HUT71514A - Inhibitors of testosterone 5 alfa-reductase activity and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Description

A találmány tárgyát androgén vonatkozású betegségek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények és eljárások képezik, a találmány szerinti gyógyászati készítmények a tesztoszteron 5a-reduktáz aktivitás új inhibitorai. A találmány szerinti inhibitorok jó kombinációi az 5a-reduktáz aktivitás inhibitor hatásnak, emellett alacsony androgén aktivitással bírnak vagy nem bírnak androgén aktivitással, egyes esetekben antiandrogén aktivitásúak. Közelebbről, a találmány bizonyos megvalósítási módjai a 4-aza-androsztanon vagy a 4-aza-androsztenon származékaira vonatkoznak.

Az eddig ismert 5a-reduktáz inhibitorok nem nyújtják optimális kombinációját az (1) bennük rejlő aktivitás hiányának és (2) a tesztoszteron 5a-reduktáz mindkét különböző formája (5a-reduktáz) gátlására való képességnek.

Az 5a-reduktáz egy olyan enzim, amely a tesztoszteron androgén átalakulását katalizálja hatásosabb dihidrotesztoszteron (DHT) androgénné. A DHT a hatásosabb aktív androgén számos célszervben [Anderson és Liao, Natúré, 219, 277-279 (1968)]. Ugyanez az enzim katalizálja az androszténdion átalakulását androsztándionná. Az 5a-reduktáz inhibitorok gátolják az olyan termékek bioszintézisét, amelyek képződését az 5a-reduktáz katalizálja.

Az 5a-reduktázt különböző fajokban vizsgálták [Liang és munkatársai, Endocrinology 117. 571-579 (1985)]. Ennek az enzimnek az izolálását, szerkezetét, valamint az ezt kódoló cDNS kifejeződését Andersson és Russel, [Proc. Natl. Acad. Sci., 87. 3640-3644 (1990)] írták le.

A legújabb adatok azt mutatják, hogy emberben legalább két különböző olyan gén van, amely 5a-reduktázt fejez ki. Az I típusú 5a-reduktáz [Andersson és Russell, Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 3640-3644 (1990)] alacsony szinten fejeződik ki a humán prosztatában, míg a II típusú 5a-reduktáz az ebben a szövetben kifejeződő, túlsúlyban lévő enzim izoform [Andersson és munkatársai, Natúré 354, 159-161 (1991)].

Az 5a-reduktáz gátlását intenzíven tanulmányozták olyan betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek kifejlesztése céljából, mint például a prosztatarák. Az EP 285 383 számú szabadalmi bejelentésben Ramusson és munkatársai prosztata karcinoma kezelését írják le 17B-N-monoszubsztituált-karbamoil-4-aza-5a-androszt-l-en-3-on-származékok alkalmazásával. További olyan betegségek, amelyek szempontjából az 5a-reduktáz inhibitorokat tanulmányozták, többek között az akne és a kopaszság [Rittmaster és munkatársai, J. Clin. Endocrinol. Metab. 65, 188-193 (1987)], valamint a jóindulatú prosztata-szövetburjánzás [Metcalf és munkatársai, TiPS 10. 491-495 (1989)].

In vitro és in vivő végzett patkány prosztata kísérletben a 4-aza-szteroid, az N,N-dietil-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17B-karboxamid (4-MA) hasznosnak bizonyult DHT tesztoszteronból való képződésének gátlásában [Brooks és munkatársai, Endocrinology 109, 830-836 (1981)], csökkentve ezáltal ezekben az állatokban a ventrális prosztata tömegének tesztoszteron által kiváltott növekedését. Egy másik 4-aza-szteroid, az MK-906 (PROSCAR) vizsgálata során azt találták, hogy az a DHT koncentrációját a prosztatában csökkenti, és ember prosztatája méretének 25-30 %os csökkenését váltja ki [Imperato-MicGinley és munkatársai, Proc. 71st Ann. meet. Endocr. Soc. 332. oldal, kivonat 1639 (1989)]. Azonban, a Proscarról azt írják le, hogy az a II típusú enzim hatásos inhibitora, ugyanakkor a I típusú enzimet gyengén gátolja [Andersson és munkatársai, Natúré 354, 159-161 (1991)]. Valószínűleg az I típusú 5a-reduktáz hatásának ilyen alacsony gátlása ad magyarázatot arra, hogy miért nem csökkentik a Proscar legmagasabb dózisai sem a szérum dihidrotesztoszteron szintet a kontroll értékének 25 - 35 %-a alá, így a keringő androgének igen szignifikáns koncentrációját meghagyva [Vermeulen és munkatársai, The Prostate 14, 45-53 (1989)]. A fenti gyógyszernek ember prosztata-térfogatára gyakorolt gátló hatása a 25 - 35 % tartományra korlátozott marad 6 hónapos időtartam alatt is [Stoner, J. Steroid Biochem. Mól. Bioi. 37, 375378 (1990)]. így szükséges olyan vegyületek kifejlesztése, amelyek mind az I, mind a II típusú 5a-reduktáz hatásos gátlására képesek, és így a keringő dihidrotesztoszteron szinteket tökéletesebben gátolják.

A 4 317 817 számú amerikai egyesült államokbeli, a 883 091 számú belga és a 204 8888 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésekben Blohm és Metcalf bizonyos diazo-szteroidok alkalmazását írják le szteroid 5a-reduktáz inhibitorokként [Metcalf és munkatársai, Tetrahedron Lett. 21, 15-18 (1980)].

Az EP 343 954 és EP 375 347 számú szabadalmi leírásokban, a 4 882 319 és a 4 937 237 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, valamint a J. Med. Chem. 33 , 937-942 (1990) szakirodalmi helyen Holt és munkatársai bizonyos A-gyűrű aril-szteroid-származékok alkalmazását írják le szteroid 5a-reduktáz inhibitorokként.

Holt és Levy egyrészt az EP 289 327 és EP 427 434 számú ·

- 5 szabadalmi leírásokban, másrészt a J. Steroid Biochem. 34., 571575 (1989) és a Biochemistry 29, 2815-2824 (1990) szakirodalei helyen ismertetik androsztén- és pregnén-3-karboxilát-származékok alkalmazását szteroid-5a-reduktáz inhibitorokként.

Az EP 375 351 számú szabadalmi leírásban Holt és munkatárai tesztoszteron 5a-reduktáz inhibitorokként alkalmas, foszforsavval helyettesített szteroidok előállítását írják le.

Az EP 271 219, EP 314 199 és EP 155 096 számú szabadalmi leírásokban Rasmusson és Reynolds szteroid-5a-reduktáz inhibitorokként alkalmas 17B-helyettesített-4-aza-5a-androsztenonok előállítását írják le.

Brooks és munkatársai [Steroid 47., 1-19 (1986) és Prostate 9, 65-76 (1986) néhány 4-aza-szteroid 5a-reduktáz gátló és androgén-gátló hatását írják le.

Rasmusson és munkatársai bizonyos aza-szteroidokról ismertették, hogy azok patkány prosztata 5a-reduktáz inhibitorai rj. Med. Chem. 27, 1690-1701 (1984), u.o. 29, 2298-2315 (1986) és J. Bioi. Chem. 259, 734-739 (1984)].

Az EP 277 002 számú szabadalmi leírásban Holt és munkatársai 17B-helyettesített-4-aza-5a-androsztán-3-on-származékokat ismertetnek.

Az EP 271 220 számú szabadalmi leírásban Carlin és munkatársai 17B-(N-monoszubsztituált karbamoil)-4-aza-5a-androsztán-3-on-származékok előállítását írják le.

Az EP 200 859 számú szabadalmi leírásban Cainelli és munkatársai bizonyos 4-aza-szteroid-származékok előállítását írják le, amelyeket szteroid-5a-reduktáz inhibitoroknak tartanak.

A WO 91/12261 számon közzétett nemzetközi bejelentésben

- 6 Panzeri és munkatársai 17B-szubsztituált-4-aza-5a-androsztán-3-on-szármázékok előállítását ismertetik.

A 4 396 615 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a Steroids 38., 121-140 (1981) és a J. Steroid Biochem. 19, 1491-1502 (1983) szakirodalmi helyeken Petrow és munkatársai bizonyos 6-metilén-progeszteron-származékokat ismertetnek, amelyeket szteroid-5a-reduktáz gátló hatásúnak tartanak.

A 4 377 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (például a 13. oszlopban) a 4 220 775 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és az EP 414 490 és EP 414 491 számú szabadalmi leírásokban Rasmusson és munkatársai bizonyos 17B-helyettesített-4-aza-5a-androsztanon-származékokat (köztük az acil-amino-származékokat) írják le szteroid-5a-reduktáz inhibitorokként.

Az EP 052799 számú szabadalmi leírásban Alig és munkatársai bizonyos D-homoszteroidokat írnak le szteroid-5a-reduktáz inhibitorokként.

A 4 191 759 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Johnston és Arth N-szubsztituált-17B-karbamoil-androszt-4-en-3-on-származékokat írnak le szteroid-5a-reduktáz inhibitorokként.

A BE 855 992 számú szabadalmi leírásban Bensőn és Blohm tesztoszteron 5a-reduktáz szteroid inhibitorokat írnak le bőrrendellenességek kezelésére.

A CA 970 692 számú szabadalmi leírásban Voight és Hsia 5a-reduktáz aktivitást gátló vegyületeket írnak le.

Az FR 1 465 544 számú szabadalmi leírásban Jolly és Warnant

4-aza-aromás-szteroid-származékokat írnak le szteroid-5a-reduk• · · • ♦«

- 7 táz inhibitorokként.

Az US 4 087 461 számú szabadalmi leírásban Robinson bizonyos allénes szteroidokat ír le tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitorokként .

Az EP 414 529 számú szabadalmi leírásban Metcalf bizonyos 17-helyettesített szteroid-savakat ismertet tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitorokként (lásd például a kivonatban). Lásd még az EP 427 434 számú szabadalmi leírást is (Holt és munkatársai).

Az EP 298 652 számú szabadalmi leírásban Bhattacharya 4-aza- Λ1-szteroidok szintézisét ismerteti.

Az US 5 061 803 és 5 061 801 szabadalmi bejelentésben Williams eljárást ismertet 17B-alkanoil-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-származékok és 3-oxo-4-aza-androszt-l-én-17B-keton-származékok szintézisére.

Az US 5 061 802 számú szabadalmi bejelentésben Steinberg és Rasmusson 17B-amino-benzoil-4-aza-5a-androszt-l-én-3-on-származékok előállítását ismerteti, amelyeket jóindulatú prosztata hipertrófia elleni szereknek tartanak.

Lan-Hargest és munkatársai áthidalt A gyűrűs szteroidok szintézisét írják le, amely vegyületeket 5a-reduktáz inhibitoroknak tartanak [Tetrahedron Lett. 28.: 6117-6120 (1987)].

Weintraub és munkatársai [J. Med. Chem. 28., 831-833 (1985)] 20-hidroxi-metil-4-metil-4-aza-2-oxa-5a-pregnan-3-on előállítását írják le tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitorokként.

Kadohama és munkatársai prosztata tumor 5a-reduktáz gátlását írják le nátrium-4-metil-3-oxo-4-aza-5a-pregnán-20(S)-karboxilát alkalmazásával.

Maclndoe és munkatársai a Steroid Biochem. 20, 1095-1100

(1984) szakirodalmi helyen bizonyos 6-metilén-szteroidok 5a-reduktáz gátló hatását írják le MCF-7 humán emlőrák-sejtek és patkány prosztata alkalmazása mellett.

Liang és munkatársai [J. Bioi. Chem. 256, 7998-8005 (1981)] a 17B-N, N-dietil-karboxiamoil-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-ont írják le reverzibilis 5a-reduktáz inhibitorként.

Salomons és Doorenbos [J. Pharm. Sci. 63, 19-23 (1974)] és Doorenbos és munkatársai [J. Pharm. Sci. 60, 1234-1235 (1971) u.o. 62, 638-640 (1973); Chem. és Ind. 1322 (1970)] 17B-amino-4-aza-szteroidok szintézisét írják le.

Nakayama és munkatársai [J. Antibiotics XLII, 1221-1229 (1989); u.o. 1230-1234, (1989); u.o. 1235-1240 (1989)] WS-9659 izolálását írják le Streptomycetákból, valamint ennek tesztoszteron-5a-reduktáz gátló hatását írják le.

Az EP 294 937 és EP 294 035 számú szabadalmi leírásokban Nakai és munkatársai cinnamoil-amid-származékok és [ (benzoil-amino)-fenoxi]-butánsav-származékok előállítását ismertetik, amelyeket 5a-reduktáz inhibitorokként alkalmaznak.

Az US 5 026 882 és az EP 375 349 számú szabadalmi leírásokban bizonyos szteroid-3-foszfinsav-származékokat írnak le szteroid-5a-reduktáz inhibitorokként való alkalmazásra. Ezen szabadalmi leírások leíró részében a technika állásának összefoglalása található, számos olyan vegyületet írnak le, amelyek a technika állása szerint 5a-reduktáz inhibitorok. Ilyen összefoglalás található például azt US 5 026 882 számú szabadalmi leírás I. táblázatában, és ennek a szabadalomnak a technika állását ismertető részében.

