, ArH), 4,25 ^; (3H, s, N-CH₃) .

Analýza pro C₃₂H₂₄C1₂N₄O₂S2 vypoč.:C, 60,8; H, 3,8; N, 8,9%. nalez.: C, 60,4; H, 4,0; N, 8,8%.

Výroba sloučeniny č. 75 z tabulky 1

1,4-dimethyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde R₁ představuje 4-methylskupinu, R₃představuje methylskupinu] se vyrobí způsobem, který je uveden dále pro sloučeninu č. 77. (výtěžek 81 %) o teplotě tání 160 až 162’C.

Analýza pro ^C10^Hll^NS: vypoč.: C, 67,8; H, 6,3; N, 7,9; S, 18,1 %.

nalez.: C, 68,0; H, 6,4; N, 8,0; S, 18,3 %.

Reakcí této látky s fenylisokyanátem se získá bis[N-feny1-1,4-dimethylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid (sloučenina obecného vzorce V, kde R^ představuje

4-methylskupinu, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃představuje methylskupinu] (sloučenina č. 75) o teplotě tání 237 až 239°C.

117 ^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 8,30 (IH, br s, CONH), 7_?14 (IH, dd, J = 7,3, 7,3 hz, H-6), 7,04-6,86 (7H, m, H-5,7 a CONHPh), 3_;69 (3H, s, NCHg), 2,47 (3H, s, 4-CHg).

¹³C NMR (CDClg): δ 164,57 (CONHPh), 138,59, 137,62,

3 51 Í3xs) · 128,62 (d) , 1.27,.23 (s) , 125.,11 'd'

124,15 (S), 123,94, 122,62 (2xd), 122,10 (s) , 119,61,

107,91 (2xs), 30,26 (NCHg), 19,66 (4-CHg).

- ------- Analýza pro ^-34^30^^2^2 vypoč.:C, 69,1; H, 5,1; N, 9,5; S, 10,9%. nalez.;C, θ9>1; H, 5,1; N, 9,7; S, 11,0%.

Výroba sloučeniny č. 76 z tabulky 1

Způsobem popsaným dále pro sloučeninu č. 77 se vyrobí 1,5-dimethyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde R-^ představuje 5-methylskupinu, R₃ představuje methylskupinu] o teplotě tání 143 až 145°C (Bull.

Fr. 1987: 181 uvádí pro tuto látku teplotu tání 132 až 133’C). Reakcí této látky s fenylisokyanátem se získá bis[N-fenyl-l,5-dimethylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R·^ představuje 5-methylskupinu, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh, Rg představuje methylskupinu] (sloučenina č. 76) o teplotě tání 231 až 234°C.

^TH NMR (CDClg): δ 8,24 (IH, br s, CONH), 7,78 (IH, br,

H-4), 7,19-7,13 (4H, m, CONHPh), 7,05-6,90 (3H, m,

H-6,7 and CONHPh), 3,71 (3H, s, NCHg), 2,36 (3H, s,

5-CHg) .

¹³C NMR (CDClg): δ 161,75 (CONH), 138,00, 137,10,

131,77, 129,01 (4xs), 128,53, 127,37 (2xd), 126,35 (s),

123,40, 121,33, 119,85, 109,85 (4xd), 30,32
21,57 (5-CHg) .
Analýza pro	^C34^H30^N4°2^2
vypoč.: C, H,	5,1; N, 9,5; S, 10,9%.
nalez. : C, 69,4; H,	5,2; N, 9,6; S, 11,2%.

118

Výroba sloučeniny č. 77 z tabulky 1

Směs 2,5-dimethylanilinu (27,4 g, 0,2 mol) a benzo triazolu (23,8 g, 0,2 mol) v ethanolu (300 ml) se míchá při 20’C a postupně se k ní přidává 37% vodný formaldehyd (16,1 x 2 v - ^:y,j s; sutásb ..---+::is sila . x .^eíxxi« oddělí a promyje ethanolem. Získá se N-(1-benzotriazolylmethyl )-2,5-dímethylanilín (33,9 g, výtěžek 67 %) o teplotě tání 147 až 149’C (po krystalizací z ethanolu).

^XH NMR (CDC1₃) : δ 6.85-8,10 (7H, m, ArH), 6,56 (vedlejší isomer) a ' 6,13 (hlavní isomer) (2H, 2xm, CH₂) , 5,08 (vedlejší) a4,70 (hlavní) (IH, 2xm, NH) , 2,24 (3H, s,

CH₃) , a: .2,12 (3H, s, CH₃) .
Analýza	pro	c₁₅h₁₆n₄
vypoč. : C, 70,6;	H,	5,	9; N, 23,5%.
nalez . : C, 71,5;	H,	6,	3; N, 22,1%.

Suspenze této sloučeniny (33 g, 0,14 mol) a tetrahydroboritanu sodného (5 g) v dioxanu (400 ml) se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se vzniklý roztok zkoncentruje. Potom se zbytek ochladí, přidá se k němu voda a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva s 2 x promyje vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou a vysuší síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se získá N,2,5-trimethylanilin (17,6 g, výtěžek 99 %) ve formě oleje kterého se přímo použije.

’-Η NMR (CDCl-j) : δ 6,93 (IH, d, J= 7,4 Hz, H-3), 6,49

(IH, d,	J - 7,6 Hz, H-4),	6,44 (IH, s, H-6),	3,72,	(IH,
S, NH) , (3H, S,	2,88 (3H, s, NCH₃) ch₃) .	, 2,31 (3H, s, CH₃)	, a	2,09

Roztok 2,4,6-trimethylanilinu (6,86 g, 5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se pod atmosférou dusíku ochladí na -78°C a přikape se k němu roztok n-butyllithia (21 ml, 2,5M roztoku v hexanové směsi). Směs se nechá ohřát

119 na O’C a nechá se jí probublávat suchý oxid uhličitý dobu 2 až 3 minut. Nadbytek oxidu uhličitého se odstraní za sníženého tlaku a potom se ke směsi přidá další tetrahydrofuran pro nahrazení tetrahydrofuranu ztraceného odpařením a roztok se znovu ochladí na -78’C. K tomuto xO<áLOkU ίΞϊθ ^ilOVU přlKUpC x OC LX*.jý z 1—' VUl i 1 χ í aí j. í .·. . χ χΐ.ί. _ , roztoku v hexanové směsi) a teplota se nechá pomalu stoupnout na -10°C. Získá se tmavočervený roztok. Po dalších 30 minutách při této teplotě se směs znovu ochladí na -78 °C a probublává se jí plynný oxid uhličitý tak dlouho, dokud červené zbarvení nezmizí. Reakční směs se nechá ohřát na 20 °C, odstraní se rozpouštědlo a přidá se O,1M kyselina chlorovodíková (50 ml), jak pro odstranění ochranné skupiny na atomu dusíku, tak pro uzavření kruhu. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se postupně promyje O,1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a zředěným vodným roztokem uhličitanu sodného. Potom se extrakt vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbývající olej se přečistí chromatograficky na oxidu hlinitém. Získá se 1,6-dimethyl-2-indolin (3,37 g, 42% výtěžek) [sloučenina obecného vzorce VII, kde R^ představuje 6-methylskupinu, R₃představuje methylskupinu] o teplotě tání 94,5 až 96’C (po krystalizací z hexanu).

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,11 (2H, d, J - 7,5 Hz, H-4), 6,85 (2H, d, J = 7_?5 Hz, H-5) , 6,65 (IH, s, H-7), 3,47 (2H, s, CH₂), 3,19 (3H, s, 1-CH₃), a 2,38 (3H, s, 6-CH₃).

Analýza pro C₁₀H₁₃NO vypoč.: C, 74,5; H, 6.9; N, 8,7%. nalez.: C, 74,5; H, 6,6; N, 8,7%.

Thiací této látky pentasulfidem fosforečným způsobem uvedeným výše se získá 1,6-dimethyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde R_x představuje

6-methylskupinu, R₃ představuje methylskupinu] o teplotě tání 141 až 143°C.

120

Analýza pro ^C10^Hll^NS vypoč.: C, 67,8; H, 6,3; N, 7,9; S, 18,1 %.

nalez.: C, 67,6; H, 6,5; N, 8,2; S, 18,0 %.

Tato látka se nechá reagovat s fenvi .i sokyanátem zpusvijem avedeným výše. Získá se bisLN-fen^i“ ±, 6-dímethyl indolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Rg představuje 6-methylskupinu, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh, Rg představuje methylskupinu] (sloučenina č. 77) o teplotě tání 192 až 195°C.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,16 (IH, br S, CONH), 7,85 (IH, d,

J = 8,3 Hz, H-4), 7,10 (4H, br, CONHPh, 6,98 (IH, m,

CONHPh)	, 6,87 (IH, d, J	= 8,3 Hz, H-	5), 6,73	(IH,
H-7), 3	,71 (3H, s, NCH₃)	, 2,35 (3H,	s, 6-CH₃)	•
¹³C NMR	(CDC1₃) : δ 161,-	49 (CONH) , i:	39,05, 13	7,98,
135,63	(3xs), 128,44 (d)	, 126,10 (s)	, 124,28	(d) ,
124,06	(s), 123,17, 121,	61, 119,21,	109,85 (4	;Xd) ,
(nch₃) ,	21,98 (6-CH₃) .
	Analýza pro	^C34^H30^N4°2^S2
vypoč.:	C, 69,1; H, 5,1;	N, 9,5; S,	10,9%.
nalez.:	C, 68,9; H, 5,2;	N, 9,6; S,	11,0%.

Výroba sloučeniny č. 78 z tabulky 1

Podobně se vyrobí 1,7-dimethyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde Rg představuje

7-methylskupinu, Rg představuje methylskupinu] o teplotě tání 138 až 139°C.

Analýza pro ^C10^Hll^NS vypoč.: C, 67,8; H, 6,3; N, 7,9; S, 18,1 %.

nalez.: C, 67,6; H, 6,2; N, 8,0; S, 18,1 %.

Tato látka se nechá reagovat s fenylisokyanátem způsobem uvedeným výše. Získá se bis[N-fenyl-l,7-dimethyl indolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Rg představuje 7-methylskupinu, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh, Rg představuje methylskiftg^nu1 (sloučenina č. 78) o teplotě tání 221 až 223’C.

121 ^XH NMR (CDC1₃): δ 8,11 (IH, br s, CONH), 7,83 (IH,

J = 8,1 Hz, H-4), 7,15-7,07 (4H, m, CONHPh), 6,99 (IH, m, CONHPh), 6,94 (IH, dd, J = 8,1, 8,1 Hz, H-5), 6,85 '(IH, d, J « 8,1 Hz, H-6), 4,07 (3H, s, NCH₃), 2,44 (3H, s, 7-CH₃) .

C NMR iCDCl₃) z ó 161,67 (CONH) , (2xs) , 128,55, 128,31 (2xd), 126,85 (s) , 123,57, 122,10 (2xd) , 121,77 (s) , 119,72, 119,21 _(2xd) , 33_r36._;-(NCH₃U^----_;, 20,23 (7-CH₃).

' Analýza pro C₃₄H₃₀N₄O₂S₂ vypoč.:C, 69,1; H, 5,1; N, 9,5; S, 10,9*.

I nalez.:C, 69,1; H, 5,2; N, 9,7; S, 11,0*.

Výroba sloučeniny č. 79 z tabulky 1

Podobně se z 4-methoxy-l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IX, kde R^ představuje 4-methoxyskupinu, R₃ představuje methylskupinu] o teplotě tání 141 až 144’C (v US patentu č. 5 030 646 je pro tuto látku uvedena teplota tání 126 až 128°C) a fenylisokyanátu vyrobí bis[N-f enyl-4-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V kde R^ předstaje 4-methoxyskupinu, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje methylskupinu] (sloučenina č. 79) o teplotě tání 225 až 228’C.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,85 (IH, br s, CONH), 7,25-7,06 (5H, m, H-6 and C0NH£h), 6,98 (IH, m, CONHPh), 6,82 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 6,36 (IH, d, J = 7,8 Hz,

H-5), 3,76 (3H, s, 0CH₃) , 3,69 (3H, s, NCH₃).

¹³C NMR (CDC1₃): 162,36 (CONH), 152,70, 139,39,

138,73, 130,20 (4xs), 128,54, 125,39, 123,08 (3xs),

130,20 (s), 128,54, 125,39, 123,08 (3xd), 19,96 (s),

119,19 (d) , 114,66 (s), 103,67, 101,55 (2xd), 22,58 (OCH₃), 30,48 (NCH₃).

122

Analýza pro C₃₄H₃oN₄0₄S₂

vypoč.:C,	65,6; H, 4,9; N,	9,0;	S,	10,3%.
nalez.:C,	65,7; H, 4,9; N,	9,2;	S,	10,2%.
	Výroba sla^ban:		: V	3 α —bab	i b v

Podobně se z S-metboxy-l-methyl-Z-indclinthionu [sloučenina obecného vzorce IX, kde představuje

5-methoxyskupinu, R₃ představuje methylskupinu] o teplotě tání 148 až 150’C (v US patentu č. 5 030 646 je pro tuto látku uvedena teplota tání 142 až 144°C) a fenylisokyanátu vyrobí bis[N-fenyl-5-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V kde předstaje 5-methoxyskupinu, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje methylskupinu] (sloučenina č. 80) o teplotě tání 161 až 164’C.

^ςΗ NMR (CDC1₃) : δ 8,41 (IH, br s, CONH), 7,55 (d,

J = 1,8 Hz, H-4) , 7,-18 (4H, m, CONHPh), 7,00 (2H, m,

H-6 and CONHPh), 6,89 (IH, d, J = 7,4 Hz, H-7), 3,82 (3H, s, 0CH₃), 3,68 (3H, s, NCH₃).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 161,80 (CONH), 155,94, 137,87,

134,07 (3XS), 128,71, 123,68, 119,50, 117,48, 111,10, 102,29 (6xd), 55,63 (OCH₃), 30,47 (NCH₃).

Analýza pro ^C34^H30^N4°4^S2 vypoč.:C, 65,6; H, 4,9; N, 9,0; S, 10,3%. nalez.: C, 65,3; H, 5,1; N, 9,2; S, 10,4%.

Výroba sloučeniny č. 81 z tabulky 1

Podobně se z 6-methoxy-l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IX, kde R^ představuje

6-methoxyskupinu, R₃ představuje methylskupinu] o teplotě tání 133 až 136°C (v US patentu č. 5 030 646 je pro tuto látku uvedena teplota tání 135 až 136°C) a fenylisokyanátu vyrobí bis[N-feny1-6-methoxy-l-methylindoly1-3-karboxamid(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V kde předsta123 je 6-methoxyskupinu, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje methylskupinu] (sloučenina č. 81) o teplotě tání 197 až 200’C.

H NMR (CDC1₃) : δ 8,19 (IH, br s, CONH), 7,91 (IH, d, J = 8,9 Hz_f H-4),. 7,.,7 ·>> , .» ,₎₇

CONHPh), 6,71 (IH, d, J = 8,9 Hz, H-5) , 6,25 (IH, br, H-7), 3,74 (3H, g, OCH₃) , 3,70 (3H, g, NCH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 161,37 (CONH)', 158,75, 139,82 , 138,04, 128,65 (4xs), 128,50, 123,30, 123,12, (3xd) ,

120,64, 120,26 (2xs) , 119,10, 113,22, 98,02 (3xd) , 55_?26 (OCH₃), 30,21 (NCH₃).

Analýza pro C₃₄H_3QN₄O₄S₂vypoč.:C, 65,6; H, 4,9; N, 9,0; S, 10,3%. nalez. : C, 65,5; H, 4,8; N, 9,2; S, 10,4%.

Výroba sloučeniny č. 82 z tabulky 1

Podobně se z 7-methoxy-l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IX, kde představuje 7-methoxyskupinu, R₃ představuje methylskupinu] o teplotě tání 124 až 126 °C (v US patentu č. 5 030 646 je pro tuto látku uvedena teplota tání 114 až 116’C) a fenylisokyanátu vyrobí bis[N-fenyl-7-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid(2) jdisulfid [sloučenina obecného vzorce V kde R-^ předstaje 7-methoxyskupinu, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje methylskupinu] (sloučenina č. 82) o teplotě tání 205 až 208’C.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,14 (IH, br s, CONH), 7,57 (IH, d,

J = 8,2 Hz, H-4), 7,13 (4H, m, CONHPh), 6,96 (IH, m, CPNHPh), 6,93 (IH, dd, J = 8,2, 8,2 Hz, H-5), 6,48 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-6), 4,12 (3H, s, 0CH₃), 3,73 (3H, s, nch₃) .

¹³C NMR (CDC1₃): δ 161,72 (CONH), 147,12, 137,99,

129,08 (3xs), 128,45 (d), 128,01 (s), 123,27, 122,35, 119,33, 114,13, 105,35 (5xd), 55,22 (OCH₃) , 33,73 (NCH₃).

124

Analýza pro ^C34^H30^N4°4^S2 vypoč.: C, 65,6; H, 4,9; N, 9,0; S, 10,3%. nalez.: C, 64,9; H, 5,0; N, 9,0; S, 10,4%.

Výroba sloucL-Lna í- ^r” -''bulky i

Roztok 3 - (methylthio)-5-(trifluormethyl)oxindolu (Gassman, P. G., Cue, B, W, Luh, T-Y.,J.~Uřg. Chem. 1977; 42: 1344 až 1348) (10 g, 40 mmol) v kyselině octové (100 ml) se vaří pod zpětným chladičem za přítomnosti zinkového prachu (13,3 g, 0,2 mol) po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí a přefiltruje a sraženina se promyje kyselinou octovou. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zředí ÍM vodným roztokem amoniaku. Získá se 5-trifluormethyloxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde R^ představuje

5-trifluormethylskupinu, R₃ představuje atom vodíku] (7,22 g, 90 %) o teplotě tání 188,5 až 191°C (po krystalizaci z vodného ethanolu) (literatura, Hardtmann, G. E., US 4 160 032, Chem. Abstr. 1979; 91: P107890W uvádí pro tuto látku teplotu tání 188 až 189°C).

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,74 (IH, s, NH) , 7,52 (IH, d,

J = 8,2 Hz, H-6), 7,49 (IH, s, H-4), 6,97 (IH, d,

J = 8,2 Hz, H-7), 3,61 (2H, s, CH₂) .

K suspenzi výše uvedeného oxindolu (5,03 g, 25 mmol) ve vodě (100 ml) obsahující hydoxid sodný (1,5 g) se přidá dimethylsulfát (4,7 g, 37 mmol). Směs se 10 minut zahřívá na 100Ό, potom se ochladí a přidá se k ní další dávka dimethylsulfátu a hydroxidu sodného. Směs se znovu krátce zahřeje, potom se důkladně ochladí a vyloučená pevná látka se oddělí a chromatografuje na oxidu hlinitém za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 7:3, jako elučního činidla. Získá se l-methyl-5-(trifluormethyl)oxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde R^ představuje

5-trifluormethylskupinu, R₃ představuje methylskupinu] (3,5 g, 65 %) o teplotě tání 127,5 až 129’C (po krystalizaci z hexanu).

125 ²H NMR (CDC1₃) : δ 7,58 (IH, d, J - 8,2 Hz, H-6), 7,50 (IH, S, H-4), 6,89 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-7), 3,58 (2H, s, CH₂), 3,25 (3H, S, CH₃).

Analýza pro C₁₀H₈F₃NO ; vypoč. ;C,, 55.0; H, 0.S; N. S,5%.

ΐ nalez.:C, 55,5; H, 3,8; N, 6,5%.

Reakcí této sloučeninys pentasulfidem fosforečným způsobem uvedeným výše se získá l-methyl-5-(trifluormethyl ) -2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde R-L představuje 5-trifluormethylskupinu, Rg představuje methylskupinu] (výtěžek 96 %) o teplotě tání 124,5 až 126’C ^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,63 (IH, dd, J = 8,3, 0,8 Hz, H-6) ,

7.54 (IH, d, J = 0,8 Hz, H-4), 7,03 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 4,15 (2H, s, C-3), 3,64 (3H, s, N-CH₃).

¹³C NMR: δ 202,28 (C-2), 149,34 (s) , 129,60 (s) ,

126.54 (J = 32,5 Hz, C-5), 125,9 (J = 4,0 Hz), 124,21 (J = 271,9 Hz) (CF₃), 121,00 (J - 3,8 Hz), 109,28 (d) ,

48,75 (C-3), 31,35 (N-CH₃).

Analýza pro (C_1QH₈F₃NS) vypoč.:C, 51,9; H, 3,5; N, 6,3; S, 14,1%. nalez . :C, 52,0; H, 3,7; N, 6,3; S, 14,1%.

Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem uvedeným výše se získá 2,2-dithiobis[N-fenyl-l-methyl-5(trifluormethyl)indolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 84) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rg představuje 5-trifluormethylskupinu, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh,

Rg představuje methylskupinu] (výtěžek 71 %) o teplotě tání 214 až 216°C.

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 9,53 (IH, s, CONH), 8,14 (IH, br s, H-4), 7,59 (IH, d, J = 8,8 Hz, H-7), 7,53 (IH, dd, J = 8,8, 1,5 Hz, H-6), 7,12-7,09 (4H, m, ArH), 6,97 (IH, m, ArH), 3,76 (3H, s, N-CH₃) .

126 ¹³C NMR: δ 160,49 (CONH), 138,93 (s), 138,21 (s), 131,76 (s), 128,19 (d), 124,96 (J = 271,6 Hz, CF₃), 124,60 (d), 119,21 (s), 119,09 (d),'ll8,57 (J = 4.1 Hz), 30,46 (N-CH₃).

Anrlýza oro ~ r ivypoč. : C, 58,4; H, 3,5; N, 8,0; S, 9,2%.

|nalez„sC_f 58,5; H, 3,8? N_f 7,9? S, 9^3%.

Výroba sloučeniny č. 85 z tabulky 1

Methylací 6-chloroxindolu [sloučenina obecného vzorce VII, kde R₃ představuje 6-chlor, R₃ představuje atom vodíku] (Quallich, G. J., Morrisey, Ρ. Μ. , Synthesis 1993: 51 až 53) za použití směsi dimethylsulfátu a hydroxidu sodného způsobem uvedeným výše se získá 6-chlor-lmethyloxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde Rpředstavuje 6-chlor, R₃ představuje methylskupinu] o teplotě tání 119,5 až 122°C (po krystalizací z vodného ethanolu).

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,15 (IH, d, J = 7,8 Hz, H-4) , 7,01 (IH, dd, J = 7,8, 1,8 Hz, H-5) , 6.,82 (IH, d,

J = 1,7 Hz, H-7), 3,49 (2H, s, CH₂) , 3,19 (3H, s, CH₃) .

Analýza pro C₉H_aClNO vypoč. : C, 59,5; H, 4,4; N, 7,7%. nalez.: C, 59,6; H, 4,6; N, 7,6%.

Reakcí této sloučeniny s pentasulfidem fosforečným způsobem uvedeným výše se získá 6-chlor-l-methyl2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde R^ představuje 6-chlor, R₃ představuje methylskupinu] (výtěžek 87 %) o teplotě tání 162 až 165’C (po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru).

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,20 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,13 (IH, dd, J = 7,9, 1,7 Hz, H-5), 6>96 (IH, d,

J = 1,7 Hz, H-7), 4.06 (2H, s, H-3), 3,59 (3H, s,

N-CH₃).

127 ¹³C NMR: δ 202,00 (C-2), 147,76 (s), 133,98 (s), 127,35 (S), 124,64 (d) , 124,06 (d) , 110,20 (d) , 48,59 (C-3), 31,29 (N-CH₃) .

vypoč

I nalez

Analýza pro

C, 54,7; ^?T 4

C₉H₈C1N₂SO

Ν, 7,.1.· 7 :C, 54,8; H, 4,1; N, 7,0; S,

6 .,2% ,

16,3%.

Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem uvedeným výše se získá bis[N-fenyl-6-chlor-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)Jdisulfid (sloučenina č. 85) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rj představuje

6-chlor, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃představuje methylskupinu] (výtěžek 61 %) o teplotě tání 243 až 245’C.

^XH NMR ((CD₃)₂S0): δ 9,43 (IH, br, CONH), 7,77 (IH, d,

J = 8,.6 Hz, H-4), 7,46 (IH, d, J = 1,4 Hz, H-7),

7,19-7,09 (5H, m, ArH), 7,01 (IH, m, ArH), 3,67 (3H, s, N-CH₃) .

¹³C NMR: δ 160,66 (CONH), 138,29 (s) , 138,-04 (s) ,

129,87 (s), 129,41 (s), 128,15 (d), 123,94 (s), 122,91 (d), 122,37 (d), 121.70 (d), 119,20 (s) , 119_r12 (d) , 110,69 (d), 30,22 (N-CH₃).

Analýza pro C₃₂H₂₄C1₂N₄O₂S₂vypoč.:C, 60,9; H, 3,8; N, 8,9; S, 10,2%. nalez.: C, 60,9; H, 4,0; N, 8,7; S, 10,2%.

Výroba sloučeniny č.

z tabulky 1

Podobné se z l-methyl-5-nitro-2-oxindolu (Robinson R., Wyler, Μ., J. Chem. Soc. 1941: 620 až 624) vyrobí l-methyl-5-nitro-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde R^ představuje 5-nitroskupinu a R₃ představuje methylskupinu] (výtěžek 68 %) o teplotě tání nad 330’C (po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru).

128 ^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 8,28 (IH, dd, J = 8,7, 1,7 Hz,

H-6), 8,17 (IH, d, J = 1,7 Hz, H-4), 7,41 (IH, d,

J » 8,7 Hz, H-7), 4,26 (2H, s, H-3), 3_;60 (3H, S,

N-CH₃) .

(, .''.'Λ s V -S·· '7 Z - -· - ř i

130,53 (s), 124,80 (d) , 119,00 (d), 110,24 (d), 48,45 (C-3), 31,34 (N-CH₃) .

