SK140494A3 - Inhibitors of testosterone 5-alpha-reductase activity - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka farmaceutických prípravkov a spôsobov liečenia androgén-sprostredkovaných chorôb, kde uvedené prípravky obsahujú nové inhibítory testosterún-5a-reduktázovej aktivity. Inhibítory vykazujú dobrú kombináciu inhibičného účinku 5<x-reduk tázove j aktivity, nízku alebo žiadnu androgénnu aktivitu a v niektorých uskutočneniach antiandrogénnu aktivitu. Konkrétnejšie sa niektoré uskutočnenia týkajú derivátov 4-aza-androstánu alebo 4-aza-androstánu.

Doterai4f stav techniky

Inhibítory 5«-reduktázy podľa známeho stavu techniky postrádajú optimálnu kombináciu 1) straty inherentnej androgénnej aktivity a 2) schopnosti inhibovať obidve rozdielne formy testosterón-5<x-reduktázy (Sa-reduktázy ).

Ξα-reduktáza je enzým, ktorý katalyzuje konverziu androgénu, testosterónu, na omnoho potentnejší androgén dihydrotestosterón C’DHT). DHT je aktívnejším androgénom v mnohých cieľových orgánoch (Anderson a Liao, Náture 519. 277

- 279, 1968). Rovnaký enzým katalyzuje konverziu androsténdiónu na androstándión. Inhibítory 5«-reduktázy inhibujú biosyntézu produktov, ktorých tvorbu katalyzuje 5a-reduktáza.

Ξα-reduktáza sa Študovala v rôznych modifikáciách (Liang a kol., Endocrinology 117. 571 - 579, 1985). Jej izolácia a štruktúra a expresia cDNA, ktorá ju kóduje, boli popísané (Andersson a Russell, Proc.Natl.Acad.Sci. fiZ, 3640

- 3644, 1990).

Údaje z poslednej doby demonštrujú prítomnosť najmenej dvoch rozdielnych génov, exprimujúcich 5a-reduktázu u ľudí. Typ I 5a-reduktázy (Andersson a Russell, Proc.Natl.Acad. Sci. BZ, 3640 - 3644, 1990) sa exprimuje v nízkej hladine v ľudskej prostate, zatiaľ čo typ II 5a-reduktázy je prevládajúcou enzýmovou izoformou v tomto tkanive (Andersson

2— a kol., Náture 354. 159 - 161, 1991>.

Blokáda 5a-reduktázy sa intenzívne študovala z hľadiska vývoja farmaceutického liečiva na terapiu chorôb, ako je rakovina prostaty. V európskej patentovej prihláške č. EP 285383 Ramussona a kol. je popísaná liečba rakoviny prostaty pomocou 17a-N-monosubstituovaných karbamoyl-4-aza-5«-androst-l-én-3-ónov. Študovali sa tiež choroby, ktorých inhibítormi sú 5«-reduktázy, zahrnujúce akné, plešatosť (Rittmaster a kol., J.Clin.Endocrinol.Metab. 65* 188 - 193, 1987) a benígnu prostatickú hyperpláziu (Metcalf a kol., TiPS 12, 491 - 495, 1989).

4-aza-steroid Ν,Ν-diety1-4-metyl-3-oxo-4-aza-5«-androstán-17o-karboxamid, 4-MA, bol navrhnutý ako vhodný pri inhibícii tvorby OHT z testosterónu v krysej prostate in vitro a in vivo (Brooks a kol,, Endocrinology 109. 830 - 836* 1981) a takto sa zmenšilo testosterúnom indukované zvýšenie ventrálnej prostatovej hmotnosti u týchto zvierat. Zistilo sa, že iný 4-aza-steroid, MK-906 (PROSCAR), spôsobuje redukciu v intraprostatickej koncentrácii DHT a 25 - 303-nú redukciu veľkosti prostaty u mužov (Imperato-McGinley a kol., Proc.71. Ann.meet.Endocr.Soc., str. 332, abst.1639, 1989). Tak či tak sa Proscar uvádza ako potentný inhibítor enzýmu typu II, ale ako slabý inhibítor enzýmu typu I (Andersson a kol., Náture 354, 159 - 161, 1991). Táto nízka inhibičná účinnosť typu I 5«-reduktázy pravdepodobne vysvetľuje, prečo najvyššie dávky Proscaru, ktoré sa použili u mužov, vo všeobecnosti nepostačujú na zníženie sérového dihydrotestosterônu o 25 až 353 kontroly, čim zostáva vyšokovýznamná koncentrácia cirkulujúcich androgénov (Vermeulen a spol., The Prostate 14, 45 - 53, 1989). Inhibičný účinok liečiva na objem prostaty u mužov zostáva obmedzený na 253 až 353 počas 6 mesiacov (Stoner, J.Steroid Biochem.Mol.Biol. 3Z, 375 - 378, 1990). Existuje tu potreba vývoja zlúčenín, ktoré môžu účinne inhibovať tak typ I, ako aj typ II 5oc-reduktázy a tak spôsobovať úplnejšiu inhibíciu hladín cirkulujúceho dihydrotes tos terônu.