Az EP 435 321 számú szabadalmi leírás 5a-reduktáz gátló ha- 9 tásúnak nyilvánított A-nor-szteroid-3-karbonsav-származékokra vonatkozik.

A WO 91/13060 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi leírásban és az EP 458 207 számú szabadalmi leírásban Okada és munkatársai tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitor hatású indolszármazékok előállítását írják le.

Salle és munkatársai 4-azaszteroidok 17B-acil-karbamid-származékai mint tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitorok című munkája a 17B-acil-karbamid helyettesített származékok új sorozatának 5a-reduktázként való hatékonyságára vonatkozó tanulmányokat foglal magában.

Az US 5 053 403 számú szabadalmi leírásban bizonyos androgén receptor blokkoló szereknek bizonyos 5a-reduktáz enzim inhibitorokkal együtt való használatát írják le faggyúmirigy hipertrófia, hirzutizmus és férfias típusú kopaszság kezelésére vagy megelőzésére.

Úgy tartjuk, hogy a korábban ismert 5a-reduktáz inhibitorok nem képesek az 5a-redukáz mindkét formájának teljes gátlására anélkül, hogy nemkívánt androgén vagy más hormonális aktivitást fejtenének ki.

A következőkben a találmány részletes ismertetését adjuk.

Bizonyos olyan betegségek kezelése során, amelyek előrehaladását az androgén receptorok aktiválása fokozza, kívánatos ezen receptorok aktiválásának csökkentése. Ez megvalósítható az agonisták, például természetes androgének és más, a receptorok aktiválására képes vegyületek hozzáférhetőségének csökkentésével, vagy a receptorok hozzáférhetőségének csökkentésével és/vagy a receptorok elérésének olyan vegyületek elől való biok-

kolásával, amelyek egyébként aktiválnák ezeket. Az utóbbi működés egy olyan antagonista adagolásával érhető el, amely affinitással bír a receptor iránt, kötődik hozzá, és meggátolja az agonistának a receptorhoz való hozzáférését. Az androgén receptorok esetén egy androgén antagonista (egy antiandrogén) köthető célszerűen az androgén receptorhoz anélkül, hogy aktiválná a receptort. Ennek az antiandrogénnek a fizikai jelenléte blokkolja a receptor hozzáférhetőségét természetes vagy más androgének számára, amelyek - ha a receptor hozzáférhető lenne kötődnének a receptorhoz és aktiválnák azt.

A találmány értelmében új tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitorokat alkalmazunk olyan androgén-szenzitív betegségek kezelésére, amelyek előrehaladása lelassítható az androgén receptorok aktiválásának gátlásával. A találmány szerinti vegyületek gátolják a hatásos androgén, a dihidrotesztoszteron szintézisét katalizáló 5a-reduktáz aktivitást. így az androgén receptorok aktiválására alkalmas dihidrotesztoszteron hozzáférhetősége kívánatos módon csökken.

Fontos, hogy az 5a-reduktáz aktivitás kívánatos csökkenését anélkül érjük el, hogy káros hatást váltanánk ki az androgén receptorok aktiválásának végső célt jelentő gátlásában. Ennek következtében, ha egy vegyüiet hatásosan gátolja is az 5a-reduktáz aktivitást, terápiás hatékonysága csökken azáltal, ha az inhibitor maga önmagában rejlő androgén sajátosságokkal bír, miáltal az inhibitor ugyanazokat a receptorokat aktiválja, amelyek aktiválásának csökkentése az elérendő cél. Hasonló módon, az inhibitornak nem szabad in vivő androgén vegyületté átalakíthatónak lennie.

• « · · · • ··· ··· · • « · · · · • · · · · · ·

- 11 Ezzel ellentétben azonban, az olyan 5a-reduktáz inhibitor, amely antiandrogén jellemzőkkel bír, egy helyett két kívánatos hatást fejt ki az androgén-vonatkozású betegségek kezelésében. Egyrészt gátolja a tesztoszteronnak dihidrotesztoszteronná való enzimes átalakulását, ezáltal csökkenti az androgén receptorok aktiválására hozzáférhetően jelenlévő dihidrotesztoszteron mennyiségét. Másrészt, antagonista módon blokkolja az androgén receptorokat, megakadályozva ezzel a jelenlévő androgének által való aktiválásuk lehetőségét, ezen belül az inhibitor működésének ellenére esetleg képződő dihidrotesztoszteron által való aktiválást.

így, az 5a-reduktáz aktivitás inhibitorok előnyösen olyan kívánatos jellemzők kombinációival bírnak, amelyek közé tartozik (A) az 5a-reduktáz aktivitás (előnyösen mindkét típusú 5a-reduktáz aktivitás) gátlásának hatékony képessége; és (B) a lényegében hiányzó androgén aktivitás (és ellenállóképesség androgénné való in vivő átalakulással szemben) . Az is kívánatos, hogy az inhibitorok antiandrogén jellemzőkkel bírjanak. A nemkívánt mellékhatások kiküszöbölése érdekében előnyös, ha az 5a-reduktáz inhibitorokból lényegében hiányoznak a glükokortikoid jellemzők.

A fentieknek megfelelően a találmány célja olyan javított 5a-reduktáz inhibitorok biztosítása, amelyek az eddigieknél hatékonyabban gátolják az 5a-reduktáz aktivitást, és előnyösen a humán 5a-reduktáz mindkét ismert típusát gátolják.

A találmány további célja olyan gyógyászati készítmények biztosítása, amelyek kevés saját androgén aktivitással bíró, és egyúttal in vivő más, saját belső androgén aktivitással bíró vegyületté való átalakulásra kevéssé hajlamos 5a-reduktáz inhi• · ··« ··<

·· · « « «

« · bitorokat tartalmaznak.

A találmány célja továbbá eljárás biztosítása androgénnel kapcsolatos olyan betegségek kezelésére, amelyek előrehaladását az androgén receptorok aktiválása elősegíti. Az ilyen betegségek körébe tartoznak például a prosztatarák, a prosztata hiperplázia és szexuális devianciák, amelyek az 5a-reduktáz aktivitás csökkentésére szolgáló eljárásokkal kezelhetők.

Olyan kezelési eljárásokat javasolunk, amelyek a találmány szerinti 5a-reduktáz inhibitorokat hasznosítják önmagukban vagy más hatóanyaggal, például antiandrogénnel kombinálva, kombinációs terápia részeként.

A találmány előzőekben ismertetett és további céljai olyan gyógyászati készítményekkel érhetők el, amelyek a találmány szerinti 5a-reduktáz inhibitorokat gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel együtt tartalmazzák. Ezeket a gyógyászati készítményeket adagoljuk az olyan betegeknek, akik az előzőekben említett olyan betegségekben szenvednek, amelyek előrehaladását az androgén receptorok aktiválása elősegíti.

A találmány egyik megvalósítási módja szerint egy olyan gyógyászati készítményre vonatkozik, amely gyógyászati szempontból elfogadható hígítóanyagot vagy hordozóanyagot és egy (I) általános képletű tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitort tartalmaz - a képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő pi kötést jelöl;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport;

- 13 4 4 4 4

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos karbonil-alkil-, 3-6 szénatomos ciklopropil-alkil- vagy 3-6 szénatomos epoxi-alkil-csoport és ezen csoportok telítetlen analógjai;

r17ű jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és r17B jelentése tercier amino- vagy amidocsoport.

Egy másik megvalósítási módja szerint a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy hordozóanyagot és terápiásán hatékony mennyiségű (I) általános képletű tesztoszteron-5areduktáz inhibitort tartalmaznak - a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben jelenlévő pi-kötés;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos karbonil-alkil-, 3-6 szénatomos ciklopropil-alkil- vagy 3-6 szénatomos epoxi-alkil-csoport, valamint ezek telítetlen analógjai;

R^17a jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos karbonil-alkil-, 3-6 szénatomos ciklopropil-alkilvagy 3-6 szénatomos epoxi-alkilcsoport, valamint ezen csoportok telítetlen analógjai; és r17B jelentése hidrogénatom, hidroxilesöpört vagy egy in vivő hidroxilcsoporttá alakuló helyettesítő.

Egy további megvalósítási módja szerint a találmány olyan gyógyászati készítményre vonatkozik, amely gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy hordozóanyagot és terápiásán hatásos mennyiségű (I) általános képletü tesztoszeron-5areduktáz inhibitort tartalmaz - a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben jelenlévő pi-kötés;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁶ jelentése 1-3 szénatomos telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos karbonil-alkil-, 3-6 szénatomos ciklopropil-alkil- vagy 3-6 szénatomos epoxi-alkil-csoport, valamint ezen csoportok telítetlen analógjai;

R17“ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és r17B jelentése acilcsoport, karboxamidcsoport, tercier amino- vagy tercier amido-csoport.

Egy további megvalósítási módja tekintetében a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkzoik, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy hordozóanyagot és terápiásán hatásos mennyiségű (I) általános képletü tesztoszteron-5areduktáz inhibitort tartalmaznak - a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben jelenlévő pi-kötés;

•··♦ ·« · · «··« • « · · · « »·· ··« · • · * · · · • ·« «4 « ·

- 15 R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport;

R⁷ jelentése 2-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett 2-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos karbonil-alkil-, 3-6 szénatomos ciklopropil-alkilvagy 3-6 szénatomos epoxi-alkil-csoport, valamint ezen csoportok telítetlen analógjai;

R^17a jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport ; és

R¹⁷® jelentése acil-, karboxamid-, tercier amino- vagy tercier amido-csoport.

Egy további megvalósítási módját tekintve a találmány olyan tesztoszteron-5a-reduktáz aktivitást gátló gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy hordozóanyagot és terápiásán hatásos mennyiségű (II) általános képletű 5a-reduktáz inhibitort tartalmaznak - a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben jelenlévő pi-kötés;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport;

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos karbonil-alkil-, 3-6 szénatomos ciklopropil-alkil- vagy 3-6 szénatomos epoxi-alkil-csoport, valamint ezen csoportok telítetlen analógjai;

- 16 R_a jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilesöpört, továbbá egy olyan egység, amely az helyettesítővel és az R^17fi csoportban jelölt nitrogénatommal együtt egy 5-7-tagú heterogyűrűt alkot, amely egyetlen nitrogén heteroatomot tartalmaz; és

Rfc jelentése az R_a helyettesítővel és az R¹⁷⁸ helyettesítőben szereplő nitrogénatommal együtt egy egyetlen nitrogén heteroatomot tartalmazó 5-7-tagú heterogyűrű; -CORc, -CONRqRd, -CSNRcRd' ^-S^o2^rC' “P°3Rc^rD általános képletű csoport, ahol Re és Rq jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénezett rövid szénláncú alkilcsoport.

Alkalmazhatunk az előzőekben leírt 5a-reduktáz inhibitorokat tartalmazó kapszulákat is. Az inhibitorokat és az ezeket tartalmazó kompozíciókat a találmány szerint 5a-reduktáz aktivitás csökkentésére szolgáló eljárásokban és olyan betegségek kezelésében alkalmazzuk, amelyek előrehaladását androgén receptorok aktiválása elősegíti, ilyen betegségek például a prosztatarák, a jóindulató prosztata hiperplázia, az akne, a seborrhea, a hirzutizmus és az androgén kopaszság.

A következőkben a találmány előnyös megvalósítási módjait ismertetjük.

Egyes - bár nem minden - megvalósítási mód esetén egy azaszteroid mag egy helyettesítőt hordoz (azaz hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt) legalább a 4-, 6- vagy 7-helyzetek egyikében, ilyen helyettesítők például a 4-metil- és/vagy 6-(rövid szénláncú alkil)- és/vagy 7-(rövid szénláncú alkil)-csoport .

Egyes megvalósítási módok mellett az R¹⁷® helyettesítő egy tercier amin, például -N(R¹⁹)(R²⁰) általános képletű csoport, ahol R¹⁹ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénezett alkilcsoport, és R²⁰ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport. Más megvalósítási módok esetén az R¹⁷¹² helyettesítő egy tercier amidocsoport, például acil-amino-csoport, például -N(R²⁵)C(0)R²⁶ általános képletű csoport, ahol R²⁶ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és R²^ jelentése 1-6 szénatomos telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport, például ciklopropil-, ciklohexil-, butil- vagy izobutilcsoport.

A tercier amino vagy tercier amido megjelöléseken olyan amino- vagy amido helyettesítőket értünk, ahol az amino- vagy amido-nitrogént nem hidrogénatom helyettesíti. A nitrogénatom előnyös helyettesítői magukban foglalják az acil- és a rövid szénláncú alkilcsoport helyettesítőket, de nem korlátozódnak ezekre.

Annak érdekében, hogy az R^17a és R^17fi helyettesítők közötti térbeli kölcsönhatásokat elkerüljük, előnyös, ha ezen két helyettesítő legalább egyike hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy in vivő hidroxilcsoporttá alakuló helyettesítő (például benzoil-oxi- vagy acetoxicsoport).

A szénhidrogén helyettesítők lehetnek telítettek vagy telítetlenek. Nézetünk szerint a telítetlen helyettesítők különösen hasznosak az R⁷ és R^17a helyzetekben. Egyes megvalósítási módok mellett R⁷ jelentése 2-6 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport.

