CZ286894A3 - Pharmaceutical preparation - Google Patents

Description

Oblast techniky .u

Tento vynález se týká farmaceutických přípravků a \ ¹ <

způsobů léčby androgen-zprostředkovaných chorob, kde ;

’ uvedené přípravky obsahují nové inhibitory testosterorí 5^-/ reduktasové aktivity. Inhibitory mají dobrou kombinaci ó í ihibičního účinku 5^-reduktasové aktivity, nízkou nebo ·3 žádnou androgenní aktivitu a v některých provedeních, antiandrogenní aktivitu. Konkrétněji se určitá provedení týkají derivátů 4-aza-androstanu nebo 4-aza-androstanu.

·> z

7'

Dosavadní stav techniky

Inhibitory 5 »£-reduktasy podle známého stavu techniky postrádají optimální kombinaci 1/ ztráty inherentní androgenní aktivity a 2/ schopnost inhibovat obě dvě rozdílné formy testosteron 5 ,<-reduktasy /5 X^-reduktasy/.

c/^-reduktasa je enzym, který katalýzu je konverzi androgenu, testosteronu, na mnohem potentnější androgen dihydrotestosteron /DHT/. DHT je aktivnější androgen v mnoha cílových orgánech /Anderson a Liao, Nátuře 219 277-279,1968/. Stejný' enzym katalyzuje konverzi androstendionu na androstandion. Inhibitory 5o^-reduktasy inhibují biosyntézu produktů, jejichž tvorba je katalyzována 5 cZ -reduktasou.

-reduktasa byla studována v různých druzích /Liang a kol., Endocrinology 117:571-579, 1985/. Její izolace a Struktura a

I /

-2exprese cDNA, kódující ji byly popsány /Andersson a Russell, Proč.Nati.Acad.Sci.87:3640-3644,1990/.

Údaje z poslední doby demonstrují přítomnost alespoň dvou rozdílných genů, exprimujících 5-reduktasu u lidí. Typ I 5&4 -reduktasy /Andersson a Russell, Proč.

Nati.Acad.Sci. 87, 3640-3644, 1990/ se exprimuje v nízké hladině v lidské prostatě, zatímco typ II 5-^-reduktasy je převládající enzymovou isoformou v této tkáni /Andersson a kol., Nátuře 354, 159-161, 1991/.

Blokáda 5 -reduktasy byla intenzivně studována z hlediska vývoje farmaceutického léčiva pro terapii chorob jako je rakovina prostaty. V evropské patentové přihlášce č. EP 285383 Ramussona a kol. je popsána léčba rakoviny prostaty pomocí 17B-N-monosubstituovaných-karbamoyl4-aza-5p^-androst-l-en-3-onů. Byly také studovány choroby, jejichž inhitory jsou 5^ -reduktasy , zahrnující akné plešatost /Rittmaster a kol., J.Clin.Endocrinol.Metab. 65:188-193, 1987/ a benigní prostatická hyperplasie /Metcalf a kol., TiPS 10:491-495, 1989/.

4-Aza-steroid N,N-diethyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5p/ androstan-17B-karboxamid, 4-MA byl navržen jako vhodný při inhibici tvorby DHT z testosteronu v krysí prostatě in vitro a in vivo /Brooks a kol., Endocrinology 109:830836, 1981/, a takto se zmenšilo testosteronem indukované zvýšení ventrální prostatové hmotnosti u těchto zvířat.

Jiný 4-aza-steroid, MK-906 /PROSCAR/, byl nalezen jako působící redukci v intraprostatické koncentraci DHT a 25-30% redukci ve velikosti prostaty u mužů /ImperatoMcGingley a kol., Proč.71. Ann.meet.Endocr.Soc., štr.

332, abst.1639, 1989/. Nicméně je Proscar uváděn jako potentní inhibitor enzymu typu II ale slabý inhibitor enzymu typu I /Andersson a kol., Nátuře 354, 159-161,

1991/.Tato nízká inhibiční účinnost typu I 5^ -reduktasy pravděpodobně vysvětluje, proč nejvyšší dávky^Proscaru poA

-3užité u mužů obecně nedostačují ke snížení sérového dihydrotestosteronu o 25 až 35 % kontroly, čímž zůstává vysoce významná koncentrace cirkulujících androgenů /Vermeulen a spol., The Prostatě 14, 45-53, 1989/.

Inhibiční účinek léčiva na objem prostaty u mužů zůstává omezen na 25 % až 35 % během periody 6 měsíců /Stoner,

J.Steroid Biochem.Mol.Biol. 37, 375?378, 1990/. Existuje zde potřeba vývoje sloučenin, které mohou účinně inhibovat jak typ I tak typ II 5^ -reduktasy a tak působit kompletnější inhibici hladin cirkulujícího dihydrotestosteronu.

V US patentu č. 4317817, belgické pat.přihlášce č. 883091 a britské patentové přihlášce č. 2048888, Blohm a Metcalf diskutují použití určitých diazo-steroidů jako inhibitorů steroid 5 7^-reduktasy. Metcalf a kol. popisují syntézu podobných sloučenin v Tetrahedron Lett.21,

15-18, 1980.

V EP-publikaci č. 343954, EP publikaci č. 375347, US patentové přihlášce č. 4882319, US pat.přihl.č.4937237 a J.Med.Chem. 33:937-942, 1990, Holt a kol., popisují použití určitých A-kruh aryl steroid derivátů jako inhibitorů steroid 5^-reduktasy.

V EP publikaci č. 289327 a publikaci č.427434 na jedné straně a v J.Steroid Biochem. 34:571-575, 1989 a Biochemistry 29, 2815-2824, 1990, na straně druhé, diskutují Holt a Levý použití androsten- a pregnen-3-karboxylátových derivátů jako inhibitorů steroid-5^-reduktasy.

V EP publikaci č. 375351, diskutuje Holt a kol. přípravu steroidů substituovaných kyselinou fosforečnou jako inhibitorů testosteron 5^-reduktasy.

-4V EP publikaci č. 271219, EP publikaci č. 314199 a EP publikaci č. 155096, diskutují Rasmusson a Reynolds přípravu 17B-substituovaných-4-aza-5 -androstenonů jeko inhi bitorů steroid-5^-reduktasy.

Brooks a kol.,/Steroid 47:1-19, 1986, Prostatě 9:6576, 1986/ popsali 5c/.-reduktasu inhibujíc^{1 a} androgenblokující aktivity u některých 4-aza-steroidů.

Rasmusson a kol. diskutují některé aza-steroidy jako inhibitory krysí prostatické -reduktasy /v J.Med.Chem. 27:1690-1701, 1984, idem 29:2298-2315, 1986 a J.Biol.

Chem. 259:734-739, 1984/.

V EP publikaci č. 277002 Holt a spol. diskutují 17B-substituované-4-aza-5 -androstan-3-ony.

V EP publikaci č.271220, Carlin a kol. diskutují přípravu 17B-/M-monosubstituovaný karbamoyl/-4-aza-androstan-3-onů.

V EP publikaci č. 200859, Cainelli a kol. diskutují přípravu určitých 4-aza-steroid derivátů, které jsou uváděny jako inhibitory steroidní 5 /^-reduktasy.

V mezinárodní publikaci č. WO 91/12261, Panzeri a kol. diskutují přípravu 17B-substituovaných-4-aza-5androstan-3-onových derivátů.

V US 4306615, Steroids 38:121-140, 1981 a J.Steroid. Biochem.19: 1491-1502, 1983, Petrov/ a kol. diskutují některé 6-methylen-progesteronové deriváty, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory steroid 5 cK-reduktasy.

-5·ο;>·

V US 4377584 /viz např. sloupec 13/, US 4220775 a v EP publikaci č. 414490 a 414491, Rasrausson a kol. diskutují určité 178-substituované-4-aza-androstanonu /obsaující acylaminosubstituce/ jako inhibitory steroid-5reduktasy.

V EP publikaci č. 052799, Alig a kol. popisují použití určitých D-homosteroidů jako inhibitorů steroid5 Λ-reduktasy.

V US 4191759 Johnston a Arth popisují N-substituované-17fi-karbamoyl-androst-4-en-3-ony jako inhibitory steroid 5^-reduktasy.

V BE 855992, Benson a Blohm popisují steroidní inhibitory testosteron 5^ -reduktasy, pro léčbu kožních chorob.

V CA 970692 Voight a Hsia popisují sloučeniny, inhibující aktivitu 5Λ.-reduktasy.

Ve FR 1465544 Jolly a Warnant popisují 4-aza-aromatické steroidové deriváty jako inhibitory steroid 5 í\reduktasy.

V US 4087461 Robinson popisuje určité allenické steroidy jako inhibitory testosteron 5 οζ-reduktasy.

„„publikaci č. 414529 popisuje Metcalf určité 17-subV <bir stituované steroidní kyseliny jako inhibitory testosteron 5<i\-reduktasy /viz např. abstrakt/. Viz Also, Holt a kol., EP publikace č. 427434.

V US pat.č. 5061803 a 5061801, Williams popisuje způsob syntézy X78-aXkanoyl“3“Oxo“4-aza“5 -androst1-enů a 3-oxo-4-aza-androst-l-en-17Q“ketonů.

-6V US patentu č. 5061802 Steinberg a Rasmusson diskutují přípravu 17fi-aminobenzoyl-4-aza-5 X^-androst-1en-3-onů jako činidel benigní prostatické hypertrofie.

Lan-Hargest a kol. popisují syntézu můstkových A kruhových steroidů jako inhibitorů 5^-reduktasy /Tetrabedron Lett. 28:6117-6120, 1987/.

V EP publikaci č. 298652, popisuje Bhattacharya syntézu 4-aza-^ l-steroidů.

Weintraub a kol. /v J.Med.Chem. 28:831-833, 1985/ popisuje přípravu 20-hydroxymethyl-4-methyl-4-aza-2oxa-5 </. -pregnan-3-onu jako inhibitorů testosteron 5</ ~ reduktasy.

Kadohama a spol. /Cancer Res.44: 4947-4954, 1984/ popisují 4-methyl-3-oxo-4-aza-5X-pregnan-20(S)karboxylát sodný jako inhibitor 5X -reduktasy prostatického tumoru.

Mclndoe a kol. ve J.Steroid Biochem.20, 1095-1100, 1984, popisuje 5 </ -reduktasu inhibující účinek, v MCF-7 buňkách rakoviny lidského prsu a krysí prostaty, u některých 6-methylensteroidů.

Liang a kol. /J.Biol.Chem. 256:7998-8005, 1981/ popisuje 17D-N,N-diethylkarboxyamoyl-4-methyl-4-aza-5 androstan-3-on jako reverzibilní inhibitor 5 /^-reduktasy.

Salomons a Doorenbos /J.Pharm.Sci. 63:19-23, 1974/ a

Doorenbos a kol. /J.Pharm.Sci. 60:1234-1235, 1971, idem

62:638-640, 1973, Chem a Ind, 1322, 1970/ popisují syntézu

17B amino-4-aza-steroidů.

'.TO <J5WTO?«S«W’SW»^,P!!·.'·' '.·>.', '-ť .·· '.·?' w* «·.»?» > , ,'λϊ .i.iX*Á*A'V/í)7.'ía;..'íÍv

-7Nakayama a kol. /J.Antibiotics XLII: 1221-1229,

1989, idem 1230-1234, 1989, idem 1235-1240, 1989/ diskutují izolaci WS-9659 ze Streptomyces a její inhibiční aktivitu na testosteron 5-reduktasu.

V EP publikaci č. 294937 a EP publikaci č. 294035,

Nakai a kol. diskutují přípravu derivátů cinnamoylamidu a //benzoylamino/fenoxy/butanové kyseliny, jako inhibitorů 5^-reduktasy.

US patent 5026882 a EP publikace č. 375349 se týkají určitých sloučenin kyseliny steroid-3-fosforné pro použití jako inhibitory steroid 5^-reduktasy. Tyto patenty také shrnují ve svém popisu dosavadní stav techniky, který se týká sloučenin, které jsou ve stávajícím stavu techniky považovány za inhibitory 5 /^-reduktasy. Viz, například, tabulka 1 US patentu 5026882 a popisná část patentu, týkající se dosavadního stavu techniky.

EP publikace č. 435321 se týká derivátů A-nor-steroid-3-karboxylové kyseliny, které vykazují inhibici 5 -reduktasy.

V mezinárodní publikaci č. WO 91/13060 a EP publikaci č. 458207, Okada a kol. popisují přípravu indolových derivátů jako inhibitorů testosteron 5 7^-reduktasy.

Salle a kol., 17fí-acylurea Derivatives of 4-Azasteroids as Inhibitors of Testosterone 5 ./-Reductase se zabývá účinností nových 17S-acylmoěovinových substituovaných derivátů na 5o^-reduktasu.

US patent 5053403 popisuje použití určitých androgen receptory blokujících činidel spolu s určitým inhibitorem enzymu 5 J^-reduktasy při ošetření nebo prevenci hypertrofie tukových žláz, hirsutismu a mužské plešatosti.