V US patente č. 4317817, belgickej pat. prihláške č. 883091 a v britskej patentovej prihláške č. 2048888 sa Blohm a Metcalf zaoberajú použitím určitých diazosteroidov ako inhibltorov steroid-5oc-reduktázy. Metcalf a kol. popisujú syntézu podobných zlúčenín v Tetrahedron Lett. 2i, 15 - 18, 1980.

V EP publikácii č. 343954, EP publikácii č. 375347, US patentovej prihláške č. 4882319, US pat.prihl. č. 4937237 a v J.Med.Chem. 33, 937 - 942, 1990, Hol t a kol. popisujú použitie určitých A-kruh arylsteroidových derivátov ako inhibítorov steroid-5«-reduktázy.

V EP publikácii č. 289327 a publikácii č. 427434 na jednej strane a v J.Steroid Biochem. 34, 571 - 575, 198-^-1 a v Biochemistry 22, 2815 - 2824, 1990 na strane druhej sa Holt a Levy zaoberajú použitím androstén- a pregnén-3-karboxylátových derivátov ako inhibítorov steroid-5«-reduktázy.

V EP publikácii č. 375351 sa Holt a kol. zaoberá prípravou steroidov substituovaných kyselinou fosforečnou ako inhibítorov testosterón-5<x-reduktázy.

V EP publikácii č. 271219, EP publikácii č. 314199 a v EP publikácii č. 155096 sa Rasmusson a Reynolds zaoberajú prípravou 17fi-substituovaných 4-aza-5«-androstenónov ako inhibítorov steroid-5«-reduktázy.

Brooks a kol. (Steroid 4Z, 1 - 19, 1986, Prostate 2, 65 - 76, 1986) popísali 5oc-reduktázu inhibujúce a androgénblokujúce aktivity u niektorých 4-aza-steroidov.

Rasmusson a kol. sa zaoberajú niektorými aza-steroidami ako inhibítormi krysej prostatickej 5«-reduktázy (v J.Med. Chem. 2Z, 1690 - 1701, 1984, idem 22, 2298 - 2315, 1986 a v J.Biol.Chem. 252, 734 - 739, 1984).

V EP publikácii č. 277002 sa Holt a spol. zaoberajú 17fi-substituovanými 4-aza-5«-androstán-3-ónmi.

V EP publikácii č. 271220 sa Carlin a kol. zaoberajú prípravou 17e-(M-monosubstituovaný karbamoy1)-4-aza-5a-androstán-3-ónov.

V EP publikácii č. 200859 sa Cainelli a kol. zaoberajú prípravou určitých 4-aza-steroidových derivátov, ktoré sa uvádzajú ako inhibítory steroidnej 5«-reduktázy.

U medzinárodnej publikácii č. HO 91/12261 sa Panzeri a kol. zaoberajú prípravou derivátov 17A-substituovaných

4-aza-5a-androstán-3-ónov.

V US 4306615, Steroids 121 - 140, 1981 a v J.Steroid.Biochem. 12, 1491 - 1502, 1983 sa Petrow a kol. zaoberajú niektorými 6-metylén-progesterónovými derivátmi, o ktorých sa uvádza, Se sú inhibítormi steroid-5«-reduktázy.

V US 4377584 (pozri napr. stĺpec 13), US 4220775 a v EP publikáciách C. 414490 a 414491 sa Rasmusson a kol. zaoberajú určitými derivátmi 17e-substituovaného 4-aza-androstanónu (obsahujúcimi acylaminosubstitúcie) ako inhibítormi steroid-5<x-reduktázy.

V EP publikácii č. 052799 popisujú Alig a kol. použitie určitých D-homosteroidov ako inhibítorov steroid-5a-reduktázy.

V US 4191759 popisujú Johnston a Arth N-substituované 17fl-karbamoyl-androst-4-én-3-óny ako inhibítory steroid-5«—reduktázy.