Analýza pro CgH_gN₂SO₂ vypoč.: M+ 208,0306. nalez.: M+ 208,0311

Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem uvedeným výše se získá 2,2’-dithiobis[N-fenyl-l-methyl-5nitroindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 86) [sloučenina obecného vzorce V, kde představuje 5-nitroskupina, R₂představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje methylskupinu] (výtěžek 52 %) o teplotě tání 236 až 240°C (za rozkladu).

pH NMR ((CD₃)₂C0): δ 9,68 (IH, br, CONH), 8,64 (IH, d,

J =	1,6 Hz,	H,	H-4) ,	8,07	(IH,	dd, J	= 8,8	, 1,6 Hz,
H-6)	, 7,56	(IH,	d, J	= 8,8	Hz,	H-7) ,	7,18-	7,08 (4H, m,
ArH)	z 6,98	(IH,	t, J	= 6,8	Hz,	ArH) ,	3,79	(3H, S,

N-CH₃) .

¹³C NMR: δ 160)04 (CONH) 141,96 (s), 140,17 (s),

138,22 (S), 128,24 (d), 124,35 (s), 123,09 (d), 120.25 (s) , 118,90 (d) , 117,76 (d) , 111,64 (d) , 30,70 (N-CH₃).

Analýza pro C₃₂H₂₄NgOgS₂ · 0.2H₂0 vypoč.: c, 55,8; H, 4.,1; N, 12,2%.

(nalez.: c, 55,5; H, 3,9; N, 12,0%.

Analýza pro ^32^H25^N6^S2°6 vypoč. : [M + H]⁺ 653,1277.

'nalez.: [M + H]⁺ 653,1275 (FAB hmot. spektrum)

Výroba sloučeniny č. 87 z tabulky 1

Podobné se z l-methyl-5-fluor-2-oxindolu (Wiseman, E.

H., Chiani, J., McManus, J. Μ. , J. Med. Chem. 1973; 16: 131 až 134) vyrobí l-methyl-5-fluor-2-indolinthion [sloučenina

129 obecného vzorce IX, kde R^ představuje 5-fluorskupinu a Rg představuje methylskupinu] (výtěžek 93 %) o teplotě tání 155 až 157’C .

NMR (CDC1₃): δ 7,.11-6,99 (2H, m, H-4,6), 6,88 (IH, dd, J = 9,3, 4,2 Hz, H-7), 4,09 (2H, s, H-3), 3,61 (3H, d , ,-.ť } <.

¹³C NMR: δ 200,61 (C-2), 160,49 (J = 243,6 Hz, C-5) ,

142,76 (s), 130,80 (J= 8,6 Hz, C-3a), 1J.4,48 (J = 24,1 Hz), 112,13 (J = 25,1 Hz), 109,94 (J = 8,6 Hz), 48,96 (J = 1,8 Hz, C-3), 31.,38 (N-CH₃).

Analýza pro C₉H₈FNS vypoč.: C, 59,7; H, 4,5; N, 7,7; S, 17,7%. nalez.: C, 59,7; H, 4,6; N, 7,8; S, 17,4%.

Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N-fenyl-l-methyl-5fluorindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 87) [sloučenina obecného vzorce V, kde R-j^ představuje 5-fluorskupina, R₂představuje skupinu vzorce CONHPh, Rg představuje methylskupinu] (výtěžek 74 %) o teplotě tání 205 až 107°C.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,17 (IH, br, CONH), 7,64 (IH, dd,

J = 9,4, 2,0 Hz, H-4), 7,17 (4H, br d, ArH), 7,00 (IH, m, ArH), 6,95-6,88 (2H, m, ArH), 3,78 (3H, s, N-CHg) .

¹³C NMR: δ 161,17 (CONH), 158,97 (J = 239,4 Hz, C-5),

138,02 (s), 135,71 (s) , 128_r69 (d) , 123,69 (d) , 118,.87 (d) , 114,66 (J = 27,1 Hz), 111,14 (J = 10,0 Hz), 106,92 (J = 25,5 Hz), 30,61 (N-CH₃)'.

Analýza pro ^32^Η24^Ρ2^Ν4^Ο2^δ2 vypoč.: C, 64,2; H, 4,0; N, 9,4; S, 10,7%. nalez.: C, 63,9; H, 4,2; N, 9,3; S, 10,7%.

130

Výroba sloučeniny č. 88 z tabulky 1

Redukcí 5-kyano-3-methylthiooxindolu (Gassman, P.

G. , Cue, B. W. , Luh, T-Y., J. Org. Chem. 1977; 42: 1344 až 1348) směsí zinku a kyseliny octové způsobem uvedeným výše «e líská 5-K . · i ’ 7 , \.,₍· , ’ = ,τ · kJe

R^ představuje 5-kyanoskupinu, Rg představuje atom vodíkuj (výtěžek 89 %) o teplotě tání 249’C (po krystalizací. z -vodného ethanolu) ^; f literatura ^Gasmany Pí--G.y Gilbert, D.

P., Luh, T-Y., JOC 1977; 42: 1340 až 1344 uvádí teplotu 249 až 251°C). Methylací této látky dimethylsulfátem za přítomnosti hydroxidu sodného způsobem uvedeným výše se získá

5-kyano-l-methyloxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde Rj představuje 5-kyanoskupinu, Rg představuje atom vodíku] (výtěžek 53 %) o teplotě tání 201 až 203°C (po krystalizací z hexanu).

^XH NMR (CDClg) : δ 7,63 (IH, dd, J = 8,1, 1,1 Hz, H-6) ,

7,51 (IH, d, J = 1,1 Hz, H-4), 6,90 (IH, d, J = 8,1 Hz,

H-7), 3,57 (2H, s, CH₂) , 3,25 (3H, s, CHg).

Analýza pro c₁₀h₈n₂o vypoč.: C, 69,8; H, 4,7; Ν, 16,3%. nalez.: C, 70,2; H, 4,64; N, 16,7%.

Reakcí této sloučeniny s pentasulfidem fosforečným způsobem uvedeným výše se získá 5-kyano-l-methyl2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde R^ představuje 5-kyano, Rg představuje methylskupinu] (výtěžek 41 %) o teplotě tání 185 až 187’C.

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 7,87 (IH, br d, J = 8,3 Hz, H-6),

7,76 (IH, br s, H-4), 7,41 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7),

4,22 (2H, s, H-3), 3,58 (3H, s, N-CH₃) .

¹³C NMR: δ 202,34 (C-2), 149,78 (s), 133,05 (d) ,

130,42 (s), 126,92	(d) , 119,05 (s) , 110,98
(C-3), 31,11 (N-CHg)
Analýza pro	C₁₀ ^H8N₂S-0.5H₂O
vypoč.: C, 60,7; H,	4,6; N, 14,2%.
nalez. : C, 61,3; H,	4,1; N, 14,4%.

131

Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N-fenyl-5-kyano-lmethylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 88) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rj představuje 5-kyano, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje methylskupinu] ^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 9,51 (IH, s, CONH), 8,18 (IH, br s, H-4), 7,60-7,48 (2H, m, H-6,7), 7,20-7,06 (4H, m, ArH)7 ^OhO^IH? br s, ArH) , 3,75 (3H, s, N-CH₃) .

¹³C NMR: δ 160,21 (CONH), 138,97 (s), 138,26 (s),

132,74 (C-5), 128,77 (s), 128,27 (d), 126,52 (d) ,

124,72 (S), 123,14 (d) , 119,80 (s) , 119,11 (d), 118.87 (s), 112,29 (d), 103,53 (CN), 30,46 (N-CH₃).

Analýza pro C₃₄H₂₄N₆O₂S₂ · 0.5H₂O vypoč.: c, 65,7; H, 4,1; N, 13,5; S, 10,3%. nalez.: c, 65,6; H, 4,0; N, 13,5; S, 10,6%.

Výroba sloučeniny č. 89 z tabulky 1

Podobně se z 5-brom-l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IX, kde R^ představuje 5-brom a R₃ představuje methylskupinu] o teplotě tání 137 až 139 °C (Baudin, J-B., Julia, S. A., Lorne, R., Bull. Soc. Chim. Fr. 1987: 181 uvádějí pro tuto látku teplotu tání 126 až 127’C) a fenylisokyanátu vyrobí výše uvedeným způsobem 2,2'-dithiobis[N-fenyl-5-brom-1-methylindoly1-3-karboxamid] (sloučenina č. 89) [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ představuje

5-brom, R₂ představuje skupinu CONHPh a R₃ představuje methylskupinu] (výtěžek 68 %) o teplotě tání 219 až 221’C.

H NMR (CDC1₃): δ 8,14 (IH, br, CONH), 8,10 (IH, d,

J = 1,6 Hz, H-4), 7.21-7,12 (5H, m, ArH), 7,01 (IH, m,

ArH), 6,83 (IH, br d, J = 8,2 Hz, ArH), 3,73 (3H, s,

N-CH₃) .

¹³C NMR: δ 161,04 (CONH), 137, 68 (s), 137,00 (s) ,

128,75 (d), 128,60 (d) 127,13 (s), 124,29 (d) , 123,78 (d), 118,82 (d), 115,92 (s), 111,46 (d), 30,48 (N-CH₃).

132

Analýza	pro	^*32^24®^Γ2^4θ2^2
vypoč.: C, 53,3;	H,	3,4; N, 7,8; S, 8,9%.
.nalez . : C, 53,1;	H,	3,5; N, 7,7; S, 8,9%.

'νΓνΐία SlCUC6'ii r-j , . x : AXy

Roztok 4-methoxy-l’-methyl-2-oxíndolu [sloučenina obecného vzorce VII, kde Rj představuje 4-methoxyskupínu, R představuje methylskupinu] (1,20 g, 6,77 mmol) se ve směsi 48% kyseliny bromovodíková a ledové kyseliny octové (40 ml) 6 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se nalije do vody. Sraženina surového fenolu se odfiltruje, dobře promyj vodou a vysuší a potom acetyluje směsí acetanhydridu a pyri dinu 1 hodinu při 20’C. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 3N kyselinu chlorovodíkovou. Organický zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru, jako elučního činidla. Získá se 4-acetoxy-l-methyl-2-oxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde Rj představuje 4-acetoxy, R₃ představuje methylskupinu] (výtěžek 75 %) o teplotě tání 109 až 111°C.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) : δ 7,30 (IH, dd, J = 8,2, 7,7 Hz, H-6),

6,78 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-7), 6,71 (IH, d, J = 7,7 Hz,

H-5), 3,41 (2H, s, H-3), 3,22 (3H, s, N-CH₃) , 2,32 (3H, s, OCOCH₃).

¹³C NMR: δ 174,26 (C-2), 168,30 (0£0CH₃), 164,71 (s),

146,58 (s), 129,12, 116,62 (s), 115,83 (d) , 105,90 (d) ,

33,74 (C-3), 26,51 (N-CH₃) , 20,83 (C00£H₃).

Analýza pro C₁₁H₁₁N0₃vypoč. : C, 64,4; H, 5,4; N, 6,8%.

[nalez. : C, 64,3; H, 5,4; N, 7,0%.

Reakcí této sloučeniny s pentasulfidem fosforečným způsobem uvedeným výše se získá 4-acetoxy-l-methyl133

2-indolinthion (sloučenina obecného vzorce IX, kde Rj představuje 4-acetoxyskupinu, R₃ představuje methylskupinu] (výtěžek 94 %) o teplotě tání 156C.

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,35 (IH, dd, J = 8.,2, 7,9 Hz, H-6),

6,90 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-7) , 6,86 (IH, d, J » 7_:..9 Hz,

H-b), 4,00 (2H, a, fl-3), 3,61 (3H, s, N-CH₃) , 2.,32 (3H, s, OCOCH₃) .

¹³Č„NMR: δ 200,75 (C-2), 168,14 (O£OCH₃) , 148,30 (s) ,

146,27 (g) , 129,44 (d) , 121,18 (s) , 117,69 (d) , 107,.32 (d) , 47,09 (C-3), 31,57 (N-CH₃) , 20.,81 (COO£H₃) .

Analýza pro C₁₁H₁₁NO₂S vypoč.:_{C> 59j7; H}, _{5?θ; N/} g,_{3; s}, palez;. : _c, 59,4; _H, _{5>2; N}, g,_{g; 14},_5%.

Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N-fenyl-4-acetoxy-lmethylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 90) [sloučenina obecného vzorce V, kde představuje 4-acetoxyskupinu, R₂představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje methylskupinu] (výtěžek 31 %) o teplotě tání 194C.

¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9,92 (IH, s, CONH), 7,34-7,27 (4H, m, H-5,7,2',6') , 7,14 (2H, dd, J = 7,8, 7,6 Hz,

H-3',5'), 6,98 (IH, t, J = 7,8 Hz, H-5'), 6,89 (IH, dd,

J = 8,0, 7,8 Hz, H-5), 3,66 (3H, S, NCH₃), 1,95 (3H, S,

OCH₃) .

¹³C NMR: δ 168,57 (CONHPh), 162,09 (OCOCH₃), 142,91 (s), 139,20 (S), 138,75 (s), 129,01 (s), 128,38 (d) ,

124,56 (d), 123,14 (d), 119,23 (s), 118,38 (d) , 117,70 (s), 113,94 (d) , 108,70 (d), 30,39 (N-CH₃) , 20,32 (COOCH₃) .

Analýza pro ^36^30^4^6^2 vypoč.: 679,1685.

nalez.: [Μ + H] ⁺ 679_r1705 (FABMS).

134

Výroba sloučeniny č. 91 z tabulky 1

Podobně se demethylací a acetylaci 5-methoxy-lmethyl-2-oxindolu [sloučenina obecného vzorce VII, kde R₃ f , ,1\ P 1 >' , ' ‘ R ·ή ¹ -Vvnirn] získá 5-aceteoxy-l-ntetnyl-2”OXÍndol [sloučenina obecného vzorce VII, kde R_x představuje 5-acetoxyskupinu, R₃ předstávuj é methylskupinu ] (výtěžek 70 %) o teplotě tání 104 až 106°C (po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru) .

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,01 (IH, br s, H-4), 7,00 (IH, dd,

J = 9,1, 2,4 Hz, H-6), 3,53 (2H, s, H-3), 3,,20 (3H, s, ;N-CH₃), 2,30 (3H, s, 0C0CH₃) .

^:13C NMR: δ 174,79 (C-2), 169,96 (0£0CH₃), 146,08 (s) ,

142,96 (s), 125,50 (s), 120,84 (d), 118,54 (d) , 108,25 (d), 35,89 (C-3), 26,30 (N-CH₃), 21,04 (0C0£H₃) .

Analýza pro ^cn^Hn^N03 vypoč.: C, 64,4; H, 5,4; N, 6,8%. nalez.: C, 64,4; H, 5,4; N, 6,8%.

Reakcí této sloučeniny s pentasulfidem fosforečným způsobem uvedeným výše se získá 5-acetoxy-l-methyl2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde R^ představuje 5-acetoxyskupinu, R₃ představuje methylskupinu] (výtěžek 86 %) o teploté tání 134 až 135,5’C.

¹H NMR (CDC1₃) : δ 7,06 (2H, br S, H-4,6), 6,93 (IH, d,

J = 8,6 Hz, H-7), 4,08 (2H, S, H-3), 3,60 (3H, s,

N-CH₃), 2,31 (3H, s, OCOCH₃).

¹³C NMR: δ 200,86 (C-2), 169,62 (O£OCH₃) 147,62 (s) ,

144.,14 (s), 130,10 (s) , 120,97 (d) , 117,99 (d) , 109,62 (d), 48,79 (C-3), 31,24 (N-CH₃) , 20,94 (OCO£H₃) .

Analýza pro C₁₁H₁₁N0₂S vypoč.: C, 59,7; H, 5,0; N, 6,3; S, 14,5%. nalez.: C, 59,6; H, 5,2; N, 6,2; S, 14,,6%.

135

Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N-fenyl-5-acetoxy-lmethylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 91) [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ představuje 5-acetoxyskupinu, R₂představuje skupinu vzorce CONHPh, R-. představuje methylskupinu] (výtěžek 45 %) o teplotě táni 147 až 150’C.

^XH NMR ( (CDj) ₂S0) : δ 9 _s 60 (IH, br „ CONH) , 7,54 (IH, d,

-J = 1,9 Hz, H-4), 7,42 (IH, d, J = 8,9 Hz, H-7), 7,23 (2H, d, J = 7,8 Hz, H-2',6'), 7,17 (2H, dd, J = 7,8,

7,1 Hz, H-3',5'), 7,06 (IH, dd, J = 8,9, 1,9 Hz, H-6),

6,98 (IH, t, J = 7,1 Hz, H-4), 3,66 (3H, s, NCH₃), 2,29 (3H, s, OCOCH₃).

¹³H NMR: δ 169,52 (CONH), 161,18 (0£0CH₃), 145,27 (s),

138,49 (s), 135,41 (s), 128,31 (d), 125,46 (s), 122,94 (d) , 119,15 (d), 112,82 (d) , 111,43 (d) , 30,26, (N-CH₃), 20,80 (OCO£H₃) .

Analýza pro C₃₆H₃₀N₄O₆S₂-0.5H₂O vypoč.: C, 62,9; H, 4,5; N, 8,2; S, 9,3%. nalez.: C, 63,1; H, 4,6; N, 8,2; S, 9,5%.

Výroba sloučeniny č. 92 z tabulky 1

Na suspenzi 5-acetoxydisulfidu (sloučenina č. 91) (0,25 g, 0,37 mmol) v methanolu (15 ml) se za míchání působí po dobu 10 minut tetrahydroboritanem sodným (0,05 g, 1,32 mmol) při 20’C. Potom se ke směsi přidá vodný 3N roztok hydroxidu draselného (2 ml) a po 15 minutách se roztok zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Výsledný olej se ihned rozpustí v methanolu (3 ml) a smíchá s peroxidem vodíku (0,10 ml 35% roztoku). Roztok se chladí 48 hodin na -30°C a potom se odfiltruje 2,2·-dithiobis[N-fenyl-5-hydroxy-lmethylindol-3-karboxamid] (sloučenina č. 92) [sloučenina obecného vzorce V, kde R₃ představuje 5-hydroxyskupinu, R₂představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje methylskupinu] (výtěžek 19 %, 41 mg) o teplotě tání 185 až 187°C.

136 ^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 9,50 (IH, 3, CONH), 9,15 (IH, br, OH), 7,32 (2H, d, J = 7,8 Hz, H-2',6'), 7,27 (IH, d,

J = 8,9 Hz, H-7), 7,19 (IH, d, J - 2,3 Hz, H-4), 7.,18 (2H, dd, J = 7,8, 7,4 Hz, H-3',5'), 6,99 (IH, t,

T 7 4 Hz- Η’-4'l . ¢.,83 Í1H, dd.. α ~ 3.b. 2..3 Hz. H· 6}

3,51 (3H, S, N-CH₃).

Analýza pro ^C32^H26^N4°4^S2 vypočo :~C, 64.6; H, 4.4; N, 9.4%.

nalez.: C, 62.7; H, 4.6; N, 9.1%. __

Výroba sloučeniny č. 93 z tabulky 1

Podobně se demethylací a acetylací 6-methoxy-lmethyl-2-oxindolu [sloučenina obecného vzorce VII, kde R^ představuje 6-methoxyskupinu, R₃ představuje methylskupinu] získá 6-aceteoxy-l-methyl-2-oxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde R^ představuje 6-acetoxyskupinu, R₃představuje methylskupinu] (výtěžek 81 %) o teplotě tání 119 až 121’C.

I _______ ^H NMR (CDC1₃): δ 7,22 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-4) , 6,74 Ů1H, dd, J = 7,9, 2,1 Hz, H-5), 6,59 (IH, d, = 2,1 Hz, H-7), 3,49 (2H, s, H-3), 3,18 (3H, s,

N-CH₃), 2,31 (3H, s, OCOCH₃) .

¹³C NMR: δ 175,28 (C-2), 169,57 (O£OCH₃), 150,74 (s) ,

146,23 (s) , 124,83 (d) , 121,81 (s) , 115,00 (d) , 102,68 (d) , 35,33 (C-3), 26,27 (N-CH₃) , 21,09 (OCO£H₃).

I Analýza pro ^cnHixN0₃ vypoč. : C, 64,4; H, 5,4; N, 6,8%.

nalez.: C, 64,5; H, 5,5; N, 6,9%.

Reakcí této sloučeniny s pentasulfidem fosforečným způsobem uvedeným výše se získá 6-acetoxy-l-methyl2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde představuje 6-acetoxyskupinu, R₃ představuje methylskupinu] (výtěžek 91 %) o teplotě tání 131 až 133°C.

137 ^XH NMR: δ (CDC1₃) 7,27 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 6,87 (IH, dd, J » 8,0, 1,9 Hz, H-5), 6_?75 (IH, d,

J « 1,9 Hz, H-7), 4,08 (2H, S, H-3), 3,58 (s, N-CH₃), 2,33 (3H, s, OCOCH₃) .

^X3C NMR: δ 202,18 (C-2), 169,44 (O£OCH₃), 150,80 (s) , 147,57 (s), 126,38 (s), 124,32 (d) , 117,05 ₄ά), 104, (d), 48,62 (C-3), 31,33 (N-CH₃) , 21₃09 (OCO£H₃) .

Analýza pro C₁₁H₁₁N0₂S - - - vypoč.: C, 59,7; H, 5,0; N, 6,3; S, 14,5%. nalez.: C, 59,4; H, 5,2; N, 6,1; S, 14,3%.

Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N-fenyl-6-acetoxy-lmethylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 93) [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ představuje 6-acetoxyskupinu, R₂představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje methylskupinu] (výtěžek 53 %) o teplotě tání 219 až 222°C.

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 9,71 (IH, br s, CONH), 7,78 (IH,

Jd, J = 8,7 Hz, H-4), 7,27 (3H, m, H-2',6'), 7,18 (2H, dd, J = 8,2, 7,3 Hz, H-3',5'), 6,99 (IH, t, J = 7,3 Hz, ÍH-4'), 6,95 (IH, dd, J = 8,7, 1,8 Hz, H-5), 3,60 (3H,

S, NCH₃) , 2,32 (3H, s, OCOCH₃) .

,^X3C NMR: δ 169,31 (CONHPh), 161,23 (O£OCH₃) , 147,99 (s), 138,54 (s), 137,66 (s), 128,29 (d), 123,13 (s) ,

122,98 (d) , 121,48 (d) , 119,38 (d) , 118,73 (s) , 116,34 (d), 103,76 (d) , 30,17 (N-CH₃) , 20,81 (OCO£H₃) .

Analýza pro C36^H30N₄O₆S₂vypoč.: C, 63,7; H, 4,5; N, 8,3; S, 9,4%. inalez.:C, 63,7; H, 4,4; N, 8,2; S, 9,8%.

Výroba sloučeniny č. 94 z tabulky 1

Podobným zpracováním 6-acetoxydisulfidu (sloučenina č. 93) se získá 2,2’-dithiobis[6-hydroxy-l-methylN-fenyl-lH-indol-3-karboxamid] (sloučenina č. 94) [sloučenina obecného vzorce V, kde R-,^ představuje 6-hydroxy138 skupinu, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje methylskupinu] o teplotě tání 185 až 187‘C (za rozkladu).

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 10,01, 9,43 (2H, 2s, OH a:

9k. kLH. d., L -« - 9 Ηχ_: H-k kxk ku.

J = 7,6 Hz, H-2',6'), 7,31 (IH, d, J = 2,2 Hz, H-7),

7,10 (2H, dd, J - 7,6, 7,4 Hz, H-3',5'), 6,95 (IH, t,

J = 7,4 Hz, H-4'), 6,71 (IH, dd, J = 7,97 2,2 Hz, H-5) ,

3,58 (3H, s, NCH₃) .

Analýza pro ⁽~₃₂H₂₆N₄0₄S₂vypoč.:595.1474.

nalez.: [Μ + H] ⁺ 595,1483 (FABMS).

Výroba sloučeniny č. 95 z tabulky 1

Podobně se demethylací a acetylací 7-methoxy-lmethyl-2-oxindolu [sloučenina obecného vzorce VII, kde Rg představuje 7-methoxyskupinu, Rg představuje methylskupinu] získá 7-aceteoxy-l-methyl-2-oxindol [sloučenina obecného vzorce VII, kde Rg představuje 7-acetoxyskupinu, Rg představuje methylskupinu] (výtěžek 68 %) o teplotě tání 95 až 97°C ^XH NMR (CDC1₃): δ 7,12 (IH, dd, J = 7,1, 1,0 Hz, H-6),

7,01 (IH, dd, J = 8,4, 7,1 Hz, H-5), 6,96 (IH, dd,

J = 8,4, 1,0 Hz, H-4), 3,54 (2H, s, H-3), 3,34 (3H, s,

N-CH₃), 2,35 (3H, s, OCOCH₃).

¹³C NMR: δ 174,88 (C-2), 169,57 (O£OCH₃) , 136,11 (s) ,

134,24 (s), 126,73 (s), 123,02 (d), 122,60 (d), 122,18 (d) , 35,68 (C-3), 28,17 (N-CH₃) , 20,.89 (OCO£H₃) .

	Analýza	pro	CggHnNOg
vypoč.	:C, 64,4;	H, 5,4;	N, 6,8%.
nalez.	:C, 64,5;	H, 5,5;	N, 6,7%.

Reakcí této sloučeniny s pentasulfidem fosforečným způsobem uvedeným výše se získá 7-acetoxy-l-methyl2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde Rg

139 představuje 7-acetoxyskupinu, R₃ představuje methylskupinu] (výtěžek 85 %) o teplotě tání 133 až 135’C.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,17 (IH, d, J - 7,9 Hz, H-6), 7,14 (IH, dd, J = 8,0, 7,9 Hz, H-5), 7,01 (IH, d, — 3 j 0 t,íz ₃ 7i'í,_t dt _t .i,- J i _t, .'· r J íí,, 3,

N-CH₃), 2,39 (3H, s, OCOCH₃) .