-8U inhibitorů 5 / -reduktasy podle známého stavu těch niky se nepředpokládalo, že plně inhibují obě formy 5 . -reduktasy bez vykazování nebo vyvolávání nežádoucí androgenní nebo jiné hormonální aktivity.

Podstata vynálezu

Během léčby určitých chorob, jejichž postup je stimulován aktivací androgen receptoru, je žádoucí snížit aktivaci těchto receptoru. Toto může být provedeno snížením dostupnosti agonistů, např. přírodních androgenů nebo jiných sloučenin schopných aktivace receptoru nebo snížením dostupnosti receptoru a/nebo blokováním přístupu k těmto receptorům sloučeninami, které by je jinak aktivovaly. Této posledně uvedené funkce může být dosaženo podáním antagonisty, sloučeniny s afinitou k receptoru, která váže receptor a blokuje přístup agonisty. V případě androgen receptoru může být androgen antagonista /antiandrogen/ žádoucím způsobem vázán na androgen receptor bez aktivace receptoru. Jeho fyzická přítomnost blokuje přístup k receptoru pro přirozené nebo jiné androgeny, poskytnutím přístupu k receptoru, které by jinak mohly vázat a aktivovat receptor.

V souladu s předloženým vynálezem jsou nové inhibitory testosteron 5 /-reduktasy použity při léčbě androgencitlivých chorob, jejichž postup je zpomalen inhibici aktivace androgen receptoru. Sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivitu 5/.“reduktasy, která katalýzuje syntézu potentního androgenu, dihydrotestosteronu. Takto je dostupnost dihydrotestosteronu k aktivovaným androgen receptorům žádoucím způsobem snížena.

Je důležité, že se této žádoucí redukce 5-reduktasové aktivity dosáhne bez vyvolání nežádoucích účinků na konečný cíl inhibice aktivace androgen receptoru. Avšak ι -.

-9i když sloučenina účinně inhibuje aktivitu 5 -reduktasy, je její terapeutický účinek snížen, jestliže inhibitor samotný má inherentní androgenní vlastnosti takové, že inhibitor aktivuje mnoho receptorů, jejich aktivace má být redukována. Pravděpodobně by měl inhibitor být odolný ke konverzi in vivo na androgenní sloučeninu.

Naopak 5-reduktasový inhibitor, mající antiandrogenní vlastnosti vykazuje dva, spíše než jeden, žádoucí účinek při léčbě s androgenem spojených chorob.

Zaprvé inhibuje enzymatickou přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron, čímž snižuje množství dihydrotestosteronu dostupné pro aktivované androgen receptory.

Zadruhé antagonisticky blokuje androgen receptory jejich chráněním před aktivací jakýmikoliv dostupnými androgeny, včetně jakéhokoliv dihydrotestosteronu, který by mohl být syntetizován navzdory inhibitoru.

Inhibitory 5 Ck -reduktasové aktivity tak výhodně představují kombinaci žádoucích kvalit, zahrnujících Á/ schopnost účinně inhibovat 5c\-reduktasovou aktivitu /výhodně oba typy 57< -reduktasy/ a B/ podstatnou ztrátu androgenní aktivity /a rezistence k tomu být přeměněn in vivo na androgen/. Je také žádoucí, aby inhibitory měly antiandrogenní vlastnosti. Za účelem odstranění nežádoucích vedlejších účinků také preferované 5 (/^-reduktasové inhibitory také v podstatě postrádají glukokortikoidové charakteristiky.

V souladu s tím, je objektem předloženého vynálezu poskytnutí zlepšených 5σζ-reduktasových inhibitorů, které mnohem účinněji inhibují 5 ^-reduktasovou aktivitu a výhodně inhibují aktivitu obou známých typů lidské 5cž -reduktasy .

-10Dalším objektem vynálezu je poskytnutí farmaceutických přípravků, majících 5 ý^-reduktasové inhibitory, vykazující malou vlastní androgenní aktivitu a malou schopnost být přeměněny in vivo na jiné sloučeniny vykazující vlastní androgenní aktivitu.

Dalším objektem vynálezu je poskytnutí metod léčby adrogen-závislých chorob, jejichž postup je vyloučen aktivací androgen receptoru.Takové choroby zahrnují, například, rakovinu prostaty, prostatickou hyperplasiii a sexuální úchylky a mohou být léčeny zde uvedenými metodami snižování aktivity 5^-reduktasy.

Poskytnuté metody léčení využívají inhibitory 5 .^-reduktasy podle vynálezu, bud samotné nebo v kombinaci s jiným aktivním činidlem, např. antiandrogenem, jako část kombinační terapie.

Předchozích a jiných objektu může být dosaženo posktynutím farmaceutických přípravků, obsahujících inhibitory 5^-reduktasy zde popsané spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly. Tyto farmaceutické přípravky se podávají pacientovi postiženému chorobou, jako je popsána výše, jejíž postup lze vyloučit aktivací androgen receptoru.

V jednom provedení vynálezu je poskytnut farmaceutický přípravek, obsahující farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič a testosteron 5 j^-reduktasu, mající mo lekulární vzorec:

kde přerušovaná čára znamená popřípadě pí vazbu, kde R je vodík nebo methyl, kde Κθ je vodík nebo C-^^nasycený nebo nenasycený uhlo vodík, kde R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, C^-Cgalkyl, C^-Cghydroxyalkyl, C^-Cghalogenalkyl, C2~Cgkarbonyl alkyl, C^-CgCyklopropylalkyl, C^-Cgepoxyalkyl a nenasycené analogy uvedených substituentů, kde R^7 j_e vodík nebo nižší alkyl a kde rI^ j_e terciární amino nebo amidoskupina.

V jiném provedení vynálezu je poskytnut farmaceutický přípravek, který obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič a terapeuticky účinné množství inhibi toru testosteron 5J -reduktasy, mající molekulární vzorec:

kde přerušovaná čára je popřípadě pí vazba, kde R je vodík nebo methyl, kde R° je vodík nebo C^-C^ nasycený nebo nenasycený uhlovodík, kde R? je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, C^-Cgalkyll, C^-Cghydroxyalkyl, C^-Cghalogenalkyl, C₂~Cgkarbonylalkyl, C^-Cgcyklopropylalkyl, C^-Cgepoxyalkyl a nenasycené analogy uvedených substituentů, kde R^x je vybrán ze skupiny, zahrnující C^-Cgalkyl, C^-Cghydroxyalkyl, C^-Cghalogenalkyl, C₂~Cgkarbonylalkyl, C^-CgCyklopropylalkyl, C,-Cgepoxyalkyl a nenasycené analogy uvedených substituentů a

17B kde R je vodík, hydroxy nebo substituent preveditelný in vivo na hydroxy.

V jiném provedení vynálezu je poskytnut farmaceutický přípravek, obsahující farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič a terapeuticky účinné množství inhibitoru testosteron 5cZ-reduktasy, mající molekulární vzorec:

kde přerušovaná čára je popřípadě pí vazba, kde R je vodík nebo methyl, kde r6 je C.-C₇ nasycený nebo nenasycený uhlovodík,

13 kde R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, C-^-Cg alkyl, C^-Cghydroxyalkyl, C^-Cghalogenalkyl, C₂~Cgkarbonylalkyl, C^-CgCyklopropylalkyl, C^-Cgepoxyalkyl a nenasycené analogy uvedených substituentú, rJ kde R · je vodík nebo nižší alkyl a kde R^^^³ je vybrán ze skupiny, zahrnující acyl, karboxamid, terciární amino a terciární amido.

V jiném provedení je poskytnut farmaceutický přípravek, obsahující farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič a terapeuticky účinné množství inhibitoru testosteron 5-reduktasy, mající molekulární vzorec:

kde přerušovaná čára je popřípadě pí vazba, kde R je vodík nebo methyl, kde r6 je vodík nebo C.-C,nasycený nebo nenasycený uhlovodík, i b kde R je vybrán ze skupiny, zahrnující C2~Cgalkyl, hydroxyalkyl, C2~Cghalogenalkyl, ^C2-Cgkarbonylalkyl, C^-CgCyklopropylalkyl, C^-Cgepoxyalkyl a jejich nenasycené analogy, kde R je vodík nebo nizsí alkyl a 17B kde R je vybrán ze skupiny, zahrnující acyl,karboxamid, terciární amino a terciární amido.

J dalším provedení je poskytnut farmaceutický přípravek pro inhibici testosteron 5 «Α -reduktasy, který obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič a terapeuticky účinné množství 5-reduktasového inhibitoru vzorce

kde přerušovaná čára je popřípadě pí vazba, kde R je vodík nebo methyl, kde R° je vodík nebo C^-C^nasycený nebo nenasycený uhlovodík, kde R? je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, C^-Cgalkyl, C^-Cg hydroxyalkyl, C^-Cghalogenalkyl, C^-Cgkarbonylalkyl, C^-Cg cyklopropylalkyl, C^-Cgepoxyalkyl a jejich nenasycené analogy, kde R je vybrán ze skupiny, zahrnující nižší alkyl, cykloalkyl a skupina, která spolu s R_fe_ _{# atomea dusíku} znázorněným u j_e 5-7členný heterocyklický kruh, mající jediný dusíkový heteroatom a kde R, je vybrán ze skupiny, zahrnující skupinu, která ^D , 17fí spolu s R_fl a atomem dusíku zobrazeným u R je 5-7 členný heterocyklický kruh, mající jediný dusíkový heteroatom, -COR_c,-CONR_cR_D, -CSNR_CR_D, -SC^Rc,

-PO₃R_cR_d /R_ca R_d jsou vodík, nižší alkyl nebo nižší halogenalkyl/.

Mohou být také použity kapsle, obsahující zde uvedené inhibitory 5 /1 -reduktasy. Inhibitory a přípravky je obsahující se používají v souladu s vynálezem v metodách pro snížení

-165 <A -reduktasové aktivity a při léčbě chorob, jejichž postupu je možno zabránit aktivací androgen receptoru, např. rakoviny prostaty, akné, seborrhey, hirsutismu, androgenní alopecie a podobně.

V některých, ale ne ve všech provedeních, má azasteridní jádro substituent /např. jiný než vodík/ v alespoň jedné z poloh 4,6 nebo 7, např. 4-methyl a/nebo 6-nižší alkyl a/nebo 7-nižsí alkyl.

V některých provedeních je substituent terciární

20 19 amin jako je N/R //R /, kde R je nizsí alkyl nebo ha20 logenalkyl a R je nižší alkyl. V jiných provedeních je 170

R terciární amidosubstituent, např. acylaminosubstituenp c o r or ty jako je -N/R /C/O/R , kde R je vodík nebo nižší 25 alkyl a R je C^-Cg nasycený nebo nenasycený uhlovodík jako je cyklopropyl, cyklohexyl, butyl nebo isobutyl.

Jak je zde použito, označují výrazy terciární amino nebo terciární amido amino nebo amido substituenty, kde amino nebo amido dusík není substituován vodíkem. Preferované substituenty dusíku zahrnují, ale nejsou tak omezeny, acyl a nižší alkyl.

Za účelem zabránění sterické interakci mezi R^3-^^ a r17^B, je výhodné, když je alespoň jeden z těchto substituentů vodík, hydroxy nebo substituent, který se převádí na hydroxy in vivo /např. benzoyloxy, acetoxy/.

Uhlovodíkové substituenty mohou být nasycené nebo nenasycené. Zvláště jsou vhodné nenasycené substituenty

17/ 7 v polohách R a R ,v některých provedeních je R ^C2-6 alkyl, alkenyl nebo alkinylsubstituent.

- 17Q

V některých provedeních, zejména kde R je vodík, hydroxyl /nebo jeho esterový derivát/, je R C^-Cgalkyl, ^cl“Cg hydroxyalkyl, C^Cghalogenalkyl, ^c2“Cgkarbonylalkyl,

-17Cg-Cgepoxyalkyl nebo jejich nenasycený analog. Výhodné nenasy cené analogy zahrnují, například, halogen nebo hydroxyalkinyl vé nebo alkenylové substituenty, zejména, kde je halogenová nebo hydroxyskupina na konci substituentu, tj. nejvzdálenější od aza-steroidního D kruhu. Nenasycení v poloze 1,2 nebo 3 17o(. substituentu je také preferováno.

Pokud není uvedeno jinak, mohou mít substituenty nebo β stereocheraii.Případné pí vazby, naznačené přerušovanou čarou v molekulovém vzorci jsou nezávislé na jakýchkoliv jiných případných vazbách , které se objevují ve struktuře, přítomnost jedné není závislá na přítomnosti nebo nepřítomnosti druhé, pokud valence nevyžaduje mezizávislost. Popsané sloučeniny mohou být formulovány jako své soli. Atomy azasteroidního jádra, pro které není uveden žádný substituent mohou být popřípadě dále substituovány /jak to umožňuje valence/, pokud taková substituce nežádoucím způsobem neovlivňuje 5 -reduktasovou aktivitu a a nečiní sloučeninu podstatně více androgenní.