Egyes megvalósítási módok esetén, különösen ha RÍ⁷!² jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport (vagy annak észterszármazéka) , R^17a jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos ·«» * «·· «·«« • · * * · • ··! «·· V • · · * ♦ · • 4» ·· ·<

- 18 hidroxi-alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos karbonil-alkil- vagy 3-6 szénatomos epoxi-alkil-csoport, valamint ezen csoportok telítetlen analógjai. Az előnyös telítetlen analógok közé tartoznak például a halogénezett vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkinil- vagy alkenilcsoport helyettesítők, különösen azok, amelyekben a halogénatom vagy a hidroxilcsoport a helyettesítő végén helyezkedik el, azaz az aza-szteroid D gyűrűjétől minél távolabb. Ugyancsak előnyös a 17a-helyettesítő 1-, 2- vagy 3-helyzetében lévő telítetlenség.

Ha más megjelölés nem szerepel, a helyettesítők lehetnek avagy β-sztereokémiai helyzetűek. A molekulaszerkezetben szaggatott vonallal jelölt, adott esetben előforduló pi-kötések függetlenek bármely más, a szerkezetben adott esetben előforduló kötéstől, egyik jelenléte nem függ a másik jelenlététől vagy hiányától, kivéve, ha a vegyértékek száma miatt áll fel kölcsönös függőség. A találmány szerinti vegyületek sóik formájában is előállíthatok. Az azaszteroid magnak azok az atomjai, amelyeken nem jelöltünk helyettesítőt, adott esetben tovább helyettesítettek lehetnek (ha a vegyértékek száma megengedi), azzal a megkötéssel, hogy egy ilyen helyettesítés nem érinti károsan a vegyület 5a-reduktáz aktivitást gátló képességét, és nem teszi a vegyületet lényegesen inkább androgénné.

A kémiai egységek leírásánál használt rövid szénláncú megjelölésen legfeljebb 8 szénatomos egységeket értünk. Például a rövid szénláncú alkilcsoport megjelölés 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelöl. Minden olyan egység, amely 2-nél több szénatomot tartalmaz, egyenes vagy elágazó láncú is lehet, ha

- 19 • ··· más megjelölés nem szerepel.

Amint azt a későbbiekben részletesen ismertetjük, a hordozó- és hígítóanyagok körébe szilárd és folyékony anyagok is tartozhatnak. A találmány szerinti új gyógyászati készítményeket androgén vonatkozású betegségek kezelésére használhatjuk. Ha ezeket a készítményeket szisztémásán adagoljuk injekció formájában, például prosztatarák, jóindulatú prosztata hiperplázia és más olyan betegségek kezelésére, amelyek nem érintik elsődlegesen a bőrt, a szisztémás alkalmazású gyógyszerek készítésénél szokásosan alkalmazott hígító- és hordozószereket, például sóoldatot, vizet, vizes etanolt és olajat alkalmazunk. Ha a találmány szerinti inhibitorokat olyan androgén vonatkozású betegségek kezelésére alkalmazzuk, mint például az akne, seborrhea, hirzutizmus és androgén kopaszság, az inhibitorokat előnyösen helyi alkalmazásra szokásosan használt hordozó- vagy hígítóanyagokkal, például etanol és propilénglikol elegyével együtt adagoljuk. Helyi alkalmazás esetén előnyös, ha a hígító- vagy hordozóanyag nem segíti elő a hatóanyagnak a bőrön való átjutását a véráramba, vagy más olyan szövetekbe, amelyekben nemkívánt szisztémás hatást válthatnak ki. Ha olyan készítményt formálunk, amelyet nem azonnali alkalmazásra szánunk, jellemzően a szakterületen ismert tartósítószereket, például benzil-alkoholt alkalmazunk.

Ha a vegyületet bőrre vagy helyi alkalmazással adagoljuk, hordozóanyagként a kozmetikumok előállításánál és a gyógyászatban szokásosan alkalmazott hordozóanyagokat használhatunk, például valamely gélt, krémet, lemosószert, kenőcsöt, folyékony vagy nemfolyékony hordozóanyagot, emulgeálószert, oldószert, fo»··· ·· ·ν ··*· • » · · · • #·* ·♦· · • · ♦ · * · • ·6 ·· ··

- 20 lyékony hígítóanyagot vagy más olyan hordozóanyagot, amely nem fejt ki káros hatást a bőrre vagy más élő állati testszövetre. A megfelelő helyi hordozóanyagok körébe tartoznak többek között például folyékony alkoholok, folyékony glikolok, folyékony polialkilén-glikolok, víz, folyékony amidok, folyékony észterek, folyékony lanolin és lanolinszármazékok, és ezekhez hasonló anyagok. Az alkoholok körébe tartoznak mono- és polihidroxi-alkoholok, köztük az etanol, a glicerin, a szorbit, az izopropanol, a dietilénglikol, a propilénglikol, az etilénglikol, a hexilénglikol, a mannit és a metoxi-etanol. A jellemző hordozóanyagok körébe tartoznak éterek is, például a dietil- és a dipropil-éter, a metoxi-poli(oxi-etilén)-ek, a karbowaxok, a poli(etilén-glicerin)-ek, a poli(oxi-etilén)-ek és szorbitok. Szokásosan a helyi alkalmazású készítmények hordozóanyagai mind vizet, mind alkoholt tartalmaznak annak érdekében, hogy maximális legyen a hidrofil és lipofil oldhatóság. Egy jellemző hordozóanyag például 75 % etanolt vagy izopropanolt és 15 % vizet tartalmaz.

A helyi alkalmazású készítmények hordozóanyagai tartalmazhatnak különböző olyan összetevőket is, amelyeket a kozmetikai készítmények és gyógyászati készítmények készítése során kenőcsökben és lemosó folyadékokban szokásosan alkalmaznak. Jelen lehetnek például illatanyagok, antioxidánsok, parfümök, gélesítőszerek, sűrítőszerek, például karboxi-metil-cellulóz, felületaktív szerek, stabilizálóanyagok, lágyítószerek, színezőanyagok és más hasonló szerek is.

Amint azt a következőkben bemutatásra kerülő példák mutatják, a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak jól is21 mert, és napjainkban szokásosan krémek, lemosószerek, gélek és kenőcsök összetevőiként alkalmazott olyan anyagokat, amelyek dermatológiai szempontból elfogadhatók és nem toxikusak. A készítményeket alkalmazhatjuk például gél, krém, kenőcs és lemosószer formájában.

Használható az US 3 742 951, 3 797 409 vagy 4 568 343 számú szabadalmi leírásokban ismertetett száraz kibocsátó rendszer is.

Ha szisztémás hatás megvalósítását kívánjuk, a bőrön való áthatolás megkönnyítésére alkalmazhatjuk az US 5 064 654, 5 071 644 és 5 071 657 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett oldószereket vagy eszközöket is.

A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orálisan is. Ebben az esetben a találmány szerinti vegyületet jellemzően szokásos gyógyászati segédanyaggal formáljuk, például porlasztva szárított laktózt és magnézium-sztearátot alkalmazunk orális adagolásra szolgáló tabletták vagy kapszulák készítéséhez. Természetesen orális adagolási formák készítése esetén adagolhatunk ízjavító anyagokat is. Ha orális fogyasztásra szolgáló kapszulákat készítünk, bármely gyógyászati célra szokásosan alkalmazott kapszulát megtölthetünk a találmány szerinti 5a-reduktáz inhibitorokkal, amelyeket alkalmazhatunk önmagukban, valamint az előzőekben leírt további hígítóanyagokkal és adalékokkal együtt.

A hatóanyagot tablettákká vagy drazsé-magokká formálhatjuk szilárd, porított hordozóanyagokkal elegyítve, használhatunk például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot vagy dikalcium-foszfátot, valamint kötőanyagok alkalmazásával, amelyek lehetnek például poli(vinil-pirrolidon) , zselatin vagy cellulózszár mazékok, esetleg csúszást elősegítő szereket, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot, carbowaxot vagy polietilénglikolt is adagolunk.

További kiszerelési formaként alkalmazhatunk például töltött kapszulákat, például keményzselatin, valamint zárt lágyzselatin kapszulákat, amelyek puhítót vagy lágyítót, például glicerint tartalmaznak. A töltött kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, mannittal, keményítőkkel, például burgonyakemény í tővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy erősen diszpergált kovasavakkal elegyített formában tartalmazzák. A lágyzselatin kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékban, például növényi olajban vagy folyékony polietilénglikolokban oldott vagy szuszpendált állapotú.

Az alábbi példákban bemutatjuk a jellemző krém, lemosószer, gél és kenőcs készítmények előállítását a korlátozás szándéka nélkül. Az ismertetett vivőanyagok mellett szakember a sajátos dermatológiai céltól függően más vivőanyagokat is választhat.

A Példa

Egy jellemző lemosószer összetétele 5 tömeg% hatóanyag, 15 tömeg% propilénglikol, 75 tömeg% etanol és 5 tömeg% víz.

B Példa

Egy jellemző gél összetétele 5 tömeg% hatóanyag, 5 tömeg% propilénglikol, 0,2 tömeg% Carbom er 940 (Carbopol 940^R, B.F. Goodrich) , 40 tömeg% víz, 0,2 tömeg% trietanolamin, 2 tömeg% PPG-12-Buteh-16 (Ucon^R fluid 50, Unión Carbide) , 1 tömeg% hidroxi-propil és 46,8 tömeg% etanol (95 % etanol, 5 % víz).

C Példa

Egy jellemző kenőcs összetétele 5 tömeg% hatóanyag, 13 tömeg% propilénglikol, 79 tömeg% vazelin, 2,9 tömeg% gliceril-monosztearát és 0,1 tömeg% propil-parabén.

D Példa

Egy jellemző krém összetétele 5 tömeg% hatóanyag, 0,2 tömeg% propil-paraben, 5 tömeg% lanolinolaj, 7,5 tömeg% szezámolaj, 5 tömeg% cetil-alkohol, 2 tömeg% gliceril-monosztearát, 1 tömeg% trietanolamin, 5 tömeg% propilénglikol, 0,1 tömeg% Carbomer 940^R és 69,2 tömeg% víz.

A találmány szerinti 5a-reduktáz inhibitorokat előnyösen olyan gyógyászati készítményekké formáljuk, amelyek az 5a-reduktáz inhibitorokat a szokásos koncentrációkban tartalmazzák. Ahhoz, hogy a betegben a kellő hatást elérje, a kezelő orvos a koncentráció és/vagy adagolás módosításával szabja meg a dózist.

Ha az 5a-reduktáz aktivitás inhibitorokat a találmány szerint alkalmazzuk, ezeket előnyösen orálisan vagy parenterálisan adagoljuk. Az alkalmazott dózis előnyösen mintegy 1 mg és mintegy 1000 mg közötti mennyiségű hatóanyag, azaz 5a-reduktáz inhibitor(ok)/nap egy 50 kg testtömegű betegnél, legelőnyösebben mintegy 2,5 - 500 mg/nap egy 50 kg testtömegű betegnél.

A hatóanyag koncentrációja változó, ismert módon a gyógyászati készítmény adagolásának módjától függ. Az orális adagolásra szolgáló készítmények előnyösen legalább egy 5a-reduktáz aktivitás inhibitort tartalmaznak, az ilyen inhibitorok össz-mennyisége a gyógyászati készítményben mintegy 1-95 tömeg% a készítmény tömegére vonatkoztatva, előnyösen mintegy 5-20 tömeg%. Gyógyászati célra alkalmas hígítóanyagként előnyösen ke24 ményítőt vagy laktózt alkalmazunk (tartrazinnal vagy anélkül).

Parenterális injekció készítése esetén az inhibitort előnyösen mintegy 2,0 mg/ml és mintegy 50 mg/ml közötti, előnyösen mintegy 5,0 mg/ml és mintegy 20 mg/ml közötti koncentrációban visszük hordozóanyagba, amely előnyösen sóoldat, víz, vizes etanol vagy olaj.

Bizonyos megvalósítási módok esetén a találmány szerinti gyógyászati készítmény formálható nyújtott felszabadulású készítményekké is, ismert eljárásokkal. A nyújtott felszabadulású készítményeket előnyösen ismert módon készítjük orális, intramuszkuláris vagy szubkután adagolásra alkalmas formában.

Ha a gyógyászati készítményeket helyileg alkalmazzuk, az 5a-reduktáz inhibitort vagy inhibitorokat előnyösen egy hordozóanyaggal együtt formáljuk, amely lehet propilénglikol, etanol, izopropanol vagy víz, a hatóanyag koncentrációját a készítmény össztömegére számított 0,5 - 10 tömeg% között szabjuk meg. A helyi alkalmazásra szolgáló készítményeket formálhatjuk például kenőccsé, géllé, krémmé vagy lemosószerré, amelyet a kezelendő bőrfelületre viszünk fel naponta kétszer.