V BE 855992 popisujú Benson a BIohm steroidné inhibítory testosterán-5<x-reduktázy na liečenie kožných chorôb.

V CA 970692 popisujú Voight a Hsia zlúčeniny inhibujúce aktivitu 5<x-reduktázy.

Vo FR 1465544 popisujú Jolly a Warnant 4-aza-aromatické steroidové deriváty ako inhibítory steroid-5«-reduktázy.

V US 4087461 popisuje Robinson určité allenické steroidy ako inhibítory testosterón-5<x-reduktázy.

V EP publikácii č. 414529 popisuje Metcalf určité 17-substituované steroidné kyseliny ako inhibítory testosterón-5«-reduktázy (pozri napr. anotáciu). Pozri tiež Holt a kol., EP publikácia č. 427434.

V US pat. č. 5061803 a 5061801 popisuje Williams spôsob syntézy 170-alkanoyl-3-oxo-4-aza-5«-androst-l-énov a 3-oxo4-aza-androst-l-én-17e-ketónov.

V US patente č. 5061802 sa Steinberg a Rasmusson zaoberajú prípravou 17fl—aminobenzy 1-4-aza—5<x-androst-l-én—3-ónov ako činidiel benígnej prostatickej hypertrofie.

Lan-Hargest a kol. popisujú syntézu mostíkových A-kruhových steroidov ako inhibítorov 5<x-reduktázy (Tetrahedron Lett. 2S, 6117 - 6120, 1987).

V EP publikácii č. 298652 popisuje Bhattacharya syntézu 4-aza-al-steroidov.

Weintraub a kol. (v J.ľled.Chem. 2B, 831 - 833, 1985) popisujú prípravu 20-hydroxymety1-4-mety l-4-aza-2-oxa-5a-pregnán-3-únu ako inhibítora testosterón-5a-reduktázy.

Kadohama a spol. (Cancer Res. 44, 4947 - 4954, 1984) popisujú 4-metyl-3-oxo-4-aza-5a-pregnán-20(S)karboxylát sodný ako inhibítor 5a-reduktázy prostatického tumoru.

ľlclndoe a kol. v J.Steroid Biochem. 2Ω, 1095 - 1100, 1984 popisujú 5a-reduktázu inhibujúci účinok v MCF-7 bunkách rakoviny ľudského prsníka a krysej prostaty u niektorých 6-metylénsteroidov.

Liang a kol. (J.Biol.Chem. 256. 7998 - 8005, 1981) popisujú 17e—N,N—diétylkarboxyamoy1—4—mety1—4—aza—5a—andro— stán-3-ón ako reverzibilný inhibítor 5a-reduktázy.

Salomons a Doorenbos (J.Pharm.Sci. 63, 19 - 23, 1974) a Doorenbos a kol. (J.Pharm.Sci. 6Δ, 1234 - 1235, 1971, idem 62. 638 - 640, 1973, Chem a Ind, 1322, 1970) popisujú syntézu 17e-amino-4-aza-steroidov.

Nakayama a kol. (J.Antibiotics XLII, 1221 - 1229, 1989, idem 1230 - 1234, 1989, idem 1235 - 1240, 1989) sa zaoberajú izoláciou UIS-9659 zo Streptomyces a jej inhibičnou aktivitou na testosterón-5a-reduktázu.

V EP publikácii č. 294937 a v EP publikácii č. 294035 sa Nakai a kol. zaoberajú prípravou derivátov cinamoylamidu a kyseliny ((benzoylamino)fenoxy)butánovej ako inhibítorov 5a-reduktázy.

US patent 5026882 a EP publikácia č. 375349 sa týkajú určitých zlúčenín kyseliny steroid-3-fosfornéj na použitie ako inhibítorov steroid-5a-reduktázy. Tieto patenty tiež zhrňujú vo svojich popisoch doterajší stav techniky, ktorý sa týka zlúčenín považovaných v doterajšom stave techniky za inhibítory 5a-reduktázy. Pozri napríklad tabuľku 1 US patentu 5026882 a popisnú časť patentu, ktorá sa týka doterajšieho stavu techniky.

EP publikácia č. 435321 sa týka derivátov kyseliny A-nor—steroid-3-karboxylovej, ktoré vykazujú inhibíciu 5a-reduktázy.

- 6 V medzinárodnej publikácii č. WO 91/13060 a v EP publikácii C.458207 popisujú Okada a kol. prípravu indolových derivátov ako inhibítorov testosterón-5a-reduktázy.