Zde použitý výraz nižší při popisu chemické skupiny znamená skupinu, mající 8 nebo méně atomů. Například nižší alkyl znamená C^-Cgalkyl. Jakákoliv skupina, mající více než dva atomy může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, pokud není uvedeno jinak.

Jak bude podrobněji uvedeno dále, jsou nosiče nebo ředidla pevné nebo kapalné. Nové farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být použity při léčbě s androgenem spojených chorob. Jestliže se podávají systémově injekčně, např. při léčbě rakoviny prostaty, benigní prostatické hyperplasie a jiných chorob primárně neovlivňujících kůži, mohou být použita konvenční ředidla nebo nosiče, které jsou známy v oboru pro systémové použití, např. salinický roztok, voda, vodný ethanol a olej. Jestliže se inhibitory podle vynálezu

-18použijí pro léčbu s androgenem spojených chorob jako je akné seborrhea, hirsutismus, androgenní alopecie, jsou inhibitory výhodně podávány spolu s konvenčním topickým nosičem nebo ředidlem jako je směs ethanolu a propylenglykolu. Jestliže se použijí topicky, je výhodné, když ředidlo nebo nosič nepromotuje transdermální penetraci aktivních složek do krevního proudu nebo jiné tkáně, čímž by mohl způsobit neočekávané systémové efekty. Jestliže se připraví přípravek jiný než pro bezprostřední použití,typicky obsahuje ochrannou látku uznávanou v oboru /např. benzylalkohol/.

Jestliže se sloučenina podává v kutánním nebo topickém nosiči, může nosič být jakýkoliv známý nosič v oboru kosmetiky a medicíny, např. jakýkoliv gelový, krémový, lotionový, mastový, kapalný nebo nekaplný nosič, emulgátor, rozpouštědlo, kapalné ředidlo nebo jiné podobné vehikulum, které neposkytuje nežádoucí účinek na kůži nebo jinou žijící tkáň žijícího živočicha. Příklady vhodných topických nosičů zahrnují, ale nejsou tak omezeny, kapalné alkoholy, kapalné glykoly, kapalné polyalkylenglykoly, vodu, kapalné amidy, kapalné estery, kapalný lanolin a lanolinové deriváty a podáné materiály. Alkoholy zahrnují mono a polysytné alkoholy, zahrnující ethanol, glycerol, sorbitol, isopropanol, diethylenglykol, propylenglykol, ethylenglykol, hexylenglykol, mannitol a methoxyethanol. Typické nosiče také mohou zahrnovat ethery, např. diethyl a dipropylether, methoxypolyoxyethyleny, karbovosky, polyethylenglyceroly, polyoxyethyleny a sorbitoly. Obvykle topický nosič obsahuje jak vodu tak alkohol za účelem maximalizace hydrofilní a lipofilní solubility. Typický nosič bude obsahovat 75 % ethanolu nebo isopropanolu a 15 % vody.

Topický nosič může také obsahovat různé složky obvykle používané v mastích a lotionech a známé v oboru kosmetiky

-19a mediciny. Například vonidla, antioxidanty, parfémy, gelova cí činidla, zahuštovací činidla jako je karboxymethylceluloza, povrchově aktivní látky, ochucovadla, barvící činidla a podobná činidla.

Jak je ilustrováno v příkladech, které následují, mohou přípravky podle vynálezu obsahovat dobře známé a v současnosti používané složky pro vznik krémů, lotionů, gelů a mastí, které jsou dermatologicky přijatelné a netoxické. Přípravek může být aplikován jako gel, krém, mast, lotion ne bo podobně.

Suchý doručovací systém , jak je popsán v US patentech 3742951, 3797494 nebo 4568343, může být použit.

Mohou být také použita rozpouštědla nebo zařízení popsaná v US patentu č. 5064654, 5071644 nebo 5071657, pro usnadnění transdermální penetrace, jestliže jsou požadovány systémové účinky.

Sloučenina může být také podávána orální cestou. Sloučenina podle předloženého vynálezu může být typicky formulována s běžnými farmaceutickými přísadami, např. postřikem sušenou laktosou a stearátem hořečnatým do tablet nebo kapsli pro orální podání. Samozřejmě mohou být přidány substance pro zlepšení chuti v případě forem pro orální podání. Jestliže jsou požadovány kapsle pro orální požití, mohou být jakékoliv známé farmaceutické kapsle naplněna inhibitory 5 ¢( -reduktasy podle vynálezu, s nebo bez dalších ředidel nebo jiných zde popsaných přísad.

Účinná složka může být zpracována do tablet nebo jader dražé smísením s pevnými, práškovanými nosičovými substancemi, jako je citrát sodný, uhličitan vápenatý nebo fosforečnan divápenatý, a pojivý jako je polyvinylúyrrolidon, želatina nebo deriváty celulosy a je také možno přidat

-20lubrikanty jako je stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný, Car bowax nebo polyethylenglykol.

Jako další formy mohou být použity zasouvací kapsle, např. tvrdé želatinové, jakož i uzavřené měkké želatinové kapsle, obsahující změkčovadlo nebo plastifikátor, např. glycerin. Zasouvací kapsle obsahují aktivní složku výhodně ve formě granulátu, např. ve směsi s plnivy, jako je laktosa, sacharosa, mannitol, škroby, jako je bramborový škrob nebo amylopektin, deriváty celulosy nebo vysoce dispergovaná kyselina křemičitá. V měkkých želatinových kapslích, je aktivní substance výhodně rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako jsou rostlinné oleje nebo kapalné polyethylenglykoly.

Následující neomezující příklady popisují přípravu typického krému, lotionu, gelu nebo masti. Navíc k těmto vehikulím , bude na volbě odborníka v oboru, jaká zvolí další vehikula pro úpravu pro specifickou dermatologickou potřebu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A

Typický lotion obsahuje /hmotn./hmotn./ 5 % účinné sloučeniny, 15 % propylenglykolu a 75 % ethanolu a vody 5 %.

Příklad B

Typický gel obsahuje /hmotn./hmotn./ 5 % aktivní sloučeniny, 5 % propylenglykolu, 0,1 % Carbomeru 940 /dostupný jako Carbopol 940^R od B.F. Goodrich/, 40 % vody, 0,2 % p

triethanolaminu, 2 % PPG-12-Buteh-16 /dostupný jako Ucon* fluid 50 od Union Carbide/, 1 % hydroxypropyl a 46,8 % ethanolu /95% ethanol-5 % voda/.

: .'· //-/· ·?«i;.

-¹—·** .-j ', ··; /. ί' .. _ι ^Ρ^'ΡϊΆίΡ':·::.

-21Příklad C

Typická mast obsahuje /hmotn./hmotn./ 5 % aktivní sloučeniny, 13 % propylenglykolu, 79 % přírodní vazelíny,

2,9 % glycerylmonostearátu a 0,1 % polylparabenu.

Příklad D

Typický krém obsahuje /hmotn./hmotn./ 5 % aktivní sloučeniny, 0,2 % propylparabenu, 5 % lanolinového oleje,

7.5 % sezamového oleje, 5 % cetylalkoholu, 2 % glycerylmonostearátu, 1 % triethanolaminu, 5 % propylenglykolu,

0,1 % Carbomeru 940^R a 69,2 % vody.

Inhibitory 5X-reduktasy podle vynálezu jsou výhodně formulovány do farmaceutických přípravků v obvyklých koncentracích pro inhibitory 5(X -reduktasy. Ošetřující lékař může zvolit úpravu koncentrace a/nebo dávky za účelem upravení dávky pro jednotlivou odezvu u každého pacienta.

Jestliže se inhibitory 5¢/-reduktasy podávají v souladu s vynálezem, podávají se výhodně orálně nebo parenterálně. Dávka se výhodně pohybuje v rozmezí od asi 1 mg do asi 1000 mg aktivní složky, tj. inhibitoru/ů/ 5 -reduktasy, na den na 50 kg tělesné hmotnosti, nejvýhodněji od asi

2.5 mg do asi 500 mg na den na 50 kg tělesné hmotnosti.

Koncentrace aktivní složky se mění známým způsobem v závislosti na metodě podání farmaceutického přípravku.

Směs vhodná pro orální podání může výhodně obsahovat alespoň jeden inhibitor aktivity 5X-reduktasy, přičemž celková koncentrace všech takových inhibitorů v uvedeném farmaceutickém přípravku je od asi 1 % do 95 % směsi /hmotnostně/ a výhodně od asi 5 % do asi 20 %. Farmaceuticky přijatelným ředidlem je výhodně škrob nebo laktosa /s nebo bez tartrazinu/.

-22Jestliže se připravují parenterální injekce, inhibitor se výhodně přidává v koncentraci mezi asi 2,0 mg/ml a asi 50 mg/ml /výhodně asi 5,0 ml až asi 20 mg/ml/ do nosiče výhodně vybraného ze skupiny, zahrnující salinický roztok, vodu, vodný ethanol a olej.

V některých alternativních provedeních může být farmaceutický přípravek podle vynálezu formulován pro udržované uvolňování v souladu se známými technikami. Přípravky s udržovaným uvolňováním se výhodně připraví známým způsobem a jsou vhodné pro orální, intramuskulární nebo subkutánní podání.

Jestliže je farmaceutický přípravek pro topické použití, je inhibitor/y/ 5 -reduktasy výhodně formulován s nosičem vybraným ze skupiny, zahrnující propylenglykol, ethanol, isopropanol a vodu v koncentraci v rozmezí od 0,5 % do 10 % celkové hmotnosti farmaceutického přípravku. Přípravek pro topické použití může být například formulován jako mast, gel, krém nebo lotion, pro aplikaci na postiženou plochu kůže v případě potřeby ošetření dvakrát denně.

V některých provedeních vynálezu se inhibitory 5í*^reduktasy používají v kombinaci s jinou aktivní složkou jako část kombinační terapie. Například mohou být nové inhibitory použity spolu s odděleným antiandrogenem, který může být inkorporován do stejného farmaceutického přípravku jako inhibitor 5,/-reduktasy, nebo který může být podáván odděleně. Účinná sloučenina může vakazovat jak antiandrogenní tak 5 oC-reduktasu inhibující aktivitu a může být doplněna jinou sloučeninou pro posílení jedné nebo obou těchto aktivit /např. jiný antiandrogen nebo jiný inhibitor 5^-reduktasy/. Kombinační terapie by také mohla zahrnovat ošetření jednou nebo více sloučeninami, které inhibují produkci testosteronu nebo jeho prekurzorů.

-23Jestliže se antiandrogen použije v kombinační terapii navíc k inhibitorům 5 Λ. -reduktasy podle vynálezu, může být antiandrogenem například:

o₂n

CF

Flutamide /systémově/

EM248 /topicky/

Antiandrogen je formulován v obvyklých koncentracích a podáván v běžných dávkách, např. ve stejných koncentracích a dávkách jak byly uvedeny výše pro inhibitor 5 -reduktasy.

Antiandrogen Flutamide je komerčně dostupný od fy Schering Corp. /New Jersey/. Antiandrogen EM-248 může být syntetizován následovně:

z z

?5Sloučenina b

K roztoku testosteronu _! /288,43 g, 1,0 mol/ v lecové kyselině octové /3,5 1/, se přidá ethandithiol /85 ml, 1,01 mol/ a fluorid boritý /800 ml/ při 10 °C. Směs se při této teplotě míchá 1 hodinu a nalije se na led /2 kg/. Z této vodné fáze se oddělí bílá pevná látka a oddělí se filtrací, promyje se vodou /2 x 21/ a suší na vzduchu. Krystalizací z methanolu se získá čistá sloučenina b. Výtěžek 328,28 g.

Sloučenina c

Roztok b /182,3 g, 0,5 mol/ v suchém dichlormethanu

1,5 1/ se přikape k roztoku pyridiniumchlorchromátu /150 g, 0,7 mol/, molekulárního síta 3A /200 g/ a octanu sodného 25 g/ při teplotě místnosti za mechanického míchání. Po ukončení přidávání se směs míchá 16 hodin a potom se zředí diethyletherem /2 1/ afiltruje se přes silikagel ve fritové nálevce. Filtrát se zahustí ve vakuu a výsledná pevná látka se krystaluje z methanolu a získá se čistá sloučenina c. Výtěžek: 158,7 h /87 %/. . ·

Sloučenina d

2-(3-Butinyloxy)tetrahydro-2K-pyran /112,5 g, 0,729 mol/ se přidá po kapkách k roztoku methyllithia /500 ml Měli 1,4M v etheru, .70 mol/ vil bezvodého THF při -30 C pod atmosférou argonu v 5 1 baňce s kulatým dnem. Po ukončení přidávání se chladící lázeň odstraní a roztok se nechá stát při teplotě místnosti 4 hodiny. Roztok se opět ochladí na -30 °C a přikape se roztok c /75 g, .207 mol/ ve 2-,5 1 THF-bezyodého. Po přidávání se odstraní chladící lázeň a směs se nechá stát při teplotě místnosti. K této směsi se přidá 100 ml solanky a roztok se zředí ethylacetátem, promyje solankou a suší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a po krátké době krystaluje

-26pevná látka. Pro úplné vysrážení se přidá hexan. Pevná látka se pak odfiltruje a promyje se hexanem. Sloučenina se použije v příštím stupni bez dalšího čištění. Výtěžek:

95,8 g /90 %/.