A találmány bizonyos megvalósítási módjai esetén a találmány szerinti 5a-reduktáz inhibitorokat kombinációs terápia részeként egy másik hatóanyaggal kombinálva alkalmazzuk. Például, az új inhibitorok alkalmazhatók egy külön antiandrogénnel együtt, amely formálható a találmány szerinti 5a-reduktáz inhibitorral egy gyógyászati készítménnyé vagy adagolható külön. Egy vegyület rendelkezhet mind antiandrogén, mind 5a-reduktáz gátló aktivitással, és kiegészíthető egy másik vegyülettel, amely egyik vagy mindkét fenti aktivitást fokozza (például egy másik antiandrogénnel vagy egy másik 5a-reduktáz inhibitorral) . A kombinációs terápia részeként alkalmazhatunk egy vagy több vegyülettel végzett olyan kezelést is, amely gátolja a tesztoszeron vagy prekurzorai képződését.

Ha a kombinációs terápia részeként a találmány szerinti 5areduktáz inhibitorok mellett antiandrogént alkalmazunk, ez az antiandrogén lehet például flutamid vagy EM 248 jelölésű vegyület, előbbi szisztémás, utóbbi helyi hatású.

Az antiandrogént szokásos koncentrációkban formáljuk, és szokásos dózisokban adagoljuk, például azonos koncentrációt és dózist alkalmazunk, mint az előzőekben az 5a-reduktáz inhibitor esetén megadott.

A Flutamide antiandrogén kereskedelmi beszerzési helye a Schering Corp. (New Jersey). Az EM-248 jelölésű antiandrogén az A reakcióvázlatban bemutatott módon szintetizálható.

A következőkben az A reakcióvázlat egyes lépéseit mutatjuk be közelebbről.

A (b) vegyület előállítása

288,43 g, 1,0 mól tesztoszteron 3,5 liter jégecetben készült oldatához 85 ml, 1,01 mól etánditiolt és 800 ml bór-trifluoridot adunk 10 °C hőmérsékleten. Az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd 2 kg jégre öntjük. A vizes fázisból fehér, szilárd csapadék különül el, ezt szűréssel gyűjtjük és 2 x 2 liter vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A kapott anyagot metanolból kristályosítva 90 %-os hozammal 328,28 g tiszta (b) vegyületet nyerünk.

A (c) vegyület előállítása

182,3 g, 0,5 mól (b) vegyület 1,5 liter diklór-metánban ké26 szült oldatát szobahőmérsékleten, mechanikus keverés mellett hozzácsepegtetjük 150 g, 0,7 mól piridinium-klór-kromát, 200 g 3A molekulaszita és 25 g nátrium-acetát oldatához. Az adagolás befejezése után az elegyet még 16 órán át keverjük, majd 2 liter dietil-éterrel hígítjuk, és üvegfrit szűrőn lévő szilikagélen szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott anyagot metanolból kristályosítjuk, így 87 %-os hozammal 158,7 g tiszta (c) vegyületet nyerünk.

A (d) vegyület előállítása

500 ml 1,4 mól/l-es éteres metil-lítium (0,70 mól) 1 liter vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához -30 °C hőmérsékleten argongáz atmoszférában egy 5-literes gömblombikban cseppenként hozzáadunk 112,5 g, 0,729 mól 2-(3-butinil-oxi)tetrahidro-2H--piránt. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, az oldatot 4 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd ismét -30 °C hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 75 g, 0,207 mól (c) vegyület 2,5 liter vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 16 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 100 ml sóoldatot, majd az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Rövid időn belül szilárd kristályok válnak ki. Az elegyhez a kicsapódás teljessé tételére hexánt adunk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, és hexánnal mossuk. így 90 %-os hozammal 95,8 g terméket nyerünk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.

- 27 • *· · · 4 ·· ···· » · · · ·

4·· « · « _φ

Az (e) vegyület előállítása g, 0,058 mól (d) vegyület és 65 ml, 1 mól metil-jodid 750 ml 96 %-os metanolban készült elegyét visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla, és a nyers elegyet 1 liter etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 3 %-os nátrium-hidroxid 3 x 500 ml-ével mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, üvegfrit szűrőn szűrjük, és ismét dietil-éterrel mossuk. 65 %-os hozammal nyerjük a terméket, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

17a-(klór-butinil)-17B-hidroxi-4-androszten-3-on [(f) vegyület, EM 248] előállítása g, 0,04 mól (e) vegyület, 21 g, 0,08 mól trifenil-foszfin és 9,3 ml, 0,06 mól szén-tetraklorid elegyét visszafolyató hűtő alatt 1 liter vízmentes diklór-metánban 10 órán át forral juk. A nyers elegyről az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen adszorbeáljuk, és szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként éter és hexán 70:30 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott terméket dietil-éterből való kristályosítással tisztítjuk tovább, a cím szerinti vegyületet 85 %-os hozammal nyerjük.

5a-reduktáz inhibitor és antiandrogén alkalmazásával végzett kombinációs terápia jó hatást fejtett ki két különböző mechanizmus révén androgén receptorok aktiválásának gátlására anélkül, hogy a tesztoszteron szintet jelentősen csökkentette volna, amely csökkenés egyes betegeknél nemkívánt mellékhatásokhoz vezethet. Egyes esetekben, azaz ha a prosztatarák vagy

- 28 más androgén vonatkozású betegség nem reagál megfelelően a kezelésre, más kezelés is bevonható a tesztoszteron szint csökkentésére, például sebészeti vagy kémiai kasztráció, utóbbi például a szakterületen ismert LHRH agonisták vagy antagonisták adagolásával.

A (III) általános képletű tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitorok körébe tartoznak az I. táblázatban bemutatott vegyületek, de a fenti vegyületek köre nem korlátozódik ezekre.

I. Táblázat

Inhibitor	A (III) általános	képletben	5a-reduktáz gátlás
	R1	R3	Ki (nmól/1)
EM 316	-ch3	H	29
EM 336	ciklo-C3H5	H	11,2
EM 337	ciklo-CgHn	H	11,9
EM 347	-C4H9	H	2,6
EM 401	-C5Hh	H	1,8
EM 402	-C6H13	H	7,2
EM 405	izoamil	H	2,2
EM 407	etil-propil	H	10,6
EM 422	izo-C4H9	H	7,3
EM 423	-c3h7	H	5,1
EM 424	-c4h9	-ch3	11,8
EM 436	-ch2c6h5	H	5,6

A (IV) általános képletű tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitorok körébe tartoznak a II. táblázatban bemutatott vegyületek,

de a fenti vegyületek köre nem korlátozódik ezekre.
	II.	Táblázat
Vegyűlet	A (IV) általános képletben	5a-reduktáz gátlás
		R1	R2	Ki (nmól/1)
EM	373	ciklo-CjHs	-ch3	0,5
EM	374	ciklo-C3H5	-c6h5	2,3
EM	390	ciklo-C3H5	-C3H7	7Λ
EM	392	ciklo-C3H5	-C2H5	13,5
EM	394	ciklo-C3H5	-C4H9	3,3
EM	396	ciklo-C3H5	ÍZOC3H7	14,0
EM	397	ciklo-C3H5	ciklo-CgHn 3,2
EM	408	-ch3	-c6h5	8,2

Az (I) általános képletü tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitorok körébe tartoznak a I. és II., valamint a III táblázatokban bemutatott vegyületek, de a fenti vegyületek köre nem korlátozódik ezekre.

III. Táblázat

Vegyü-	Szteroid		Az (I)	általános képletben
let	mag ó	R4	R6	R7	R17a	r17B
EM 316	nincs	-CHj	H	H	H	-N(CH3)CH0
EM 336	nincs	-CH3	H	H	H	-N(C3H5)CHO
EM 337	nincs	-ch3	H	H	H	-Ν(Ο6Ηη)ΟΗΟ
EM 347	nincs	-ch3	H	H	H	-N(C4Hg)CHO
EM 401	nincs	-ch3	H	H	H	-N(C5H11)CHO

·· · ·

- 30 III. Táblázat (folytatás)

Vegyü-	Szteroid		Az (I)	általános	képletben
let	/ff mag Δ	R4	R6	R7	κ17α	r17B
EM 402	nincs	-ch3	H	H	H	-N(C6H13)CHO
EM 405	nincs	-ch3	H	H	H	-N(izoamil)CHO
EM 407	nincs	-ch3	H	H	H	-N(etil-propil)CHO
EM 422	nincs	-ch3	H	H	H	-N(izo-C4Hg)CHO
EM 423	nincs	-ch3	H	H	H	-N(C3H7)CHO
EM 424	nincs	-ch3	H	H	H	-N(C4H9)COCH3
EM 436	nincs	-ch3	H	H	H	-N(CH2C6H5)CHO
EM 3 73	nincs	-ch3	H	H	H	-N(ciklo-C3H5)CONHCH3
EM 374	nincs	-ch3	H	H	H	-N(ciklo-C3H5)CONHC6H5
EM 390	nincs	-ch3	H	H	H	-N(ciklo-C3H5)CONHC3H7
EM 392	nincs	-ch3	H	H	H	-N(ciklo-C3H5)CONHC2H5
EM 394	nincs	-ch3	H	H	H	-N(c iklo-C3H5)CONHC4Hg
EM 396	nincs	-ch3	H	H	H	-N(ciklo-C3H5)CONH-
						-(izo-C3H7)
EM 397	nincs	-ch3	H	H	H	-N(ciklo-C3H5)CONH-
						-(ciklo-CgHn)
EM 408	nincs	-ch3	H	H	H	N(CH3)CONHC6H5
EM 409	nincs	-ch3	H	H	H	N(CH3)CONHCH3
EM 322	nincs	-ch3	H	H	-C3H5	-OH
EM 441	nincs	H	H	H	-C3H5	-OH
EM 378	nincs	-ch3	H	H	-C3H7	-OH
EM 352	nincs	H	H	H	-C3H7	-OH
EM 450	nincs	-ch3	H	H	H	-N(C4Hg)COCH2Cl

- 31 III. Táblázat (folytatás)

Vegyü-	Szteroid		Az (I)	általános képletben
let	A mag Δ	R4	R6	R7	R17a	r17B
EM 314	Δ 1	-ch3	H	H	H	-N(CH3)CHO
EM 420	ύ i	-ch3	H	H	H	-N(ciklo-C3H5)CONHC2H5
EM 346	Δ 1	H	H	H	H	-N(CH3)CHO
EM 448	nincs	H	H	H	-CxC(CH2)2I	-OH
EM 465	nincs	H	H	H	-C=C(CH2)Br	-OH
EM 358	nincs	H	H	H	-C=C(CH2)3Br	-OH
EM 471	nincs	H	H	H	-C=C(CH2)3I	-OH
EM 321	nincs	-ch3	H	H	-C=C(CH2)2Br	-OH
EM 320	nincs	-ch3	H	H	-CsC(CH2)2I	-OH
EM 501	nincs	H	H	H	-G>C(CH2)2C1	-OH
EM 502	nincs	-ch3	H	H	-C=C(CH2)2C1	-ococ6h5
EM 503	nincs	-ch3	H	H	-C=C(CH2)2C1	-OH
EM 548	nincs	-ch3	-ch3	H	H	-N(C4Hg)CHO
EM 561	nincs	-ch3	H	-c4h8oh	H	-N(C4Hg)CHO
EM 572	nincs	H	H	H	H	-N(C4Hg)COCH3
EM 591	nincs	-ch3	H	H	H	-N(C4H9)SO2CH3
EM 621	nincs	-ch3	H	H	H	-N(C4H9)PO3(CH3)2
EM 435	nincs	-ch3	H	H	H	-N(terc-C6H13)CHO

Ha más megjelölés nem szerepel, az 5a-reduktáz gátlás mérésére az alábbi eljárást alkalmazzuk:

Egységenként 24-lyukú lemezeket alkalmazunk. Minden lyukba

100 000 DU 145 (ATCC # HTB 81) humán karcinoma metasztázisos prosztata sejtvonalba tartozó sejtet helyezünk olyan MÉM tápközegben, amely 2 % dextrános, csontszénnel kezelt borjúszérumot, 1 ···· ·· ·· ···· • · · * · • ··· ·«· ·

- 32 % penicillint, 1 % sztreptomicint és 1 % nem-esszenciális aminosav elegyet tartalmaz. 24 óra elteltével a tápközeget eltávolítjuk, és 2,5 ml olyan MÉM tápközeggel helyettesítjük, amely 2 % dextrános csontszénnel kezelt borjúszérumot, 10 nmól/liter tríciummal jelölt 4-androsztén-3,20-diont és 1 % etanolt tartalmaz. Minden lyukba különböző koncentrációban visszük a vizsgálandó 5a-reduktáz inhibitort. A sejteket 24 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk 5 % szén-dioxidot tartalmazó, vízzel telített légkörben. Ezt követően az extracelluláris tápközeget eltávolítjuk, 1000 fordulat/perc sebességgel 10 percig centrifugáljuk, majd a vizsgálati csöveket dekantáljuk. Minden vizsgálati csőbe 25 μg androsztándiont, 25 μg 4-androszténdiont, 25 gg dihidrotesztoszteront és 25 Mg tesztoszteront tartalmazó 100 μΐ etanolt adunk. A szteroidokat ezután az elegyből 2 x 2 ml dietil-éterrel extraháljuk. A fázisokat a vizes fázis fagyasztásával választjuk szét. A szerves fázist ezután bepároljuk, az így visszamaradó szteroid maradékot néhány csepp metilénkloridban oldjuk, és Whatman WH 4420222 vékonyrétegkromatográfiás lemezekre cseppentjük. A lemezeket benzol és aceton 9:1 arányú elegyével kétszer kifejlesztjük, majd a foltokat ultraibolya fénnyel és gázállapotú jóddal láthatóvá tesszük, kivágjuk, az egyes szteroidoknak megfelelő foltokat külön fiolákba helyezzük és 15 percig 1 ml etanollal extraháljuk. Minden fiolába 10 ml szcintillációs koktélt (NEN 989) adunk, a fiolákat összerázzuk és mérjük a beütésszámot.