¹³C NMR: δ 202,00 (C-2), 169,22 (O£OCH₃), 137,53 (s) ,

134,33 (s), 131,42(s), 124,78 (d), 12 3,23 (d), 121,69 (d), 49,20 (C-3), 33,67 (N-CH₃) , 20,97 (OCOCH₃) .

Analýza pro C_nHnN0₂S vypoč.:C, 59,7; H, 5,0; N, 6,3; S, 14,5%. nalez. :C, 59,4; H, 5,2; N, 6,2; S, 14,2%.

Reakcí této látky s fenylisokynátem způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N-fenyl-7-acetoxy-lmethylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 95) [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ představuje 7-acetoxyskupinu, R₂představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje methylsku pinu] o teplotě tání 212 až 214,5’C.

^XH NMR ((CD₃)₂S0): δ 10,28 (1Η·, br, CONH), 7,Ί2 (IH, d, J = 7,8 Hz, H-4), 7,44 (2H, d, J = 7,8 Hz, H-2',6'),

7,23 (2H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, H-3',5'), 7,.11 (IH, dd,

J = 7,8, 7,7 Hz, H-5), 7,01 (2H, m, H-6, H-4'), 3,68 (3H, s, N-CH₃), 2,35 (3H, s, OCOCH₃) .

¹³C NMR: δ 169,49 (CONHPh), 161,36 (OCOCH₃), 138,75 (s), 135,92 (s), 129,43 (s), 128,80 (s), 128,43 (d) ,

128,0 (s), 123,13 (d), 121,21 (d), 119,35 (d) , 118,50 (d)) 118,16 (d) , 31,84 (0C0CH₃) , 20,68 (N-CH₃) .

Analýza pro C₃₆H₃₀N₄OgS₂ · 0.5H₂O vypoč.: C, 62,9; H, 4,5; N, 8,2; S, 9,3%. nalez.:'C, 62,9; H, 4,5; N, 7,8; S, 9,6%.

140

Výroba sloučeniny č. 96 z tabulky 1

Reakcí sloučeniny č. 96 s tetrahydroboritanem sodným, po níž následuje reakce s 3N roztokem hydroxidu fis ;lnéf;.<j η ...mo · _ř ..,κ nsw . , Z ' /.-Vény!“

7-hydroxy-l-methylindol-3-karboxamid] (sloučenina č. 96) (sloučenina obecného vzorce V. kde představuje 7-hydro“ xyskupinu, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh, R₃ představuje methylskupinu] (výtěžek 81 %) o teplotě tání 207^eC (za rozkladu).

^XH NMR ((CD₃)₂S0): δ 9,94, 9,63 (each IH, 2s, CONH a.

ArOH), 7,33 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-2⁷,6⁷), 7,23 (IH, d,

J = 8,0 Hz, H-4), 7,18 (2H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz,

H-3',5⁷), 6,99 (IH, t, J - 8,0 Hz, H-4⁷), 6,91 (IH, dd,

J = 8,0, 7,5 Hz, H-5), 6,65 (IH, d, J = 7,5 Hz, H-6), _r89 (3H, s, N-CH₃).

¹³C NMR: δ 161,89 (CONH), 144,46 (s), 138,72 (s) ,

128,30 (d) , 127,74 (s) , 127,57 (s) , 122,98 (d) , 121,76 (d), 119,46 (d), 119,36 (s) , 119,32 (s) , 111,57 (d),

108,85 (d), 32,84 (N-CH₃) .

Analýza pro C3₂H₂₆N₄O₄S₂vypoč.: C, 64,3; H, 4,4; N, 9,4; S, 10,8%. nalez.: C, 64,2; H, 4,4; N, 9,3; S, 10,9%.

Výroba sloučeniny č. 97 z tabulky 1

Podobně se z 1—methyl—2—indolinthionu a methyl— isokyanátu vyrobí bis[N-methyl-l-methylindolyl~3-karboxamid-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde R_xpředstavuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu vzorce CONHMe, R₃ představuje methylskupinu] (sloučenina č. 97) (výtěžek 18 %) o teplotě tání 162 až 165°C.

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,07 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4),

7,40-7,20 (3H, m, H-5, H-6, H-7), 6,31 (IH, br, CONH),

3,82 (3H, S, NCH₃), 2,13 (3H, d, J = 5,0 Hz, C0NHCH₃) .

141 ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 173,29 (CONH), 128,34 (s) , 125,28,

122,31, 122,02, 120,0 (s), 116,5 (s), 113,2 (s),

110,06, 30,26 (N-CH₃) , 25,68 (CONHCH₃) .

Alternativní způsob výroby sloučeniny č. 97 z tabulky 1

Směs 20 g (136 mmol) l-methyl-2-indolinonu a 250 ml dichlorethanu se uzavře v 500ml autoklávu z nerezové oceli. Reaktor se ochladí na teplotu nižší než -10’C a nadestiluje se do něj 60 g fosgenu. Potom se reaktor uzavře a za kývavého pohybu zahřeje na 80’C. Po jedné hodině se reaktor ochladí na teplotu místosti, odvětrá a propláchne dusíkem. Potom se reaktor otevře a roztok se vypláchne čerstvým dichlormethanem. Ďichlormethanový roztok vypuštěný z reaktoru se zkoncentruje na tmavočervenou pevnou látku. Tato pevná látka se rozpustí ve 300 ml dichlormethanu a roztok se ochladí v ledové lázni. Do chladného roztoku se probubláváním zavádí bezvodý methylamin ne příliš velkou rychlostí po dobu 50 minut. Směs se promyje vodou (2 x 300 ml) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje přibližně na 150 ml. Potom se roztok přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (lože o rozměrech 7,5 x 13 cm) za použití 1,6 litru dichlormethanu, 2 litrů 2% roztoku acetonu v dichlormethanu a 2 litrů 5% roztoku acetonu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Sbírají se frakce o objemu 500 ml. Přední frakce obsahující nečistý produkt se spojí, zkoncentrují a zbytek se překrystaluje ze směsi 40 ml ethanolu a 12 ml petroletheru. Získá se 3,04 g 2-chlor-lmethylindol-3-N-methylkarboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXII, kde Rg představuje atom vodíku, R₇ představuje methylskupinu] o teplotě tání 148 až 151’C. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a zkoncentrují, a tak se získá 16,41 g dalšího produktu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 150 až 151’C. Celkový výtěžek je 19,45 g (64 %) ·

142

Výše uvedený karboxamid (9,30 g, 41,8 mmol) se nechá reagovat se 129,5 mmol thiomethoxidu lithného v 36 ml dimethylacetamidu. Směs se 7 hodin zahřívá na 60’C a vzniklý čirý jantarově zbarvený roztok se ochladí v ledové lázni a pC®í ' ' 1, 3ř ' 5 ‘ - b? i VOilb'. ' ' ‘ vkové. Výsledná suspenze se zředí asi 150 ml dichlormethanu a směs se 1 hodinu míchá. Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se ještě 2 x extrahuje.' Spojené' organické extrakty se promyjí · vodou (3 x 200 ml), potom roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Zbytek se 1 hodinu suší za vakua 6,7 Pa. Získá se 12,5 g oranžové pevné látky. Tato pevná látka se suspenduje ve 100 ml kyseliny octové a 50 ml vody a k suspenzi se za intenzivního míchání přidá 12,85 g peroxoboritanu sodného. Hustá suspenze se asi 30 minut míchá a potom přefiltruje za použití 10% methanolu ve vodě, aby se usnadnilo její přenesení na filtr. Pevná látka se dobře promyje vodou a potom etherem a vysuší na vzduchu. Po dalším sušení při 65’C za tlaku 27 kPa přes noc nad oxidem fosforečným se získá 6,38 g (70 %) čistého bis[N-methyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)jdisulfidu (sloučenina č. 97) [sloučenina obecného vzorce V, kde R₂ představuje skupinu CONHCHg] o teplotě tání 186 až 187‘C.

Výroba sloučeniny č. 98 z tabulky 1

Podobně se z l-methyl-2-indolinthionu a benzylisokyanátu vyrobí bis[N-benzyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce V, kde Rg představuje atom vodíku, R₂ představuje skupinu CONHCH₂Ph a Rg představuje methylskupinu] (sloučenina č. 98) (0,12 g, 22 %) o teplotě tání 145 až 147’C.

^XH NMR (CDClg): δ 8,13 (IH, d, J = 8₇1 Hz, H-4), 7,-38 (IH, t, J = 7,4 Hz, H-6), 7,31-7,.20 (6H, m, H-5 a:

CH₂Ph) , 7,11 (IH, d, J = 7,4 Hz, H-7), 6,60 (IH, br,

CONH), 3,75 (2H, br, C0CH₂Ph) , 3,64 (3H, s, N-CH₃).

143 ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 163,42 (£ONH), 138,37 (s) , 128,59,

128,54 (s), 127,63 (s), 127,52, 127,40 (s), 127,20,

126,40 (s), 125,39, 122,52, 122,32, 110,30 (C-7), 42,94 (CH₂Ph), 30,24 (N-CH₃) .

íu. pro ^-34^30^4^2^2 vypoč.: C, 69,1; H, 5,2; N, 9,5; S, 10,8%. nalez.: C, 68,6; H, 5,3; N, 9,5; S, 10,6%.

Příklad E

Výroba sloučenin č. 19 a 83 z tabulky 1 způsobem znázorněným ve schématu 4

Na směs 2-amino-3-methylpyridinu (43,28 g, 0,4 mol) a benzotriazolu (47,65 g, 0,4 mol) v ethanolu (500 ml) se po dobu 5 minut působí formaldehydem (32,2 g 37% roztoku, 0,4 mol). Směs se přes noc míchá při 20° C, potom se ochladí a přefiltruje. Získá se 2-[(l-benzotriazolyl)methyl]-3-methylpyridin (30 g, 31 %). Vzorek překrystalovaný z ethanolu má teplotu tání 175 až 177’C.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,10 (IH, d, J = 5 Hz, H-8) , 8,,10 a 8,00 (2H, 2d, J = 8 Hz, H-4',7'), 7,45 a: 7,33 (2H, 2t, J = 8 Hz, H-5',6'), 7_ř25 (IH, d, J = 7 Hz,

H-4), 6,54 (IH, dd, J = 7,5 Hz, H-5), 6,47 (2H, d,

J = 7 Hz, CH₂), 5,38 (IH, t, J = 7 Hz, NH) , 2,07 (3H, .s, CH₃) .

Surový 2-((l-benzotriazolyl)methyl]-3-methylpyridin (30 g, 125 mmol) se suspenduje v dioxanu (400 ml) a k suspenzi se přidá tetrahydroboritan sodný (5 g, 130 mmol). Směs se 8 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se většina rozpouštědla odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi toluen a vodu a organická vrstva se postupně promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou a potom se vysuší. Po odstranění rozpouštědla se získá 2methylamino-3-methylpyridin ve formě oleje (12,8 g, 84 %).

144 ^XH NMR (CDC1₃): δ 8,04 (IH, d, J - 5,1 Hz,H, H-6), i 7,19 (lH,d, J - 7,1 Hz, H-4), 6,50 (IH, dd, J «= 7,1, 15,1 Hz, 5-H), 4,15 (IH, m, NH), 3,03 {3H, d,

J = 4,5 Hz, CH₃N) , 2,06 (3H, S, CH₃) .

(C-4), 116,4 (C-3), 111,9 (C-5), 28,3 (CH₂) and 16.5

Í (CH₃) o

Roztok výše uvedeného pyridinu (6,1 g, 50 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) se pod suchou atmosférou dusíku ochladí na -78 ’C a potom se k němu přikape roztok N-butyllithia (19,6 ml 2,5M roztoku v hexanech, 50 mmol). Potom se přikape ještě roztok terč.butyllithia (32 ml 1,7M roztoku v pentanu, 55 mmol). Výsledná směs se nechá ohřát na -20 °C a při této teplotě se udržuje 30 minut. Dále se směs znovu ochladí na -78’C a působí se na ni suchým plynným oxidem uhličitým tak dlouho, dokud se směs neodbarví. Potom se směs zahřeje na 20‘C, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (100 ml) s obsahem p-toluensulfonové kyseliny (100 mg) a roztok se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, aby došlo k uzavření kruhu. Vzniký roztok se neutralizuje vodným amoniakem, odstraní se rozpouštědlo a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se odpaří a vzniklý olej se extrahuje horkým hexanem. Extrakt se přečistí aktivním uhlím a přefiltruje přes celit. Roztok se zkoncentruje a ochladí. Získá se l-methyl-7-aza-2-indolinon (1,3-dihydro-l-methyl-2H-pyrrolo(2,3-bipyridin-2-on)) [sloučenina obecného vzorce VII, kde R^ představuje 7-aza, R₃ představuje methylskupinu] (1,2 g, 15 %) o teplotě tání 94 až 96’C (po krystalizaci z hexanu).

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,15 (IH, d, J = 5,3 Hz, H-8), 7,.48

I (IH' d, J = 7,2 Hz, H-4), 8,94 (IH, dd, J = 7,-2, ;5,3 Hz, H-5), 3,53 (2H, s, CH₂) , 3,29 (3H, s, CH₃).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 174,1 (C-2), 158,1 (C-7a), 146,6 (C-8), 131,3 (C-4), 119,0 (C-3a), 117,8 (C-5), 34^6 (CH₂), 25,1 (CH₃).

145

K intenzivně míchané suspenzi uhličitanu sodného (0,88 g, 8,10 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá pentasulfid fosforečný (3,80 g, 8,10 mmol). Když se směs stane homogenní (asi po 15 minutách), přidá se k ní roztok kde R-^ představuje 7-aza, R₃ představuje methylskupinu] (1,00 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se dále míchá 18 hodin při 20’C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se zpracuje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:5, jako elučního činidla. Získá se l-methyl-7-aza-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce IX, kde R^ představuje 7-aza, R₃ představuje methylskupinu] (0,81 g, 73 %) o teplotě tání 130 až 133“C (po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru).

¹H NMR (CDC1₃) : δ 8,28 (IH, dd, J = 5,2, 0,6 Hz, H-6),

7,57 (IH, dd, J = 7,3, 0,6 Hz, H-4), 7,07 (IH, dd,

J = 7_ř3, 5,2 Hz, H-5), 4,06 (2H, S, H-3), 3,66 (3H, s,

N-CH₃).

¹³C NMR: δ 201,70 (C-2), 159,21 (s), 147,22 (d) ,

131,39 (d), 123,20 (s), 119,34 (d), 46,98 (C-3), 30,02 (N-CH₃).

Analýza pro C₈HgN₂S vypoč.: C, 58,5; H, 4,9; N, 17,1; S, 19,5%. nalez.: C, 58,3; H, 4,9; N, 17,0; S, 19,8%.

Roztok výše uvedeného thionu (0,70 g, 4,26 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se během 5 minut přikape pod atmosférou dusíku k ledově chladné suspenzi natriumhydridu (0,2 g disperse v oleji o koncentraci 60 %, 6,11 mmol). Když ustane vývoj plynu (po 5 minutách), přidá se fenylisokyanát (0,47 ml, 4,25 mmol) a v míchání se pokračuje 1 hodinu při 20 °C. Potom se ke směsi přidá IN kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se zpracuje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití

146 směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1, a samotného ethylacetátu, jako elučního činidla. Přitom se získají přední frakce. Další eluce se provádí směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1, a tak se získá N-fenylč. 19) [sloučenina obecného vzorce IV, kde R-j_ představuje 7-aza, R₂ přestavuje skupinu CONHPh a Rg představuje, methylskupinuJ vě formě flubřěskujícT želené peVně latký (0,57 g, výtěžek 55 %) o teplotě tání 162 až 164°C (za rozkladu, po trituraci s methanolem).

^XH NMR ((CD₃)₂S0): δ 12,46 (IH, s, CONH), 8,68 (IH, dd, J = 7,7, 1,0 Hz, H-6), 8,02 (IH, d, J = 6,0 Hz, | H-4), 7,72 (2H, d, J- 8,4 Hz, ArH), 7,36-7,29 (4H, m, [ArH), 7,01 (IH, t, J a 7,3 Hz, ArH), 3,80 (3H, s, ) N-CH₃).

¹³C NMR: δ 66,96 (C-2), 163,59 (CONH), 140,77 (s) ,

139,81 (s), 129,29 (d) , 128,85 (d), 127,21 (s), 126,84 (d), 122,16 (d), 118,65 (d), 115,92 (d), 48,57 (C-3),

29,18 (N-CH₃).

Analýza pro C₁₅H₁₃N₃O₂S · CH₃OH vypoč.: C, 60,9; H, 5,4; N, 13,3; S, 10,2%. nalez.: C, 60,6; H, 5,4; N, 13,4; S, 10,3%.

Roztok peroxoboritanu sodného (0,50 g, 5,00 mmol) ve vodě (25 ml) se přidá k intenzivně míchané suspenzi výše uvedené 7-azasloučeniny (sloučenina č. 19) (0,50 g, 176 mmol) v ledové kyselině octové (50 ml). Po jedné hodině se odfiltruje pevná látka a postupně promyje vodou a ethanolem. Po vysušení se získá 2,2'-dithiobis[N-fenyl-l-methyl-7-azaindolyl-3-karboxamid] [sloučenina obecného vzorce V, kde Rjl představuje 7-aza, R₂ přestavuje skupinu CONHPh a Rg představuje methylskupinu] (sloučenina č. 83) (100 %) o teplotě tání 137 až 198°C.

147 ^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 9,49 (IH, s, CONH), 8,36 (IH, dd, J = 4,5, 1,5 Hz, H-6), 8,14 (IH, dd, J = 7,9, 1,5 Hz,

H-4)	, 7,19 (	IH, dd,	J =	7,9, 4,5 Hz	, H-5),	7,16-7,09
(4H,	m, ArH)	, 6,98	(IH,	m, ArH), 3,	75 (3H,	s, N-CH₃).
~'' c ,	ŇlXLk v	' Λ. -· ,. ’Í y V R .ii	; i *. A	, lv./₃.,.ís r	- l i 'í J ,	39 id)_f
i 138,	29 (s),	129,86	(s) ,	129,62 (d),	128,25	(d) , 123,05
(d) ,	119,23	(d), 118,09	(s), 117,76	(d), 117,57 (s),

28,61 (N-CH₃) .

Analýza pro	^30^24^6^2^2 '	2.5H₂0
vypoč.: C, 59,1; H,	4,8; N, 13,8; S,	10,5%.
nalez. : C, 59,1; H,	4,2; N, 13,8; S,	10,5%.
	Příklad	F
Výroba sloučeniny č	99 z tabulky 1 schématu 5	způsobem znázorněným ve

Roztok 2-[(4-methylfenylsulfonyl)methyljanilinu [sloučenina obecného vzorce XII, kde R-^ představuje atom vodíku, R₂ přestavuje methylskupinu a X představuje 4-methylfenylskupinu] (Le Corre, Μ., Hercouet, A., Le Stane, Y. , Le Baron, Η., Tetrahedron 1985; 22: 5313) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml) se pod atmosférou dusíku ochladí na -78 “C a přikape se k němu roztok n-butyllithia (9,6 ml 2,5M roztoku v hexanech). Směs se nechá ohřát na -10°C a vzniklý tmavočervený roztok se po 30 minutách znovu ochladni na -78’C. K tomuto roztoku se rychle přidá sirouhlík (3 ml, 5 mmol) a směs se nechá pomalu ohřát na 20’C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou a okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Směs se 3 hodiny míchá při 20 “C a roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným, zbaví rozpouštědla a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se bis[3-(4-methylfenylsulfonyl)-2-indolyljdisulfid [sloučenina

148 obecného vzorce XIII, kde R-^ představuje atom vodíku, R₂přestavuje methylskupinu a X představuje 4-methylfenylskupinu] (sloučenina č. 99) (0,2 g, výtěžek 7 %) o teplotě tání 230 až 233’C (po krystalizaci z benzenu).

í>. NMR ΧΧΧ'ΧΧ . _;i o . - ;X-b XiXf NH} y3.>- ^!. _f ^!!υ .-4,

H-2, a H-4'), 7,45 (IH, m, H-6), 7,21 (4H, m, H-5,

H-7, H-3', a ) , 2^33 (_3Η_χ_β, CH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃): δ 144,1, 140,0, 136,6, 134,0, 129,9 (CH) , 126,4 (CH), 125,4, 124,5 (CH) , 122,8 (CH), 119,1 (CH), 115,1, 112,2 (CH), a 21,5 (CH₃).

Analýza	pro	^C30^H24^N2°	4S4	•0.2(CgHg)
vypoč.: C, 60,4;	H,	4,1; N, 5,5;	s,	20,7%.
nalez.: C, 60,7;	H,	4,4; N, 4,9;	s,	21,1%.
		Příkla	d	G

Výroba sloučenin č. 24 a 100 z tabulky 1 způsobem znázorněným ve schématu 6

K míchanému roztoku benzoylchloridu (z kyseliny benzoové (0,45 g, 3,68 mmol) v acetonu (20 ml) se při 0’C přikape roztok azidu sodného (0,26 g, 3,98 mmol) ve vodě (2 ml) po 15 minutách se roztok rozdělí mezi vodu a benzen. Organická vrstva se dobře promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom se zpracuje na surový fenacylazid, kterého se přímo použije.

Roztok l-methyl-2-indolinthionu (0,50 g, 3,06 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml) se při 20’C pod dusíkem přikape k míchané suspenzi natriumhydridu (0,13 g 60% hmot. suspenze v minerálním oleji, 3,37 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Když ustane vývoj plynu (po 5 minutách), přikape se ke směsi roztok výše uvedeného fenacylazidu v tetrahydrofuranu (2 ml) a směs se 1 hodinu míchá při 20’C, načež se nalije do 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs se ex149 trahuje ethylacetátem a organická vrstva se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Eluci směsí dichlormethanu a petroletheru v poměru 3 : 7 se získají přední frakce a potom se eluuje směsí dichlormethanu a petroletheru v poměru α c bena/b b.....n;ethy±™2......indoiin-'thion. 4 slcmčenína obecného vzorce XV, kde Rj představuje atom vodíku, R₃ představuje methylskupinu, R₅ představuje fenylskupinu] (sloučenina

č. 24)	(0,31 g, 38 %) o	teplotě	tání	132 až 134	°C (po
trituraci s methanolem).
^XH NMR	(CDC1₃) : δ 15,83	(IH, s,	SH) ,	7,68-7,53	(5H, m,
COPh),	7,21 (IH, dd, J =	8,1,7,3	Hz,	H-5), 7,11	(IH, d,

J = 8,1 Hz, H-4), 6,90 (IH, dd, J «= 8,0, 7,3 Hz, H-6),

6,76 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-7), 3,74 (3H, S, NCH₃).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 181,71 (£OPh) , 175,09 (C-2), 141,42 (s), 134,87 (s), 131,29, 128,85, 128,37, 125,64 (4xd) , 125,22 (s), 122,81, 120,31 (2xd), 111,77 (s), 109,129 (d), 29,57 (NCH₃) .

! Analýza pro c₁₆h₁₃nos vypoč.: C, 71,9; H, 4,9; N, 5,2; S, 12,0%.

! nalez.: C; 71,6; H, 5,1; N, 6,2; S, 13,9%.

K roztoku sloučeniny č. 124 (0,10 g, 0,37 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při 20’C přikapává roztok jodu (0,50 g) v dichlormethanu (5 ml) tak dlouho, dokud chromatograf ie na tenké vrstvě neukáže, že došlo k úplné konversi (asi 2 hodiny). Potom se roztok zkoncentruje přibližně na 1 ml a zbytek se přímo chromatografuje na silikagelu. Eluci dichlormethanem se získají stopy jodu a výchozí látky a další eluci směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 1 se získá bis[3-benzoyl-l-methylindol-(2)]disulfid [sloučenina obecného vzorce XVI, kde představuje atom vodíku, R₃ představuje methylskupinu, R₅ představuje fenylskupinu] (sloučenina č. 100) (0,06 g, 61 %) o teplotě tání 199 až 202’C (po krystalizaci ze směsi trichlormethanu a petroletheru).

150 ^XH NMR (CD₃SOCD₃) : δ 7,56 (IH, d, J = 8,4 Hz, H-4),

7,50 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-7), 7,46 (dd, J = 8,1,

7,4 Hz, H-6), 7,35 (IH, dd, J = 8,4, 7,4 Hz, H-5), 7,19 U3H, m, H-2',4',6'), 6,92 (2H, d, J = 7,1 Hz, H-3',5'), ¹³C NMR (CD₃SOCD₃) : δ 190,20 (£OPh), 140,05, 138,03, 132^75 (3xs) _# 131,60, 128,48, 127,88 (3xd), 12δ,.00 (3124,78, 122,27 (2xd), 122,03 (s), 121,03, 111,20 (2xd), 30,37 (NCH₃).

Analýza pro ^C32^H24^N2°2^S2 i vypoč.: C, 69{.8; H, 4,8; N, 5,1; S, 11,6%.

nalez;: C, 70,3; H, 4,7; N, 5,2; S, 11,3%.

Výroba sloučenin č. 25, 26, 101 a 102 z tabulky 1

Podobným zpracováním l-methyl-2-indolinthionu pomocí 4-methoxykarbonylbenzoylazidu se získá 3-(4'methoxykarbonylbenzoyl)-l-methyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce XV, kde Rg představuje atom vodíku, R₃představuje methylskupinu, R₅ představuje 4-MeOOCCgH₄] (sloučenina č. 26) (68 %) o teplotě tání 164 až 166’C.