Sloučenina e

Směs sloučeniny d/30 g, .058 mol/ a methyljodidu /65 ml, 1 mol/ v methanolu 96% /750 ml/ se zahřívá pod refluxem hodin. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu a surová směs se zředí ethylacetátem /1 1/. Organická fáze se promyje

NaOH 3% /3 x 500 ml/ a suší se nad síranem hořečnatým.

Po odpaření rozpouštědla se pevná látka promyje diethyletherem, filtruje fritovou nálevkou a opět se promyje diethyletherem. Tato sloučenina může být použita bez dalšího čištění v posledním stupni. Výtěžek 65 %.

-(Chlorbutinyl(-17B-hydroxy-4-androsten-3-on /f, EM248/

Směs sloučeniny d /15 g, .04 mol/, trifenylfosfinu /21 g, .08 mol/ a chloridu uhličitého /9,3 g, .06 mol/ se zahřívá pod refluxem vil bezvodého dichlormethanu po 10 hodin. Po odpaření rozpouštědla se surová směs adsorbuje na silikagel a chromatografuje přes silikagel /rychle/ diethyl etherem /70:30/. Sloučenina se dále čistí krystalizaci v diethyletheru. Výtěžek 85 %.

Kombinační terapie, zahrnující inhibitor 5 -reduktasy a antiandrogen má blahodárný vliv na inhibici aktivace androgen receptorů dvěma různými mechanismy bez významného snížení hladin testosteronu/jejichž snížení itúžs způsobit nežádoucí vedlejší účinky u některých pacientů.ve vhodných případech, tj. kde rakovina prostaty nebo jiná s androgenem spjatá choroba neodpovídá přijatelně na léčbu, může být také použita konkurenční terapie, která bude snižovat hladiny

-27testosteronu /např. chirurgická nebo chemická kastrace, například, podáním LHRH agonistů nebo antagonistů známých v oboru/.

-22cInhibitory testosteron

CB3 zahrnují uvedeny

Tabulka

ale nejsou ále v tabul	jimi omezeny, ce I:	ty,	eré jsou
Inhibitor	Ri	*3	inhibice 5o( -redukt. Ki (nM)
EM 316	ch3	H	29
EM 336	Cycio C3H5	H	11.2
EM 337	Cyclo C6Hn	H	11.9
EM 347	c4h9	H	2.6
EM 401		H	1.8
EM 402	c6h13	H	‘ 7.2
EM 405	Iso amyl	H	2.2
EM 407	Ethylpropyl	H	10.6
EM 422	Iso C4H9	H	7.3
EM 423.	c3h7	H	5.1
EM 424	c4h9	ch3	11.8
EM 436	ch2c6h5	H	5.6

Inhibitory testosteron 5.^-reduktasy vzorce:

0¾ zahrnují, ale nejsou tak omezeny, ty, ktere nsou uvedeny v tabulce II dále:

Tabulka· II ' σ -n inhibice 5V -^reduktasy • Sloučenina ·¹ · ^Λ2 _ ’ . Ki (nM)

EM 373	Cysló C3H5 '	ch3	0.5
EM 374	CýdoC3H5	c6h5	23
EM 390	CýElo c3h5	C3H7	7.1
EM'392	Cydo C3H5	c2h5	13.5
EM 394	CýĚlo CgHg' '		33
EM 396	Cyd&C3Hs	IsoC3H7	. 14.0
EM 397	Čjfeo C3H5'	• Cydo C6Hn	3.2
EM 408	ch3 .	CgHe	8.2

-30-29-

zahrnují ty, které jsou uvedeny v tabulkách II a I ja<o. íloučeniny, které jsou uvedeny dále v tabulce III.

i ty s.

Tabulka III

sloučenina	Stedd jádro	R4	R4	R7	R17“
EM 316	Nil	0¾	H	H	H	N(CHýCHO
EM 336	hSl	0¾	H	H	H	NfCýyCHO
EM 337	Nil	0¾	H	H	H	ΝΚ^Η,,ΚΗΟ
EM 347	NU	ch3	H	H	H	NlCJiýCHO
EM 401	NU	CH,	H	H	H	NlCjHjPCHO
EM 402	N2		H	H	H	NIC^CHO
EM 405	Nil	0¾	H	H	H	NGsoanyDCHO
EM 407	Nil	CH,	H	H	H	NíeihylprojjyDCHO
EM 422	Nil	CH,	H	H	H	NlisihC^HjXZHO

náhradní list náhradní list

-31- .

EM 423	mí	ch3	H	H	H	N^AKHO
EM 424	NE	(¾	H ·	H	H	MC<Hj)COOÍ,
EM 436	NI		R	H	H	MCH&HjlCHO
EM 373	NH	£2¾	H	H	H	NÍ.C^oCjACONHGI,
EM 374	NE	CR,	H	H	R	MCyftíhCjHslCONHqHs
EM 390	NE	ch3	H	H	K	WCyfe&CAXXNHCA
EM 392	NE	Qí3	H	H	H .	MCyfl&^iyCONHCA
EM 394	Ml	CK,	H	H	H	MCjfcoCjř^lCONKCtR,
EM 396	NE	0¾	H	h’	H	MCygoAHsJCONHOsoOjA)
EM 397	NE	Gí3.	H	rH	H	NfCyjb^AlCONHíCydoCíH,,)
EM40&	NE	CH,.	H	H	H	MCHjlCONHqHj/
34409	Nil	CH,	h'	H	H	MCKjlCONHCKj
EM 322	Ml	CH,	H	H	W	OH
EM 441	Ml	H	H	H	ca . ·	OH
EM37B	NE	CB,	H ·	H	ca	OH
EM 352	NE	.H	H	H	CA	OH
34450	• NE	CH,	H	H	H	NtqHpOOCHp
.34314	?	ch3	H ’’	H	H	MCHjlCHO
34420	A?	gí3	H	’H	s' .	MCv^frCjHslCDNHCjHj
34346	ť	H	Ή	Ή	H	NCCH,)GHO ' .
34448	NE	H .	H	H	&acAV	OH

-21anáhradní list

EM «5	N3	H	H	H	CXXCKjlSr	OH
EM 358	NU	H	H	H	C-aabkcr	OH
EM 471	Na	H	H	H	CsCíCHjbl	OH
EM 321	Na	ch3	H	H	CXXHjbSr	OH
EM 320 .	Na	CK3	H	H	CsCíCHpj!	OH
EM 501	nu	H	H	H	CaCtcBjba	OH
EM 502	Na	ch3	H	H	CsCtCKjljd	OCOQHj
EM 503	Na	ch3	H	H	CsCíCHjbC	OH
EM 548	Na	ch3	ch3	H	H	N(C4Hy)CHO
EM 561	nu	Ob	' H	C<K,0H	H	NíqHjEHO
EM 572	Na	H	H	H	H	NKWCOCHj
EM 591	nd	Ob	H	H	K	NíC^SOpb
EM 621	Na	Ob	H	H	H	N^HpKtyCHjb
EM 435	no	Ob	H	H	H	Níte-OtHjjlCHO

-32Pokud není uvedeno jinak, měří se inhibice 5 -reduktasy následující metodou. Používají se plotny se 24 jamkami na jednotku. Do každé jamky se umístí 100000 buněk z buněčné linie metastáz karcinomu lidské prostaty DU 145 /ATCC č.

HTB 81/ v MEM mediu, obsahujícím 2% dextran aktivním uhlím ošetřeného telecího séra, 1 % penicilinu, 1 % streptomycinu a 1 % neesenciálních aminokyselin. PO 24 hodinách je medium odstraněno a nahrazeno 2,5 ml MEM media, obsahujícího 2% dextran aktivním uhlím ošetřeného telecího séra, 10 nM tritiovaného 4-androsten-3,20-dionu a 1 % ethanolu. Každá miska má různé koncentrace testovaného inhibitoru 5 -reduktasy. Buňky se inkubují po 24 hodin při 37 °C pod atmosférou

5% CO? nasycenou vodou. Extracelulární medium se pak odstraní, , -1 pdstredí pri frakvenci otáčení 1000 min po 10 min a dekantuje se do zkušebních zkumavek. K těmto zkumavkám se přidá 100/Ul ethanolu, obsahujícího 25 ^ug androstandionu, 25/Ug 4-androstendionu, 25 ^ug dihydrotestosteronu a 25 /Ug testosteronu. Steroidy se pak extrahují ze směsi dvěma extrakcemi 2 ml diethyletheru. Oddělení fází se dosáhne vymražením vodné fáze. Organická fáze se pak odpaří, získá se steroidový zbytek, který se rozpustí v několika kapkách methylenchloridu a nanese se na TLC plotny /Whatman WH 4420222/. Po dvojím vyvíjení směsí benzen-aceton /9:1/ se skvrny vizualizují UV a plynným jodem, vyříznou, vloží do oddělených nádobek pro každý steroid a extrahují se 15 min 1 ml ethanolu. Po přídavku 10 ml scintilačního kokteilu NEN 989/, se lahvičky protřepou a uzavřou.

Aktivita 5-reduktasy je součet transformace 4-androsten dionu na androstandion a transformace testosteronu na dihydrotestosteron. Konverze tritiovaného 4-androsten-3,20dionu na jiné steroidy za přítomnosti rozdílných koncentrací inhibitorů a konstantní koncentraci radioaktivního 4-androstendionu se měří a ΙΟ^θ /tj. koncentrace inhibitoru, vyžadovaná pro inhibici 50 % aktivity 5^4 -reduktasy/ se pak

-33použijí pro výpočet Ki hodnot inhibice pro každou sloučeninu podle Chenga a Prusoffa /Biochem. Pharmacol.22, 3099-3108 1973/.

Dále jsou uvedeny neomezující příklady způsobů syntézy inhibitorů 5 / -reduktasy pro použití v předloženém vynálezu. Odborníkům v oboru bude zřejmé, jak snadno upravit tyto syntézy známými běžnými technikami tak, aby se získaly jiné inhibitory 5 -reduktasy podle vynálezu.

Příklady syntézy preferovaných inhibitorů steroid 5^-reduktasové aktivity

Příklad 1

Příprava 17B-(N-n-butyl-N-formamido)-4-methyl-4-aza-5i?( androstan-3-onu /11, Κ^=Ο₄Ηθ, EM 347/

Syntéza popsaná ve schématu 1

Příprava kyseliny 17B-hydroxy-5-oxo-A-nor-3,5-sekoandro stan-3-ové /1/.

K míchané směsi testosteron-acetátu /Steraloids lne. Wilton NH USA//200 g, 0,605 ml/ v terč.butylalkoholu /2 1/ se přidá roztok uhličitanu sodného /96,3 g, 0,908 mol/ ve 460 ml vody. Směs se uvedena k refluxu a postupně se přidá roztok jodistanu sodného /893,8 g, 4,176 mol/ a manganistanu draselného /70,8 g, 0,448 mol/ v teplé vodě /75 °C/ /1 h/ při udržování teploty refluxu. Reakce se ochladí na 30 °C a po 15 min se pevné látky odstraní filtrací. Pevná látka se promyje 800 ml vody a spojené filtráty se zahustí za

-34sníženého tlaku pro odstranění většiny terč.butylalkoholu /konečný objem 1,0 1/. Vodný zbytek se ochladí a okyselí na pH 3,0 koncentrovaným roztokem chlorovodíku. Vodný roztok se extrahuje methylenchloridem /4 x 800 ml/ a spojené organické fáze se promyjí vodou, suší a zahustí se dosucha. Získá se tak pevná látka, která se podrobí acetátové hydrolýze refluxováním s NaOH /34,3 g, 0,857 mol/ v methanolu /2,0 1/ po 12 h. Reakční směs se zahustí na 400 ml, zředí se vodou /600 ml/ a okyselí se na pH 3. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a suší. Filtrát se extrahuje methylenchloridem /3 x 1,0 1/ a spojené organické fáze se zahustí na sirup, obě sraženiny a sirup se rozmíchají se vroucím EtOAc a ochladí se na 0 °C přes noc, získá ^se^25g /67% výtěžek/ bezbarvých krystalů, t.t. 205 až 207 °C.