Az 5a-reduktáz aktivitást a 4-androszténdionnak androszténdionná és a tesztoszteronnak dihidrotesztoszteronná való átalakulásának összege adja. Mérjük a triciummal kezelt 4-androsztén··»« ···· ·· ·· • · · · · • ·«· ··· * • · · · · ·

- 33 -3,20-dion átalakulását az inhibitor különböző koncentrációi mellett, és egy állandó radioaktív 4-androszténdion koncentráció mellett más szteroidokká, és az IC5Q értékeket (azaz az 5areduktáz aktivitás 50 %-os gátlásához szükséges inhibitor koncentráció értékeket) használjuk az egyes vegyület gátlási Ki értékeinek kiszámításához Cheng és Prusoff [Biochem. Pharmacol. 22. 3099-3108 (1973)] leírása szerint.

Az alábbiakban a találmány szerinti alkalmazásra szolgáló 5a-reduktáz inhibitorok szintézisének eljárását mutatjuk be példákban, a korlátozás szándéka nélkül. Szakember számára nyilvánvaló, hogy ezek az eljárások ismert, szokásos módon megváltoztathatók más, találmány szerinti 5a-reduktáz inhibitorok előállítására.

A példák a szteroid-5a-reduktáz aktivitás előnyös inhibitorainak szintézisét mutatják be.

1. Példa

17B-[N-(n-butil)-N-formamido]-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on előállítása [(11) képletű vegyület, R¹ = -C4H9, EM 347]

A szintézist az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.

17B-hidroxi-5-oxo-A-nor-3,5-szekoandrosztan-3-sav [(1) képletu vegyület] előállítása

200 g, 0,605 mól tesztoszteron-acetát [Steraloids Inc., Wilton, NH, USA] 2 liter terc-butil-alkohollal készült elegyéhez keverés közben hozzáadjuk 96,3 g, 0,908 mól nátrium-karbonát 460 ml vízben készült oldatát. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forrásba hozzuk, és fokozatosan, 1 óra alatt hozzáadjuk 893,8 g, 4,176 mól nátrium-perjódát és 70,8 g, 0,448 mól kálium-permanga♦ ·*« • < · · · • ··· ··e · « · * · · « • ·· · · · ·

- 34 nát 75 °C hőmérsékletű vízben készült oldatát, miközben az elegyet forrásban tartjuk. Ezután az elegyet 30 °C hőmérsékletre hűtjük, és 15 perc elteltével kiszűrjük belőle a szilárd anyagot. A szilárd anyagot 800 ml vízzel mossuk, az egyesített szűrleteket vákuumban bepárolva eltávolítjuk a terc-butil-alkoholt (1,0 liter végtérfogatig végezzük a bepárlást). A visszamaradó vizes anyagot lehűtjük, és tömény hidrogén-klorid-oldattal pH = 3,0 értékre savanyítjuk. A vizes oldatot ezután 4 x 800 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd anyagról az acetátcsoportokat hidrolízissel távolítjuk el, a műveletet úgy végezzük, hogy az anyagot 2,0 liter metanolban 34,3 g, 0,857 mól nátrium-hidroxiddal 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizáljuk. Az elegyet ezután 400 ml térfogatra sűrítjük be, 600 ml vízzel hígítjuk, majd pH = 3ra savanyítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. A szűrletet 3x1 liter metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat sziruppá pároljuk be. Mind a csapadékot, mind a szirupot etil-acetáttal forraljuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. így 67 %-os hozammal 125 g színtelen kristályt nyerünk, amelynek olvadáspontja 205 - 207 °C.

17B-hidroxi-4-metil-4-aza-androszt-5-en-3-on [(3) képletü vegyület] előállítása

Schlenk csőben lévő 8,0 g, 25,974 mmól (1) képletü szekosav és 80 ml etilén-glikol elegyébe szobahőmérsékleten telítésig MeNH2~t buborékoltatunk. A tiszta sárgás oldatot fokozatosan (3 °C/perc sebességgel) 180 °C hőmérsékletre melegítjük, és 1 órán *·* · *·

- 35 át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután 10 °C hőmérsékletre hűtjük, és keverés mellett 80 ml vizet adunk hozzá. A szilárd anyagot kiszűrjük, 20 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk, így 81 %-os hozammal 6,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelynek olvadáspontja 181-183 °C.

17fi-hidroxi-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(5) képletű vegyület] előállítása g, 20,7 mmól (3) képletű vegyület 130 ml 99,9 %-os ecetsavban készült oldatát 600 mg platina-oxid katalizátor jelenlétében 310 kPa nyomáson, szobahőmérsékletről kiindulva, a melegítést 60 °C értékig folytatva 12 órán át hidrogénezzük. Az elegyet ezután hűtjük és szűrjük. A katalizátort 30 ml ecetsavval mossuk, és az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk. így 91 %-os hozammal 5,5 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 178-180 °C.

4-Metil-4-aza-5a-androsztan-3,17-dion [(7) képletű vegyület] előállítása

A következő példa mintaként szolgál. 7,3 g, 25 mmól (5) képletű vegyület 260 ml metilén-kloridban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 8,1 g, 37 mmól píridinium-klór-kromátot, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet ezután Florisilen (30-60 mesh) engedjük át a csapadék eltávolítására, és a szűrletet 2 x 200 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, így 61 %-os hozammal 4,4 g (7) képletű diont nyerünk, amelynek olvadáspontja 126-128 °C.

17B-(n-butil)-amino-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(9) képletű vegyület, R¹ = -C4H9] előállítása • Λ • « 4 4 ·· •··

4 4 ·· 4*

- 36 A következő eljárás mintaként szolgál. 0,150 g, 0,495 mmól (7) képletű dión és 0,040 g, 0,54 mmól n-butil-amin 1,2-diklóretánban készült elegyéhez argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,156 g, 0,74 mmól triacetoxi-bór-hidridet, majd 0,03 g, 0,49 mmól ecetsavat. 16 óra elteltével a reakcióelegyet 15 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd 2 x 20 ml 1 n vizes nátrium-hidroxiddal, ezután 20 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, így 61 %-os hozammal 0,110 g 17-n-butil-származékot nyerünk.

17B-[N-(n-butil)-N-formamido]-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(11) képletű vegyület, R¹ = -C4H9, EM 347] előállítása

0,026 g, 0,556 mmól hangyasav 1,5 ml kloroformban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,114 g, 0,56 mmól diciklohexil-karbodiimid (DCC) 1,5 ml kloroformban készült oldatát. 5 perc elteltével a fenti oldatot hozzáadjuk 0,10 g, 0,28 mmól (9) képletű vegyület 2 ml piridinben készült oldatához. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lepároljuk róla az oldószert, étert adunk hozzá, a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szilárd anyagot éterrel mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, és flash-kromatográfiás eljárással oszlopon kromatográfáljuk. így 70 %-os hozammal 0,075 g (11) képletű terméket nyerünk (EM 347).

¹H-NMR (CDCI3): <5 = 0,66 (s, 3H) , 0,74-1,42 (m, UH) , 1,22,08 (m, 19H) , 2,37-2,48 (m, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 3,04 (dd, 1H, J = 4, 13 Hz), 3,2-3,4 (m, 3H) , 8,12 (s, 0,8H), 8,24 (s, 0,2 H) ;

¹³C NMR (CDCI3): S = 170,56, 165,54, 162,97, 68,59, 65,62,

- 37 ···· ·>♦ ·« 9··9 • · * 9 « « ··· ·«· * • · « · . ·

51,99, 51,71, 44,11, 36,85, 36,40, 34,12, 32,88, 30,64, 29,68, 29,04, 28,96, 25,20, 24,37, 22,86, 20,55, 20,21, 13,77, 12,34. HRMS számított a C24H4qN2O2 képlet alapján: 388,3089, talált: 388,3147.

2. Példa

17B-[N-(n-amil)-N-formamido]-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(11) képletű vegyület, R¹ = -C5H11, EM 401] előállítása

A szintézist az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.

17B-[N-(n-amil)-amino-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(9) képletű vegyület, R¹ = -C5H11] előállítása

3,4 g, 22,6 mmól (7) képletű dión és 1,07 g, 12,3 mmól n-pentil-amin 1,2-diklór-etánban készült elegyéhez argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,5 g, 16,7 mmól nátrium-triacetoxi-bór-hidridet, majd 0,68 g, 11,2 mmól ecetsavat. 16 óra elteltével a reakcióelegyet 150 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 2 x 200 ml 1 n vizes nátrium-hidroxiddal, majd 200 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk az elegyről. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással oszlopon tisztítjuk. így 61 %-os hozammal 2,5 g 17-N-(n-amil)származékot nyerünk.

17B-[N-(n-amil)-N-formamido]-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(11) képletű vegyület, R¹ = -C5H11, EM 401] előállítása

0,504 ml, 13,36 mmól hangyasav 37 ml kloroformban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 2,75 g, 13,36 mmól diciklohexil-karbodiimid (DCC) 37 ml kloroformban készült oldatát. Az adagolás befejezése után 5 perccel a fenti « «··· ··· oldatot hozzáadjuk 2,5 g, 6,68 mmól (9) képletű vegyület 20 ml piridinben készült oldatához. Az elegyet ezután 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lepároljuk róla az oldószert, étert • · « V « · • 4« ·· ·· adunk hozzá, majd a kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, és a szilárd anyagot éterrel mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással oszlopon tisztítjuk, így 93 %-os hozammal 2,5 g (11) képletű vegyületet nyerünk [R¹ = -C5H11 (EM-401)]. A kapott termék NMR spektroszkópiás elemzés szerint a két konformer 4:1 arányú elegye. Olvadáspont: 149-151 °C. ÍH-NMR (CDCI3): δ 0,67

(s, 3H),	0,86	(s,	3H), 0,82-	1,19	(m,	6H) ,	1,	21-1,42	(m,	UH) ,
1,56-1,57	(m,	2H) ,	1,69-1,91	(m,	4H) ,	1,92	-1,	97 (m,	3H) ,	2,38-
2,43 (m,	2H) ,	2,89	(s, 3H),	3,0	(dd,	1H,	J	= 3,2,	12,4	HZ) ,
3,21-3,28	(m,	3H) ,	8,14 (s,	0,8	H) ,	8,2	(s,	0,2 H)	. 13 f	C NMR

(CDC1₃)

61,98,

51,93,

65,58,

164,8,

68,54, δ = 170,56,

162,97,

51,66,

51,24,

46,69,

44,28,

37,24,

36,8,

36,37,

34,07,

32,83,

32,12,

29,64,

29,13,

29,04,

28,8,

28,19,

25,15,

24,33,

23,22,

22,84,

22,36,

20,51,

13,94,

12,75, 12,32; HRMS számított a ^C25^H42^N2°2 képlet alapján: 402,3245, talált: 402,3242.

3. Példa

Az 1. példában bemutatottal analóg eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket.

EM 316: 17B-(N-metil-N-formamido)-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(11) képletű vegyület, R¹ = -CH3]

A terméket 78 %-os hozammal nyerjük, NMR spektroszkópiás elemzés szerint a termék két konformer elegye, olvadáspontja: 194-196 °C. ÍH-NMR (CDCI3): δ 0,74 (s, 2,4H), 0,75 (s, 0,6H),

0,88 (s, 0,6H), 0,89 (s, 2,4H), 0,78-1,14 (m, 3H) , 1,26-1,47 (m,

- 39 ···· ·»

6Η) , 1,60-1,90 (m, 7H) , 2,01-2,07 (m, 2H) , 2,41-2,46 (m, 2H) ,

2,90 (s, 3H) , 2,92 (s, 3H) , 3,02-3,07 (dd, 1H, J = 12,58, 3,2

Hz), 3,32 (t, 0,8 H, J = 9,6 Hz), 4,21 (t, 0,2H, J = 10 Hz),

8,15 (s, 0,8H), 8,18 (s, 0,2H); ¹³C NMR (CDC1₃): δ = 170,45,

164,20,

163,32, 68,95,

65,43, 61,36, 51,82,

51,37,

51,12,

45,50,

44,21,

37,10,

36,66,

36,26, 33,87,

33,58,

32,70,

29,59,

29,51,

28,92,

28,83 ,

25,04,

23,03, 22,84,

22,74,

21,49,

20,35,

13,20,

12,61,

12,21;

HRMS számított a ^C21^H34^N2°2 képlet alapján

346,2620, talált: 346,2645.