^XH NMR (CDC1₃): δ 15,85 (IH, s, SH), 8,23 (2H, d,

J = 8,3 Hz, H-3',5'), 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hz,

H-2',6'), 7,23 (IH, dd, J = 8,0, 7,6 Hz, H-5'), 7,12 (IH, d, J = 7,6 Hz, H-4), 6,90 (IH, dd, J = 8,0,

7,9 Hz, H-6), 6,69 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-7), 3,99 (3H, s, COOCH₃), 3,74 (3H, s, NCH₃).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 182,07 (£0Ar), 173,27 (C-2), 166,31 (£OOCH₃), 141,59, 138,92, 132,51 (3xs), 130,11, 128,54, 126,04 (3xd), 124,76 (s), 123,00, 120,26 (2xd), 119,95 (S), 109,28 (d), 52,50 (COO£H₃), 29,61 (NCH₃).

Analýza pro ’vypoč.: C, 66,4; H, 4,7; N, 4,3; S, 9,8%.

nalez.: C, 66,5; H, 4,7; N, 4,6; S, 9,8%.

151

Oxidací sloučeniny č. 26 jodem v dichlormethanu způsobem uvedeným výše, se získá bis[3-(4'-methoxykarbonylbenzoyl)-l-methylindol-(2)Jdisulfid [sloučenina obecného vzorce XVI, kde R-, představuje atom vodíku, Rg představuje methylskupinu, Rg představuje 4-MeOOCC_gH₄J (sloučenina č„ 102) o teplotě tání 200 až 203°C (po krystalizací ze směsi .trichlórmethanu a petroletheru.

^XH NMR (CD₃SOCD₃) : δ 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz,

H-3',5'), 7,67 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,64 (IH, d,

J = 8,4 Hz, H-7), 7,44 (IH, dd, J = 8,4, 8,0 Hz, H-6),

7,27 (IH, dd, J = 8,0, 8,0 Hz, H-5), 6,99 (2H, d,

J = 8,4 Hz, H-2',6'), 3,91 (3H, S, COOCH₃), 3,51 (3H,

S, NCH₃) .

¹³C NMR (CD₃SOCD₃) : δ 189,31 (£0Ar) , 165,56 (£OOCH₃),

143,77, 137,98, 133,31, 131,61 (4xs), 128,50, 128,33 (2xd) , 125,87 (s), 124,99, 122,62 (2xd), 121,27 (s),

121,09, 111,22 (2xd), 52,34 (COO£H₃) , 30,33 (NCH₃) .

Analýza pro C₃gH₂₈N₂0gS₂ vypoč.: C, 66,6; H, 4,4; N, 4,3; S, 9,9%. nalez.: C, 66,2; H, 4,8; N, 4,4; S, 9,9%.

Suspenze sloučeniny č. 26 (0,1 g, 0,31 mmol) v methanolu (5 ml) s obsahem 3N hydroxidu sodného (2 ml) se 3 hodiny míchá při 20°C a potom zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 3-(4¹-karboxybenzoyl)-1methyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce XV, kde představuje atom vodíku, R₃ představuje methylskupinu,

Rg představuje 4-HOOCC_gH₄] (sloučenina č. 25) (100 %) o teplotě tání 282’C (za rozkladu).

^XH NMR (CD₃SOCD₃/CD₃COCD₃) : δ 15,90 (0,3H, br, SH) ,

13,00 (IH, br s, COOH), 8,26 (2H, d, J = 8,2 Hz,

H-3',5'), 8,10 (0,6H, s, SH), 7,85 (2H, d, J = 8,2 Hz,

H-2',6'), 7,40 (IH, d, J - 8,0 Hz, H-4), 7,29 (IH, dd,

152

J = 8,0, 8,0 Hz, H-5), 6,98 (IH, dd, J = 8,0, 7,5 Hz,

H-6), 6,68 (IH, d, J = 7,5 Hz, H-7), 3,77 (3H, s,

NCH₃) .

¹³C NMR CD₃SOCD₃/CD₃COCD₃): δ 167,57, 167,50 (COAr a . J -^;l a i íj i . j ,Λ,3 } $ - -χ J ^: X X <..· ?. --Á f

129,,13, 126.,93 (4xd) , 125,17 (s) , 123,81, 120,68 (2xd) , 112,39 Js) ,110,82 (d) , 29 ,94 (NCH₃) .

Analýza pro C₁₇H₁₃NS0₃-H₂O vypoč.: C, 64,6; H, 4,3; N, 4,4; S, 10,1%. nalez.: C, 64,6; H, 4,4; N, 4,0; S, 9,6%.

Podobnou hydrolýzou sloučeniny č. 102 se získá bis[3-(4'-karboxybenzoyl)-1-methylindol-(2)Jdisulfid [sloučenina obecného vzorce XVI, kde Rg představuje atom vodíku, R₃ představuje methylskupinu, R₅ představuje 4-HOOCCgH₄] (sloučenina č. 101) o teplotě tání 241 až 246°C (po krystalizací ze směsi trichlormethanu a petroletheru). ^XH NMR (CD₃SOCD₃) : δ 12,62 (IH; br, COOH), 7,89 (3H,

m, H-4 and H-3',5')	, 7,74 (IH, d, J = 8,5 Hz,	H-7) ,
7,58 (3H, m, H-6 a	H-2',6'), 7,36 (IH, m, H-	5), 3,66
(3H, s, NCH₃) .
Analýza pro	^C34^H24^N2°6^S2'⁰ > ⁵ * ^H2°
vypoč.: C, 63,1; H,	4,2%.
nalez.: C, 63,1; H,	5,3%.

Příklad H

Výroba sloučenin č. 104 a 105 z tabulky 1 způsobem znázorněným ve schématu 7

Roztok monomethyltereftalátu [sloučenina obecného vzorce XVII: 4-C00Me] (1,32 g, 7,33 mmol) a dimethylformamidu (1 kapka) v thionylchioridu (30 ml) se 45 minut vaří pod zpětným chladičem a potom se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí v benzenu a vzniklý roztok se

153 znovu odpaří do sucha. Surový chlorid kyseliny se rozpustí v suchém acetonu (20 ml), roztok se ochladí na 0’C a přidá se k němu roztok azidu sodného (0,52 g, 8,00 mmol) ve vodě (3 ml). Po 20 minutách se roztok zředí vodou a extrahuje aichloniethaneni. Extrakt se spracuje sa surový aryiazid [sloučenina obecného vzorce XVIII: 4-COOMe], který se ihned rozpustí v suchém toluenu (25 ml). Vzniklý roztok se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Potom se roztok zkoncentruje do sucha za sníženého tlaku, a tak se získá isokyanát [sloučenina obecného vzorce XIX: 4-COOMe], kterého se přímo použije.

Roztok l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IV, kde Rj představuje vodík, R₂ představuje vodík, R₃ představuje methylskupinu] (1,00 g, 6,13 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se pod atmosférou dusíku přidá k suspenzi natriumhydridu (0,26 g 60% - hmot. disperse v minerálním oleji, 6,50 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Když ustane vývoj plynu (po 5 minutách), přidá se ke směsi roztok výše uvedeného surového isokyanátu v tetrahydrofuranu (10 ml a vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při 20°C. Směs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem a extrakt se zpracuje na olejovitou pevnou látku. Tato pevná látka se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získaná nazelenalá pevná látka se rozpustí v methanolu a k roztoku se přidá 30% peroxid vodíku (0,20 ml). Vzniklá žlutá sraženina se odfiltruje a dobře promyje methanolem. Získá se 2,2'-dithiobis[N-(4'methoxykarbonyl)fenyl-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 104) [sloučenina obecného vzorce XX, kde R představuje skupinu 4-COOMe] (0,74 g, 35 %) o teplotě tání 184 až 186’C.

_: ^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 9,87 (IH, br, CONH), 7,80 (IH, d,

J = 8,0 Hz, H-4), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz, H-2',6'),

7,37 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz,

154

H-3',5'), 7,26 (IH, dd, J = 8,3, 7,6 Hz, H-6), 7,15 (IH, dd, J = 8,0, 7,6 Hz, H-5), 3,84 (3H, s, CO₂CH₃), 3,66 (3H, s, N-CH₃) .

¹³C NMR: δ 165,79 (£OOCH₃), 161,56 (CONH), 143,01 (s) , (S), 121,40 (d) , 120,82 (d), 119_;90 (s), 118,33 (d) ,

1117,93 (s), 110,74 (d) , 51,74 (C00£H₃) , 30*04 (N-CH₃)
! Analýza	pro ^<-₃₆H₃oN₄QgS₂ H₂0
vypoč.: C,	62,1;	H, 4,6; N, 8,1; S, 9,2%.
nalez.: C,	62,2;	H, 4,6; N, 8,0; S, 9,2%.

K suspenzi sloučeniny č. 104 (0,23 g, 0,34 mmol) v methanolu (40 ml) se přidá 3N roztok hydroxidu draselného (15 ml) a směs se 90 minut míchá při 20 °C. Vzniklý roztok se přefiltruje, okyselí a výsledná sraženina se oddělí a znovu rozpustí v dichlormethanu (10 ml) s obsahem methanolu (1 ml). K roztoku se přidá peroxid vodíku (0,20 ml 30% látky) a po jedné hodině se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s methanolem, a tak se získá 2,2'-ditiobis[N-(4'-karboxy)fenyl-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 105) [sloučenina obecného vzorce XX, kde R představuje skupinu 4-COOH] (výtěžek 100 %) o teplotě tání 221’C (za rozkladu).

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 12,63 (IH, br, COOH), 9,78 (IH, s, CONH), 7,80 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,72 (2H, d,

J = 8,7 Hz, H-3',5'), 7,39 (IH, d, J = 8,4 Hz, H-7),

7,30 (2H, d, J = 8.,7 Hz, H-2',6'), 7,28 (t, J = 8,4,

7,7 Hz, H-6), 7,16 (IH, t, J = 8,0, 7,7 Hz, H-5), 3,66 (3H, s, N-CH₃) .

I ¹³C NMR: δ 166,95 (COOH), 161,58 (CONH), 142,67 (s) ,

137,78 (S) , 129 ,99 (d) , 129,81 (s) , 125,41 (s) , 124,72 (s), 124,54 (d), 121,50 (d) , 120,93 (d) , 118,39 (d) ,

110,89 (d), 30,12 (N-CH₃) .

155

Analýza pro C₃₄H₂gN₄O₆S₂ · 0.5H₂O vypoč.: C, 61,9; H, 4,1; N, 8,5; S₍ 9,7%. nalez.: C, 61,6; H, 4,2; N, 8,4; S, 9_?9%.

Výroba sloučenin c. 106 a 107 z tabulky i

Podobným zpracováním l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IV, kde R-j^ představuje vodík, R₂představuje vodík a R₃ představuje methylskupinu] s isokyanátem [sloučenina obecného vzorce XIX, kde R představuje skupinu 3-C00Me] vyrobeným z monomethylisoftalátu se získá 2,2'-dithiobis[N-(3¹-methoxykarbonyl)fenyl-l-methylindolyl3-karboxamid] (sloučenina č. 106) [sloučenina obecného vzorce XX, kde R představuje skupinu 3-C00Me] (výtěžek 57 %) o teplotě tání 193 až 195’C.

^ΣΗ NMR ((CD₃)₂S0): δ 9,67 (IH, s, CONH), 7,96 (IH, br s, H-2'), 7,79 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,56 (IH, d, J = 7,7 Hz, H-6'), 7,45 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-7),

7,34 (IH, d,-J = 8,3 Hz, H-4'), 7,28 (IH, dd, J = 8,3,

7,7 Hz, H-5'), 7,21 (IH, dd, J = 8,2, 7,7 Hz, H-6),

7,10 (IH, dd, J = 8,0, 7,7 Hz, H-5), 3,88 (3H, S,

COOCH₃), 3,66 (3H, s, N-CH₃) .

¹³C NMR: δ 166,04 (£OOCH₃) , 161,48 (CONH), 138,89 (s) ,

137,63 (S), 129,77 (s), 129,54 (s), 128,62 (d) , 125,21 (S), 124,39 (d) , 123,51 (s), 121,28 (d), 120,83 (d) ,

119,50 (d), 118,31 (s), 110,64 (d), 51,99 (COOCH₃),

30,02 (N-CH₃) .

Analýza pro ^36^30^4^6^2

vypoč.: C,	63,7;	H,	4,5;	N,	8,3;	s,	9	,5%.
nalez . : C,	63,9;	H,	4,6;	N,	8,4;	s,	9	,6%.

Hydrolýzou tohoto esteru (sloučenina č. 106) způsobem uvedeným výše a následující reoxidací peroxidem vodíku v methanolu se získá 2,2’-dithiobis[N-(3-karboxy)fenyl156 l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 107) [sloučenina obecného vzorce XX, kde R představuje skupinu 3-COOH] (výtěžek 97 %) o teplotě tání 219 až 220°C.

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 12,68 (IH, br, COOH), 9,69 (IH,

A · 7,98 u87 +í ‘y _t ,ύϋ (iH_f d,

J = 8,0 Hz, H-4), 7.,56 (IH, d, J = 7,7 Hz, H-6'), 7,43 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-7), 7,36 (IH, d, J - 8,3, 7,7 Hz, H-4'), 7,.24 (2H, m, H-5',6), 7,11 (IH, t, J = 8,0,

7,7 Hz, H-5), 3,66 (3H, s, N-CH₃) .

¹³C NMR: δ 167,10 (COOH), 161,53 (CONH), 138,77 (s),

137,62 (s), 130,92 (s), 129,47 (s), 128,44 (d), 125^18 (S), 124,45 (d), 123,75 (d), 123,31 (d), 121,32 (d) ,

120,81 (d), 119,91 (d) , 118,51 (s), 110,67 (d), 30,01 (N-CH₃).

Analýza pro C₃₄H₂₆N₄O₆S₂-0.5H₂O vypoč.: C, 61,9; H, 4,1; N, 8,5; S, 9,7%. nalez. : C, 61,7; H, 4,3; N, 8,8; S, 9,7%.

Výroba sloučenin 108 a 109 z tabulky 1

Podobným zpracováním l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IV, kde R^ představuje vodík, R₂představuje vodík a R₃ představuje methylskupinu] s isokyanátem [sloučenina obecného vzorce XIX, kde R představuje skupinu 2-COOMe] vyrobeným z monomethylftalátu se získá 2,2'-dithiobis[N-(2 ' -methoxykarbonyl)fenyl-l-methylindolyl3-karboxamid] (sloučenina č. 108) [sloučenina obecného vzorce XX, kde R představuje skupinu 3-COOMe] (výtěžek 61 %) o teplotě tání 179 až 181’C.

^H NMR ((CD₃)₂SO): δ 10,82 (IH, s, CONH), 7,89 (2H,

2xd, J = 8,3, 8,0 Hz, H-3',6'), 7,74 (IH, d,

J = 8,3 Hz, H-4), 7,32 (2H, m, H-7,4'), 7,20 (IH, dd,

J = 8>1, 7,5 Hz, H-6), 7,12 (IH, dd, J = 8,3, 7,5 Hz,

H-5), 6,97 (IH, m, H-5'), 3,84 (3H, s, COOCH₃), 3,68 (3H, s, N-CH₃) .

157

Analýza pro ^36^30^4^6^2 vypoč.: C/ 62,9; H, 4,5; N, 8,2; S, nalez.: ^c» 62,8; H, 4,5; N, 8,1; S,

0.5H₂O

9,3*.

Hydrolýzou tohoto esteru (slov sobem uvedeným výše a následující reoxidací peroxidem vodíku v methanolu se získá 2,2'-dithiobis[N-(2’-karboxy)fenyll-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 109) [sloučenina obecného vzorce XX, kde R představuje skupinu 2-COOH] (výtěžek 91 %) o teplotě tání 184 až 186°C.

NMR ((CD₃)₂SO): δ 13,33 (IH, br, COOH), 11,31 (IH, s, CONH), 7,95 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-6'), 7,90 (IH, d,

J = 7,9 Hz, H-3'),	7_r83	(IH, d, J = 8,3 Hz, H-4), 7,30
(2H, m, H-7,4'), 7	,19 (	IH, dd, J = 8,0, 7,5 Hz, H-6),
7,08 (IH, dd, J =	8,3,	7,5 Hz, H-5), 7,02 (IH, dd,
J = 8,1, 7,8 Hz, H	-5'),	3,67 (3H, s, N-CH₃).
¹³C NMR: δ 169,16	(COOH), 160,71 (CONH), 140,55 (s) ,
137,78 (s), 133,31	(d) ,	130,50 (d) , 129,30 (s) , 125,01
(S), 124,50 (d), 121,79	(d), 121,47 (d), 121,05 (d),
120,28 (d), 118,21	(s) ,	115,91 (s) , 110,68 (d) , 29,93

(N-CH₃) .

Analýza pro ^C34^H26^N4Q6^S2’^2H2°

vypoč.: C,	59,5;	H,	4,4;	N,	8,2;	s,	9,3*.
nalez.: C,	59,3;	H,	4,3;	N,	8,3;	s,	9,6*.

Výroba sloučeniny 110 tabulky 1

Podobným zpracováním l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IV, kde R^ představuje vodík, R₂představuje vodík a R₃ představuje methylskupinu] s isokyanátem získaným z 4-(methoxykarbonyl)fenyloctové kyseliny se získá 2,2'-dithiobis[N-(4'-methoxykarbonyl)benzyl-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 110) [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ představuje vodík, R₂ představuje skupinu CONHCH₂Ph{4-COOMe}, R₃ představuje methylskupinu] (výtěžek 38 %) o teplotě tání 178 až 180’C.

158 ^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 8,18 (IH, br, CONH), 7,88 (IH, d,

J = 8,1 Hz, H-4), 7,82 (2H, d, J = 7,9 Hz, C-2',6'),

7,55 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,35 (IH, dd, J = 8,3,

7,7 Hz, H-6), 7,28 (2H, d, J = 7,9 Hz, C-3',5'), 7_>20

J ří, dd J 7 H+ /+ 7; : ,!7 = u 3 '/ - / i - _} J = 5,1 Hz, CONHCH₂), 3,83 (3H, s, COOCH₃), 3,61 (3H,

S, n-ch₃).

^X3C NMR: δ 165,98 (£OOCH₃), 163,17 (CONH) , 145,10 (s) ,

137,61 (s), 129,06 (d) , 129,00 (s), 127,85 (s), 126,95 (d), 125,37 (s), 124,31 (d), 121,22 (d) , 121,09 (d),

117,89 (a), 110,78 (d) , 51,89 (COOCH₃), 41,90 (CH₂Ar),

29,94 (N-CH₃).

Analýza pro C₃₈H₃₄N₄O_gS₂ · 0.5H₂O vypoč.: C, 63,8; H, 4,9; N, 7,8; S, 8,9%. nalez.: C, 63,7; H, 4,8; N, 7,8; S, 9,1%.

Příklad I

Výroba sloučeniny č. 111 z tabulky 1 způsobem znázorněným ve schématu 8

Roztok 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina vzorce XXI] (Marchetti, L. , Andreani, A., Ann. Chim (Řím) 1973; 63: 681) (0,95 g, 4,52 mmol) a thionylchloridu (0,99 ml, 13 mmol) v 1,2-dichlorethanu (100 ml) s obsahem dimethylformamidu (1 kapka) se 2 hodiny vaří pod dusíkem pod zpětným chladičem a potom se zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a k roztoku se přidá suspenze hydrochloridu methyl-4-(aminomethyl)benzoátu (Nair, M. G., Baugh, C. Μ., J. Org. Chem. 1973; 38: 2185) (1,00 g, 4,98 mmol) a triethylaminu (1,58 ml, 11 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Směs se 24 hodin intenzivně míchá při 20°C, potom se promyje vodou a organická fáze se zpracuje na N- (4’-methoxykarbonylbenzyl)-2-chlor-l-methylindol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, kde R_g představuje vodík, R_? představuje skupinu vzorce CH₂Ph(4-COOMe}] (1,40 g, 86 %), který se nechá vykrystalovat z vodného acetonu. Potom má tato látka teplotu tání 108 až 110’C.

159

NMR	( (CD₃)₂SO) : δ 8,38 (IH,	t,	J =	5,8 Hz, CONHCH₂),
7,95 (2H, d, J = 7,9 Hz, H-	2' ,	6') ,	7,91 (IH, d,
J =	7,8 Hz, H-4), 7,56 (IH,	d,	J =	7,9 Hz, H-7), 7,52
(2H,	d, J = 7,9 Hz, H-3',5')	, 7	,29	(IH, dd, J = 7,5,
7, i	Hz, H-6), 7,19 iiH, dd,	J ==	'-i <)	, -j --Í- - i ž- , — O ) , j.
(2H,	d, J = 5,8 Hz, C0NHCH₂)	, 3	,84	(3H, s, COOCH₃) ,
3,79	(3H, s, N-CHJ .
¹³C NMR: δ 166,09 (COOCHg) ,	162,77	(CONH), 145,65 (s),
135,	00 (s), 129,18 (d), 129,	14	(d) ,	127,94 (s), 127,34
(d) ,	127,25 (d), 126,34 (s) ,	124,77	(s), 122,57 (d),
121,:	19 (d), 119,97 (d), 110,	21	(s) ,	107,11 (d), 51,95

(COOCH₃), 42_;15 (CH₂), 29,97 (N-CH₃).

Analýza pro C^H^Cl^O-j vypoč.: C, 64,0; H, 4,8; N, 7,9; Cl, 9,9%.

nalez.: C, 64,0; H, 4,8; N, 7,6; Cl, 9,8%.

Roztok výše uvedeného karboxamidu (1,00 g, 2,80 mmol) v dimethalacetamidu (10 ml) se pod atmosférou dusíku přidá k míchané suspenzi thiomethoxidu lithného (1,06 g, 19 mmol) v dimethylacetamidu (25 ml). Směs se 6 hodina zahřívá na 80 °C, potom se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se zpracuje na žlutý olej. Stopy dimethylacetamidu se odstraní za vysokého vakua zbytek se rozpustí v methanolu (20 ml) a k roztoku se přikape peroxid vodíku (0,60 ml 30% roztoku). Roztok se přes noc chladí na -30 O, sraženina se odfiltruje, dobře promyje methanolem a vysuší. Získá se 2,2'-dithiobis[N-(4'-karboxybenzyl)-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 111) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rg představuje vodík,

R₂ představuje skupinu vzorce CONHCH₂Ph{4-COOH} a Rg představuje methylskupinu] (0,68 g, 72 %) o teplotě tání 178 až 180°C.

¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 12,86 (IH, br, COOH), 8,13 (IH, t, J = 5,8 Hz, CONHCH₂) , 7,92-7,80 (3H, m, H-4,2',6'),

7,56 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,37 (IH, t, J = 8,3,

160

7,8 Hz, H-6), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-3',5'), 7,20 (IH, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, H-5), 4,02 (2H, d,

J = 5,8 Hz, CONHCH₂), 3,62 (3H, s, N-CH₃).

ⁱ³C NMR: δ 167,08 (COOH), 163,08 (CONH), 144,51 (s), ±3?₇G± \3] ; ±30,36 ±L , , ±33^·# ^;í± ; - b . ;± (d) , 125,25 (s), 124,44 (d), 121,23 (d) , 121,10 (d) ,

118,33 (s), 110,87 (d), 41,92 (CH₂) , 29,94 (N-CH₃).

Analýza pro ^C36^H30^N4°6^s2 ’¹ ^5H2° vypoč.: C, 61,3; H, 4,7; N, 7,9; S, 9,1%. nalez.: C, 61,1; H, 4,8; N, 8,3; S, 9,0%.

Výroba sloučeniny č. 112 z tabulky 1

Podobnou reakcí 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina vzorce XXI] s thionylchloridem a hydrochloridem methylesteru glycinu se získá N-methoxykarbonylmethyl-2-chlor-l-methylindol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, kde Rg představuje vodík, R? představuje skupinu vzorce CH₂COOMe] (výtěžek 78 %) o teplotě tání 102,5 až 104°C (po krystalizaci ze směsi trichlormethanu a petroletheru) .

^XH NMR (CDC1₃): δ 8,26 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-4),

7,30-7,23 (3H, m, H-5,6,7), 6,96 (IH, br, CONH), 4,32 (2H, d, J = 5,0 Hz, CH₂NHCO), 3,81 (3H, s, COOCH₃),

3,75 (3H, s, N-CH₃) .

¹³C NMR: δ 170,91 (£OOCH₃), 163,48 (CONH), 135,45 (s),

126,90 (s), 125,93 (s), 123,24 (d) , 122,25 (d) , 121,30 (d), 109,26 (d), 106.32 (s), 52,41 (COOCH₃), 41,38 (CH₂COOMe), 30,11 (N-CH₃) .

	Analýza	pro	Ci3H₁₃ClN₂O₃
vypoč. :	C, 55,6;	H, 4,7;	N, 10,0%.
nalez.:	C, 55,3;	H, 4,8;	N, 10,2%.

161

Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N-karboxymethyl-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 112) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rj představuje vodík, R₂ představuje skuu.vnu norce CONHCrí n;OOH r I , u methylskupinu] (56 %) o teplotě tání 197°C (za rozkladu).

^XH NMR ( (CD₃)₂SO) : δ 7,98 (IH, d, J = 3,1 Hz, H-4) ,

7,59 (ΪΗ, br, CONH) /7,55 (IH, d, J = 8,4 Hz, H-7),

7,35 (IH, dd, J = 8,4, 7,5 Hz, H-6), 7,20 (IH, dd,

J = 8,1, 7,5 Hz, H-5), 3,68 (3H, s, N-CH₃), 3,20 (2H, d, J = 5,2 Hz, CH₂COOH).

^X3C NMR: δ 171,02 (COOH), 162,57 (CONH), 137,.60 (s) ,

125,36 (s), 124,30 (d) , 121,27 (d) , 121,11 (d) , 117.,69 (s) , 110,65 (d) , 40,35 (CH₂) , 29,87 (N-CH₃) .