Příprava 17B-hydroxy-4-methyl-4-aza-androst-5-en--3-onu /3/

Ve Schlenkově zkumavce se MeNH2 probublává do nasycení směsi seco kyseliny 1 /8,0 g 25,974 mmol/ v ethylenglykolu /80 ml/ při teplotě místnosti. Čirý nažloutlý roztok se postupně zahřívá /3 °C/min/ až na 180 °C a udržuje se na této teplotě 1 h. reakční směs se ochladí na 10 °C a za míchání se přidá voda /80 ml/. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou /20 ml/ a sušením se získá 6,1 g 3 /81 %/, t.t. 181-183 °C.

Příprava 17fl”hydroxy-4-methyl-4-aza-5-androstan-3-onu /5/.

Roztok sloučeniny 3 /6 g, 20,7 mmol/ v kyselině octové /99,9 %, 130 ml/ se hydrogenuje za přítomnosti oxidu platiny /600 mg/ při 315 kPa, začíná se při teplotě místnosti a zahřívá se na 60°C po 12 h, Reakční směs se ochladí a fil-35truje. Katalyzátor se promyje kyselinou octovou /30 ml/ a spo jené filtráty se zahustí na pevnou látku /5,5 g, Sl %/, t.t. 178-130 °C.

4-Methyl-4-aza-5 X, -andros tan-2,17-dion /7/.

Následující metoda je reprezentativní. K míchanému roztoku sloučeniny 5 /7,3 g, 25 mmol/ v methylenchloridu /260 ml/ se přidá pyridiniumchlorchromát /8,1 g, 37 mmol/ a směs se míchá při teplotě místnosti 3 h. Směs se nechá projít přes Florsil /30-60 mesh/ pro odstranění sraženin a filtráty se promyjí vodou /2 x 200 ml/ a suší. Zbytek se čistí rychlou sloupcovou chromatografií a získá se dion 7 /4,4 g, t.t. 126-128 °C.

Příprava 173-(N-butyl)-amino-4-methyl-4-aza-5 -andros tan3-onu (9, R₁=C₄H₉).

Následující metoda je reprezentativní. Ke směsi dionu 7 /0,150 g, 0,495 mmol/ a n-butylaminu /0,040 g, 0,54 mmol/ v 1,2-dichlorethanu se přidá triacetoxyborohydrid sodný /0,156 g, 0,74 mmol/, potom kyselina octová /0,03 g, 0,49 mmol/ pod argonem při teplotě místnosti. Po 16 h se reakční směs zředí methylenchloridem /15 ml/ a promyje se IN vodným hydroxidem sodným /2 x 20 ml/, potom solankou /20 ml/, suší se a odstraněním rozpouštědla se získá surový produkt, který se čistí rychlou sloupcovou chromatografií a získá se 17-N-butyl-derivát /0,110 g, 61% výtěžek/ .

Příprava 17B-(N-n-butyl-N-formamido)-4-methyl-4-aza-5<>< androstan -3-onu /11, R^C^H^, FM 347/.

K roztoku kyseliny mravenčí /0,026 g, 0,556 mmol/ v chloroformu /1,5 ml/ se přidá po kapkách dicyklohexylkarbodiimid /DCC//0,114 g, 0,56 mmol/ v chloroformu /1,5 ml/ při 0 °C. Po 5 minutách se výše uvedený roztok přidá ke sloučenině 9 /0,10 g, 0,28 mmol/ v pyridinu /2 ml/. Směs se pak

-36míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se přidá ether a získá se dicyklohexylmočovina,která se odstraní filtrací a pevná látka se promyje etherem. Spojené filtráty sé zahustí a čistí se rychlou chromatograf ií/sloupcovou/ a získá se produkt 11 /EM 347//0,075 g 70 %/, ¹H NMR /CDC1₃/: 0,66/s,3H/, 0,74-1,42/m, 11H/, 1,2

2,08/m,19H/,2,37-2,48/m, 2H/, 2,87/s, 3H/, 3,04/dd, 1H/, J=4,13 Hz/, 3,2-3,4/m, 3H/, 8,12/s,0,8H/, 8,24/s,0,2H/;

¹³C NMR/CDCl-j/^ 170,56, 164,54, 162,97, 68,59, 65,62, 51,99, 51,71, 44,11, 36,85, 36,40, 34,12, 32,88, 30,64, 29,68, 29,04, 28,96, 25,20, 24,37,22,86, 20,55, 20,21,

13,77, 12,34; HRMS: vypočteno pro 388,3089, nalezeno 388,3147.

- 37Schema 1

OAc

OH

R-H n-CHj

R-H,X-O

R-CHj.X-0

R-H.X-S

R-CH^X-S

NHR₂ .V. . :·

-38Příklad 2

17β-(N-n-Amyl-N-formamido)-4-methyl-4-aza-5// -androstan3-on /11, =C₅H_llf EM401 /

Tato syntéza je popsána ve schématu 1

Příprava 17B-9N-n-amylO-amino-4-methyl-4-aza-5p( -androstan3-onu /9, ^ri^=C5^Hh/·

Ke směsi dionu /3,4 g, 22,6 mmol/ a n-pentylaminu /1,07 g, 12,3 mmol/ v 1,2-dichlorethanu se přidá triacetoxyborohyd rid sodný /3,5 g, 16,7 mmol/, potom kyselina octová /0,68 g,

11,2 mmol/ pod argonem při teplotě místnosti. Po 16 h se reakční směs zředí methylenchloridem /150 ml/ a promyje se IN vodným hydroxidem sodným /2 x 200 ml/, potom solankou /200 ml/, suší se a odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se čistí rychlou sloupcovou chromatografií a získá se 17-N-n-amyl-derivát /2,5 g,61 % výtěžek/.

Příprava 17B-9N-n-amyl-N-formamidoO-4-methyl-4-aza-5 androstan-3-onu /11, R₁=C₅H₁₁,EM 401/.

K roztoku kyseliny mravenčí /0,504 ml, 13,36 mmol/ v chloroformu /37 ml/ se přidá po kapkách dicyklohexylkarbodiimid /DCC//2,75 g, 13,36 mmol/ v chloroformu /37 ml/ při 0 °C. Po 5 minutách se výše uvedený roztok přidá ke sloučenině 9 /2,5 g, 6,68 mmol/ v pyridinu /20 ml/. Směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se přidá ether a získá se tak dicyklohexylmočovina, která se odstraní filtrací a pevná látka se promyje etherem. Spojené filtráty se zahustí a čistí rychlou sloupcovou chromatografií. Získá se sloučenina 11, R^^=CgH^^/EM-401//2,5 g, 93 %/. NMR spektroskopická ana-

-391,21-1,42/m,11H/,1,56-1,57/m,2H/,l,69-1,91/m,4H/,1,92-1,97 /m,3H/, 2,38-2,43/m, 2H/

12,4 Hz/, 3,21-3,28/m, 3H/
1JC NMR	: /CDC13/: ý	170,56
61,98,	51,93, 51,66,	51,24
36,37,	34,07, 32,83,	32,12
28,19,	25,15, 24,33,	23,22
12,75,	12,32;

89/s,	3H/,	3,	0/dd, 1H	,J=3,2
8,14/s	, o,	8H/	t r
164,8,	162	,97	, 68,54,	65,58
46,69,	44,	28,	37,24,	36,8,
29,64,	29,	13,	29,04,	28,8,
22,84,	22,	36,	20,51,	13,94,

HRMS: vypočt.pro ^C25^H42°2^N2' ⁴⁰²'³²⁴⁵' nalezeno 402,3242.

-40Příklad 3

Metodami analogickými těm, které byly popsány v příkladu 1 byly syntetizovány následující sloučeniny:

EM 316: 17B-/N-methyl-N-formamido/-4-methyl-4-aza-5X androstan 3-on /11, R-^CH^/. Produkt byl připraven v 78% výtěžku a NMR spektroskopická analýza udává směs dvou konformerů, t.t. 194 až 196 °C; ¹H NMR/CDC1₃/:cT 0,74/s,2,4H/, 0,75/s,0,6H/,0,88/s, 0,6H/, 0,89/s, 2,4H/,0,78-1,14/m,3H/,

1,26-1,47/m, 6H/, 1,60-1,90/m,7H/, 2,01-2,07/m,2H/, 2,412,46/m,2H/, 2,90/s, 3H/, 2,92/s, 3H/, 3,02-3,07/dd,1K 12,58,3,2Hz/, 3,32/t, 0,8H,J=9,6Kz/, 4,21/t, 0,2H, J= 10Hz/, 3,15/s, 0,8H/,8,18/s, 0,2H/; ¹³C NMR/CDC1₃/: <$ 170,45, 164,32, 68,95, 65,43, 61,36, 51,82, 51,37, 51

45,50, 44,21,	37,10,	36,66,
29,59, 29,51,	28,92,	28,83,
21,49, 20,35,	13,20,	12,61,
HRMS: vypočteno pro	C21H34N

36,26, 33,87, 33,58, 32,70, 25,04, 23,03, 22,84, 22,74, 12,21,

O₂ 346,2620, nalezeno 346,2645.

EM 336: 17fi-/N-Cyklopropyl-N-řormamido/”4-methyl”4-aza5(4 ~androstan-3-on /11, R^=cykloC₃Hg /. Produkt se připraví v 74 % výtěžku a NMR spektroskopická analýza udává směs dvou konformerů, t.t. 163 až 165 °C, NMR/CDC1₃/: ti'' 0,39-0,44/m, 0,4H/, 0,61-0,85/m, 10H/, 0,86-1,17/m, 2H/, 1,18-1,41/m, 7H/, 1,42-1,56/m, 1H/, 1,57-2,06/m, 6H/, 2,35 /dd, J=4,5, 9,4 Hz, 2H/, 2,38-2,54/m, 2H/, 2,85/s, 3H/, 2,97/dd, J=3,4, 12,5 Hz, 1H/, 3,24/t, J=8,7, 8,9 Hz,

0,4H/, 4,0/t, J=9,2, 9,5 Hz. 0,6H/, 8,27/s, 0,4H/, 8,33 /s, 0,6H/. ¹³C NMR /CDCl₃/:£ 170,6, 165,4, 163,5, 69,9,

65.6, 64,4, 51,9, 51-,8, 51,3, 45,7, 44,2, 37,9, 37,5, 36,4, 34,2, 29,7, 29,3, 29,1, 29,0, 28,8, 25,3, 22,2, 20,7,

13.6, 12,3, 9,9, 8,1, 6,4, 6,2. HRMS: vypočt. pro ^C23^H36^N2°2 372,2796, nalezeno 372,2820.

-41EM 337: 17B-(N-Cyklohexyl-N-formamido)-4-methyl-4-aza5 o(-androstan-3-on /11, R^=cykloCgH^^/. pročukt se připraví v 52% výtěžku a NMR spektroskopická analýza udává /4:1/ směs dvou konformerú, t.t. 144 až 146 °C, ¹H NMR /CDC1₃/: ίθ,70/s,1,5H/, 0,77/s, 1,5H/, 0,85/s,

1,5H/, 0,87/s, 1,5H/, 0,81-1,41/m, 12H/, 1,44-1,83/m, 13H/, 1,90-2,04/m, 2H/, 2,40/dd, J=4,6, 9,3 Hz, 2H/, 2,90 /s, 3H/, 2,99 /dd, J=3,2, 12,4Kz, 1H/, 3,16/t, J= 9,7, 9,9Hz, 0,5 H/, 3,70-3,82/m,0,5H/, 4,28/t, J=9,6, 9,9 Hz, 0,5H/, 8,30/s, 0,5H/, 8,38/s, 0,5H/.¹³C NMR/CDCl

170,7	, 163,5	, 163	,1, 77	,2, 66	,3, 65,7, 61,9, 55	,4,
54,4,	52,4,	52,1,	51,4,	44,7,	43,1, 37,2, 36,8,	36,5,
34,2,	34,1,	33,7,	32,9,	30,9,	30,6, 29,8, 29,7,	29,3,
29,1,	29,0,	27,9,	26,9,	26,2,	26,0, 25,4, 25,3,	23,2,
22,9,	20,7,	20,5,	13,0,	12,6,	12,4;
HRMS	vypočt.	pro	C_-Η, ~ 26 42	N3O4 414,3246, nalezeno	414,3270.

EM 402: 17B-(N-Hexyl-N-formamido)-4-methyl-4-aza-5 androstan-3-on /11,R^=CgH^₃/. Produkt se připraví v 70% výtěžku. NMR analýza uvádí směs dvou konformerú, t.t.

101-103 °C, ¹H NMR /CDC1₃/: fe 0,68 /s, 3H/, 0,86 /s, 3H/, 0,77-1,09 /m, 6H/, 1,22-1,42 /m, 10H/, 1,43-1,57/m, 2 H/, 1,60-1,82 /m, 5H/, 1,89-2,03/m, 4H/, 2,38-2,43 /m,

2H/, 2,89 /s, 3H/, 2,97-3,02 /dd, 1H, J=12,4, 3,2 Hz/, 3,18-3,28/m, 2,4 H/, 4,12/t, 0,2 H, J=10 Hz/, 8,14 /s,

0,8H/, 8,2 /s, 0,2H/; ¹³C NMR /CDCl,/: 170,57, 162,97,

164,49, 68,55, 65,58, 61,99, 51,95, 51,66, 51,26, 46,72, 45,66, 44,32, 44,22, 37,24, 36,8, 36,37, 34,07, 32,83, 32,43, 31,32, 29,64, 29,29, 29,04, 28,95, 28,47, 26,64, 26,35,

25,15, 24,34, 23,23, 22,84, 22,49, 20,51, 13,92, 12,32,

HRMS: vypočt.pro ^C26^H44°2^N2 ^16,3382, nalezeno 416,3355.