EM 336: 178-(N-ciklopropil-N-formamido)-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(11) képletű vegyüiet, ahol R¹ = ciklo-C3H5]

A terméket 74 %-os hozammal nyerjük, NMR spektroszkópiás elemzés szerint a termék két konformer elegye, olvadáspontja: 163-165 ’C. ^XH-NMR (CDCI3): δ 0,39-0,44 (m, 0,4H), 0,61-0,85 (m, 10H) , 0,86-1,17 (m, 2H) , 1,187-1,41 (m, 7H) , 1,42-1,56 (m, 1H) ,

1,57-2,06 (m,

2,35 (dd, J = 4,5, 9,4 HZ, 2H) , 2,38-2,54 (m,

2H) ,

2,85 (s,

3H) ,

2,97 (dd, J = 3,4, 12,5 Hz, 1H), 3,24 (t,

8,7,

8,9 Hz,

0,4H)

4,0 (t, J = 9,2, 9,5 Hz, 0,6H), 8,27 (S/

0,4

H),

8,33 (s,

0,6H)

13_C

NMR (CDCI3) δ = 170,6, 165,4,

163,5,

69,09,

65,6,

64,4,

51,9,

51,8, 51,3,

45,7, 44,2,

37,9,

37,5,

36,4,

34,2,

29,7,

29,3,

29,1, 29,0,

28,8, 25,3,

22,2,

20,7,

13,6,

12,3,

9,9, 8,1, 6,4, 6,2. HRMS számított ^{a C}23^H36^N2°2 képlet alapján: 372,2796, talált: 372,2820

EM 337: 178-(N-ciklohexil-N-formamido)-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(11) képletű vegyüiet, ahol R¹ = ciklo”^C6^H111

A terméket 52 %-os hozammal nyerjük, NMR spektroszkópiás elemzés szerint a termék két konformer elegye, olvadáspontja:

144-146 °C. 1H-NMR (CDC1₃): 8 0,70 (s, 1,5 H) , 0,77 (s, 1,5 H),

0,85 (s, 1,5 H), 0,87 (s, 1,5H), 0,81-1,41 (m, 12H), 1,44-1,83 (m, 13H), 1,90-2,04 (m, 2H), 2,40 (dd, J = 4,6, 9,3 Hz, 2H),

2,90 (s, 3H), 2,99 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H) , 3,16 (t, J = 9,7, 9,9 Hz, 0,5H), 3,70-3,82 (m, 0,5H), 4,28 (t, J = 9,6, 9,9 Hz,

0,5 H), 8,30	(S, 0,5 H),	8,38 (s, 0,5 H). 1	3C NMR	(CDCI3): 8 =
170,7,	163,5	, 163,	1, 77,	2, 66,3, 65,7, 61,9	, 55,4,	54,4,	52,4,
52,1,	51,4,	44,7,	43,1,	37,2, 36,8, 36,5,	34,2,	34,1,	33,7,
32,9,	30,9,	30,6,	29,8,	29,7, 29,3, 29,1,	29,0,	27,9,	26,9,
26,2,	26,0,	25,4,	25,3,	23,2, 22,9, 20,7,	20,5,	13,0,	12,6,
12,4.	HRMS	számított a	C26H42N2°2 képlet	alapján: 414,	3246,

talált: 414,3270.

EM 402: 17B-[N-(n-hexil)-N-formamido)-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(11) képletü vegyület, ahol R¹ = ciklo-C₆H13]

A terméket 70 %-os hozammal nyerjük, NMR spektroszkópiás elemzés szerint a termék két konformer elegye, olvadáspontja: 101-103 °C. ¹H-NMR (CDCI3): 8 0,68 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,771,09 (m, 6H), 1,22-1,42 (m, 10H), 1,43-1,57 (m, 2H), 1,60-1,82 (m, 5H) , 1,89-2,03 (m, 4H) , 2,38-2,43 (m, 2H) , 2,89 (s, 3H) ,

2,97-3,03 (dd, 1H, J = 12,4, 3,2 Hz), 3,18-3,28 (m, 2,4H), 4,12 (t, 0,2 H, J = 10 Hz), 8,14 (s, 0,8H), 8,2 (s, 0,2 H); ¹³C NMR

(CDCI3)	: 8	=	170,57,	164,49,	162,97,	68,55,	65,58,	61,99,	51,95,
51,66,	51,	26	, 46,72,	45,66,	44,32,	44,22,	37,24,	36,8,	36,37,
34,07,	32,	83	, 32,43,	31,32,	29,64,	29,19,	29,04,	28,95,	28,47,
26,64,	26,	35	, 25,15,	24,34,	23,23,	22,84,	22,49,	20,51,	13,92,

12,32; HRMS számított a C26H44N2O2 képlet alapján: 416,3382, talált: 416,3355.

EM 405: 17B-(N-izoamil-N-formamido)-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(11) képletü vegyület, ahol R¹ = izo-CsHn)

A terméket 66 %-os hozammal nyerjük, NMR spektroszkópiás elemzés szerint a termék két konformer 4:1 arányú elegye, olvadáspontja: 87-89 °c.

íh-NMR (CDC1₃): δ

0,67 (s,

3H) , 0,77-1,06 (m, 12H), 1,21-1,57 (m,

10H), 1,71-1,80 (m, 4H),

1,82-1,97 (m,

3H) ,

2,38-2,43 (m, 2H),

2,89 (s, 3H) ,

2,97-3,01 (dd, 1H, J

12,4,

3,2 Hz), 3,20-3,29 (m, 1,8H), 4,16 (t, 0,2 H, J = 10 Hz) ,

8,13 (s, 0,8 H) , 8,2 (s,

0,2 H); 1³C NMR (CDCI3) : <5 = 170,57,

164,46,

162,91, 68,49, 65,58, 51,92, 51,63,

44,19, 42,72, 37,19,

36,80,

36,35,

34,07, 32,81, 29,64, 29,19,

29,04, 28,93, 26,28,

25,92,

25,15,

24,27, 22,84, 22,43, 20,51, 12,77, 12,32; HRMS számított a ^C25^H42^N2°2 képlet alapján: 402,3245, talált:

402,3230.

EM 407: 17β-[N-(1-Etil-propil)-N-formamido]-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(11) képletü vegyület, ahol R¹ = izoterméket

50%-os hozammal nyerjük, NMR spektroszkópiás elemzés szerint a termék két konformer elegye (2,33:1), olvadáspontja:

111-113 °C.

!h-NMR (CDCI3): δ 0,74-1,2 (m, 15H) , 1,241,84 (m, 17H) , 1,95-2,1 (m,

2H), 2,41-2,42 (m, 2H) ,

2,91 (s,

3H) ,

2,99-3,1 (m, 1,7H),

3,95 (t, 0,3H, J

Hz),

8,24 (s,

0,3H)

8,48 (s, 0,7H);

13_C

NMR (CDCI3) :

170,60,

163

88,

163,46,

66,28,

65,74,

65,62,

63,81,

52,85,

52,02,

51,89,

51,77,

44,94,

43,17,

37,24,

36,39,

34,22,

32,89,

29,75,

29,66,

29,07,

29,01,

28,89,

28,56,

28,47,

26,19,

25,32,

25,22,

23,25,

23,05,

22,98, 20,78, 20,57, 13,25, 13,07, 12,36, 11,79, 11,44, 10,62;

HRMS számított a C25H42N2O2 képlet alapján: 402,3246, talált:

402,3265.

EM 422: 17B-(N-izobutil-N-formamido]-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(11) képletű vegyület, ahol R¹ = izo42

-C₄H₉]

A terméket 90%-os hozammal nyerjük, NMR spektroszkópiás elemzés szerint a termék két konformer elegye (4:1), olvadáspontja: 52-54 °C; ^XH-NMR (CDCI3): δ 0,67 (s, 3H) , 0,85 (s, 3H) ,

0,68-1,15 (m, 9H) , 1,21-1,38 (m, 6H), 1,5-1,79 (m, 6H), 1,8911,99 (m, 3H) ,

2,38-2,42 (m, 2H),

2,88 (s, 3H), 2,94-3,02 (dd,

1H, J = 12,4,

3,3 Hz), 3,1-3,15 (dd, 0,2 H, J = 13,2, 5,7 Hz) ,

3,23 (t, 0,8, J =

0,8H), 3,32-3,39 (dd, 0,8H, J = 13,2, 6,6

HZ) ,

4,05 (t, 0,2H, J = 10 Hz), 8,15 (s, 0,2 H) , 8,29 (s,

0,8H);

170,57, 164,66, 162,82, 69,18, ¹³C NMR (CDCI3) : δ

52,26,	51,89,	51,83,	51,23,
29,04,	28,92,	28,03,	27,12,
20,17,	19,96,	19,78,	12,84,

65,57,

45,99,	44,25,	37,16,	36,34,	32,81,
26,76,	25,12,	24,94,	23,05,	22,81,

12,33; HRMS számított a C24H40N2O2 képlet alapján: 388,3089, talált: 388,3069.

EM 423: 17B-[N-(n-propil)-N-formamido]-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(11) képletű vegyület, ahol R¹ =

-C3H7]

A terméket 82%-os hozammal nyerjük, NMR spektroszkópiás elemzés szerint a termék két konformer elegye (4,5:1), olvadáspontja: 127-129 °C. ^XH-NMR (CDCI3): <5 0,65 (s, 3H) , 0,83 (s,

3H) , 0,69-1,13 (m, 6H), 1,19-1,81 (m, 13H), 1,86-2,0 (m, 3H) ,

2,35-2,4 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,94-3,0 (dd, 1H, J = 12,4, 3,2

Hz), 3,10-3,28 (m, 1,82 H), 4,1 (t, 0,18 H, J = 10 Hz), 8,11 (s,

0,82 Η), 8,17 (s, 0,18 Η); ¹³C NMR (CDC1₃): δ = 170,51, 164,43,

162,99, 68,51, 65,52, 51,89, 51,62, 48,30, 45,82, 44,17, 36,32, 34,03, 32,78, 29,58, 28,98, 28,89, 25,11, 24,31, 22,78, 21,61, 20,47, 12,27, 11,24; HRMS számított a C23H33N2O2 képlet alapján:

374.2933, talált: 374,2903.

EM 436: 17fi-(N-benzi 1-N-f ormamido)-4-meti 1-4-aza-5a-androsztan-3-on [(11) képletű vegyület, ahol R¹ =

-CH₂C₆H₅]

A terméket 80%-os hozammal nyerjük, NMR spektroszkópiás elemzés szerint a termék két konformer elegye (4,88:1), olvadáspontja: 89-91 °C. IR cm^-1 (KBr) : 1640, 1610; ÍH-NMR (CDCI3): δ

0,74 (s, 3H) , 0,85 (s, 3H) , 2,37-2,42 (m, 2H) , 2,87 (s, 3H) ,

2,95-3,0 (dd, 1H, J = 12,5, 3,4 Hz), 3,28 (t, 0,8 H, J = 9,8 Hz), 4,18 (t, 0,2 H, J = 9,7 Hz), 4,4 (d, 0,8 H_a, J = 15,5 Hz), 4,5 (d, 0,4 H, J = 3,8 Hz), 4,79 (d, 0,8 H_b, J = 15,5 Hz), 7,17,3 (m, 5H) , 8,28 (s, 0,2 H) , 8,42 (s, 0,8 H) ; ¹³C NMR (CDCI3) : δ = 170,38, 165,17, 162,93, 138,76, 137,38, 128,55, 128,34, 127,27, 126,93, 125,93, 68,01, 65,42, 62,67, 51,80, 51,63,

51,20, 50,36, 47,28, 45,81, 44,11, 37,39, 37,06, 36,29, 34,04,

32,75, 29,61, 29,49, 28,87, 25,04, 24,65, 23,29, 22,72, 20,54,

12,95, 12,41, 12,23; HRMS számított a C27H38N2O2 képlet alapján:

422.2933, talált: 422,2924.

4. Példa

17B-(N-metil-N-formamido)-4-metil-4-aza-5a-androszt-l-en-3-on [(17) képletű vegyület] előállítása

Az eljárást a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon hajtjuk végre.

17fi- (N-metil-N-formamido) -4-metil-4-aza-5a-androszt-l-en-3-on [(17 képletü vegyület), R¹ = -CH3, EM 314] előállítása

A következő példa mintaként szolgál. 0,10 g, 0,289 mmól (11) képletü formamid [R¹ = -CH3, (EM 316)] és 0,066 g, 0,289 mmól 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon 4 ml dioxánban készült elegyéhez nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 0,305 g, 1,185 mmól bisz (trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot. Az elegyet 4 órán át 25 °C hőmérsékleten, majd 24 órán át 110 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott sötétvörös oldatot keverés közben 6 ml metilén-klorid és 1,8 ml 1 %-os vizes nátrium-hidrogén-szulf itoldat elegyébe öntjük. A heterogén elegyet szűrjük. A sötétvörös szerves fázist 2 ml 2 n hidrogén-kloriddal, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és besűrítjük. A kapott nyers elegyet oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 41 %-os hozammal 41 mg (17) képletü terméket nyerünk [R^ = -CH3, (EM 314)].

ÍH-NMR (CDCI3): <5 0,72 [s, 3H (78 %) ] , 0,74 [s, 3H (22 %) ] ,

0,86-2,15	(m,	15H) ,	0,89	[s, 3H (22 %)]	, 0	,91 [s, 3H (78 %)],
2,89 (S,	3H) ,	2,93	(S,	3H), 3,27-3,36	(m,	2H), 5,82-5,85 (m,
3H), 6,65	(d,	1H, J	= 11	Hz), 8,14-8,24	(m,	1H); HRMS számított

a C21H32N2O2 képlet alapján: 344,2463, talált: 344,2426.