Analýza pro C₂₄H₂₂N₄O₆S₂ · H₂O vypoč.: C, 52,9; H, 4,4; N, 10,3; S, 11,8%.

i nalez.:, 52,5; H, 4,5; N, 10,0; S, 11,2%.

Výroba sloučeniny č. 113 z tabulky 1

Podobnou reakcí 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina vzorce XXI] s thionylchloridem a N-methylanilinem se získá N-methyl-N-fenyl-2-chlor-l-methylindol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, kde R_gpředstavuje methyl, R_? představuje fenylskupinu] (výtěžek 67 %) o teplotě tání 163°C (po krystalizací ze směsi acetonu a vody).

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 7,47 (IH, d, J = 7,6 Hz, H-4),

7,41 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,22-7,00 (7H, m, ArH), j3,63 (3H, s, N-CH₃), 3,42 (3H, s, N-CH₃) .

^X3C NMR: δ 164, 33 (CONMePh), 143,88 (s) , 134,69 (s) ,

128,50 (d), 125,90 (d), 125,70 (d), 124,86 (s), 124,21

162 (s), 122,24 (d) , 120,71 (d), 118,94 (d), 110,06 (d) , 108,80(s), 37,40 (N-CH₃) , 29,77 (N-CH₃) .

Analýza pro C₁₇H₁₅C1N₂O vypoč.: C, 68,3; H, 5,1; N, 9,4; Cl, 11,9%.

Zpracováním této látky thiomethoxiďém 1ithhým^-' způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N-methylN-fenyl-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 113) [sloučenina obecného vzorce V, kde R₃ představuje vodík, R₂představuje skupinu vzorce CON(Me)Ph a R₃ představuje methylskupinu] (53 %) o teplotě tání 158 až 163°C.

^XH NMR ((CD₃)₂S0): δ 7,80 (IH, d, J = 7,5 Hz, H-4),

7,57 (IH, d, J = 7,8 Hz, H-7), 7,33-6,99 (7H, m, ArH),

3,86 (3H, s, N-CH₃), 3,33 (3H, s, N-CH₃) .

¹³C NMR: δ 164,14 (CONMePh), 137,59 (s) , 129,94 (s) ,

124,21 (s), 123,73 (s), 123,24 (d), 122,34 (d) , 120,25 (d), 119,56 (d) , 118,79 (d), 115,43 (s) , 110,27 (d) ,

39,68 (N-CH₃), 30,99 (N-CH₃).

	Analýza pro C₃₄H₃₁N₄S	2θ2
vypoč.:	[M + H]⁺ 591,3447.
nalez.:	[M + H]⁺ 591,3441 (FAB hmot.	spektrum)
	Analýza pro '^34^H3o^N4^S	2°2
vypoč.:	C, 69,1; H, 5,1; N, 9,5;	S,	10,9%.
nalez.:	C, 69,2; H, 5,2; N, 9,6;	S,	10,6%.
	Výroba sloučeniny č.	114	z tabulky 1

Podobnou reakcí 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina vzorce XXI] s thionylchloridem a 3—aminopropan-1,2-diolem se získá N-(2,3—dihydroxypropyl) 2-chlor—1—methy1indo1^—3—karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, kde R_g představuje vodík, R_? představuje CH₂CH(OH)CH₂OH] (výtěžek 46 %) ve formě oleje.

163 ^XH NMR ( (CD₃)₂SO/D₂O) : δ 7,94 (IH, d, J = 7,0 Hz,

H-4), 7,53 (IH, d, J = 7,2 Hz, H-7), 7,38-7,19 (2H, m, H-5,6), 3,78 (3H, s, N-CH₃), 3,68-3,26 (5H, m, ch₂chohch₂oh).

RR. 3 :.32,72 ΧΟΝΉ) 134.,34 >s) , 433.34 rl.

124,79 (S), 122,52 (d), 121,15 (d), 120,05 (d) , 110.17 (d), 107,09 (d), 70,17 (CHOH), 63,90 (CH₂OH), 42,34 (CONHCH₂) 7 29,97 (N-CH₃) . ~ ~ i Analýza pro C₁₃H₁₅C1N₂O₃ vypoč.284,0742, 282,0771.

nale z : M+ 284,0744, 282,0763 (hmot. spektrum)

Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N-(2,3-dihydroxypropyl)-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č 114) [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ představuje vodík, R₂ představuje skupinu vzorce CONHCH₂CH(OH)CH₂OH a R₃ představuje methylskupinu] (71 %) ve formě žluté pěny o teplotě tání 198’C (za rozkladu).

^XH NMR ( (CD₃)₂SO/D₂O) : δ 7,89 (IH, d, J = 8,1 Hz,

H-4), 7,56 (IH, d, J = 8,4 Hz, H-7), 7,42 (IH, dd,

J = 8,4, 7,3 Hz, H-6), 7,27 (IH, dd, J = 8,1, 7,3 Hz,

H-5), 3,75 (3H, s, N-CH₃), 3,40-3,20 (5H, m,

CH₂CHOHCH₂OH).

¹³C NMR: δ 162,61 (CONH), 137,.70 (s) , 125,21 (s),

124,40 (d), 121,34 (d), 121,27 (d), 120,81 (s), 117,85 (S), 110,88 (d), 70,17 (CHOH), 63,75 (CH₂OH), 41,96 (C0NH£H₂), 29,95 (N-CH₃) .

Analýza pro ^26^30^4^6^2 vypoč.: C, 55,9; H, 5,4; N, 10,0; S, 11,5%.

í nalez.: C, 55,4; H, 5,4; N, 9,7; S, 11,5%.

Výroba sloučeniny č. 115 z tabulky 1

Podobnou reakcí 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina vzorce XXI] s thionylchloridem a

164

Ν,Ν-dimethylethylendiaminem, po níž následuje extrakce do 3N kyseliny chlorovodíkové, neutralizace extraktu vodným amoniakem a extrakce do ethylacetátu, se získá N,N-dimethylaminoethyl-2-chlor-l-methylindol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, bde P . představuie P . nny-Ps...

vuje CH₂Cn₂HMe₂j (výtěžek /4 %) ve formě oleje, který nakonec ztuhne na pevnou látku o teplotě tání 63 °C.

^XH NMR CCDC13) : δ 8,20^_(lH7^ďd7 J 7 Š/LX'Ί Úzf H-íT, 7,26-7,20 (3H, m, H-5,6,7), 7,01 (IH, br, CONH), 3,69 (3H, s, N-CH3), 3,58 (2H, dt, J = 6,1, 5,1 Hz,

C0NHCH₂), 2,55 (2H, t, J = 6,1 Hz, CH₂N(CH₃)₂, 2,30 (6H, s, N(CH₃)).

¹³C NMR: δ 163,62 (CONH), 135,31 (s), 126,43 (s) ,

125,79 (s), 122,90 (d), 121,83 (d), 121,06 (d) , 109,17 (d), 107,07 (s), 57,84 (C0NH£H₂), 45,14 (N(CH₃)₂),

36,80 £H₂N(CH₃)₂) , 29,96 (N-CH₃).

Analýza pro C₁₄H₁₈C1N₃O vypoč.:M+ 281,1109, 279,1138.

nalez.:M+ 281,1106, 279,1118 (hmot. spektrum)

Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá reakční směs, která se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se extrahuje 3N kyselinou chlorovodíkovou, extrakt se neutralizuje vodným amoniakem a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se zpracuje na olej , který se rozpustí v methanolu a vzniklý roztok se nechá 48 hodin stát při 20°C. Produkt se přímo adsorbuje na silikagel a chromatografuje. Elucí směsí methanolu a ethylacetátu v oměru 1 : 19 s obsahem stop koncentrovaného amoniaku se získá 2,2'di thiobis[N-(N,N-dimethylaminoethyl)-l-methylindolyl-3karboxamid] (sloučenina č. 115) [sloučenina obecného vzorce V, kde představuje vodík, R₂ představuje skupinu vzorce CONHCH₂CH₂NMe2 a R₃ představuje methylskupinu] (54 %) o teplotě tání 163,5 až 165’C (po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru).

165 ^XH NMR (CDC1₃): δ 8,24 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-7), 7,36 (IH, dd, J = 8,2, 7,8 Hz, H-6), 7,30 (IH, d,

J = 8,2 Hz, H-7), 7,25 (IH, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, H-5),

7,10 (IH, br, CONH), 3,60 (3H, s, N-CH₃), 2,99 (2H, dt,

R Hi_e JOMHQv,} , ije .lij I, J ~

CH₂N(CH₃)₂), 2,21 (6H, s, N(CH₃)₂).

ⁿC NMR: δ 163,71 (CONH) , 13 8,2 7 (S) , 12 6,64 (s) ,

125,20 (d) , 122,70 (d) , 122,11 (d) , 118,46 (s) , 110,08 (d) , 57,72 (CONH£H₂), 45,19 (N(CH₃)₂), 36,81 (£H₂N(CH₃)₂) , 30,15 (N-CH₃) .

Analýza pro ^C28^H36^N6°2^S2 vypoč.:C, 60,8; H, 6,6; N, 15,2; S, 11,6%. nalez.:C, 60,7; H, 6,8; N, 14,9; S, 11,4%.

Výroba sloučeniny č. 116 z tabulky 1

Podobnou reakcí 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina vzorce XXI] s thionylchloridem a 4-aminopyridinem se získá N-(4-pyridyl)-2-chlor-l-methylindol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, kde R_gpředstavuje vodík, R_? představuje 4-pyridylskupinu] (výtěžek 61 %) o teplotě tání 220 až 223’C (po krystalizací ze směsi trichlormethanu a petroletheru).

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 10,28 (IH, br, CONH), 8,47 (2H, d, J = 6,1 Hz, H-2',6'), 7,82 (IH, d, J = 7,5 Hz,

H-4), 7,72 (2H, d, J = 6,1 Hz, H-3',5'), 7,63 (IH, d,

J = 8,0 Hz, H-7), 7,33 (IH, dd, J = 8,0, 7,6 Hz, H-6),

7,25 (IH, dd, J = 7,6, 7,5 Hz, H-5), 3,84 (3H, s,

N-CH₃).

¹³C NMR: δ 162,03 (CONH), 150,16 (d) , 145,81 (s),

134,98 (S), 127,50 (s) , 124,49 (s) , 122,81 (d) , 121,54 (d), 119,59 (d) , 113,50 (d) , 110,47 (d) , 107,60 (s) ,

30,11 (N-CH₃) .

Analýza pro C₁₅H₁₂C1N₃O vypoč.: C, 63,1; H, 4,2; N, 14,7%. nalez.: C, 62,8; H, 3,9; N, 14,6%.

166

Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N-(4-pyridyl ) -l-methylindolyl-3-karboxamid ] (sloučenina č. 116) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rj představuje vodík, R₂ methylskupinu] (53 %) o teplotě vání 226 až 229 C (za rozkladu)₀ ^ΧΗ NMR ((ČD₃)₂ŠÓj: δ 14,46 ?1H, s, CONH), 8,51 (2H, d,

J - 7,0 Hz, H-2',6'), 8,13 (2H, d, J = 7,0 Hz,

H-3',5'), 8,05 (IH, d, J= 7,9 Hz, H-4), 7,16 (IH, d,

J = 8,1 Hz, H-7), 7,00 (2H, m, H-5,6), 3,68 (3H, s,

N-CH₃).

¹³C NMR: δ 165,13 (s), 164,33 (CONH), 153,80 (s),

141,35 (d) , 137,26 (s), 128,35 (s), 120,30 (d) , 119,97

(d), 118,52 (d),	112,83 (d)	, 107,66 (d), 104,06
29 ,37	(N-CH₃).
	Analýza	pro C₃₀H₂₄N₆O₂S₂
vypoč	. : C, 62,8;	H, 4,4; N,	14,6; S, 11,2%.
nalez	. :C, 62,4;	H, 4,9; N,	14,5; S, 11,4%.

Výroba sloučeniny č. 117 z tabulky 1

Podobnou reakcí 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina vzorce XXI] s thionylchloridem a 3-aminopyridinem se získá N-(3-pyridyl)-2-chlor-l-methylindol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, kde R_gpředstavuje vodík, R_? představuje 3-pyridylskupinu] (výtěžek 86 %) o teplotě tání 175 až 177’C (po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru).

^XH NMR ((CD₃)₂S0): δ 10,13 (IH, s, CONH), 8,90 (IH, d,

J = 2,4 Hz, H-2'), 8,30 (IH, dd, J = 4,7, 1,4 Hz,

H-6'), 8,18 (IH, ddd, J = 4,5, 2,4, 1,4 Hz, H-4'), 7,84 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,63 (IH, d, J = 8,2 Hz,

H-7), 7,40 (IH, dd, J = 4,7, 4,5 Hz, H-5'), 7,32 (IH,

167 dd, J = 8,2, 7,7 Hz, H-6), 7,25 (IH, dd, J = 7,9,

7,7 Hz, H-5), 3,84 (3H, s, N-CH₃) .

¹³C NMR: δ 161,71 (CONH), 144,11 (d) , 141,38 (d) ,

135,85 (s) , 134,98 (s) , 127,15 (s) , 126,62 (d) , 124,51 í«5 _; Jbbb ;d) . 122,72 /a.) 221,13 ?d) _s 115,770 < Ůó ,

110,43 (d) , 107,69 (s), 30,09 (N-CH₃) .

Analýza pro C₁₅H₁₂C1N₃O vypoč.: C/ Β3,ϊ; H, 4,1; N, 14,3; Cl, 13,6%. nalez.: C, 63,2; H, 4,2; N, 14,9; Cl, 12,4%.

Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N-(3-pyridyl)-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 117) [sloučenina obecného vzorce V, kde představuje vodík, R₂představuje skupinu vzorce CONH-3-pyridyl a R₃ představuje methylskupinu] (71 %) o teplotě tání 257 až 160°C.

¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 13,82 (IH, s, CONH), 9,53 (IH, d,

J = 1,6 Hz, H-2'), 8,44 (2H, m, H-4',6'), 8,05 (IH, d,

J = 8,0 Hz, H-4), 7,91 (ΙΗ,-dd, J = 4,6, 4,5 Hz, H-5'), ,7,14 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-7), 6,96 (2H, m, H-5',6'),

3,67 (3H, S, N-CH₃).

¹³C NMR: δ 164,76 (CONH), 162,70 (s) , 140,01 (s) ,

136,97 (S), 134,17 (d), 132,51 (d), 131,06 (d) , 128,44 (S), 127,08 (d) , 119,90 (d) , 119,45 (d), 118,39 (d) ,

107,50 (d) , 103,89 (s), 29,25, (N-CH₃) .

Analýza pro ^C30^H24^N6°2^S2 vypoč.: C, 63,8; H, 4,3; N, 14,9; S, 11,4%. nalez.: C, 63,5; H, 4,9; N, 14,8; S, 11,1%.

Výroba sloučeniny č. 118 z tabulky 1

Zpracováním 2-chlor-l-methylindol-3-karboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXII, kde R_? představuje vodík a R₈ představuje vodík] (Andreani, A., Rambaldi, Μ., J. Het.

168

Chem., 1988; 25: 1519 až 1523) thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[1-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 118) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rg představuje vodík, R₂ představuj . ί'ΌΝΗ-, λ R... -? ’ -jvtrje rneíhv⁷ Τιφί ηυΊ (71 % o teplote tam 186 až 188^SC.

NMR ((CD₃)₂SO): δ 7,99 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-4),

7,52 (ΊΉ, ~ = 8,3‘ Hz ,'* H-7),7,33 (ÍH,dd,J = 8,3,

7,2 Hz, H-6), 7,25-7,11 (3H, m, H-5 and CONH₂), 3,48 (3H, s, N-CH₃) .

¹³C NMR: δ 164,76 (CONH₂)_t 137,56 (s), 129,35 (s) ,

125,51 (S), 124,37 (d), 121,58 (d) , 121,23 (d) , 117,77 (s), 110,74 (d), 29,82 (N-CH₃) .

Analýza pro ^C2O^H18^N4®2^S2 ‘ θ · ^5H2° vypoč.: C, 57,3; H, 4,6; N, 13,4; S, 15,3%. nalez.: C, 57,7; H, 4,5; N, 13,5; S, 15,4%.

Výroba sloučeniny č. 119 z tabulky 1

Zpracováním N,N-dimethyl-2-chlor-l-methylindol3-karboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXII, kde R_?představuje methylskupinu a Rg představuje methylskupinu] (Bergman, J., Carllson, R., Sjóberg, B., J. Het. Chem., 1977; 14: 1123 až 1134) thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[Ν,Ν-dimethyl-l-methyl indolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 119) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rg představuje vodík, R₂ představuje skupinu vzorce CONMe₂ a R₃ představuje methylskupinu]. Tato surová látka se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla a potom se ještě nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Čistá látka se získá ve výtěžku 54 % a má teplotu tání 96 až 102’C.

169 ¹H NMR (CDC1₃) : δ 7_;43 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,31 (2H, m, H-6,7), 7,15 (IH, m, H-5), 3,64 (3H, s, N-CH₃),

2,91, 2,62 (2x3H, 2xbr, N(CH₃)₂).

¹³C NMR: δ 165,89 (CONMe₂) , 138,06 (s), 128,51 (s), .gd -24/0 7/ 221,15 (dh 120,59 /2/ 120,19 (S), 110,19 (d) , 38,65 (N(CH₃)₂), 34,84 (N(CH₃)₂),

30,23 (N-CH₃) .

Analýza pro C₂₄H_2gN₄0₂S₂ · 0,5H₂O vypoč. : C, 60,6; H, 5,7; N, 11,7%. nalez.: C, 60,3; H, 5,8; N, 11,2%.

Analýza pro ^C24^H27^N4^S2°2 vypoč.: [Μ + H]⁺ 467,1575.

nalez.: [Μ + H]⁺ 467,1559 (FAB hmot. spektrum).

Výroba sloučeniny č. 120 z tabulky 1

Směs 2-chlorindol-3-karboxaldehydu (7,0 g, 36 mmol) se nechá reagovat s mírným nadbytkem hydroxylaminhydrochloridu a pyridinu v refluxujícím ethanolu po dobu 1 hodiny. Získá se surový oxim (Latrell, R., Bartmann, W., Musif, J., Granzer, Ε., DE 2 707 268 z 31. srpna 1978, Chem. Abstr. 1978; 89: 179858y). Roztok této látky v acetanhydridu (100 ml) se l hodinu vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a míchá s vodou (700 ml). Vysrážená pevná látka se oddělí, promyje vodou a nechá vykrystalovat z vodného methanolu. Získá se 2-chlor-lH-indol-3-karbonitril (3,7 g, 58 %) o teplotě tání 177 až 180°C.

¹H NMR ((CD₃)₂S0): δ 13.23 (IH, s, NH), 7,60 (IH, d,

J = 7,5 Hz, ArH), 7,50 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,34 (IH, t, J = 7,5 H, ArH), 7,29 (IH, t, J = 7,3 Hz, ArH).

¹³C NMR: δ 134,0, 131,5, 126,2, 114,1 (C), 123,8,

122,3, 117,9, 112,3 (CH), 83,8 (CN).

Analýza pro CgH₅ClN₂vypoč.: C, 61,2; H, 2,9; N, 15,9%. nalez.: C, 61,2; H, 2,7; N, 15,9%.

170

Roztok výše uvedeného nitrilu (2,5 g, 14 mmol) v acetonu se smíchá s mírným nadbytkem methyljodidu a uhličitanu draselného a nechá jednu hodinu reagovat za varu pod zpětným chladičem. Surový produkt se nechá vykrystakarbonitril (1,88 g, 70 %) o teplotě tání 112 až 114’C. ^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 7,61-7,55 (IH, m, ArH), 7,34-7,21 (3H, m, ArH), 3,74 (3H, s, CH₃) .

¹³C NMR: δ 135,0, 133,4, 126,0, 114,1 (C), 123,9,

122,7, 118,8, 110,1 (CH), 85,2 (CN).

Analýza pro C_1OH₇C1N₂vypoč.: ^c> ⁶³i°'· ^H' ³:⁷'' ^N- ¹⁴»⁷*· nalez.: ⁶³,^θ'' ^H' ^N' ¹⁴>^7V·

Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[2-chlor-lmethylindol-3-karbonitril] (sloučenina č. 120) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rj představuje vodík, R₂ představuje kyanoskupinu a R₃ představuje methylskupinu] (53 %) o teplotě tání 205 až 207’C.

^XH NMR ( (CD₃)₂SO) : δ 7,69 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-4),

7,51 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-7), 7,42 (IH, dd, J = 8,0,

7,3 Hz, H-6), 7,28 (IH, dd, J = 8,3, 7,3 Hz, H-5), 3.,82 (3H, s, N-CH₃) .

Analýza pro ^20^Η14^Ν4^2 vypoč.: C, 64,2; H, 3,8; N, 15,0; S, 17,1%. nalez.: C, 64,2; H, 3,8; N, 15,1; S, 17,7%.

Výroba sloučeniny č. 121 z tabulky 1

3-acetyl-2-chlor-l-methylindol se vyrobí známým způsobem (Coppola, G. Μ., Hardtmann, G. E., J. Het. Chem. 1977; 14: 1117 až 1118). Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 3-acetyl-lmethyl-2-indolinthion [sloučenina obecného vzorce XV, kde R₅představuje methylskupinu] (výtěžek 66 %) o teplotě tání 180“C.

171 ^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 15,60 (IH, br, SH), 7,64 (IH, d,

J = 6,5 Hz, H-4), 7,39 (IH, d, J = 7,6 Hz, H-7), 7,32 (IH, dd, J = J,6, 7,3 Hz, H-6), 7,24 (IH, dd, J = 7,3,

6,5 Hz, H-5), 3,65 (3H, s, N-CH₃) , 2,66 (3H, s, COCH₃).

178,29 .COCH,). 140,56 (s) _ř 125,21 ?d) .

124,67 (S), 123,27 (d), 120,60 (d), 111,31 (s), 109,99 (d), 29,31 (N-CH₃), 22,44 (COCH₃) .

Analýza pro C₉H₅C1N₂vypoč.: C, 61,2; H, 2,9; N, 15,9%. nalez.: C, 61,2; H, 2,7; N, 15,9%.

Roztok výše uvedeného thionu (0,10 g, 0,49 mmol) ve směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 9 (10 ml) se intenzivně míchá po dobu 4 hodin za přítomnosti 30% peroxidu vodíku (0,20 ml). Roztok se zkoncentruje na objem 0,5 ml a oranžová sraženina se odfiltruje a dobře promyje methanolem. Získá se 2,2'-dithiobis[3-acetyl-l-methylindol] (sloučenin č. 121) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rg představuje vodík, R₂ představuje skupinu COMe a Rg představuje methylskupinu] (výtěžek 100 %) o teplotě tání 178,5 až 179,5°C.

^XH NMR ((CD₃)₂SO) : δ 8,14 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-4) ,

7,62 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,39 (IH, dd, J = 8,3,

7,3 Hz, H-6), 7,27 (IH, dd, J = 8,1, 7,3 Hz, H-5), 3,75 (3H, s, N-CH₃), 2,00 (3H, s, C0CH₃).

^X3C NMR: δ 192,56 (COCH₃), 137,65 (s) , 133,73 (s) ,

125,41 (s), 124,79 (d), 122,73 (d) , 121,95 (d), 121,43 (s), 110,92 (d), 30,34 (COCH₃) , 29,43 (N-CH₃) .

Analýza pro ^C22^H20^N2°2^S2 · 0.5H₂O vypoč.: C, 63,3; H, 5,1; N, 6,7%. nalez.: C, 63,7; H, 4,7; N, 6,8%.

Výroba sloučeniny č. 122 z tabulky 1

172

2-aminopyridinem se získá N-(2'-pyridyl)-2-chlor-l-methylindol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXII, kde R_gpředstavuje vodík, R₇ představuje 2-pyridylskupinu] (výtěžek 42 %) o teplotě tání 123°C (po krystalizací z petroletheru).

'Ή +MH. , CDC.1 / : ΰ ií , as = PI, S, ?ONM) i 8 yii jKj '

J = 8,4 Hz, H-4), 8,30 (2H, m), 7,72 (IH, m), 7,28 (3H, m), 7_?02 (IH, dd, J - 7,2, 4,9 Hz), 3,74 (3H, s, n-ch₃).

¹³C NMR: δ 161,58 (CONH), 151,85 (s), 147,92 (d) ,

138,27 (d) , 135,46 (s) , 127,22 (s) , 125,84 (s) , 123,45 (d), 122,48 (d) , 121,16 (d), 119,47 (d), 114,25 (d) ,

109,44 (d) , 106,59 (s), 30,21 (N-CH₃) .

Analýza pro C₁₅H₁₂C1N₃O

: vypoč.: C,	63,1;	H,	4,2;	N,	14,7%.
j nalez.: C,	62,9;	H,	4,2;	N,	14,4%.

Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N-(2'-pyridyl )-l-methylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 122) [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ představuje vodík, R₂představuje skupinu vzorce CONH-2-pyridyl a R₃ představuje methylskupinu] (68 %) o teplotě tání 270 až 272°C (za rozkladu) .

¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 14,93 (IH, br, CONH), 8,32 (IH, d, J = 6,0 Hz), 8,25 (IH, dd, J = 8,3, 7,7 Hz), 8,02 (IH, dd, J = 7,4, 3,7 Hz), 7,57 (IH, d, J = 8,7 Hz),

7,35 (IH, t, J = 6,6 Hz), 7,21 (IH, dd, J = 5,1,

3,0 Hz), 7,04 (2H, m), 3,69 (3H, s, N-CH₃).