-42EM 405: 17β-(N-isoamyl-N-formamido)-4-methyl-4-aza-5 androstan-3-on /11, R^“iso-CgH^^/. Produkt se připraví v 66% výtěžku. NMR analýza udává /4:1/ směs dvou konformerů, t.t. 87-89 °C, ¹H NMR /CDCLg/: 0 0,67 /s, 3H/, 0,77-1,06 /m,12H/, 1,21-1,57/m, 10H/, 1,71-1,80/m, 4H/, 1,82-1,97/m, 3H/, 2,38-2,43/m, 2H/, 2,89/s,3H/, 2,97-3,01/dd, 1H,

J=12,4, 3,2 Hz/, 3,20-3,29/m, 1,8H/, 4,16/t, 0,2H, J=10 Hz/, 8,13/s, 0,8H/, 8,2/s, 0,2H/,¹³

C NMR/CDClg/: t 170,57,

154,46, 162,91, 68,49, 65,58, 51,92, 51,63, 44,19, 42,72, 37,19, 36,80, 36,35, 34,07, 32,81, 29,64, 29,19, 29,04, 28,93, 26,28, 25,92, 25,15, 24,27, 22,84, 22,43, 20,51,

12,77, 12,32, HRMS: vypočt. pro ^C25^H42^2^N2 402,3245, nalezeno 402,3230.

EM407: 17B-(N-l-ethylpropy1-N-formamido)-4-methyl-4-aza~ 5 'A-androstan-3-on /11, R=iso-CgHgg/, Produkt se připraví ve výtěžku 50 % a NMR analýza udává /2,33:1/ směs dvou konformerů, t.t. 111 až 113 θΟ,¹!! NMR /CDClg/: ζ 0,74-1,2 /m, 15H/, 1,24-1,84/m, 17H/, 1,95-2,1 /m, 2

H/, 2,41-2,42/m, 2H/, 2,91/s, 3H/, 2,99-3,1/m, 1,7H/, 3,95 /t, 0,3H,J=10Hz/, 8,24/s, 0,3H/, 8,48/s, 0,7H/; ¹³C NMR /CDClg/:

0 170,	60, 163	,88, 163	,46, 66	,28, 65	,74, 65	,62, 63,81, 52,85,
52,02,	51,89,	51,77,	44,94,	43,17,	37,24,	36,39, 34,22,
32,89,	29,75,	29,75,	29,66,	29,07,	29,01,	28,89, 28,56,
28,47,	26,19,	25,32,	25,22,	23,25,	23,05,	22,98, 20,78, 20,57,
13,25,	13,07,	12,36,	11,79,	11,44,	10,62;	HRMS: vypočt.

pro ^C25^H42°2^N2 402,3246, nalezeno 402,3265.

EM 422: 17B-(N-iso-butyl-N-formamido)”4-methyl-4-aza5-androstan~3-on /11, R^=iso-C^Hg/. Produkt se připraví v 90% výtěžku a NMR analýza udává /4:1/ směs dvou konformerů, t.t. 52-54 °C, NMR /CDClg/:^ 0,67 /s, 3H/, 0,85/s, 3H/, 0,68-1,15/m, 9H/, 1,21-1,38/m, 6H/, 1,5-1,79/m, 6H/, 1,81-1,99/m, 3H/, 2,38-2,42/m, 2H/, 2,88/s, 3H/, 2,94

-43-3,02/dd, 1H/,J=12,4, 3,3 Hz/, 3,1-3,15/dd, 0,2H, J=13,2, 5,7 Hz/, 3,23 /t, 0,8, J=0,8H/, 3,32-3,39/dd, 0,8H, J= 13,2, 6,6 Hz/, 4,05/t, 0,2H/,J=10Hz/, 8,15/s, 0,2 H/,

8,29 /s	, 0,8H/; 13C	NMR/CDClj/: 170,57,	164,66,	162,82
69,18,	65,57, 52,26,	51,89, 51,83, 51,23,	45,99,	44,25,
37,16,	36,34, 32,81,	29,04, 28,92, 28,03,	27,12,	26,76,
25,12,	24,94, 23,05,	22,81, 20,17, 19,96,	19,78,	12,84
12,33,	HRMS: vypočt.	oro C_.H.nN_O_, nalezeno 388 24 40 2 2	,3069.

EM 423: 17B-(N-n-propyl-N-formamido)-4-methyl-4-aza-5~ androstan-3-on /11, R-^C^H^/. Produkt se připraví v 82% výtěžku a NMR analýza udává /4,5:1/ směs dvou konformerů, t.t. 127 až 129 °C, ¹H NMR /CDCiy u0,65 /s, 3H/, 0,83 /s,3H/, 0,69-1,13/m,6H/, 1,19-1,81/m, 13H/, 1,86-2,0 /m, 3H/, 2,35-2,4 /m, 2H/, 2,86/s,3H/, 2,94-3,00/dd,1H,

J=12,4, 3,2 Hz/, 3,10-3,28/m, 1,82 H/, 4,1/t, 0,18H/, J=

10Hz/, 8,11 /s, 0,82H/, 8,17/s, 0,18H/,¹³C NMR/CDC1₃/<T 170,51, 164,43, 162,99, 68,51, 65,52, 51,89, 51,62, 48,30, 45,82, 36,32, 34,03, 29,58, 28,98, 28,89, 25,11, 24,31, 22,78,

21,61, 20,47, 12,27, 11,24, HRMS: vypočt. pro ^C23^8°2^N2 374,2933, nalezeno 374,2903.

EM-436: 17B-(N-Benzyl-N-formamido)-4-methyl-4-aza-5cÁ androstan -3-on /11, R^=CH₂CgHg/. produkt se připraví v 80% výtěžku. NMR analýza udává směs dvou konformerů /4,88:1/,

t.t. 89-91 °C, IR cm^_1/KBr/: 1640, 1610,¼ NMR/CDCl-j/ ί:

0,74/s, 3H/, 0,85 /s, 3H/, 2,37-2,42/m, 2H/, 2,87 /s, 3H/,

2,95-3,0/dd, 1H/,J=12,5, 3,4 Hz/, 3,28/t, 0,8H, J=9,8Hz/,

4,18/t, 0,2H, J=9,7Hz/, 4,4/d, 0,8H ,J=15,5Hz/, 4,5/d,

0,4H, J=3,8Hz/, 4,79 /d, 0,8 H_b,J=15,5 Hz/, 7,1-7,3 /m, 5H/, 8,28 /s, 0,2H/, 8,42 /s, 0,8H/,

C NMR /CDC1₃/: $ 170,38, 165, 17, 162,93, 138,76, 137,38,

128,55, 128,34, 127,77, 126,93, 125,93, 68,01, 65,42,

62,67, 51,80, 51,63, 51,20, 50,36, 47,28, 45,81, 44,11,

37,39, 37,06, 36,29, 34,04, 32,75, 29,61, 29,49, 28,87, 25,04,

24,65, 23,29, 22,72, 20,54, 12,95, 12,41, 12,23; HRMS:

vypočteno pro ^C27^H3g^O2^N2 ⁴²²'²⁹³³' nalezeno 422,2924.

-44Příklad 4

Příprava 17B-(N-methyl-N-formamido)-4-methyl-4-aza-5í^ androst-l-en-3-onu/17/

Příprava popsána ve schématu 2

Příprava 17B-(N-methyl-N-formamido)-4-methyl“4-aza-5«^ androst-l-en-3-onu /17, R^=CH₃,EM 314/. Následující metoda je reprezentativní. Bis/trimethylsilyl/trifluoracetamid /0,305 g, 1,185 mmol/ se přidá ke směsi formamidu 11, R^= CH^/EM 316//0,10 g, 0,289 mmol/ A 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinonu /0,066 g, 0,289 mmol/ v dioxanu /4 ml/ pod dusíkem. Po 4 h při 25 °C se obsah zahřeje na 110 °C na 24 h. Výsledný tmavě červený roztok se nalije do míchané směsi methylenchloridu /6 ml/ a 1% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného /1,8 ml/, heterogenní směs se zfiltruje. Tmavě červená organická vrstva se promyje 2 ml 2N HC1, potom solankou, suší se a zahustí. Surová směs se čisti sloupcovou chromatografií a získá se 41 mg produktu 17 R₁=CH₃/EM 314//41 %/,¹H NMR /CDCl-/: (Γθ,72 /s, 3H /78 %//, 0,74 /s, 3H/22 %//, 0,86-2,15/m, 15H/, 0,89/s, 3H/22 %//, 0,91/s, 3H/78%//, 2,89/s, 3H/, 2,93/s, 3H/,

3,27-3,36/m, 2H/, 5,82-5,85/m, 3H/, 6,65/d, 1H, J=ll Hz/, 8,14-8,24/m, 1H/, HRMS: vypočt. pro ^c2i^H32^N2°2' ³⁴⁴'²⁴⁶³' nalezeno 344,2426.

icnera

R-H

R-CHj

O

ΝΗ?2

-46Příklad 5

Analogickými metodami těm , které byly popsány výše v příkladu 4, se syntetizují sloučeniny 16 /tj. EM 346/, a 19 /tj. EM 420/ za použití formamidu 10 nebo močovin 12 a 13 jako výchozích materiálů.

Příklad 6

Příprava 178-N-(lN-cyklopropyl-2N-fenylmočovina)-4-methyl4-aza-5 o(.-androstan-3-onu /13, R2=CgH₃, EM 374/

Příprava popsána ve schématu 1

Příprava 178-N-(lN-cyklopropyl-2N-fenylmočovina)-4methyl-4-aza-5-androstan-3-onu /13, R^=cykloC₃H_c., Rj= CgH^, EM 374/. Následující metoda je reprezentativní.

K roztoku sloučeniny 9 /R^=cykloC₃Hg//220 mg, 0,64 mmol/ v THF /100 ml/ se přidá N-methýlmorfolin /0,107 ml, 0,975 mmol/, potom fenylisokyanát /0,1 ml, 0,9 mmol/ při 0 °C pod argonem. Směs se přes noc míchá při 0 °C při teplotě místnosti. Směs se tředí ethylacetátem a promyje se dvakrát 2N HCl, suší se a rozpouštědlo se odstraní. Získá se surový produkt, který se čistí na sloupci a získá se čistý produkt 13/EM 374//210 mg, 73 %/,¹H NMR /CDCl₃/,ý: 0,741,11 /m, 6H/, 0,8 /s, 3H/, 0,86 /s, 3H/, 1,23-2,06 /m, 14H/, 2,34-2,65/m, 4H/, 2,9 /s, 3H/, 2,99 /dd,lH, J=4,13Hz/, 4,06/t, 1H,J=9,5 Hz/, 7,0-7,42 /m, 5H/,

-47Příklad 7

Metodami analogickými těm, ketré jsou popsány v příkladu 6 se syntetizují následující sloučeniny.

EM 373: 17B-N-(lN-cyklopropyl-2N-methylmočovina)-4-methyl4-aza-5o(-androstan-3-on /13, R^cvkloC^Hg, R₂=CH,/. Produkt se připraví v 68% výtěžku,“H NMR /CDCl^/: £0,71 /s,

3H/, 0,82/s, 3H/, 1,94-1,98 /dd, 1H,J= 12,6, 3,4 Hz/,

2,28-2,33 /m, 1H/, 2,35-2,40/dd, 2H, J=9,5, 4,8 Hz/,

2,5-2,53 /q, 1H, J=10,36 Hz/, 2,76/d, 3H,J=4,8 Hz/, 2,953,01 /dd, 1H,J=12,5, /q, 1H, J=5 Hz/, ¹³C 65,58, 52,01, 51,05, 29,66, 28,96, 27,37, 12,29, 11,43, 9,51 ,

3,4 Hz/, 3,9/t, 1H, J=10Hz/, 5,29 NMR /CDC1₃ /:<f 170,66, 160,86, 67,74,

45,16, 37,98, 36,31,34,16, 32,75, 25,21, 23,32, 22,94, 20,68, 13,61,

MS: ra/e /% rel.int./ 344 /M⁺-57/.