5. Példa

A 4. példában leírttal analóg módon állítjuk elő a (16) képletü vegyületet (azaz az EM 346-t), a (18) és (19) (azaz EM 420) képletü vegyületet a (10) képletü formamid, illetve a (12) és (13) képletü karbamid kiindulási anyagok alkalmazásával.

6. Példa

17B-N- (lN-ciklopropil-2N-fenil-karbamid) -4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(13) képletü vegyület, R¹ = ciklo-C3H5, R² = -C5H5, EM 374] előállítása

Az előállítási eljárást az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.

17B-N- (lN-ciklopropil-2N-f enil-karbamid) -4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(13) képletü vegyület, R¹ = ciklo-C3H5,

R² = -CgHs, EM 374] előállítása

Az alábbi példa mintaként szolgál. 220 mg, 0,64 mmól (9) képletü vegyület (R¹ = ciklo-CgHs) 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, argongáz atmoszférában 0,107 ml, 0,975 mmól N-metil-morfolint, majd 0,1 ml, 0,9 mmól fenil-izocianátot adunk. Az elegyet éjszakán át 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 2 n hidrogén-kloriddal kétszer mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk az elegyről. Az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 73 %os hozammal 210 mg tiszta (13) képletü terméket (EM 374) nyerünk.

ÍH-NMR (CDCI3): S 0,74-1,11 (m, 6H), 0,8 (s, 3H), 0,86 (s,

3H) , 1,23-2,06 (m, 14H) , 2,34-2,65 (m, 4H) , 2,9 (s, 3H) , 2,99 (dd, 1H, J = 4, 13 Hz), 4,06 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 7,0-7,42 (m, 5H) ; ¹³C NMR (CDCI3) : δ = 170,72, 157,19, 139,09, 128,81,

122,77, 119,49, 65,63, 52,04, 51,10, 45,57, 38,08, 36,35, 34,22, 32,79, 29,70, 29,02, 27,79, 25,24, 23,43, 23,05, 20,72, 13,73,

12,35, 12,01, 9,96.

7. Példa

A 6. példában leírttal analóg eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

EM 373: 17B-N-(lN-ciklopropil-2N-metil-karbamid)-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(13) képletü vegyület,

R¹ = ciklo-C3H5, R² = -CH3] előállítása

A terméket 68 %-os hozammal nyerjük.

ÍH-NMR (CDC1₃): δ 0,71 (s, 3H) , 0,82 (s, 3H) , 1,94-1,98 (dd, 1H, J = 12,6, 3,4 Hz), 2,28-2,33 (m, 1H), 2,35-2,40 (dd, 2H, J = 9,5, 4,8 Hz), 2,5-2,53 (q, 1H, J = 10,36 Hz), 2,76 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,87 (s, 3H), 2,95-3,01 (dd, 1H, J = 12,5, 3,4

Hz), 3,9 (t, 1H, J = 10 Hz)	, 5,29	(q, 1H, J = 5	Hz) ,	13C NMR
(CDCI3): <5 170,66, 160,86,	67,74,	65,58, 52,01,	51,05,	45,16,
37,98, 36,31, 34,16, 32,75,	29,66,	28,96, 27,37,	25,21,	23,32,
22,94, 20,68, 13,61, 12,29,	11,43,	9,51; MS: m/e	(rel.	int. %)

344 (M⁺-57).

EM 392: 17B-N-(lN-ciklopropil-2N-etil-karbamid)-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(13) képletü vegyület, rí = ciklo-C₃H₅, R² = “C2H5] előállítása

A terméket 78 %-os hozammal nyerjük.

¹H-NMR (CDCI3): <5 0,70 (s, 3H) , 0,81 (s, 3H) , 1,08 (t, 3H,

J = 7 Hz), 1,94 (dd, 1H, J = 12,4, 3,2 Hz), 2,25-2,31 (m, 1H),

2,36	(dd, 1H,	J = 9,5, 4,8,	Hz), 2,42-2,57 (q, 1H, J =	10 Hz),
2,86	(s, 3H),	2,95-3,19 (dd,	1H, J = 12,5, 3,4	Hz), 3,	20-3,23
(m, 2H), 3,9	(t, 1H, J = 10	Hz), 5,27 (t, 1H, J	= 5 Hz	); 13C
NMR	(CDCI3):	δ 170,60, 160	,03, 67,50, 65,55,	51,95,	50,96,
45,31	, 37,95,	36,26, 35,27,	34,10, 32,70, 29,61,	28,92,	27,18,
25,17	, 23,28,	22,90, 20,64,	15,47, 13,58, 12,26	, 11,64	, 9,57;

HRMS számított a C25H4XN3O2 képlet alapján: 415,319, talált: 415,318.

EM 408: 17B-N-(lN-metil-2N-fenil-karbamid) -4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(13) képletű vegyület, R¹ = ~CH₃, r2 = -C₆H₅]

A terméket 87 %-os hozammal nyerjük.

íh-nmr	(CDCI3): δ 0,73 (s,	3H) ,	0,86 (s, 3H), 2,4 (dd,	2H,
= 9,5, 4,7	Hz), 2,90 (s, 3H),	2,96	(s, 3H), 2,96-3,00 (dd,	1H,
= 12,5, 3,	4 Hz) , 4,24 (t, 1H,	J =	10 HZ), 6,53 (S, 1H) ,	6,98
., 1H, J =	7 Hz) , 7,24 (t, 2H,	, J =	7 HZ), 7,36 (d, 2H, J	= 7
); 13C NMR	(CDCI3): δ 170,66,	156,	37, 139,24, 128,69, 122	,70,

119,79, 65,55, 63,96, 51,92, 51,17, 44,91, 37,35, 36,34, 33,92,

32,75, 31,58, 29,66, 29,03, 28,95, 25,19, 23,11, 20,50, 13,10, 12,30. HRMS számított a C27H39N3O2 képlet alapján: 437,2804, talált: 437,2823.

8. Példa

17B-N-(lN-ciklopropil-2N-metil-tiokarbamid)-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(15) képletű vegyület, EM 379] előállítása

A cím szerinti vegyületet a 6. példában a (13) képletű vegyület előállítására leírttal analóg módon állítjuk elő (lásd az 1. reakcióvázlatban), de a (9) képletű vegyület (15) képletű vegyületté való átalakításához reagensként fenil-izotiocianátot alkalmazunk.

9. Példa 17a-allil-17B-hidroxi-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(21) képletű vegyület, R³ = -C₃H5, EM 322] előállítása

Az eljárást a 3. reakcióvázlatban mutatjuk be.

17a-allil-17B-hidroxi-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(21) képletű vegyület, R³ = -C3H5, EM 322] előállítása

A következő eljárás mintaként szolgál. 0,1 g, 0,328 mmól (7) képletű vegyület (lásd az 1. reakcióvázlatban) 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten 394 μΐ, 0,394 mmól allil-magnézium-bromidot adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 órán át keverjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk, és a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 67 %-os hozammal 77 mg tiszta terméket nyerünk (EM 322).

¹H-NMR (CDCI3) : δ 0,68-1,0 (m, 2H), 0,84 (s, 6H) , 1,14-1,66 (m, 11H) , 1,77-2,06 (m, 5H) , 2,14-2,2 (m, 1H) , 2,28-2,36 (m,

1H) , 2,42-2,48 (m, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 2,94-2,99 (dd, 1H, J = 4,

Hz), 5,14 (dd, 1H, J = 17,2 Hz), 5,2 (dd, 1H, 13,2 Hz), 5,916,06 (m, 1H) ; ¹³C NMR (CDCI3) : 6 170,70, 134,85, 118,99, 82,13,

65,70, 51,91, 50,13, 46,33, 41,75, 36,45, 35,14, 34,78, 32,94,

31,63, 29,95, 29,03, 25,31, 23,55, 20,77, 14,55, 12,37; HRMS számított a C22H35NO2 képlet alapján: 345,2668, talált:

345,2658.

10. Példa

17a-propil-17B-hidroxi-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(21) képletű vegyület, R³ = -C3H7, EM 378] előállítása

A 9. példában a (21) képletű vegyület előállítására leírt módon járunk el, de allil-magnézium-bromid reagens helyett propil-magnézium-bromid reagenst alkalmazunk.

11. Példa

17a-allil-17B-hidroxi-4-aza-5a-androsztan-3-on [ (20) képletű vegyület, R³ = -C3H5, EM 441] előállítása • · ·

- 49 A 9. példában a (21) képletű vegyület előállítására megadott módon járunk el, de kiindulási anyagként a (6) képletű vegyületet alkalmazzuk.

12. Példa

17a-(4-bróm-butinil)-17B-hidroxi-4-aza-5a-androsztan-3-on [(24) képletű vegyület, x = 2, P = Br, EM 465] előállítása

Az eljárást az 1. és 4. reakcióvázlatban mutatjuk be.

17B-hidroxi-4-aza-androszt-5-en-3-on [(2) képletű vegyület] előállítása

Elsőként az 1. reakcióvázlatra hivatkozunk; nyomás alatt lévő berendezésben szobahőmérsékleten ammóniagázt buborékoltatunk át telítésig 60 ml etilénglikol és 6,0 g, 18 mmól (1) képletű szekosav elegyén. A tiszta sárgás oldatot fokozatosan, 3 °C/perc sebességgel 180 °C hőmérsékletre melegítjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben 80 ml vizet adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük, 20 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk, így 4,5 g (2) képletű vegyületet nyerünk.

4-aza-5a-androsztan-3,17-dion [(6) képletű vegyület] előállítása

160 g, 0,5 mól (2) képletű vegyület 500 ml ecetsavban készült oldatát 15 g PtÜ2 katalizátor alkalmazásával 60 °C hőmérsékleten, 413,7 kPa nyomáson 60 percig hidrogénezzük. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, a katalizátort ecetsavval mossuk, majd az egyesített szűrletekből az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot metilén-kloridban oldjuk, 1 n kénsavval, sóoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét alkalmazzuk. A kapott kristályos vegyületet 3 %-os metanolos nátrium-hidroxid-oldattal 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szokásos feldolgozást követően nyert maradékot 500 ml acetonban oldjuk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 65 ml Jones reagenst (8 n krómsavoldat) adunk hozzá. 15 perc elteltével az elegyhez izopropanolt adunk, és vákuumban bepároljuk. Ezután az elegyhez vizet adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét alkalmazzuk. így 152 g (6) képletü aza-ketont nyerünk, amelynek szerkezetét spektroszkópiás úton ellenőrizzük.

17a-(4-tetrahidropiranil-oxi-butinil)-17B-hidroxi-4-aza-5a-androsztan-3-on [(22) képletú vegyület, x = 2] előállítása

A továbbiakban a 4. reakcióvázlatra hivatkozunk, 140 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz -60 °C hőmérsékleten 100 ml, 1,4 mól/l-es metil-lítiumot és 21,6 g, 140 mmól 4-tetrahidropiranil-oxi-butin oldatát adjuk. Ezt az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 2 órán át keverjük, majd -60 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 9,6 g, 30 mmól (6) képletü aza-keton 350 ml tetrahidrofuránban készült oldatát, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 16 órán át keverjük. Szokásos feldolgozást követően a kapott (22) képletü vegyületet (x = 2) szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szerkezetét spektroszkópiás úton határozzuk meg. Hasonló módon állítunk elő 17a-(4• · ·· · .’·· .* 1“ ··· .* • ·. ·.· ♦..·

- 51 -tetrahidropiranil-oxi-butinil)-17B-hidroxi-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-ont [(23) képletü vegyűlet, x = 2],

17a-(4-bróm-butinil)-17B-hidroxi-4-aza-5a-androsztan-3-on [(24) képletü vegyűlet, P = Br, x = 2, EM 465] előállítása

A (22) képletü vegyűlet savas hidrolízisével nyert 179 mg, 0,5 mmól (24) képletü aza-diol és 262 mg, 1 mmól trifenil-foszfin 15 ml metilén-kloridban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 249 mg, 1 mmól CBr₄-t adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk róla, és a kapott (24) képletü vegyületet (P = Br, x = 2 EM 465) flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, szerkezetét spektroszkópiás úton határozzuk meg. Hasonló módon állítunk elő 17a-(4-bróm-butinil)-17B-hidroxi-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-ont [(25) képletü vegyűlet, x = 2, P = Br, EM 321].

17a-(4-jód-butinil)-17B-hidroxi-4-metil-4-aza-5aandrosztan-3-on [(25) képletü vegyűlet, x = 2, P = I, EM 320] előállítása

200 mg, 0,471 mmól 17a-(4-bróm-butinil)-17B-hidroxi-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(25) képletü vegyűlet, x = 2, P = Br, EM 321] és 16 ml aceton elegyéhez 92 mg, 0,6132 mmól nátrium-jodidot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 12 órán át forraljuk. Az acetont eltávolítjuk, és a szokásos feldolgozás után kapott nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 60 %-os hozammal 137 mg tiszta terméket (EM 320) nyerünk.