¹³C NMR: δ 166,48 (s), 165,41 (CONH), 149,16 (s),

145,34 (d) , 137,66 (s), 137,49 (s), 127,89 (s) , 120,66 (d), 120,44 (d), 118,32 (d), 117,55 (d), 115,32 (d),

107,96 (d), 102,69 (s) , 29,40 (N-CH₃).

Analýza pro ^C30^H24^N6°2^S2'⁰ · ^25H2° vypoč.: C, 63,3; H, 4,3; N, 14,8; S, 11,3%. nalez.: C, 63,2; H, 4,5; N, 14,8; S, 11,7%.

173

Výroba sloučeniny č. 123 z tabulky 1

Podobným zpracováním l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IV_; kde R, představuje vodík, Rpředstavuje vodík a Rg představuje methylskupinuJ s acyiazi· dem získaným z 2-furankarboxylové kyseliny se získá 3-(2furoyl)-l-methyl-2-indolinthion [sloučenina ..obecného..vzorce IV, kde Rg představuje vodík, R₂ představuje skupinu CO (2furyl) a Rg představuje methylskupinu] (výtěžek 85 %) o teplotě tání 113,5’C ^XH NMR ((CD₃)₂SO): Ó 15,90 (IH, br, SH) , 8,28 (IH, d,

J = l.,6 Hz, H-5'), 7,97 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,56 (IH, d, J = 3,6 Hz, H-3'), 7,46 (IH, d, J = 8,0 Hz,

H-7), 7,37 (IH, dd, J = 8,0, 7,4 Hz, H-6), 7,21 (IH, dd, <7 = 8,0, 7,4 Hz, H-5), 6,94 (IH, dd, J = 3,6,

1,6 Hz, H-4'), 3,72 (3H, s, N-CH₃).

¹³C NMR: δ 180,09 (CS), 160,65 (CO), 147,95 (d) ,

147,27 (S), 140,92 (s), 126,05 (d), 123,26 (s), 123,12 (d), 121,04 (d) , 119,19 (d) , 113,22 (d), 110,11 (d),

109,64 (S), 29,79 (N-CH₃) .

vypoč. nalez.

Reakcí výše uvedené sloučeniny s jodem způsobem popsaným výše se získá 2,2'-dithiobis[3-(2-furoyl)-1methylindol] (sloučenina č. 123) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rg představuje vodík, R₂ představuje skupinu CO (2furyl) a Rg představuje methylskupinu] (výtěžek 85 %) o teplotě tání 175 až 176,5’C.

^XH NMR (CDC1₃): δ 7,47 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-4), 7,33

174 dd, J - 8,1, 7,9 Hz, H-5), 6,63 (IH, dd, J = 3,6,

0,7 Hz, H-3'), 6,23 (IH, dd, J - 3,6, 1,6 Hz, H-4'),

3,73 (3H, s, NCH₃).

¹³CNMR: δ 177,09 (CO), 152,55 (s), 145,91 (d), r^w; !íL ny.L Π-3. V/i.74 723 3 71%

121,73, 121,12, 119,16, 111,91, 110,06 (5xd) , 30.,54 (nch₃).

Analýza pro C₂₉H₂₀N₂O₄S₂ ° 0.5H₂O......

vypoč.: C, 64,4; H, 4,1; N, 5,4; S, 12,3%. nalez.: C, 64,7; H, 4,1; N, 5,6; S, 12,4%.

Výroba sloučeniny č. 124 z tabulky 1

Podobným zpracováním l-methyl-2-indolinthionu [sloučenina obecného vzorce IV, kde R-j^ představuje vodík, R₂představuje vodík a R₃ představuje methylskupinu] s isokyanátem vyrobeným z thiofen-2-karboxylové kyseliny se získá 2,2'-dithiobis[N-(2-thienyl)-l-methylindol-3-karboxamid ] (sloučenina č. 124) [sloučenina obecného vzorce V, kde Rpředstavuje vodík, R₂ představuje skupinu CONHfuryl) a R₃představuje methylskupinu] (výtěžek 21 %) o teplotě táná 183’C (za rozkladu).

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 11,26 (IH, s, CONH), 7,93 (IH, d,

J = 8,0 Hz, H-4), 7,62 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,34 (IH, dd, J = 8,3, 7,4 Hz, H-6), 7,24 (IH, dd, J - 8,0,

7,4 Hz, H-5), 7,05 (IH, dd, J - 5,3, 3,6 Hz, H-4'),

6,94 (IH, d, J = 5,3 Hz, H-5'), 6,41 (IH, d,

J -= 3,6 Hz, H-3'), 3,95 (3H, s, NCH₃) .

¹³C NMR: δ 160,10 (CONH), 139,86 (s) , 137,81 (s),

136,86 (s) , 125,19 (s) , 123,96 (d) , 123,,69 (d) , 121,28 (d) , 120,54 (d) , 116,85 (d) , 114,73 (s), 111,20 (d) ,

110,77 (d), 30,54 (N-CH₃).

Analýza pro ^<“₂₃H₂₂N₄O₂S₄ ·H₂0 vypoč.: C, 57,6; H, 4,0; N, 9,6%. nalez.: C, 57,6; K, 4,1; N, 10,0%.

175

Příklad J

Výroba sloučeniny č. 125 z tabulky 1 způsobem znázorněným ve schématu 9

Reakcí 3-chlorkarbonyl-l-(fenylsulfonyl)indolu [sloučenina vzorce XXIII] (Ketcha, D. Μ., Gribble, G. W. , J. Org. Chem. 1985; 50: 5451 až 5457) s nadbytkem benzylaminu v dichlormethanu (způsobem, který popsali Ketcha a Gribble) se získá N-benzyl-l-(fenylsulfonyl) indol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXIV, kde R_g představuje skupinu CH₂Ph] o teplotě tání 188 až 189’C (po krystalizaci z methanolu).

^XH NMR (CDC1₃): 6 8,05 (IH, s, H-2), 8,03-7,86 (4H, m,

ArH), 7,56-7,26 (10H, m, ArH), 6,43 (IH, m, NH), 4,64

(2H, d,	J = 5,7 Hz,	ch₂)
	Analýza pro		^22^18^2^3^
vypoč.:	C, 67,7; H,	4,5;	N, 7,2; S, 8,2*.
nalez. :	C, 67,4; H,	4,8;	N, 7,1; S, 8,2*.

Roztok výše uvedeného N-benzyl-1-(fenylsulfonyl) indol-3-karboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXIV, kde R₈ představuje skupinu CH₂Ph] (4,2 g, 11 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) se při -78’C smíchá s 2,5M roztokem n-butyllithia v hexanech (9,1 ml, 23 mmol) a vzniklá směs se za míchání v průběhu 15 minut nechá ohřát na -20°C, načež se znovu ochladí na -78°C. K takto ochlazené směsi se přidá methyldisulfid (2,5 ml, 28 mmol). Směs se nechá zahřát na 20°C a rozloží se vodou (25 ml). Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Zpracováním organické vrstvy se získá surový produkt, který se rozpustí v methanolu (300 ml). K roztoku se přidá roztok uhličitanu draselného (6,9 g, 50 mmol) ve vodě (125 ml) a směs se 2 hodiny zahřívá k mírnému zpětnému toku pod atmosférou dusíku, aby se zajistila úplná hydrolýza fenylsulfonylové skupiny (J. Org. Chem. 1985; 50: 5451 až 5457).

176

Methanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou a vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se odpaří a zbývající olej se chromatografuje na oxidu hlinitém za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se

m. . ” ici - .ϊ -’ .i -í) zíi fsdrj—^-kí/rhoxam.ld. Γ s loučen π obecného vzorce XV, kde Rg představuje skupinu νΛ^'ϊι,_Λ ,2,6 g, výtěžek 88 %) ve formě oleje.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 10,65 (IH, s, Η-Ί'Γ/ 8,29 (d,-----------J = 5,1 Hz, H-4), 7,87 (IH, t, J = 5,6 Hz, CONH),

7,34-7,08 (8H, m, ArH), 4,73 (2H, d, J = 5,6 Hz, CH₂) ,

2,33 (3H, s, SMe).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 165,6 (C=0), 138,5, 136,4, 133,1 a 110,8 (C), 128,5, 127,2, 127,1, 122,9, 121,4, 126,8 a 111,2 (CH) , 43,2 (CH₂) , 18,5 (CH₃) .

; HREIMS vypočteno pro C₁₇H₁₆N₂OS:

i nalez.: 296,0983.

| 296,0985.

Roztok výše uvedeného N-benzyl-2-(methyltio)indol3-karboxamidu (sloučenina obecného vzorce XV, kde R_g představuje skupinu CH₂Ph] (0,85 g, 2,87 mmol) v dimethylacetamidu (5 ml) se pod dusíkem přidá k míchané suspenzi thiomethoxitu lithného (0,93 g, 17,2 mmol) v dimethylacetamidu (10 ml). Směs se 6 hodin zahřívá na 80°C a potom se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se zpracuje, stopy dimethylacetamidu se odstraní za vysokého vakua a zbytek se rozpustí v methanolu (15 ml). Ke vzniklému roztoku se přikape 30% roztok peroxidu vodíku (0,5 ml). Vzniklá směs se přes noc chladí na -30’C. Vyloučená sraženina se odfiltruje, a tak se získá 2,2¹-dithiobis[Nbenzylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 125) [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ představuje vodík, R₂ představuje skupinu CONHCH₂Ph a R₃ představuje vodík] (výtěžek 74 %) o teplotě tání 203 až 205°C.

177 ¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 12,97 (IH, S, NH), 8,48 (IH, t,

J = 5,7 Hz, CONHCH₂), 7,86 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-4),

7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-2',6'), 7,34 (3H_# dd,

J = 8,3, 8,2 Hz, H-7,3',5'), 7,25 (IH, t, J = 8,2 Hz,

H-4'), 7,20-7,10 (2H, m, H-5,6), 4,56 (2H, d,

J = 5,7 Hz, CONHCH₂).

¹³C NMR: δ 164,71 (CONH), 139 ,77 (s), 136,69 (s) ,

135,30 . _{_S.) , 128,16127,15 126„56_(ά)^ 124,44_____________ (s), 122,63 (d), 120,78 (d), 119,25 (d), 111,60 (d) ,

110,54 (s), 42,62 (£ONHCH₂) .

Analýza pro C₃₂N_2gN₄O₂S₂vypoč.: C, 68,3; H, 4,7; N, 10,0; S, 11,4%. nalez.: C, 68,0; H, 4,8; N, 9,9; S, 11,2%.

Výroba sloučeniny č. 126 z tabulky 1

Reakcí 3-chlorkarbonyl-l-(fenylsulfonyl)indolu (sloučenina vzorce XXIII) s nadbytkem anilinu způsobem uvedeným výše se získá N-fenyl-1-(fenylsulfonyl)indol-3karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXIV, kde Rg představuje fenylskupinu] o teplotě tání 220 až 222,5°C (po krystalizací z methanolu).

^XH NMR: δ (CDC1₃) 8,18 (IH, s, H-2), 8,12 (IH, d,

J = 7,8 Hz, H-4), 7,99 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,91 (2H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,90 (IH, m, NH), 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH), 7, 57 (IH, t, J = 7,8 Hz, ArH),

7,45 (2H, t, J = 7,8 Hz, ArH), 7^41-7,33 (4H, m, ArH),

7,15 (IH, t, J = 7,4 Hz, H-5).

Analýza pro ^C21^H18^N2°3^S vypoč.: C, 67,0; H, 4,3; N, 7,4; S, 8,5%. nalez.: C, 66,9; H, 4,4; N, 7,3; S, 8,5%.

Když se na tuto látku působí směsí n-butyllithia a methyldisulfidu způsobem uvedeným výše, získá se 2-(methylthio)-N-fenylindol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXV, kde R_g představuje fenylskupinu] (výtěžek 81 %) ve formě oleje.

178 ^XH NMR (CDClg): δ 10,19 (IH, S, H-l), 9,59 (IH, S,

CONH), 8,47 (IH, d, J = 6,8 Hz, H-4), 7,80 (2H, d,

J = 8,5 Hz, ArH), 7,43-7,35 (3H, m, ArH), 7,28-7,16 (3H, m, ArH), 2,51 (3H, s, SCHg).

127,3, 111,2 (CH), 19,1 (CHg).

HREIMS vypočteno pro C₁₆H₁₄N₂0S;

nalez.: 282,0827 282,0827.

Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N-fenylindolyl-3-karboxamid] (sloučenina č. 126) [sloučenina obecného vzorce V, kde R·^ představuje vodík, R₂ představuje skupinu vzorce CONHPh a Rg představuje vodík] (67 %) o teplotě tání 220 až 223°C.

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 12,73 (IH, s, NH) , 9,88 (IH, s,

CONH), 7,81 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,69 (2H, d,

J = 8,4 Hz, H-2',6'), 7,46 (IH, d, J = 7,7 Hz, H-7),

7,34 (2H, dd, J = 8,4, 8,3 Hz, H-3',5'), 7,24 (IH, dd,

J = 7,7, 7,7 Hz, H-6), 7,17 (IH, dd, J = 7,9, 7,7 Hz,

H-5), 7,10 (IH, dd, J = 8,3 Hz, H-4').

¹³C NMR: δ 163,27 (CONH), 138,89 (s), 136,73 (s),

133,94 (s), 128,53 (d) , 125,12 (s) , 123,49 (d), (d), 120,99 (d), 120,32 (d), 119,97 (d), 112,89
111,67 vypoč. nalez.	(d) . Analýza pro C₃₀H₂₂N₄O₂S₂	12,0%. 12,0%.
: C, : C,	67,4; 67,1;	H, 4,2; N, 10,5; S, H, 4,3; N, 10,6; S,
		Výroba sloučeniny č. 127	z tabulky 1

Reakcí 3-chlorkarbonyl-l-(fenylsulfonyl)indolu (sloučenina vzorce XXIII) s nadbytkem methylaminu způsobem uvedeným výše se získá N-methyl-l-(fenylsulfonyl)indol-3karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXIV, kde Rg představuje methylskupinu] o teplotě tání 192,5 až 195°C.

179 ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,06 (IH, S, H-2), 8,03-7,84 (4H, m, ArH) 7,53-7,26 (5H, m, ArH), 6,37 (IH, m, NH), 2,99 (d,

J » 4,9 Hz, CH₃) .

Analýza pro c₁₆h₁₄n₂o₃s vypoč..C, »b.. í, 'b b>; b pb «.0,2%· nalez. : C, 61,1; H, 4,7; N, 8,9; S, 10,0%.

Když se na tuto látku působí směsí n-butyllithia a methyldisulfidu způsobem uvedeným výše, získá se N-methyl-2 (methylthio)-indol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXV, kde Rg představuje methylskupinu] (výtěžek 95 %) o teplotě tání 138,5 až 139,5’C (po krystalizaci ze směsi hexanu a dichlormethanu).

hí NMR (CDC1₃): δ 10,31 (IH, s, H-l), 8,35-8,26 (IH, m, H-4), 7,44 (IH, t, J = 4,8 Hz, NH) , 7,38-7,30 (IH, m, ArH), 7,19-7,11 (2H, m, ArH), 3,06 (3H, d,

J = 4,8 Hz, CH₃), 2,49 (3H, s, SCH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃): δ 166,4 (CO), 136,4, 132,4, 127,4 a 111,7 (C), 123,1, 121,5, 121,2, 111,1 (CH), 26,3 a 18,9 (CH₃).

Analýza pro C₁₁H₁₂N₂OS vypoč.: C, 60,0; H, 5,5; N, 12,7; S, 14,6%. nalez.: C, 59,8; H, 5,7; N, 12,7; S, 14,5%.

Zpracováním této látky thiomethoxidem lithným způsobem uvedeným výše se získá 2,2'-dithiobis[N-methylindolyl—3—karboxamid] (sloučenina č. 127) [sloučenina obecného vzorce V, kde R^ představuje vodík, R₂ představuje skupinu vzorce CONHMe a Rg představuje vodík] (57 %) o teplotě tání 232 až 236’C (za rozkladu).

³H NMR ((CD₃)₂SO): δ 12,94 (IH, s, NH) , 7,85 (IH, br,

CONH), 7,81 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,46 (IH, d,

J = 8,0 Hz, H-7), 7,20 (IH, dd, J = 8,0, 7,7 Hz, H-6),

7,14 (IH, dd, J = 8,0, 7,7 Hz, H-5), 2,88 (3H, d,

J = 4,5 Hz, CONHCH₃) .

180 ¹³H NMR: δ 165,20 (CONH), 136,70 (s), 134,76 (s),

124,47 (s), 122,61 (d) , 120,71 (d) , 119,55 (d) , 111,55 i (d), 111,02 (s), 26,22 (CONH£H₃) .

Analýza pro ^C20^Hl8^N4°2^S2 (nalez.: C, 58,4; H, 4,7; N, 13,6; S, 15,4%.

Výroba sloučeniny č. 128 z tabulky 1

K roztoku 2-(methylthio)-N-fenyl-lH-indol-3-karboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXV, kde R_g představuje vodík] (1,8 g, 6,4 mmol) v ethanolu (400 ml) se přidá 3-(dimethylamino)propylchloridhydrochlorid (10,0 g, 64 mmol) a uhličitan draselný (13 g, 96 mmol) a směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se ke směsi přidá dalších vždy 10 ekvivalentů reakčních činidel a směs se ještě 48 hodin vaří pod zpětným chladičem. Ethanol se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou za vzniku surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na oxidu hlinitém za použití dichlormethanu s obsahem 0,2 % methanolu, jako elučního činidla. Získá se l-[3-(dimethylamino)propyl]-2(methylthio)-N-fenyl-lH-indol-3-karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXVI, kde R_g představuje vodík a R_g představuje skupinu (CH₂)3NMe₂] (0,49 g, 21 %) ve formě oleje.

^XH NMR (CDC1₃): δ 9,93 (IH, s, NH), 8,54 (IH, d,

J = 7,8 Hz, H-4), 7,74 (2H, d, J = 8,6 Hz, H-2',6'),

7,42-7,24 (5H, m, ArH), 7,11 (IH, t, J = 7,4 Hz, ArH),

4,46 (2H, t, J = 7,4 Hz, 1-CH₂) , 2,47 (3H, s, SCH₃) ,

2,37 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH₂N), 2,27 (6H, s, N(CH₃)₂),

1,97 (2H, dxt, J = 7,4, 6,9 Hz, CH₂Cřf₂CH₂) .

¹³C NMR: δ 162,6 (CO), 138,8, 136,7, 131,4, 127,5,

114.1 (C), 129,0, 124,1, 123,7, 122,8, 122,1, 119,8,

110,0 (CH), 56,5, 42,0, 28,3 (CH₂) , 45,3 (N(CH₃)₂),

21.1 (SCH₃).

Analýza pro vypoč.: + H⁺] = 368,1797.

HRFABMS nalez.: [M + H⁺] = 368,1812.

181

Na tuto látku se působí thiomethoxidem lithným 8 hodin při 80’C způsobem uvedeným výše. K reakční směsi se přidá voda a vzniklá směs se promyje dichlormethanem. Vodná fáze se opatrně neutralizuje 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem» Extrakt se zpracuje na olej, který se rozpustí v methanolu. K roztoku se přikapává pří teplotě místnosti nasycený roztok jodu v dichlormethanu při teplotě roís-tnostř tak dlouho,. dokud „výchozí látka nevymi z í z chromátogramu na tenké vrstvě. Reakční směs se přímo adsorbuje na silikagel a chromatografuje. Elucí pomocí směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 9 se získají přední frakce, zatímco další elucí směsí methanolu a ethylacetátu v poměru 1:9, která obsahuje stopové množství koncentrovaného hydroxidu amonného, se získá 2,2’-dithiobis[l-(3-(dimethylamino)}propyl)-N-fenyl-lH-indol-3-karboxamidu] (sloučenina č. 128) [sloučenina obecného vzorce V, kde R₁představuje vodík, R₂ představuje CONHPh a R₃ představuje skupinu (CH₂)₃NMe₂] (výtěžek 10 %) ve formě žluté pěny.

N(CH₃)₂), 2,09 (2H, m, CH₂CH₂CH₂) .

Analýza pro C₄₀H₄₅N₆0₂S₂

40^η45^η6^υ2^ύ2 tí, d, ď = 7,3 Hz, H-4), 7,64 7,30-7,20 (3H, m, ArH), (2H, t, J = 6,2 Hz, CH₂N) , vypoč.: [Μ + H+] = 705,3045.

HRFABMS nalez.: [M + H⁺] = 705,3035.

182

Příklad Κ

Výroba sloučeniny č. 129 z tabulky 1 způsobem znázorněným ve schématu 10

X .ibJttbXú ·έ1 ínl iibbj 1 j b.bcbChy . O.i. ϊΐϊ3Μ J-..<U 75 ml dichlormethanu se za míchání při 25°C přikape roztok .1.33,5 g (465 mmol) oxybromidu fosforečného ve 100 ml dichlormethanu. Přikapávání se děje takovou rychlostí, aby se prostřednictvím exotermické reakce udržoval mírný zpětný tok (asi jednu hodinu). Vzniklá hustá světle hnědá suspenze se 10 minut intenzivně míchá a potom se k ní během 20 minut přikape roztok 27,38 g (186 mmol) l-methyl-2-indolinonu [sloučenina obecného vzorce VII, kde Rg představuje vodík a Rg představuje methylskupinu] v 55 ml dichlormethanu. Směs se 3,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na 25’C a supernatant se dekantuje a zkoncentruje na hustý načervenale hnědý olej. Tento olej se spojí s výše uvedenou pevnou látkou a velmi opatrně se k němu po částech přidá asi 20 g ledu, potom 112 g 50% (hmot.) vodného hydroxidu sodného, přičemž se stále udržuje teplota v rozmezí od 30 do 40°C (pH = 3). Přidá se dalších 20 g 50% hydroxidu sodného, potom 100 ml ledové vody a sraženina se odfiltruje. Pevná látka se dobře promyje vodou a vysuší nad oxidem fosforečným. Získá se 42,6 g surového bromaldehydu o teplotě tání 92 až 97’C. Tato pevná látka se rozpustí asi v 65 ml dichlormethanu, roztok se přefiltruje přes 165 g silikagelu pro mžikovou chromatografii umístěného v 600ml nálevce s přepážkou ze skleněné frity. Vrstva na fritě se promývá dichlormethanem tak dlouho, dokud se všechen produkt neeluuje. Spojené frakce obsahující produkt se zkoncentruj i, a tak se získá 34,66 g (78 %) téměř čistého 2-broml-methylindol-3-karboxaldehydu [sloučenina obecného vzorce XXVI, kde Rg představuje vodík, Rg představuje methylskupinu a X představuje brom] o teplotě tání 110 až 112°C,

183 kterého se přímo použije na následující reakci.

K intenzivně míchanému roztoku 2,38 g (10 mmol)

2-brom-l-methylindol-3-karboxaldehydu [sloučenina obecného vzorce XXVI, kde Rg představuje vodík, Rg představuje methylskupinu a X představuje brom], 10 ml 2- methyl.....-2-butenu a 40 ml p-dioxanu se při 25° C během asi 15 minut přikape roztok 5 g (55 mmol) chloritanu sodného a 5 g (36 mmol) monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného ve 25 ml vody. Vzniklý roztok se udržuje při 25°C a po 3,5 hodiny se k němu přidá dalších 2,5 g chloritanu sodného a 2,5 g monohydřátu dihydrogenfosforečnanu sodného. Po celkové době reakce 24 hodin se směs 3 x extrahuje dichlormethanem. Vodná fáze se okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a ještě jednou extrahuje. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří. Získaný pevný zbytek se povaří s

2- propanolem. Potom se směs ochladí a pevná látka se odfiltruje, promyje malým množstvím 2-propanolu a vysuší.

Získá se 2,21 g (87 %) 2-brom-l-methylindol-3-karboxylo- vé kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVII, kde Rg představuje vodík, Rg představuje methylskupinu a X představuje brom] ve formě béžové pevné látky o přibližné teplotě tání 198C (za rozkladu) ve dvou dávkách.

Suspenze 2,54 g (10 mmol) 2-brom-l-methylindol3- karboxylové kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVII, kde Rj představuje vodík, Rg představuje methylskupinu a X představuje brom], 2,54 g (10 mmol) chloridu bis(2-oxo3-oxazolidinyl)fosfinové kyseliny, 2,78 ml (20 mmol) triethylaminu a 25 ml 1,2-dichlorethanu se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá směs se ochladí a nalije do 150 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se 30 minut míchá, extrahuje se dichlormethanem (3 x) a spojená organická fáze se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na červený

184 olej. Tento olej se trituruje ve směsi ethylacetátu a hexanů a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Tak se získá 0,95 g vedlejšího produktu o teplotě tání 227 až 228’C (za rozkladu). Filtrát se zkoncentruje na viskosní olej, který se rozpustí v chloroformu a adsorbuje na 9 g silikagelu pro mí χ vo « x au. úíiidtogr Á, X ,.L '.i, V. λ Λ L· X. - J_ X X X d Uj 'C i +e převode do kolony naplněné silikagelem pro mžikovou chromatografii a celý ..sloupea_se_ eluuje ...směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 95 ; 5. Frakce obsahující produkt se spojí, zkoncentrují a zbytek se trituruje za použití isooktanu. Získá se 1,96 g 1,96 g (63%) ) terc.butylesteru 2-brom-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVIII, kde Rpředstavuje vodík, R₂ představuje terc.butoxykarbonylskupinu a R₃ představuje methylskupinu] ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 87 až 88’C.

Analýza pro ^C14^H16^BrNO2 vypoč.: C, 54,21, H, 5,20, N, 4,52, Br 25,76 % nalez.: C, 54,28, H, 5,20, N, 4,49, Br 25,83 %.