EM 392: 176-N-(lN-cyklopropyl-2N-ethylmočovina)-4-methyl4-aza-5 cZ-androstan-3-on /13, R^cyklo-C^H^, R^=C^^/·

Produkt se připraví v 78% výtěžku, NMR /CDCl^/:^

0,70 /s, 3H/, 0,81/s, 3H/, 1,08/t, 3H, J=7Hz/, 1,94 /dd, 1H/, J=12,4, 3,2Hz/, 2,25-2,31 /m, 1H/, 2,36/dd, 1H, J=9,5,

4,8Hz/, 2,42-2,57/q, 1H, J=10Hz/, 2,86/s, 3H/, 2,95-3,

19/dd, 1H, J=12,5, 3,4 Hz/, 3,20-3,23/m, 2H/, 3,9/t,

1H, J=10Hz/, 5,27/t, 1H, J=5Hz/,¹³C NMR /CDCl-/f 170,50 160,03, 67,50, 65,55, 51,95, 50,96, 45,31, 37,95, 36,26, 35,27, 34,10, 32,70, 29,61, 28,92, 27,18, 25,17, 23,28, 22,90,

20,64, 15,47, 13,58, 12,26, 11,64, 9,57; HRMS: vypočt. pro ^C25H₄^N₃O₂415,319, nalezeno 415,318.

EM 408: 176-N-(lN-methyl-2N-fenylmočovina)-4-methyl-4aza-5 »4“androstan-3-on /13, R^=CHj,l^=CgHg/. Produkt se získá v 87% výtěžku, ¹H NMR /CDC1.,/: Γθ,73 /s, 3H/, 0,86

-V··; ··.'··

-48LŮAýSršý ,^bÍ/'fr*U,»'i /s, 3H/, 2,4 /dd, 2H,J=9,5,4,7 Hz/, 2,90/s, 3H/, 2,96 -3,0/dd,lH, J=12,5, 3,4 Hz/, 4,24 /t, 1H, J=10 Hz/, 6,53/s, 1H/, 6,98/t, 1H, J=7 Hz/, 7,24/t. 2H, J= 7 Hz/,

7,36 /d, 2H, J= 7 Hz/,¹³C NMR /CDCl₃/:^170,66, 156,37, 139,24, 128,69, 122,70, 119,79, 65,55, 63,96, 51,92,

51,17, 44,91, 37,35, 36,34, 33,92, 32,75, 31,58, 29,66, 29,03, 28,95, 25,19, 23,11, 20,50, 13,10, 12,30,

HRMS vypočt. pro C2yH₃gN₇O2 437,2804, nalezeno: 437,2823.

Příklad 8

Příprava 17B-N-9lN-cyklopropyl-2N-methylthiomočovina)4-methyl-4-aza-5-androstan-3-onu /15, EM 379/

Příprava je analogická přípravě sloučeniny 13 v příkladu 6 /viz schéma 1/, ale za použití fenylisothiokyanátu ve stupni převádění sloučeniny 19 na sloučeninu

15.

Příklad 9

Příprava 17^/ -allyl-17B-hydroxy-4-methyl-4“aza-59\androstan-3-onu /21, R₃=C₃H₅, EM 322/

Příprava viz schéma 3

Příprava 17< -allyl-17B-hydroxy-4-methyl-4-aza-5_ix/ androstan-3-onu /21, R₃=C₃H₃, EM 322/. Následující metoda je reprezentativní. K roztoku sloučeniny 7 /viz schéma 1/ /0,1 g, 0,328 mmol/ v THF /10 ml/ se přidá'allylmagnesiumbromid /394 /Ul, 0,394 mmol/ při _78 °C. Po přídavku se obsak míchá lha obvyklým zpracováním se získá surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografií a získá se čistý produkt EM 322 /77 mg, 67 %/, ^H NMR /CDCl₃/:

-490,68-1,0/rn, 2H/, é,84/s,6H/, 1,14-1,66 /m, 11H/, 1,772,06 /m, 5H/, 2,14-2,2 /m, 1H/, 2,28-2,36 /m, 1H/, 2,422,48 /m, 2H/, 2,86/s, 3H/, 2,94-2,99 /dd , 1H, J=4,13 Hz/, 5,14 /dd, 1H,J=17,2 Hz/, 5,2 /dd, 1H, 13,2 Hz/, 5,916,06 /m, 1H/, ¹³C NMR /CDC1₃/: í' 170,70, 134,85, 118,99, 82,13, 65,70, 51,91, 50,13, 46,33, 41,75, 36,45, 35,14,

34,78, 32,94, 31,63, 29,95, 29,03, 25,31, 23,55, 20,77, 14,55, 12,37, HRMS vypočt. pro ^C22^H35^NO2 345,2668, nalezeno 345,2658.

-50“

Schéma 3

R-H

R=CH,

-51Příklad 10

Příprava 17 \-propyl-17B-hydroxy-4-methyl-4-aza-5 p(androstan-3-onu /21, R₃=C₃H_?, EM 373/. Stejná příprava sloučeniny 21 jako v příklad 9, ale za použití propylmagnesiumbromidu místo allylmagnesiumbromidu.

Příklad 11

Příprava 17 c/-allyl-17B-hydroxy-4-aza-5 ^-androstan-3onu /20, R₃=C₃H₅, EM 441/

Stejná příprava jako pro sloučeninu 21 v příkladu 9, za použití sloučeniny 6 jako výchozího materiálu.

Příklad 12

Syntéza 17 - ( 4-brom-butinyl) -17B-hydroxy-4-aza-5 ¢( androstan-3-onu /24, x=2, P=Br, EM 465/ /schéma 4/

Příprava popsána ve schématu 1 a schématu 2

Příprava 17B-hydroxy-4-aza-androst-5-en-3-onu /2/. Podle 1. schéma se v tlakové aparatuře probublává NH₃ do nasycení směsí seko-kyseliny 1 /6,0 g, 18 mmol/ v ethylenglykolu 60 ml/ při teplotě místnosti. Čirý žlutý roztok se postupně zahřeje /3 °C/min/ až na 180 °C a udržuje se na této telotě 1 h. Reakční směs se ochladí na 10 °C a za míchání se přidá voda/80 ml/. Pevné látky se odfiltrují, promyjí se vodou /20 ml/ a sušením se získá 4,5 g 2.

Příprava 4-aza-59^-androstan-3,17-dionu /6/. Roztok sloučeniny 2 /160 g, 0,5 mol/ v kyselině octové /500 ml/ se hydrogenuje při 420 kPa za použití oxidu platičitého /15 g/ jako katalyzátoru při 60 °C po 60 min. Po ochlazení a filtraci se katalyzátor promyje kyselinou octovou a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v methylenchlori

Kl λ 1 s rt/Mi o f β Λ 1 a & t r r* λ » řřn

-52hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organická fáze se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí ethylacetátem/hexanem se získá krystalická sloučenina, která se zpracuje se 3% methanolickým roz tokem hydroxidu sodného při refluxu po 90 min. Po obvyklém zpracování se získaný zbytek rozpustí v acetonu /500 ml/ ochladí na 0 °C a přidá se Jonesovo činidlo /8N roztok kyseliny chromové, 65 ml/. Po 15 minutách se přidá isopropanol a směs se zahustí za vakua. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí solankou, suší a odpaří se dosucha. Chromatografií na silikagelu zbytku a ethylacetátem/hexanem jako elučním činidlem se získá aza-keton 6 /152 g/, jehož struktura byla stanovena spektroskopicky.

\-(4-tetrahydropyranyloxy-butinyl)-17^ -hydroxy-4-aza-5 androstan-3-on /22, x=2/. podle schématu 4 se k bezvodému THF /140 ml/ při -60 °C přidá methyllithium /1,4 Ϊ4, 100 ml/ a roztok 4-tetrahydropyranyloxybutinu /21,6 g, 140 mmol/. K této směsi, ohřáté na teplotu místnosti, míchané 2 h, a ochlazené na -60 °C se přidá po kapkách roztok výše uvedeného aza-ketonu 6 /9,6 g, 30 mmol/ v THF/350 ml/ a směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin. Po obvyklém zpracování se sloučenina 22/x=2/ čistí chromatografii na silikagelu a její struktury se stanoví spektroskopicky. Podobným způsobem se připraví 17^/-/4tetrahydropyranýloxybutinyl/-17B-hydroxy-4-methyl-4-aza-5 androstan-3-on /23, x=2/.

/^-/4-brom-butinyl/”17B-hydroxy-4-aza-5 í^-androstan-3on /24, P=Br, x=2, EM 465/. K roztoku aza-diolu 24,/P= OH//179 mg, 0,5 mmol/ získaného kyselou hydrolýzou sloučeniny 22 a trifenylfosfinu /262 mg, 1 mmol/ v methylenchloridu /15 ml/ p£i 0 °C se přidá CBr^ /249 mg, 1 mmol/ a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní a sloučenina 24 /P=Br, x=2 EM 465/ se čis tí rychlou chromatografií na silikagelu a stuktura se stanoví pomocí spektroskopie. Podobným způsobem se připraví

-5317 -/4-brom-butinyl/-17B-hydroxy-4-methyl-4-aza-5o( androstan-3-on /25, x=2, P=Br, EM 321/.

Příprava 17 ot-/4-jodbutiny1/-17β-yhdroxy-4-methy1-4-aza5 <K-androstan-3-onu /25, x=2, P=I, EM 320/. ke směsi 17ck-/4-brombutinyl/-17fi-hydroxy-4-methyl-4-aza-5 androstan-3-onu /25, x=2, P=Br EM 321/ /200 mg, 0,471 mmol/ y fte.efc.onu /16 ml/ se přidá jodid sodný /92 mg, 0,6132 mmol/ a směs se refluxuje 12 h. Odstraněním acetonu a obvyklým zpracováním se získá surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografií a získá se čistý produkt /EM 320//137 mg, 60%/. '’ή NMR /CDC1₃ /: cf 0,83/s, 3H/, 0,88/s, 3H/, 2,41-2,46/m, 2H/, 2,83/t,

2H, J=6,84 Hz/, 2,91 /s, 3H/, 3,0-3,06/dd, 1K, J=3,4, 12,5Hz/, 3,24/t, 2H, J=7,l Hz/, HRMS: vypočt. pro ^C23^K34^INO2' ⁴⁸³'¹⁶³⁵' nalezeno 483,1634.

-54Schema 4

•(Cí-y^oTHP

-55Příklad 13

Podobným způsobem jako v' příkladu 12 se připraví následující sloučeniny uvedené v tabulce IV za použití různých tetrahydropyraný loxyalkinů a různých tetrahalogenidů uhličitých.

R

	R	R'	. X	p
EM 501	H	H	2	a
EM 502	gh3	COC^	2	a
EM 503	ch3	H	. 2	Cl
EM 448	H	H	2	I
EM 320	ch3	H	2	I
EM 471·	H	H	3	’ I
EM 358	’H‘ ·	H	3	Br

---56Příklad 14

Příprava 173-(N-n-buty1-N-formamido)-4,6-dimethyl4-aza-5č\-androstan-3-onu /31, EM 548/

Příprava popsána ve schématu 5.

Příprava 17G-acetoxy-6 <A-methyl-4-androsten-3-onu /30/. Testosteron /50 g//Schering AG, Německo/ se zpracuje v aparatuře opatřené Dean-Starkovým nástavcem, destilační aparaturou, s diethylenglykolem v toluenu za přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové po 16 h. Výsledný ketal 26 se oxiduje hořečnatou solí kyseliny monoperoxyftalové /Aldrich Chem.Corp., Inc.Milwaukee Wis USA/ v isopropanolu při 50 °C po 1 h. Po odstranění rozpouštědla a krystalizaci směsi epoxidu 27, se zahřeje na teplotu refluxu s velkým přebytkem methylmagnesiumjodidu v tetrahydrofuranu po 18 h. 63-Methylketal 28 byl zbaven chránících skupin stáním přes noc se směsí acetonu/vody /9:1/. Takto získaný hydroxyketon 29 se dehydratuje /mono/ zahřátím ve směsi O,1N hydroxidu sodného v methanolu a 173-hydroxyl se acetyluje obvyklým způsobem /acetanhydrid/ pyridin/. Získá se 6-methyl-enon 30 /27 g/ a je charakterizován spektroskopií.

173-/N-n-butyl-N-formamido/-4,6-dimethyl-4-aza-5 í/-androstan-3-on /31, EM 548/. 6-Methyl-enon 30 se transformuje na 173-/N-n-butyl-N-formamido/-4,6-dimethyl-4-aza-5 (X androstan-3-on /31, EM 548/ způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1 pro konverzi testosteron-acetátu na sloučeninu 11.

-57Schema 5

CH₃· CHj

-58Příklad 15

Příprava 173-/N-alkyl-N-formamido/-4-methyl-7t< -hydroxyalkyl-4-aza-5t< -androstan-3-onu /34/

Syntéza popsána ve schématu 6.