ÍH-NMR (CDC1₃): δ = 0,83 (s, 3H) , 0,88 (s, 3H) , 2,41-2,46 (m, 2H), 2,83 (t, 2H), J = 6,84 Hz), 2,91 (s, 3H), 3,0-3,06 (dd,

1H, J = 3,4, 12,5 Hz), 3,24 (t, 2H, J = 7,1 Hz); HRMS számított

- 52 a C23H34INO2 képlet alapján: 483,1635, talált: 483,1634.

13. Példa

A 12. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, különböző tetrahidropiranil-oxi-alkin és szén-tetrahalogenid reagensek alkalmazásával állítjuk elő a IV. táblázatban bemutatott (V) általános képletű vegyületeket.

IV. Táblázat

Az (V) általános képletben
	R	R'	X	P
EM 501	H	H	2	Cl
EM 502	- ch3	-COC6H5	2	Cl
EM 503	-ch3	H	2	Cl
EM 448	H	H	2	I
EM 320	-ch3	H	2	I
EM 471	H	H	3	I
EM 358	H	H	3	Br
14.	Példa
17B	- (N-(n-butil)	-N-formamido]	-4,6-dimetil-4	-aza-5a-

-androsztan-3-on [(31) képletű vegyület, EM 548] előállítása

Az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon járunk el.

17B-acetoxi-6a-metil-4-androszten-3-on [(30) képletű vegyület] előállítása

Dean-Stark berendezéssel és desztilláló feltéttel ellátott berendezésben 50 g tesztoszteront (Schering A.G., Németország) toluolos dietilén-glikollal reagáltatunk katalitikus mennyiségű ··♦

- 53 p-toluoszulfonsav jelenlétében visszafolyató hűtő alatt 16 órán át végzett forralással. A kapott (26) képletű ketált monoperoxi-ftálsav magnéziumsóval (Aldrich Chem. Comp. Inc., Milwaukee, Wis, USA) izopropanolban 50 °C hőmérsékleten 1 órán át reagáltatva oxidáljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a (27) képletű epoxid elegyet kristályosítjuk, és visszafolyató hűtő alatt nagy feleslegben lévő metil-magnézium-jodidot tartalmazó tetrahidrofuránban 18 órán át forraljuk. A kapott (28) képletű 6B-metil-ketált a védőcsoport eltávolítására éjszakán át szobahőmérsékleten aceton és víz 9:1 arányú elegyével állni hagyjuk. Az így kapott (29) képletű hidroxi-ketont 0,1 n metanolos nátrium-hidroxidban való melegítéssel monodehidratáljuk, és a 17B-hidroxil-csoportot szokásos módon (ecetsavanhidrid/piridin) acetilezzük. Az így kapott 27 g (30) képletű 6-metil-enont spektroszkópiás úton jellemezzük.

17B-[N-(n-butil)-N-formamido]-4,6-dimetil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(31) képletű vegyület, EM 548] előállítása

A (30) képletű 6-metil-enont az 1. példában a tesztoszteron acetátnak (11) képletű vegyületté való átalakítására leírt eljárással alakítjuk 17B-[N-(n-butil)-N-formamido]-4,6-dimetil-4-aza-5a-androsztan-3-on-ná [(31) képletű vegyület, EM 548].

15. Példa

17B- (N-alkil-N-formamido) -4-metil-7a-hidroxi-alkil-4-aza-5a-androsztan-3-on [(34) képletű vegyület] előállítása Az előállítási eljárást a 6. reakcióvázlatban mutatjuk be.

A következő eljárás mintaként szolgál. Kereskedelmi forgalomban beszerezhető 17B-acetoxi-4,6-androsztadien-3-ont [(32) képletü vegyület, Steraloids Inc. Wilton, NH, USA] éterben és tetrahidrofuránban lévő 1,5-szeres feleslegben lévő TBDMSO(CH₂)_XCU(CN)Li-mal (amelyet TBDMSO(CH₂)_XI, t-BuLi és CuCN reagensek alkalmazásával készítünk], trimetil-szilil-klorid jelenlétében -78 °C hőmérsékleten reagáltatunk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és szokásos módon feldolgozzuk. A kapott (33) általános képletü vegyületet a (34) képletü 17B-(Nalkil-N-formamido)-4-metil-7a-hidroxi-alkil-4-aza-5a-androsztan-3-on-ná az 1. példában leírthoz hasonló eljárással alakítjuk. Az utolsó lépés a szililcsoport eltávolítása.

16. Példa

17B-N-alkil-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on alkil-amid-, alkil-szulfamid- és alkil-foszfit-származékainak előállítása

Az előállítási eljárást a 7. reakcióvázlatban mutatjuk be.

Az 1. reakcióvázlat szerint előállított (8) vagy (9) képletű vegyületet szobahőmérsékleten tetrahidrofuránban lévő acil-klorid reagenssel reagáltatjuk, és kétszeres feleslegben kálium-kar bonát-port alkalmazunk bázisként. A szokásos feldolgozást követően a (35) vagy (36) képletü vegyületeket nyerjük. Acil-klorid helyett szulfonil-kloridot alkalmazva azonos körülmények mellett a megfelelő (37) vagy (38) képletü vegyületeket nyerjük, dialkil-klór-foszfát alkalmazásával a (39) vagy (40) képletü vegyületeket nyerjük.

EM 424: 17B-[N-(n-butil)-N-acetamido]-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on előállítása

A terméket 85 %-os hozammal nyerjük, NMR elemzés szerint a két konformer 1,85:1 arányú elegyeként; olvadáspont: 152-154 °C.

^XH-NMR (CDCI3): δ 0,67 (s, 1,95 H), 0,74 (s,

1,05 H) , 0,8055

1,0 (m, 9H) , 1,07-1,69 (m,

12H) , 1,71-1,91 (m,

5H) , 1,99-2,07 (m,

Η)

Η) ,

2,42-2,45 (m,

1H) , 2,12 (S, 1,05 , 2,14 (s, 1,95

2H), 2,84-3,0	(m, 0,35 H),	2,91 (s, 3H), 3,0-3,05	(dd, 1H,
12,3, 3,2	HZ)	, 3,11-	3,18 (m, 0,65	H), 2,24-2,29	(m, 0	,65
3,68-3,	71	(m,	0,7 H)	, 4,49	(t, 0,	65 H, J = 9,9	Hz) ;	X3C
(CDCI3)	• •	S 171,43, 171,14,	170,54,	67,29, 65,53,	62,27,	51
46,36,	45	,55,	44,55,	44,34,	37,10,	36,31, 33,96,	33,01,	32
30,87,	29	,67,	29,22,	28,98,	28,94,	25,18, 24,59,	23,65,	23
22,70,	22	,33,	20,49,	20,34,	20,04,	13,66, 12,94,	12,73,	12

J

Η) , képlet

HRMS számított a C25H42N2O2

-NMR ,75, ,17, ,29;

,05, alapján: 402,3246, talált

402,3234

A következőkben további, a gyógyászati készítményeket bemutató példákat ismertetünk.

17. Példa - Injekciós készítmény

Összetevő	Tömeg% (az ossz kompozícióra számítva)
EM 378 (5a-reduktáz inhibitor)	0,4
Etanol	6,4
NaCl	0,8
Víz	91,5
Benzil-alkohol	0,9

···· ·· ♦ ··· • · • ·· •*· ··

18. Példa - Helyi lemosószer

Összetevő	Tömeg% (az ossz kompozícióra számítva)
EM 402 (5a-reduktáz inhibitor)	5,0
Etanol	47,5
Propilénglikol	47,5
19. Példa - Tabletta
Összetevő	Tömeg% (az ossz kompozícióra számítva)
EM 378 (5a-reduktáz inhibitor)	46,5
Flutamid (antiandrogén,
Schering Corp., New Jersey)	46,5
Zselatin	2,0
Laktóz	2,5
Keményítő	2,5

20. Példa - Helyi lemosószer

Összetevő	Tömeg% (az ossz kompozícióra számítva)
EM 402 (5a-reduktáz inhibitor)	5,0
EM 248 (antiandrogén)	5,0

• ·· ♦ ♦· • · • ···

- 57 Etanol 45,0

Propilénglikol 45,0

A leírásban szereplő példák és megnevezések csak az előnyös megvalósítási formákat jelentik, nem korlátozó jellegűek, ezeken kívül a találmány oltalmi körén belül szakember a találmány ismeretében számos variációt hozhat létre.

Claims (9)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Egy (I) általános képletü tesztoszteron 5a-reduktáz inhibitor - a képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő pi-kötést jelöl;

   R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy nem lehet hidrogénatom csak akkor, ha az adott esetben jelenlévő pi-kötés szerepel;

   R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport;

   R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos karbonil-alkil-, 3-6 szénatomos ciklopropil-alkil- vagy 3-6 szénatomos epoxi-alkil-csoport és ezen csoportok telítetlen analógjai;

   β17α jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és r17B jelentése tercier amino- vagy amidocsoport.
2. 2. Egy (I) általános képletü tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitor - a képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő pi-kötést jelöl;

   R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport;

   R? jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos karbonil-alkil-, 3-6 szénatomos ciklopropil-alkil- vagy 3-6 szénatomos epoxi-alkil-csoport és ezen cső• »· « ♦ · ♦ · · portok telítetlen analógjai;

   r17°! jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport ; és r17B jelentése tercier amino- vagy 3-13 szénatomos acil-tercier-amino-csoport.
3. 3. Egy (I ) általános képletű tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitor - a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben jelenlévő pi-kötés;

   R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport;

   R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos karbonil-alkil-, 3-6 szénatomos ciklopropil-alkil- vagy 3-6 szénatomos epoxi-alkil-csoport, valamint ezek telítetlen analógjai;

   RÍ7a jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos karbonil-alkil-, 3-6 szénatomos ciklopropil-alkilvagy 3-6 szénatomos epoxi-alkilcsoport, valamint ezen csoportok telítetlen analógjai; és r1⁷B jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy egy in vivő hidroxilcsoporttá alakuló helyettesítő.
4. 4. Egy (I) általános képletű tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitor - a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben jelenlévő pi-

   -kötés;

   • ♦· Λ

   - 60 R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   R⁶ jelentése 1-3 szénatomos telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport;

   R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos karbonil-alkil-, 3-6 szénatomos ciklopropil-alkil- vagy 3-6 szénatomos epoxi-alkil-csoport, valamint ezen csoportok telítetlen analógjai;

   R^17o£ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és

   R¹⁷® jelentése acilcsoport, karboxamidcsoport, tercier amino- és tercier amido-csoport.
5. 5. Egy (I) általános képletű tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitor - a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben jelenlévő pi-kötés;

   R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport;

   R⁷ jelentése 2-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett 2-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos karbonil-alkil-, 3-6 szénatomos ciklopropil-alkilvagy 3-6 szénatomos epoxi-alkil-csoport, valamint ezen csoportok telítetlen analógjai;

   R^17a jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és

   R¹⁷® jelentése acil-, karboxamid-, tercier amino- vagy tercier amido-csoport.
6. 6. Egy (II) általános képletü tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitor - a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben jelenlévő pi-kötés;

   R⁴ jelentése metilcsoport;

   r6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos szénhidrogéncsoport;

   R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos karbonil-alkil-, 3-6 szénatomos ciklopropil-alkil- vagy 3-6 szénatomos epoxi-alkil-csoport, valamint ezen csoportok telítetlen analógjai;

   R_a jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, továbbá egy olyan egység, amely az Rfc helyettesítővel és az R^17fi csoportban jelölt nitrogénatommal együtt egy 5-7-tagú heterogyűrűt alkot, amely egyetlen nitrogén heteroatomot tartalmaz; és

   Rb jelentése az R_a helyettesítővel és az R^17fi helyettesítőben szereplő nitrogénatommal együtt egy egyetlen nitrogén heteroatomot tartalmazó 5-7-tagú heterogyűrű; -CORq, -CONRcRp, —CSNRqRjj, -SC>2Rc, ^-PO3^rc^rD általános képletú csoport, ahol és Rq jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénezett rövid szénláncú alkilcsoport.
7. 7. A tesztoszteron-5a-reduktázok körébe tartozó EM 401 vegyület, azaz 17B-[N-(n-amil)-N-formamido]-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on; EM 347, azaz 17β-[N-(n-butil)-N-formamido]-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on; EM 402, azaz 17β-[N-(n-hexil)-N-formamido]-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on; EM 322, azaz

   17B-allil-17B-hidroxi-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on; EM

   378, azaz 17a-propil-17B-hidroxi-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3on; és EM 320, azaz 17a-(4-jód-butinil)-17fi-hidroxi-4-metil-4-aza-5a-androsztan-3-on.
8. 8. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy hordozóanyagot és terápiásán hatékony mennyiségű (I) általános képletű tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitort tartalmaznak - a képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő pi-kötést jelöl;

   R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport;

   R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-,

   2-6 szénatomos karbonil-alkil-, 3-6 szénatomos ciklopropil-alkil- vagy 3-6 szénatomos epoxi-alkil-csoport és ezen csoportok telítetlen analógjai;

   R^17a jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és

   R¹⁷® jelentése tercier amino- vagy acil-tercier-amino-csoport.
9. 9. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy gyógyászati szempontból megfelelő hígító- vagy hordozóanyagot, és az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti tesztoszteron-5a-reduktáz inhibitor terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák.

   szabadalmi ügyvivő