K ledově chladné suspenzi 119 mg (1,5 mmol) elementárního selenu ve 2 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku přikape 1,1 ml roztoku komplexu methyllithia a bromidu lithného (1,5M roztoku v etheru). Baňka se otevře do vzdušné atmosféry a pod silným proudem dusíku se výsledná bílá suspenze zahřeje na asi 85’C, aby oddestilovat ether a většina tetrahydrofuranu. Vzniklá polotuhá látka se ochladí v ledové lázni a zředí 1,5 ml dimethylacetamidu, načež se k ní přidá 155 mg (0,5 mmol) terc.butylesteru 2-brom-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny. Výsledný roztok se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0’C a přidají se k němu 2 ml zředěné kyseliny octové. Směs se zředí vodou a extrahuje chloroformem (3 x 10 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (4 x) vysuší síranem sodným a zkoncentrují na zbytek, který je tvořen nazlátlou pevnou látkou. Tato pevná látka se suspenduje ve 2,3 ml směsi

185 kyseliny octové a vody v objemovém poměru 2 : 1 a ke vzniklé suspenzi se přidá 154 mg NaBOg.4H₂O, načež se směs 30 minut míchá při 25’C. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 119 mg (77 %) 2,2'-diselenobis[terč.butylester l-methyl-lH-indol-3-karboxylové kyseliny] (sloučenina č. 129) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde Rg představuje vodík, R₂ představuje terč.butoxykarbonylskupinu a Rg představuje methylskupinu] o teplotě tání 187 až 189°C.

^XH NMR (CDC1₃): d 8,13 (IH, dd, J = 0,7, 7,9 Hz, H-4), 7,31-7,19 (3H, m, ArH), 3,63 (3H, s, NCH₃), 1,44 (9H, s, C(CH₃)₃) .

Analýza pro C_2aH₃₂N₂O₄Se₂ · 0,2H₂0 vypoč.54,06; H, 5,25; N, 4,50%. nalez.: C, 54_?40; H, 5,48; N, 4,11%.

Výroba sloučeniny č. 130 z tabulky 1

K ledově chladnému roztoku 4 ml kyseliny trifluoroctové se pod dusíkem přidá 420 mg (0,68 mmol) 2,2'-diselenobis [terč.butylester l-methyl-lH-indol-3-karboxylové kyseliny] (sloučenina č. 129) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde Rg představuje vodík, R₂ představuje terč.butoxykarbonylskupinu a Rg představuje methylskupinu]. Vzniklá suspenze se udržuje 3 hodiny při 0’C a potom se nalije do ledové vody. Pevná látka se odfiltruje, dobře promyje vodou a vysuší. Získá se 361 mg produktu o teplotě 165 C (za rozkladu). Tato pevná látka se suspenduje v 80 ml 10% vodného hydroxidu amonného a nerozpustná látka se odfiltruje. Hodnota pH filtrátu se nastaví 6N vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 268 mg (78 %)

2,2'-diselenobis[l-methyl-lH-indol-3-karboxylová kyselina] (sloučenina č. 130) (sloučenina obecného vzorce XXIX, kde

Rg představuje vodík, R₂ představuje karboxyskupinu a Rg představuje methylskupinu] ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 174°C (za rozkladu).

186 ^XH NMR ((CD₃)₂SO): d 12,35 (IH, s, CO₂H), 8,04 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,56 (IH, d, J - 8,4 Hz, H-7),

7,31-7,20 (2H, m, ArH) , 3,63 (3H, s, NCH₃) .

Analýza pro (?2oHi6N₂O₄Se₂ · 0,1H₂O vypoč.:C, 47,28; H, 3,21; N, 5,51%.

' , ' ' <' ' ' 3 í y Π «· ·!’ * '· ' '· .· ’·, J Ks.: _t· Í . J .. '·] Λ-Λ.. -· r.

Výroba sloučeniny č, 131 z tabulky 1

K suspenzi 2,79 g (11 mmol) 2-brom-l-methylindol3-karboxylové kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVII, kde Rj představuje vodík, R₃ představuje methylskupinu a X představuje brom] ve 13 ml 1,2-dichlorethanu o teplotě 25°C se přikape 2,41 ml (33 mmol) thionylchloridu. Směs se 2 hodiny zahřívá na 75’C a vzniklý roztok se zkoncentruje na pevnou látku, která se jednou odpaří s dichlormethanem. Získaná pevná látka se ochladí v ledové lázni a rychle se k ní přidá 26 ml 40% vodného methylaminu. Lázeň se odstaví a suspenze se 2 hodiny míchá při 25°C. Pevná látka se odfiltruje, dobře promyje vodou a suší nad oxidem fosforečným 12 hodin při 70°C za tlaku 27 kPa. Získá se 2,2 g (75 %) produktu o teplotě tání 154 až 157’C. Překrystalováním z methanolu se získá 1,91 g čistého 2-brom-l-methylindol3-N- methylkarboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXX, kde Rj představuje vodík, R₃ představuje methylskupinu, R₇ představuje vodík a Rg představuje methylskupinu] ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 159 až 160’C (3 frakce).

K ledově chladnému roztoku lithiummethylselenidu ve 2 ml dimethylacetamidu (který byl vyroben výše popsaným způsobem z 237 mg (3 mmol) elementárního selenu a 2,2 ml 1,5M roztoku methyllithia v etheru) ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 267 mg (1,0 mmol) 2-brom-l-methylindol-3-N-methylkarboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXX, kde Rj představuje vodík, R₃ představuje methylskupinu, R₇ představuje vodík a Rg představuje methylskupinu]. Výsledný roztok se

187

3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0C a přidá se k němu 5% vodná kyselina chlorovodíková.

Směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 10 ml), spojené extrakty se promyjí vodou (2 x) a zkoncentrují za sníženého tlaku na olej _s který se rozpustí v methanolu,. Vzniklý roztok se ochladí ledem a přidá se k němu 113 μΐ 30% vodného roztoku peroxidu vodíku. Směs se 10 minut míchá a vzniklá suspenze se přefiltruje. Pevná látka se promyje 2-propanolem a vysuší. Získá se 183 mg (67 %) 2,2'-diselenobis[N,1dimethyl-lH-indol-3-karboxamidu] (sloučenina č. 131) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde Rj představuje vodík, R₂ představuje skupinu CONHCHg a R₃ představuje methylskupinu] ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 225 až 230C (za rozkladu).

^XH NMR (CDC1₃ + (CD₃)₂SO): d 7,97 (IH, d, J - 7,9 Hz,

H-4), 7,39-7,18 (3H, m, ArH), 6,84 (IH, s, NHCH₃), 3,85 (3H, s, indol NCH₃), 2,12 (3H, d, J - 4,5 Hz, NHCH₃).

Analýza pro ^22^22^4θ2®^β2 ' θ·» ^^2θ vypoč.: C, 48,17; H, 4,37; N, 10,21%. nalez.: C, 48,20; H, 4,22; N, 10,28%.

Výroba sloučeniny č. 132 z tabulky 1

Podobnou reakcí 2-chlor-l-methylindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVII, kde R^ představuje vodík, R₃ představuje methylskupinu a X představuje chlor] s thionylchloridem, jaká je popsána v příkladu I, a reakcí vzniklé látky s třemi ekvivalenty Ν,Ν-diethylethylendiaminu v dichlormethanu při 0’C, po níž následuje zpracování reakční směsi, se získá 2-chlor-lmethylindol-3,N-(2-(diethylamino)ethyl)karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXX, kde Ρ_χ představuje vodík, R_gpředstavuje atom vodíku, R_? představuje skupinu (CH₂)₂NEt₂a X představuje chlor] ve formě měkké pevné látky (výtěžek 68 %), které se použije bez dalšího čištění na následující reakci.

188

Zpracováním této látky lithiumethylselenidem, způsobem popsaným výše, se získá 2,2'-diselenobis[N-[2-(diethylamino)ethyl]-l-methyl-lH-indol-3-karboxamid] (sloučenina č. 132) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde Rg vodík R.> představuje skupinu ^a

Rg představuje methylskupinu] i,výtěžek ó8 %) t „.eplote táni 128 až 130’C. Tato volná báze se nechá reagovat s nadbytkem chlorovodíku ve 2-propanolu, reakční směs se zkoncentruje na olej a získaný olej se nechá vykrystalovat při 25°C. Získá se dihydrochlorid výše uvedené báze (výtěžek 18 %) o teplotě tání 160 až 164’C.

^XH NMR ((CD3)2SO): d 10,13 (IH, s, ⁺NH(CH2CH₃) ₂) , 8,14-8,11 (IH, m, CONH), 7,89 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-4), 7,57 (IH, d, J = 8,4 Hz, H-7), 7,34-7,17 (2H, m, ArH), 3,63 (3H, s, NCH₃), 3,17-3,14 (2H, m, CONHCH₂), 3,06-3,00 (4H, m, N(CH₂CH₃)₂), 2,86 (2H, t, J = 6,5 Hz, C0NHCH₂CH₂), 1,16 (6H, t, J « 7,2 Hz, N(CH₂CH₃)₂).

Analýza pro C₃₂H₄₄N₆0₂Se₂ · 2,0HC1 · 1,7H₂O vypoč nalez

C, 47,67; H, 6,18; N, 10,42; Cl, 8,79%. C, 47,71; H, 6,12; N, 10,35; Cl, 8,97%.

Výroba sloučeniny č. 133 z tabulky 1

K mechanicky míchané suspenzi 15 g (83,5 mmol) 2-chlorindol-3-karboxaldehydu [sloučenina obecného vzorce XXVI, kde Rg představuje vodík, Rg představuje vodík a X představuje chlor] (Schule et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 1972; 305: 523 až 533), 84 ml 2-methyl-2-butenu a 200 ml p-dioxanu se v ledové lázni přidá roztok 40 g chloritanu sodného a 40 g monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného ve 200 ml vody. Vzniklá dvoufázová směs se 3,5 hodiny intenzivně míchá při 25’C. Přidá se dalších 16 g pevného chloritanu sodného a 16 g monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného a

189 vzniklá směs se další 3,5 hodiny míchá. Potom se směs zředí 350 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje 300 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se reextrahují chladným 2% vodným roztokem hydroxidu sodného (3 x 200 ml). Zásadité extrakty ne. spojí a okyselí 6N vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, dobře promyje vodou a usuší na vzduchu (přes noc). Potom se tato pevná látka.-rozpustí. v&150 ml horkého acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá 65 ml hexanu. Směs se 20 hodin nechá stát při 3’C a vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje chladným acetonem a vysuší. Získá se 7,71 g čisté 2-chlorindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVII, kde R-^ představuje vodík, R₃ představuje vodík a X představuje chlor] ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 181,5°C (za rozkladu). Dalším zpracováním vzniklého filtrátu, které se provádí výše uvedeným způsobem, se získá 2,41 g druhé frakce o teplotě tání 179,5°C (za rozkladu). Celkový výtěžek je 10,12 g (62 %).

Chlorid výše uvedené 2-chlorindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVII, kde Rj představuje vodík, R₃ představuje vodík a X představuje chlor] se vyrobí působením thionylchloridu shora uvedeným způsobem. Reakcí tohoto chloridu s nasyceným roztokem bezvodého methylaminu v tetrahydrofuranu při 0’C se získá 2-chlorindol-3-N-methylkarboxamid [sloučenina obecného vzorce XXX, kde R·^ představuje vodík, R₃ představuje vodík,

Rg představuje vodík, R? představuje methylskupinu a X představuje chlor] o teplotě tání 234 až 236°C (výtěžek 51 %).

Zpracováním této látky lithiumethylselenidem, způsobem popsaným výše, se získá 2,2'-diselenobis[N-methyllH-indol-3-karboxamid] (sloučenina č. 133) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde R₁ představuje vodík, R₂ před190 stavuje skupinu CONHCH^ a R₃ představuje vodík] (výtěžek 20 %) o teplotě tání 272 až 275°C (za rozkladu).

^XH NMR ((CD₃)₂SO): 9 12,36 (IH, S, indol NH) , 7,83 (IH, d, J - 7,7 Hz, H-4), 7,79 (IH, d, J - 4,1, NHCH₃) ,

7.,48 (IH, d_f J = 7,7 Hz, H-7) _f 7 „16-7.07 (2H, m, ArH),

2,90 »3H, d, d = 4,1 Hz, NHCri₃),

Analýza pro ^-20^Ηΐ8^4θ2®⁶2 ° θ t 9H₂O vypoč. : 0, 46,15; H, 3,83; N, 10,781. .... - ----------------nalez.:C, 46,08; H, 3,44; N, 10,45*.

Výroba sloučeniny 134 z tabulky 1

Chlorid 2-chlorindol-3-karboxylové kyseliny [sloučenina obecného vzorce XXVII, kde R^ představuje vodík, R₃ představuje vodík a X představuje chlor] se vyrobí působením thionylchloridu shora uvedeným způsobem. Reakcí tohoto chloridu se třemi ekvivalenty N,N-diethylethylendiaminu etheru způsobem uvedeným výše a následujícím zpracováním reakční směsi se získá 2-chlorindol-3-N-(2-(diethylamino)ethyl)karboxamid [sloučenina obecného vzorce XXX, kde Rj představuje vodík, R₃ představuje vodík, R_g představuje vodík, R₇ představuje CH₂NEt₂ a X představuje chlor] o teplotě tání 99 až 108°C (výtěžek 38 %).

^•H NMR (CDC1₃) : 9 11,50 (IH, s, indol NH) , 8,19 (IH, d, J = 6,5 Hz, H-4), 7,33 (IH, d, J = 8,4 Hz, H-7),

7,21-7,15 (3H, m, ArH a CONH), 3,54 (2H, q,

J = 5.3 Hz, C0NHCH₂) , 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz,

CONHCH₂CH₂) , 2,59 (4H, q, J = 7,2 Hz, N(CH₂CH₃)₂), 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz, N(CH₂CH₃)₂).

191

Zpracováním této látky lithiumethylselenidem, způsobem popsaným výše, se získá 2,2'-diselenobis[N-[2(diethylamino)ethyl]-lH-indol-3-karboxamid] (sloučenina č. 134) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde Rg představuje vodík, R~, představuje skupinu CONHfCH ·, a R. představuj vodík] (výtěžek 44 %) o teplotě tání 225 až 226 °C (za rozkladu). Tato báze se výše uvedeným způsobem převede na dihydrochloridovou sůl (výtěžek 85 %-) o teplotě tání 257 až 259°C (za rozkladu).

^XH NMR ((CD3)2SO): d 12,75 (IH, S, indol NH) , 10,08 (IH, s, ⁺NH(CH2CH₃)₂) , 8,09 (IH, t, J = 5,7 Hz, CONHl,

7,93 (IH, d, J = 8,9 Hz, H-4), 7,51 (IH, d, J = 6,8 Hz, H-7), 7,19-7,12 (2H, m, ArH), 3,78-3,73 (2H, m,

C0NHCH₂), 3,32 (2H, t, J = 6,5 Hz, CONHCH₂CH₂), ,29-3,20 (4H, m, N(CH₂CH₃)₂), 1,26 (6H, t, J = 7,2 Hz, N(CH₂CH₃)₂) .

Analýza pro C₃₀H₄₀N₆O₂Se₂ · 2,0HC1 · 1,0H₂O vypoč nalez

C, 47,07; H, 5,79; N, 10,98; C, 47,01; H, 5,70; N, 10,56;

Cl, 9,26%. Cl, 8,87%.

Výroba sloučeniny 135 z tabulky 1

Směs 2,09 g (10 mmol) 2-chlorindol-3,N-methylkarboxamidu [sloučenina obecného vzorce XXX, kde Rg představuje vodík, Rg představuje vodík, Rg představuje vodík, R₇ představuje methylskupinu a X představuje chlor],

1,72 g (10 mmol) hydrochloridu 2-diethylaminoethylchloridu (n = 2, Q = chlor, Rg = R_g = ethyl), 7,5 g (23 mmol) bezvodého uhličitanu česného, 3 g aktivovaného molekulárního síta 3A a 20 ml acetonu se 16 hodin míchá pod atmosférou dusíku při 25’C. Vzniklá směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje. Vzniklá pevná látka se rozdělí mezi chlo192 roform a vodu. organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje na zbytek, který se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 5:8. Pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se 1,43 g 2-chlor-l-[2-(diethylamino' ethyl ] ve thvl-iH- ’ ndr© --3-93 rboxa v i de Γ κΐ ου'™ ~ ~· obecného vzorce XXX, kde r^ představuje vodík, R₃ představuje (CH₂)₂NEt₂, Rg představuje vodík, R? představuje methylskupinu a X představuje chlor} (výtěžek 46 %} o teplotě tání 103 až 104°C.

^XH NMR (CDClg) : 3 8,24 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4) ,

7,33-7,21 (3H, m, ArH), 6,35 (IH, s, CONHCHg), 4,27 (2H, t, J = 7,6 Hz, 1-NCH₂) , 3,06 (3H, d, J = 4,8 Hz, CONHCHg), 2,73 (2H, t, J = 7,5 Hz, 1-NHCH₂CH₂) ,

2,62-2,55 (4H, m, N(CH₂CH₃)₂), 1,02 (6H, t, J = 7,0 Hz, N(CH₂CH₃)₂) .

Zpracováním této látky lithiumethylselenidem, způsobem popsaným výše, se získá 2,2'-diselenobis[1[ 2-(diethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-3-karboxamid] (sloučenina č. 135) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde Rj- představuje vodík, R₂ představuje skupinu CONHCHg a Rg představuje skupinu vzorce (CH₂)₂NEt₂] (výtěžek 63 %) o teplotě tání 156 až 157°C.

Analýza pro ^C32^H44^N6°2^Se2'^0/5H2° vypoč.: C, 54,01, H, 6,37, N, 11,81 % nalez.: C, 54,14, H, 6,23, N, 11,54 %.

Příklad L

Výroba sloučeniny č. 136 z tabulky 1 způsobem znázorněným ve schématu 11

K ledově chladnému roztoku 15 g (50 mmol) N-trifluoracetamidu D-tryptofanu, syntetizovaného výše popsanými

193 způsoby (J. Org. Chem. 1979; 44: 2805 až 2807) v 50 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku postupně přidá 7,1 g (52,5 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 10,83 g (52,5 mmol)

1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Po 15 minutách se ke vzniklému roztoku přidá 5,74 ml (52,6 mmol) benzylaminu. Vzniklý roztok se 1 hodinu udržuje při teplotě 0 až 5‘C a potom se přes noc nechá ohřát na 25 °C. Směs se přefiltruje a oddělená pevná látka se promy j e ethylacetátem. -Filtrát- se. -zkoncentru-na olej, který se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu. Vzniklý roztok se postupně promyje vždy 250 ml 10% vodné kyseliny octové, vody, 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného, vody a roztoku chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získaný pevný zbytek se nechá vykrystalovat ze 170 ml směsi 2-propanolu a petroletheru v poměru 65 : 35. Získá se 12,81 g (66 %) (R)-N-(fenylmethyl)-a-[(trifluoracetyl)amino]-lH-indol-3-propanamidu [sloučenina obecného vzorce II, kde Rg představuje vodík, R₂ představuje skupinu CH₂CH(NHCOCF₃)CONHCH₂Ph a Rg představuje vodík] ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 186 až 188“C, které se přímo použije na následující reakci.

K ledově chladnému roztoku 10 g (25,7 mmol) (R) -N- (fenylmethyl) -a-[ (trif luoracetyl)amino]-lH-indol-3propanamidu [sloučenina obecného vzorce II, kde Rg představuje vodík, R₂ představuje skupinu CH₂CH(NHCOCFg)CONHCH₂Ph a Rg představuje vodík] v 70 ml tetrahydrofuranu se přikape chlorid selenný (Se₂Cl₂). Vzniklá tmavočervená suspenze se 4 hodiny míchá při teplotě 0 až 5’C a potom se rozloží přídavkem 300 ml vody. Pevná látka se odfiltruje, dobře promyje vodou a usuší na vzduchu. Získá se 12 g nečistého produktu ve formě oranžové pevné látky. Část této látky (10,7 g) se rozpustí ve 100 ml methanolu a vzniklý roztok se ochladí pod atmosférou dusíku v ledové lázni. Potom se k tomuto roztoku přidá asi 1 g tetrahydroboritanu sodného (po částech), přičemž tato látka se přidává tak dlouho, dokud nezmizí zabar194 vení. Směs se ihned nalije do dělicí nálevky propláchnuté dusíkem, která obsahuje 200 ml etheru. Vzniklá směs se zředí 200 ml vody, potom se směs protřepe a oddělí se fáze. K vodné vrstvě se přidá malé množství přídavného tetrahydroboritanv sodného, znovu se provede ev^rakce a vodná fáze se ochladí ledem a okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou na pH 1. Vzniklá vodná fáze se 2 x extrahuje ethylacetátem a -potom se spojené extrakty -vysuší- síranem--horečnatým . a přefiltrují přes vrstvu silikagelu pro mžikovou chromatografii. Filtrát se zkoncentruje, a tak se získá 5,91 g pěny, která se rozpustí přibližně ve 40 ml absolutního ethanolu. Vzniklý roztok se několik hodin uchovává při 25° C, aby započala krystalizace a potom se uloží při teplotě 5’C. Pevná látka se odfiltruje, promyje 2-propanolem a vysuší. Získá se 4,23 g čistého [R-(R*,R*)]-2,2'-diselenobis[N-(fenylmethyla-[(trifluoracetyl)amino]-lH-indol-3-propanamidu] [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde Rg představuje vodík, R₂představuje skupinu CH₂CH(NHCOCF₃)CONHCH₂Ph a R₃ představuje vodík] ve formě žluté práškovité pevné látky o teplotě tání 181 až 185°C.

Analýza pro ^C40^H34^N6°4^F6^Se2^,H2° vypoč.: C, 50,43, H, 3,81, N, 8,82 % nalez.: C, 50,47, H, 3,57, N, 8,71 %.

Filtrát se podrobí dalšímu zpracování chromatografii na silikagelu pro mžikovou chromatografii, přičemž eluce se provádí nejprve dichlormethanem a potom 7% roztokem ethylacetátu v dichlormethanu. Po následující krystalizaci ze získá dalších 671 mg produktu o teplotě tání 180 až 183’C.

K suspenzi 233,5 mg (0,25 mmol) tohoto diselenidu ve 4,5 ml suchého absolutního ethanolu se přidá 95 mg (2,5 mmol) tetrahydroboritanu sodného a vzniklá směs se 15 minut vaří pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá dalších 95

195 mg tetrahydroboritanu sodného. Potom se směs 1,25 hodiny vaří pod zpětným chladičem a přidá se k ní třetí dávka (95 mg) tetrahydroboritanu sodného. Směs se znovu 30 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na 25°C, zředí methanolem a nalije do míchané ledově chladné směsi. 6N kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu. Vzniklá směs se intenzivně míchá 15 minut, potom se přefiltruje, oddělí se fáze- a vodná fáze se -ještě jednou extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se reextrahují 5% vodnou kyselinou chlorovodíkové (5 x). Kyselé vodné vrstvy se spojí a zředí stejným objemem ethylacetátu. K této směsi se za míchání a pečlivého sledování hodnoty pH opatrně přidává 10% vodný roztok hydroxidu sodného až do pH 9,5. Vzniklá žlutá sraženina se odfiltruje, dobře promyje vodou a vysuší. Získá se 90 mg [R-(R* ,R*)]-2,2 '-diselenobis [a-amino-N-( f enylmethyl) lH-indol-3-propanamidu] (sloučenina č. 136) [sloučenina obecného vzorce XXIX, kde Rj představuje vodík, R₂ představuje skupinu CH₂CH(NH₂)CONHCH₂Ph a R₃ představuje vodík] ve formě žluté práškovité pevné látky o teplotě tání 172 až 174 °C.

^XH NMR ((CD₃)₂SO): δ 11,62 (IH, s, NH) , 8,23 (IH, t,

J = 5,1 Hz, NHCH₂), 7,61 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,3 8 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,35-6,95 (7H, m, ArH), 4,20,

4,17 (2xlH, 2xdd, J = 15,2, 5,8 Hz, NHCH₂), 3,46-3,40 (IH, br m, Ar-CH₂CH) , 3,04-2,98 (IH, bř~m, Ar-CH),

2,75-2,68 (IH, br m, Ar-CH), 1,70 (2H, br s, NH₂).

Analýza pro ^C36^H36^N6°₂Se₂-l,5H₂O vypoč.: C, 56,18; H, 5,11; N, 10,68%. nalez.: C, 55,91; H, 4,72; N, 10,68%.

Zpracováním ethylacetátové vrstvy z reakce s bází se získá 15 mg přídavného produktu o teplotě tání 165 až 171°C. Celkový výtěžek činí 105 mg (57 %).

196

Výroba sloučeniny č. 137 z tabulky 1

Jako výchozí látky se použije N-trifluoracetamidu L-tryptofanu (J. Org. Chem. 1979; 44: 2805 až 2807) a provedou se stejné postupy- jaké byly popsány v souvislostí, se syntézou sloučeniny č. ±36 z tabulky 1. Zisku se [S-(R ,K )]2,2'-diselenobis[a-amino-N-(fenylmethyl)-lH-indol-3-propanamid] (-sloučenina1J7XJsJ.oučenina..-Obso_n_áhQ-_vs.Qrce ,ΧΧΙΧ,,„kde________

R^ představuje vodík, R₂ představuje skupinu CH₂CH(NH₂)C0NHCH₂Ph a R₃ představuje vodík] ve formě žluté práškovité pevné látky o teplotě tání 171 ’C (za rozkladu).

Biologické a biochemické účinky

Zkouška inhibice tyrosin kinasy a inhibiční účinky na růst buněk v tkáňové kultuře

V tabulce 2 jsou uvedena reprezentativní data vztahující se k inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru a k inhibici růstu buněk.

Pod označením číslo se rozumí číslo, kterým je příslušná sloučenina označena v tabulce 1.