Následující metoda je reprezentativní. Komerční 17B-acetoxy

4,6-androstadien-3-on 32 /Steraloids lne. Wilton, NH, USA/ se zpracuje s 1,5 přebytku TBDMS0/CH₉/ Cu/CN/Li /připraven z TBDMSO/CH₂/_xI,t-BuLi a CuCN/ v etheru a tetrahydrofuranu za přítomnosti trimethylsilylchloridu při -78 °C. Směs se zahřívá na teplotu místnosti a zpracuje se obvyklým způsobem. Výsledná sloučenina 33 se transformuje na 17 B-/Nalkyl-N-formamido/-4-methyl-7cÁ -hydroxyalkyl-4-aza-5o^androstan-3-on /34/ způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1. Posledním stupněm je odstranění chránící skupiny silylskupiny.

Schema δ

-60Příklad 16

Příprava alkylamidových, alkylsulfamidových a alkylfosfitových derivátů 17B-N-alkyl-4-methyl-4-aza-50^-androstan3-onu

Syntéza je popsána ve schématu 7

Sloučeniny 8 nebo 9 připravené v souladu se schématem 1 se zpracují při teplotě místnosti acylchloridem v tetrahydrofuranu za použití dvojnásobného přebytku práškovaného l^CO^ jako báze. Po obvyklém zpracování se získají sloučeniny 35 nebo 36. Použitím sulfonylchloridu místo acylchloridu se za stejných podmínek získají sloučeniny 37 nebo 38 a použitím dialkylchlorfosfátu se získají sloučeniny 39 nebo 40.

EM 424: 17B-/N-n-butyl-N-acetamido/-4-aza-5 (\-androstan-3on. Produkt se připraví v 85% výtěžku. NMR analýza udává /1,85:1/ směsi dvou konformerů, t.t. 152 až 154 °C, ^ΣΗ NMR /CDC1₃/: 0,67/s, 1,95H/, 0,74/s, l,05H/, 0,801,0/m, 9H/, 1,07-1,69/m, 12H/, 1,71-1,91/m, 5H/,1,99-2,07 /m, 1H/, 2,12/s, 1,0511/, 2,14/s, 1,95H/, 2,42-2,45/m,2H/, 2,84-3,0/m, 0,3511/, 2,91/s, 3H/, 3,0-3,05/dd, 1H,J=12,3, 3,2 Hz/, 3,11-3,18/m, 0,65H/, 2,24-2,29/m, 0,65H/, 3,68-3,71 /m, 0,7H/, 4,49/t, 0,65H, J=9,9Hz/, ¹³C NMR /CDCl-j/s 171,43, 171,14, 170,54, 67,29, 65,53, 62,27, 51,05, 46,36,

45,55,	44,55, 44,34,	37,10,	36,31,	33,96, 33,01,	32,75,
30,87,	29,67, 29,22,	28,98,	29,94,	25,18, 24,59,	23,65, 23,17,
22,70,	22,33, 20,49,	20,34,	20,04,	13,66, 12,94,	12,73,
12,29,	HRMS: vypočt.	'pro C25	H42N2°	2 402,3246, nalezeno

402,3234.

chema 7

R=O^

0'

• O

RiN-P(Ofi₃)₂

R«H «ο κ=α^

-62Následují příklady farmaceutických přípravků.

Příklad 17

Přípravek vhodný pro injekce

Složky

EM 378 /inhibitor 5 ^-reduktasy/ ethanol

NaCl voda benzalalkohol

Příklad 18

Topický lotion

Složky

EM 402 /inhibitor 5 -reduktasy/ ethanol propylenglykol % hmotnost celkové kompozic 0,4

6,4 0,8

91,5

0,9 % hmotn.celkové kompozice

5,0

47,5

47,5

-63Příklad 19 Tableta

Složky

EM 378 /inhibitor 5 ^-reduktasy/ Flutamide /antiandrogen dostupný od fy Schering Corp., New Jersey/ želatina laktosa škrob % celkové hmotnosti kompozice

45,5

2,0

2,5

2,5

Příklad 20

Topický lotion

Složky

EM 402 /inhibitor 5^-reduktasy/

EM 248 /antiandrogen/ ethanol propylenglykol % celkové hmotnosti kompozice

5,0

5,0

45,0

45,0

Výrazy a uváděný popis jsou výhodnými provedeními, která pouze slouží k ilustraci a nepředstavují v žádném případě omezení vynálezu. Pro odborníky v oboru bude možno provádět různé variace při uskutečnění vynálezu, který je zde definován předloženými nároky.

...·. -· ι..ι . .·., “ .’’ · ' ..,·.·. .»..'*?.•.S/?.’,*·:»« V,κ.. ’·7 -, ,, · '.'/* ' ’» - ··

Claims (20)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Farmaceutický přípravek,v yznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a terapeuticky účinné množství inhibitoru testosteron 5 -reduktasy, molekulového vzorce kde přerušovaná čára znamená popřípadě pí vazbu, ί -’p

   - ....... / kde R je vodík nebo methyl, kde R° je vodík nebo C^-C^ nasycený nebo nenasycený uhlovodík, kde R^z je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, C^-Cgalkyl,

   C£Cghydroxyalkyl, C^-Cghalogenalkyl, C₂~Cgkarbonylalkyl, C^-Cgcyklopropylalkyl, C^-Cgepoxyalkyl a jejich nenasycené analogy, kde R³”?^ je vodík nebo nižší alkyl a 17B

   R je terciární amino nebo terciární amido.
2. 2. Farmaceutický přípravek podle nároku l,v y jící se tím, ze R je C₂”Cgalkyl, C₂~Cg z n a č u alkenyl nebo C₂ -Cgalkinyl.
3. 3. Farmaceutický přípravek podle nároku jící se tím, že R je vodík.

   l,v y z n<č u—

   -654. Farmaceutický přípravek podle nároku l,v y z n ačujícíse tím, že R^^^ je K/R²⁵/C/O/R²⁶, kde

   26

   R je ^C2.^-C6 ^nasY^csnÝ nenasycený uhlovodík a R je vo dík nebo nižší alkyl.
4. 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4,v y z n a2 6 čující se tí m,že R zahrnuje cyklo-nižšíalkyl.
5. 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyzná. . . . » 4 cujici se t i m, ze R zahrnuje methyl.
6. 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, v y z n a ču jící se tím, že R^® je N/R^ //R²° /, kde

   - - 20

   R je nizsí alkyl nebo halogenalkyl a R je nižší alkyl.
7. 8. Farmaceutický přípravek podle nároku 4,vy značu . . . - 25 .

   jící se t i m , ze R je vybrán ze skupiny, zahrnující amyl, butyl, isobutyl, a C^-Cgcykloalkyl.
8. 9. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a terapeuticky účinné množství inhibitoru

   O

   -65iá *>'ý ii/UÍÚii^Aí/ ií i.’ . .* k Ά ·’. kde přerušovaná čára je popřípadě pí vazba, ‘4 kde R je vodík nebo methyl, kde je vodík nebo C^-C^nasycený nebo nenasycený uhlovodík , kde R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, C^-Cgalkyl, C]_~Cghydroxyalkyl, C^-Cghalogenalkyl, C2^-Cgkarbonylalkyl, C,-Cgcyklopropylalkyl, C^-Cgepoxyalkyl a jejich nenasycené analogy, kde R^42<x< je vybrán ze skupiny, zahrnující C^-Cgalkyl, C^-Cghadroxyalkyl, C^-Cghalogenalkyl, C2~Cgkarbonylalkyl, C^-CgCyklopropylalkyl, C^-Cgepoxyalkyl a jejich nenasycené analogy a kde R⁴²^ je vodík, hydroxy nebo skupina převeditelná na hydoxy in vivo.
9. 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že R^z je C2~Cgalkyl, Cj-Cgalkenyl nebo C2“Cgalkinyl.
10. 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 9,v y z n a „ 4 cující se tím, že R je methyl.
11. 12. Farmaceutický přípravek podle nároku 9,v y z n a ču jící se tím, že R⁴?^ je hydroxy a R⁴²je vybrán ze skupiny, zahrnující C^-Cghalogenalkenyl, C^-Cghalogenalkinyl, C^-Cghydroxyalkenyl a C^-Cghydroxyalkinyl.
12. 13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12,v y z n a 7 čující se tím, že R¹ je nenasycený v 17 oC poloze 1,2 nebo 3 a kde uvedený R substituent obsahuje terminální halogen nebo hydroxy.

    -6714. Farmaceutický přípravek,v yznačující se t i m , že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič a terapeuticky účinné množství inhibitoru testosteron 5p(-reduktasy, mající molekulární vzorec kde přerušovaná čára je popřípadě pí vazba,

    A kde R*¹ je vodík nebo methyl, kde Κθ je C.-C^nasycený nebo nenasycený uhlovodík, γ 1 J kde R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, C^-Cgalkvl, C^-Cghydroxyalkyl, C^-Cghalogenalkyl, C₂~Cgkarbonylaiky1, C^-CgCyklopropylalkyl, C^-Cgepoxyalkyl a jejich nenasycené analogy, , ___ kde R je vodík nebo nizsi alkyl a

    17B kde R je vybrán ze skupiny, zahrnující acyl, karboxamid, terciární amino nebo terciární amido.
13. 15. Farmaceutický přípravek podle nároku 14,v y z n a u jící se t i m , ze R je terciární amino nebo terciární amido.
14. 16. Farmaceutický přípravek,v yznačující se t i m , že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič a terapeuticky účinné množství inhibitoru testosteron 5^-reduktasy, mající molekulární vzorec kde R je vodík nebo methyl, kde r6 je vodík nebo nasycený nebo nenasycený uhlovodík, kde R je vybrán ze skupiny, zahrnující C2~Cgalkyl,

    C2~Cghydroxyalkyl, C2~Cghalogenalkyl, C2~Cgkarbonylalkyl, C^-Cgcyklopropylalkyl, C^-Cgepoxyalkyl a jejich nenasycené analogy, kde R^1?< je vodík nebo nižší alkyl a kde R¹⁷A je vybrán ze skupiny, zahrnující acyl, karboxamid, terciární amino nebo terciární amido.
15. 17. Farmaceutický přípravek podle nároku 16,9 vyznačující se tím,že R^⁷^ je terciární amino nebo terciární amido.
16. 18. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m , že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a terapeuticky účinné množství inhibitoru testosteron 5 A-reduktasy vzorce kde přerušovaná čára je popřípadě pí vazba, kde R je vodík nebo methyl, kde Εθ je vodík nebo C.-C^uhlovodík, i j kde R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, C^-Cgalkyl, C^-Cghydroxyalkyl, C^-Cghalogenalkyl, C₂~C_gkarbonylalkyl, C^-Cgcyklopropylalkyl, C^-Cgepoxyalkyl a jejich nenasycené analogy, kde R je vybrán ze skupiny, zahrnující nižší alkyl, cykloalkyl a skupinu, která s R, a atomem dusíku 17B ^D znázorněným u R je 5-7členný heterocyklický kruh, tvoří 5-7členný heterocyklický kruh, mající jeden dusíkový heteroatom, a kde R, je vybrán ze skupiny,tvořící spolu s R a atomem du ^D 17B ^a siku zobrazeným u R , 5-7členný heterocyklický kruh, mající jeden atom dusíku, -COR , -CONR R., -CSNR R., -SO_R , o od od c

    -PO^R^R^, kde R_c a jsou vodík, nižší alkyl nebo nižší halogenalkyl.
17. 19. Farmaceutický přípravek podle nároku 18, vyznačující se tím, že R je C^Cgalkyl, C₂~Cgalkenyl nebo C₂-Cgalkiny1.

    . ... -λ; ..

    íÍ.VjÍÍÍCÍúJ/.kÍíÍÍÍU £,/.»»<?» ι.'/ί náhradní list

    -7020. Farmaceutický přípravek,v y z n a č u jící se tím,že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič a terapeuticky účinné množství alespoň jednoho inhibitoru testosteron 5 ^-reduktasy, majícího molekulární vzorec

    17B-(N-n-amyl-N-formamido)-4-methyl-4-aza-5(X, -androstan3-on náhradní list

    173-( N-n-butyl-N-f orrnamido ) - 4-methy 1-4-aza-5 Λ-androstan

    3-on.

    -72náhradní list
18. 21. Farmaceutický přípravek,v yznačující se t í m , že obsahuje farmaceuticky přijatelné ře nebo nosič a terapeuticky účinné množství alespoň jednoho inhibitoru testosteron 5 9^-reduktasy, molekulární vzorec ničilo majícího

    173- (N-n-hexy 1-13-formamido ) -4-methyl-4-a z a-5 androstan-3-on.

    -73náhradní lis
19. 22. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič a terapeuticky účinné množství alespoň jednoho inhibitoru testosteron 5 οζ -reduktasy vybraného ze skupiny, zahrnující

    17B-allyl-17C-hydroxy-4-methyl-4-aza-5^-androstan-3-on

    -propyl-17B-hydroxy-4-methyl-4-aza-5 /γ -androstan-3-on
20. 23. Farmaceutický přípravek,v yznačující se t í m , že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič a terapeuticky účinné množství alespoň jednoho inhibitoru testosteron 5o( -reduktasy, majícího molekulární vzorec

    EM 320 ^CH3