Hodnota IC_5Q (EGRF-R) představuje koncentraci léčiva, které je zapotřebí pro snížení zavedení P^2 do GAT o 50 %.

Hodnota IC₅₀ (PDGF-R) představuje koncentraci léčiva, které je zapotřebí pro snížení zavedení P^2 do Glu-Tyr o 50 %.

Hodnota IC_5Q inhibice růstu (tj. růstu buněk) představuje koncentraci léčiva, které je zapotřebí pro snížení růstu buněk o 50 %.

197

Tabulka 2

Hodnoty IC₅₀ vybraných sloučenin z tabulky 1 pro inhibici EGRF-R a PDGF-R a pro inhibici růstu buněk

Číslo	IC₅₀ (μΜ) nebo % inhibice ... _ _ _ ^í-vinn. „u _:	Inhibice růstu

	EGRF-R	PDGF-R
1 '	14,9
2	26%
3	43%	8,6%
4	27%
5	4%
6	25	8,5%
7	1,3		94
8	8,5
9	52%		16
10	10%		34
11	24%
12	3%
13	43%
14	22
15	6,8
16	23
17	12,5%
18	2%	9%
19	10%
20	9
21	1,0		64
22
23
24	19%
25	θ,7
26	23%	5%
27	17,8		2,3
28	33
29	θ,3		25-100
30	9,3		8
31	35,5		1
32	34,5	4,7%	36
33	39	16,7%	3,0
34	38	12,8%	2,7
35	16,5	33,9%
36	4,8		59

198

Tabulka 2 (pokračování)

Inhibice růstu

Číslo

IC₅₀ (μΜ) nebo % inhibice ^; ' ' <·' * I ‘

	EGRF-R	PDGF-R
37	3,3
. 38, .,	______ ,_3&_T5%-, -	_______________	----------,...1,6
39	20,6		7,4
40	16,3%		5,2
41	8,4		>25
42	26%
43	2,9
44	16,6%	5%	2,4
45	1,6
46	11)4%		2,7
47	0,85		6
48	35,5
49	84,1
50	16,0	62,6%
51	7,0
52	68,2	18,3%
53	4,2
54	29	20,6%
55	44
56	7,3	44,5%
57	46%	14,5%
58	68%
59	30,5	11,4%
60	53%
61	37%	11%
62	6,0	71%	5,3
63	60
64	29
65	17,8
66	θ,3
67	18%	2%
68	14%		1,8
69	55,6%	8,9%
70	8,6	1%	12
71	20%	5%	52
72	47%	22%
73	4,3	21%	9,3
74	23%
75	6%	3%	4

199

Tabu	1 k a	2	(pokračování)
Číslo	IC_sn (μΜ) nebo % inhibice Inhibice při 100 μΜ rustu
	FGRF-R		P.DGF-R
76	7%		19%	22
77	9%		1%
78	27%		7%
79	' 11%		20%	1,9
80	0%		16%
81	3,6		2%	17
82	6,5			24
83	22,3		57%	10
84	35%		22%
85	8%		7%
86	4,9		5%
87	34%		44%
88	54		51%
89	11,4		3%
90	26		36,5
91	5,2
92
93	30%
94
95	9,4
96
97	10,1		28,1	1,8
98	1,5		9%	5-12
99	40		19%	2,8
100	18%		23%
101	5,5
102	6,1
103	7%			3,8
104	20%
105	16,9		33%
106	34%
107	12,0
108	20%
109	47		8%
110	13
111	5,3		76%
112	10,0		69%
113	5%		29%
114	42 ,9		7,0
115	26		19,7	>50
116	4%		7,9

200

	Tabulka	2	(pokračování)
	IC₅₀ (/xM) nebo	Inhibice
Číslo	% inhibice při 100 μΜ	růstu
	EGRF-R	PDGF-	R
	.....·-·'·.·-'. — .·		.....-----
117	25%	4,2
118	⁴»7	78%
119	21,2	73%
120	6,9
121	5,6
122	51%
123
124
125	78%
126	60%
127	6,8
128
129	31%
130	³>5
131	5,8		5,5
132	4,7		20
133	13,0		<5
134	4,6		8
135	6,9
136
137

Zkouška s tyrosin kinasou receptorů EGF

Membránové vesikuly se připraví způsobem popsaným v Cohen, S., Ushiro, Η., Stoscheck, C. a Chinkers, M. Komplex receptorů nativního epidermálního růstového faktor-kinasa z membránových vesikul z oddělené plasmy (J. Biol. Chem. 1982; 257: 523 až 531 se udržuje až do použití ve zmrazeném stavu při -90°C. V době zkoušení se membrány solubilizují ve 4% Tritonu X-100 a 10% glycerolu. Reakce se provádí v jamkách 96-jamkové mikrotitrové misky v celkovém objemu 125 1. Do jamek se uvede pufr obsahující 20mM Hepes (pH 7,4, 15mM chloridu hořečnatého, 4mM chloridu manganatého

201 a 0,02% BSA a potom 5 až 20 mg membránového proteinu a 150 ng epidermálního růstového faktoru. Misky se inkubují 10 minut při teplotě místnosti, aby se aktivovala receptor kinasa. Přidá se 20 g GAT (statistický polymer glycinu, alaninu a tyrosinu) a 0,2 mCi α-[Ρ³²] ATP bučí se sloučeninou nebo bez ní a směs se inkubuje 30 minut pří teplotě místnosti. Reakce se zastaví přídavkem 125 ml 30% TCA, sraženina se 2 x promyje 200 ml 15% TCA na 0,65μιη filtrech a a stanoví se počet rozpadu na filtrech scintilační spektrometrií.

Zkouška inhibice tyrosin kinasy receptoru PDGF

Rekombinantního baculoviru obsahujícího doménu intracelulární tyrosin kinasy receptoru humánního PDGF β se použije pro infekci buněk SF9 za účelem nadexprese proteinu. Pro zkoušku se použije buněčných lysátů. Měří se schopnost tyrosin kinasy fosforylovat glutamát-tyrosinový substrát za přítomnosti P³²-ATP. Inhibice se měří na základě počtu rozpadů, které odpovídají zavedení P³² do Glu-Tyr v TCA precipitovatelné látce.

V tabulce 2 jsou uvedena reprezentativní data vztahující se k inhibici tyrosin kinasy receptoru PDGF. Pod označením číslo se v tabulce 2 rozumí číslo, kterým je příslušná sloučenina označena v tabulce 1.

Podrobné studie biologických účinků sloučenin č. 21 a 70

Účinky na buňky v tkáňové kultuře

Fibroblasty Swiss 3T3, jejichž růst byl zastaven na dobu 24 hodin v médiu neobsahujícím sérum, se exponují různým koncentracím zkoušených sloučenin po dobu 2 hodin.

Potom se buňky exponují jednotlivým růstovým faktorům na dobu 5 minut a blotační metodou Western blotting za použití

202 fosfortyrosinových protilátek se zjistí proteiny, které byly fosforylovány na tyrosinu v odpovědi na mitogeny. Podobných technik se použije pro národové buněčné linie pouze s tím rozdílem, že se zvýší doba, po kterou se buňky udržují v médiu bez séra.

Při koncentraci 10 až 50mM sloučenina 21 potlačuje: 1} EGF mediovanou fosforylaci různých endogenních proteinů; 2) PDGF mediovanou autofosforylaci receptoru PDGF, jakož i PDGF mediovanou fosforylaci tyrosinu jiných endogenních proteinů a 3) bFGF-mediovanou fosforylaci tyrosinu. Sloučenina č. 70 je selektivnější a inhibuje pouze bFGF-mediovanou fosforylaci tyrosinu při tak nízké koncentraci, jako je 2mM.

Účinky na mitogenesi zprostředkovanou růstovým faktorem

Fibroblasty Swiss 3T3, jejichž růst byl zastaven na dobu 24 hodin v médiu neobsahujícím sérum, se exponují různým koncentracím zkoušených sloučenin po dobu 2 hodin. Potom se buňky exponují jednotlivým růstovým faktorům na dobu 24 hodin a zjišíuje se mitogenese měřením zavedení tritiovaného thymidinu do DNA.

Koncentrace sloučenin č. 21 a 70, které je zapotřebí pro inhibici mitogenese mediované růstovým faktorem o 50 % pro různé růstové faktory je uvedena dále:

Růstový faktor ΙΌ₅₀(μΜ) č. 21 ΙΟ₅θ(μΜ) č. 70

EGF 2 3

PDGF 8 4 bFGF 13 3 sérum 19 3

203

Zkouška inhibice růstu

Myší fibroblasty (Swiss 3T3) se udržují v médiu dMEM/F12 obsahujícím 10 % fetálního telecího séra. Do jednotlivých jamek 24 jamkové misky se umístí vždy 2 ml suspenze buněk o hustotě 1 x 10⁴/ml zároveň s různou koncentrací inhibitoru nebo bez něho. Buňky se nechají růst při 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého po dobu 72 hodin a potom se spočítají v Coulterově počítači. Data se vyjádří jako koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí pro snížení rychlosti růstu o 50 %.

Sloučenina č. 21 vykazuje inhibiční účinek na růst různých humánních nádorových buněčných linií, jakož i na fibroblasty Swiss 3T3. Koncentrace sloučeniny č. 21, které je zapotřebí pro inhibici růstu buněk o 50 % je uvedena dále:

Buněčná linie IC_5Q (Η·^Μ)

MDA 468 prsní	43
A431 epidermoidní	62
A549 plicní	30
MDV-7 prsní	39
MDA-231 prsní	15
fibroblasty Swiss 3T3	64
HT-29 z tlustého střeva	55

Přestože struktury obsahující karboxylové skupiny patří mezi nejúčinnéjší inhibitory enzymů, špatně se transportují do buněk, zatímco méně účinné estery se transportují dobře a když jsou již v cytoplasmě, je jim vysoká účinnost dodána působením esteras. Z toho důvodu mohou být estery vhodnější než karboxylové kyseliny podle tohoto vynálezu.

204

Data uvedená v tabulce 2 ukazují, že 2-thioindoly obecného vzorce I uvedené v tabulce 1 zahrnují sloučeniny, které jsou účinné jako silně inhibitory proteinových tyrosin kinas a jako cytotoxická činidla.

Vynález se neomezuje na konkrétní provedení, která byla uvedena v tomto popisu, poněvadž je možno jej různými způsoby obměňovat a modifikovat, aniž by to mělo za následek únik z rozsahu z nárokované ochrany. Pro tento rozsah jsou určující především následující patentové nároky.

Claims

Ε Ν Τ Ο V É Ν 3UŘ Ο Κ Υ

Ο·

1. 2-]Ehioindoly, 2-indolinthiony a poIysuTfrdyy obecného vzorce I a IV kde (I) (IV) představuje atom vodíku, atom halogenu, nebo skupinu vzorce R, OH, OCOR, OR, CF₃ , N0₂, NH₂, NHR, COOH, CONHR, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOR, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHR a (CH₂)_nNRR a dále představuje nahrazení jednoho nebo dvou kruhových methinových atomů,

-CH=, azaatomy, -N=;

r₂ představuje alkylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOR, (CH₂)_nC0R, (CH₂)_nSO₂R, (CH₂)_nSO₂NRR, (CH₂)_nSO₂NHR, CH=CHCOOH, (CH₂)_nCH-COOH, (CH₂)_nCH-COOH, (CH₂)_nC0NH₂,

OH NH₂ (CH₂)_nCONHR, (CH₂)_nC0NRR, (CH₂)_nC0NHCH₂Ph,

CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH₂)_nCONHPh, (CH₂)_nC0NHPhR nebo SO₂Y;

n představuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;

R představuje nižší alkylskupinu;

206 r₃ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo benzylskupinu;

Y představuje cyklický zbytek odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazoli’., který je popřínadé substituován nižší alkylskupinou nebo skupinou vzorce ^coH, OH, ÓCOR, NH₂, CONHR, CONRR, OR nebo NHR, a

R₄ představuje skupinu vzorce SH, S_QX a S_OQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 a X představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo cyklický zbytek odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu a Q představuje další
2-thioindolylový zbytek obecného vzorce I;

a jejich farmaceuticky vhodné soli, s vyloučením souboru sloučenin zahrnujícího

2—(2—thioxo-3-indolinyl)octovou kyselinu,

2- (l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)octovou kyselinu, methyl-2-(2-thioxo-3-indolinyl)acetát, ethyl-2-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)acetát, bis[methylindolinyl-3-acetát-(2)]disulfid, bis[indolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid, bis[methylindolyl-3-acetát-(2)Jtrisulfid, bis[l-methylindolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid

2. 2-thioindoly podle nároku 1, kterými jsou methyl-2-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)acetát, N-benzyl(2-thioxo-3-indolinyl)acetamid,
3- (2-thioxo-3-indolinyl)propanová kyselina,

3-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)propanová kyselina,

207 methyl-3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanoát, ethyl-3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanoát,

3- (l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)propanoát, ethyl-3-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)propanoát, N-benzyl-3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanamid, 'ϊ™ ζ J-inaoi.Lřiyi rySfclliife _f
4- (l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)butanová kyselina, methyl-4-(2-thioxo-3-indolinyl)butanoát, methy1-4-(1-methy1-2-thioxo-3-indo1inyí)butanoát, N-fenyl (l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)karboxamid, N-fenyl(l-methyl-2-methylthio-3-indolinyl)karboxamid, 3-benzoyl-l-methyl-2-indolinthion,

3-(4'-karboxybenzoyl)-l-methyl-2-indolinthion a 3-(4'-methoxykarbonylbenzoyl)-l-methyl-2-indolinthion a jejich farmaceuticky vhodné soli.

3. Polysulfidy podle nároku 1, kterými jsou

2,2'-dithiobis[methyl-2-(l-methyl-3-indolyl)acetát], bis[indolyl-3-octová kyselina-(2)]trisulfid, bis[ethyl-l-methylindolyl-3-acetát-(2)jdisulfid,

2,2'-dithiobis[N-benzyl-2-(3-indolyl)acetamid], bis[indolyl-3-propanová kyselina-(2)jdisulfid,

2,2'-dithiobis[3-(l-methyl-3-indolyl)propanová kyselina], bis[ethylindolyl-3-propanoát-(2)]disulfid,

2,2'-dithiobis[methyl-3-(3-indolyl)propanoát],

2,2'-dithiobis[methyl-3-(l-methyl-3-indolyl)propanoát], bis[5-methylindolyl-3-propanová kyselina-(2)]disulfid, bis[ethyl-5-methylindolyl-3-propanoát-(2)]disulfid,

208 bis[6-methylindolyl-3-propanová kyselina-(2) ]disulfid, bis[ethyl-6-methylindolyl-3-propanoát-(2)]disulfid, bis[7-methylindolyl-3-propanová kyselina-(2) ]disultid, bis[ethyl-7-methylindolyl-3-propanoát-(2) ]disulfid,

2,2' -dithiobis [N-benzyl-3- (3--indolyl)propanamid], bis[indolyl-3-butanová kyselina-(2)Jdisulfid,

2,2’-dithiobis[4-(l-methyl-3-indolyl)butanová kyselina], bis[methylindolyl-3-butanoát-(2)Jdisulfid, bis[methyl-l-methylindolyl-3-butanoát-(2)]disulf id, bis[N-fenyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2) ] — disulfid bis[N-fenyl-l-ethylindolyl-3-karboxamid-(2) ] disulfid, bis[N-fenyl-4-chlor-l-methylindolyl-3-karboxamid(2)Jdisulfid, bis[N-fenyl-5-chlor-l-methylindolyl-3-karboxamid(2)Jdisulfid, bis[N-fenyl-7-chlor-l-methylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid, bis[N-fenyl-l-methyl-7-azaindolyl-3-karboxamid(2)Jdisulfid, bis[N-fenyl-l,4-dimethylindolyl-3-karboxamid(2)Jdisulfid, bis[N-fenyl-l,5-dimethylindolyl-3-karboxamid(2)Jdisulfid, bis[N-fenyl-l,6-dimethylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid, bis[N-fenyl-l,7-dimethylindolyl-3-karboxamid(2)Jdisulfid,

209 bis[N-fenyl-4-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-fenyl-5-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-fenyl-6-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid-i2)jdisulťid, bis[N-fenyl-7-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2) Jdisulfid, bis[N-methyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2 j]disulfid, bis[N-methyl-l-benzylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid, bis[N-methylfenylsulfony1-2-indoly1jdisulfid, bis[3-benzoyl-l-methylindol-( 2)]dosulfid, bis[3-(4'-karboxybenzoyl)-1-methylindol-(2)]disulfid, bis[3-(4'-methoxykarbonylbenzoyl)-1-methylindol-(2)]disulfid, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

4. Farmaceutický prostředek pro potlačování chorob závislých na proteinové tyrosin kinase u savců, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství 2-thioindolu, 2-indolinthionu nebo polysulfidu obecného vzorce I nebo IV

S (IV)

210 kde r₁ představuje atom vodíku, atom halogenu, nebo skupinu vzorce R, OH, OCOR, OR, CF₃, NO₂, NH₂, NHR, COOH, CONHR, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOR, (CH₂)_nNH₂,

ÍCK.> ’..WK 3 fCH.J vpn .⁷¾ dálp představuje nahrazení jednoho nebo dvou kruhových aethinových atomů,

-CH=, azaatomy, -N=;

R₂ představu jealkylskupihus2a^_ž4'atomyuhlíkunebo skupinu vzorce (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOR, (CH₂)_nCOR, (CH₂)_nSO₂R, (CH₂)_nSO₂NRR, (CH₂)_nSO₂NHR, CH=CHCOOH, (CH₂)_nCH-COOH, (CH₂)_nCH-COOH, (CH₂)_nCONH₂,

OH NH₂ (CH₂)_nCONHR, (CH₂)_nC0NRR, (CH₂)_nCONHCH₂Ph,

CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH₂)_nCONHPh, (CH₂)_nCONHPhR nebo SO₂Y;

n představuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;

R představuje nižší alkylskupinu;

r₃ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo benzylskupinu;

Y představuje cyklický zbytek odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, který je popřípadě substituován nižší alkylskupinou nebo skupinou vzorce COOH, OH, OCOR, NH₂, CONHR, CONRR, OR nebo NHR; a

R₄ představuje skupinu vzorce SH, S_QX a S_qQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 a X představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo cyklický zbytek odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu a Q představuje další 2-thioindolylový zbytek obecného vzorce I;

nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

211
5. Farmaceutický prostředek pro léčbu aberantního růstu buněk u savců, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství 2-thioindolu, 2-indolinthionu nebo polysulfidu obecného vzorce I nebo IV kde (I) (IV)

Rg představuje atom vodíku, atom halogenu, nebo skupinu vzorce R, OH, OCOR, OR, CFg, NO₂, NH₂, NHR, COOH, CONHR, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOR, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHR a (CH₂)_nNRR a dále představuje nahrazení jednoho nebo dvou kruhových methinových atomů,

-CH=, azaatomy, -N=;

R₂ představuje alkylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOR, (CH₂)_nCOR, (CH₂)_nSO₂R, (CH₂)_nSO₂NRR, (CH₂)_nSO₂NHR, CH=CHCOOH, (CH₂)_nCH-COOH, (CH₂)_nCH-COOH, (CH₂)_nCONH₂,

OH NH₂ (CH₂)_nCONHR, (CH₂)_nCONRR, (CH₂)_nCONHCH₂Ph,

CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH₂)_nCONHPh, (CH₂)_nCONHPhR nebo SO₂Y;

n představuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;

R představuje nižší alkylskupinu?

R₃ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo benzylskupinu;

212

Y představuje cyklický zbytek odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu, který je popřípadě substituován nižší alkylskupinou nebo skupinou vzorce COOH, OH, OCOR, NH₂, CONHR, CONRR, OR nebo NHR; a

R₄ představuje sKupinu vzorce i>H, š_QX a S_OQ, kde o představuje číslo s hodnotou !<, 2 ^nebo 3 ar X-představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo cyklický zbytek odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu a Q představuje další 2-thioindolylový zbytek obecného vzorce I;

nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
6. Thioindol podle nároku 1, kterým je 3-(2-thioxo3-indolinyl)propanová kyselina.
7. Thioindol podle nároku 1, kterým je 4-(2-thioxo3-indolinyl)butanová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
8. Polysulfid podle nároku 1, kterým je benzyl[N-fenyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)Jdisulfid.
9. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis[(indolyl-3-octová kyselina-(2)]trisulfid.
10. Thioindol podle nároku 1, kterým je N-benzyl(2-thioxo-3-indolinyl)acetamid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
11. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis[indolyl-3-propanová kyselina-(2)]disulfid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.

213
12. Polysulfid podle nároku 1, kterým je

2,2’-dithiobis[3-(l-methyl-3-indolyl)propanová kyselina] nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
13. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis, f.í^ uk; , ’ ‘
14. Polysulfid podle nároku 1, kterým je

2,Τ' -dlthiobíš [methy 1-3’- (l-methyl-3-indolyl)propanoát] .
15. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis[6-methylindolyl-3-propanová kyselina-(2)Jdisulfid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
16. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis[ethyl-6-methylindolyl-3-propanoát-(2)Jdisulfid.
17. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis[7-methylindolyl-3-propanová kyselina-(2)]disulfid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
18. Polysulfid podle nároku 1, kterým je 2,2'-dithiobis[N-benzyl-3-(3-indolyl)propanamid].
19. Polysulfid podle nároku 1, kterým je

2,2'-dithiobis[4-(l-methyl-3-indolyl)butanová kyselina] nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
20. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis[methyl-l-methyliindolyl-3-butanoát-(2)]disulfid.
21. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis[N-fenyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid.

214
22. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis[Nfenyl-5-chlor-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)Jdisulfid.
23. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis[Nfenyl-6-methoxy-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid.
24. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis[Nf enyl~7-methoxy“l”jnethylindolyl3”karboxamid” ( 2) Jdisulf id „
25. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis[N-methyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)Jdisulfid.
26. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis[N-benzyl-l-methylindolyl-3-karboxamid-(2)Jdisulfid.
27. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis[N-methylfenylsulfony1-2-indoly1]disulfid.
28. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis[3-(4'-karboxybenzoyl)-1-methylindol-(2)Jdisulfid.
29. Polysulfid podle nároku 1, kterým je bis[3(4'-methoxykarbonylbenzoyl)-1-methylindol-(2)Jdisulfid.
30. Thioindol podle nároku 1, kterým je methyl3-(l-methyl-2-thioxo-3-indolinyl)propanoát.
31. Thioindol podle nároku 1, kterým je ethyl3-(1-methy1-2-thioxo-3-indoliny1)propanoát.
32. Thioindol podle nároku 1, kterým je N-benzyl3-(2-thioxo-3-indolinyl)propanamid.

215 rx oc

CO cn
33. Σγ^βίβηοίηάοΐγ, 2-indolínšélenony a selenidy obecného vzorce I a XXXII (XXXII)

Rg představuje atom vodíku, atom halogenu, nebo skupinu vzorce R, OH, OCOR, OR, CF₃, N0₂, NH₂, NHR, COOH, CONHR, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOR, (CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nNHR a (CH₂)_nNRR a dále představuje nahrazení jednoho nebo dvou kruhových methinových atomů,

-CH=, azaatomy, -N=;

R₂ představuje alkylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOR, (CH₂)_nCOR, (CH₂)_nSO₂R, (CH₂)_nSO₂NRR, (CH₂)_nSO₂NHR, CH=CHCOOH, (CH₂)_nCH-COOH, (CH₂)_nCH-COOH, (CH₂)_nCONH₂,

OH NH₂ (CH₂)_nCONHR, (CH₂)_nCONRR, (CH₂)_nCONHCH₂Ph,

CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH₂)_nCONHPh, (CH₂)_nCONHPhR nebo SO₂Y;

n představuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;

R představuje nižší alkylskupinu;

216

R₃ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo benzylskupinu;

Y představuje cyklický zbytek odvozený od benzenu, pyridin·... thiofenu,. rum. thíasolu n&oo imidazolu, který je popřípadě substituován nižší alkylskupinou nebo skupinou vzorce COOH, OH, OCOR, NH₂, CONHR, CONRR, OR nebo NHR; a

R₄ představuje skupinu vzorce SeH, Se_QX a Se_oQ, kde o představuje číslo s hodnotou 1, 2 nebo 3 a X představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, benzylskupinu nebo cyklický zbytek odvozený od benzenu, pyridinu, thiofenu, furanu, thiazolu nebo imidazolu a Q představuje další 2-selenoindolylový zbytek obecného vzorce I;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
34. Selenidy podle nároku 35, kterými jsou

2,2'-diselenobis[l-methyl-lH-indol-3-karboxylová kyselina, terč.butylester],

2,2'-diselenobis[l-methyl-lH-indol-3-karboxylová kyselina],

2,2' -diselenobis[Ν,l-dimethyl-lH-indol-3-karboxamid],

2,2'-diselenobis[N-[2-(diethylamino)ethyl]-1methyl-lH-indol-3-karboxamid],

2,2’-diselenobis[N-methyl-lH-indol-3-karboxamid], 2,2'-diselenobis[N-[2-(diethylamino)ethyl]-1Hindol-3-karboxamid],

2,2'-diselenobis[N-[2-(diethylamino)ethyl]-Nmethyl-lH-indol-3-karboxamid],

2,2'-diselenobis[1-[2-(diethylamino)ethyl]-N221

44. Selenid podle nároku 33, kterým je 2,2'-diselenobis[N-[ 2- (diethylamino)ethyl ] -lH-indol-3-karboxamid].

45. Selenid podle nároku 33, kterým je 2,2¹-disele- nobis [ N” [ 2» ( diethylamino) ethyl ] “N-methyl-lH-ináoI-3-kax 'bOXeiatXd ] .

46. Selenid podle nároku 33, kterým je 2,2'-diselenobis [ 1 — [ 2 — (diethylamino)ethyl ]-N-methyl-lH-indol-3-karboxamid].