Šalie a kol., 17fi-acylurea Derivatives of 4-Aza-steroids as Inhibitors of Testosterone 5<x-Reductase, sa zaoberajú účinnosťou nových 17o-acy1močovinových substituovaných derivátov na 5«-reduktázu.

US patent 5053403 popisuje použitie určitých androgén /

receptory blokujúcich činidiel spolu s určitým inhibítorom enzýmu 5<x-reduktázy pri ošetrení alebo prevencii hypertrofie tukových žliaz, hirsutizmu a mužskej plešatosti.

U inhibítorov 5a-reduktázy podľa známeho stavu techniky sa nepredpokladalo, že plne inhibujú obidve formy 5<x-reduktázy bez vykazovania alebo vyvolávania nežiadúcej androgénnej alebo inej hormonálnej aktivity.

Podstata w.nálezu

Počas liečby určitých chorôb, ktorých postup je stimulovaný aktiváciou androgén receptorov, je žiadúce znížiť aktiváciu týchto receptorov. Toto možno vykonať znížením dostupnosti agonistov, napr. prírodných androgénov alebo iných zlúčenín, schopných aktivácie receptorov, alebo znížením dostupnosti receptorov a/alebo blokovaním prístupu k týmto receptorom zlúčeninami, ktoré by ich ináč aktivovali. Túto poslednú uvedenú funkciu možno dosiahnuť podaním antagonistu, zlúčeniny s afinitou k receptoru, ktorá viaže receptor a blokuje prístup agonistu. V prípade androgén receptorov sa môže androgén antagonista (antiandrogén) viazať žiadúcim spôsobom na androgén receptor bez aktivácie receptora. Jeho fyzická prítomnosť blokuje prístup k receptoru pre prirodzené alebo iné androgény poskytnutím prístupu k receptoru, ktoré by mohli receptor ináč viazať alebo aktivovať.

V súlade s predloženým vynálezom sa nové inhibítory testosterún-5oc-reduktázy používajú pri liečbe androgén citlivých chorôb, ktorých postup sa spomaľuje inhibíciou aktivácie androgén receptorov. Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú aktivitu 5«-reduktázy, ktorá katalyzuje syntézu potentného vlastnosťami vykazuje dva, pri liečbe chorôb spojených androgénu, dihydrotestosterónu. Takto sa prístup dihydrotestosterónu k aktivovaným androgén receptorom žiadúcim spôsobom znižuje.

Je dôležité, že táto žiadúca redukcia 5<x-reduk tázové j aktivity sa dosiahne bez vyvolania nežiadúcich účinkov na konečný cieľ inhibície aktivácie androgén receptorov. Avšak aj keď zlúčenina účinne inhibuje aktivitu 5a-reduktázy, jej terapeutický účinok sa znižuje, ak samotný inhibítor má také inherentné androgénne vlastnosti, že inhibítor aktivuje mnoho receptorov, ktorých aktivácia sa má redukovať. Pravdepodobne by inhibítor mal byť odolný proti konverzii in vivo na androgénnu zlúčeninu.

Naopak Soi-reduktázový inhibítor s antiandrogénnymi skôr než jeden, žiadúce účinky s androgénom. Po prvé, inhibuje enzymatickú premenu testosterónu na dihydrotestosterón, čím znižuje množstvo dihydrotestosterónu, dostupné pre aktivované androgén receptory. Po druhé, antagonistický blokuje androgén receptory ich chránením pred aktiváciou akýmikoľvek dostupnými androgénmi, vrátane dihydrotestosterónu, ktorý by sa mohol syntetizovať napriek inhibítoru.

Inhibítory 5«-reduktázovéj aktivity tak výhodne predstavujú kombináciu žiadúcich kvalít, zahrnujúcich A) schopnosť účinne inhibovať 5«-reduktázovú aktivitu (výhodne obidva typy 5«-reduktázy) a B) podstatnú stratu androgénnej aktivity (a rezistencie k premene na androgén in vivo). Je tiež žiadúce, aby inhibítory mali antiandrogénne vlastnosti. Za účelom odstránenia nežiadúcich vedľajších účinkov preferované 5«-reduktázové inhibítory tiež v podstate postrádajú glukokortikoidové charakteristiky.

V súlade s tým je predmetom predloženého vynálezu poskytnutie zlepšených 5«-reduktázových inhibítorov, ktoré oveľa účinnejšie inhibujú 5<x-reduktázovú aktivitu a výhodne inhibujú aktivitu oboch známych typov ľudskej 5<x-reduktázy.

Ďalším predmetom vynálezu je poskytnutie farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú Ξα-reduktázové inhibítory, vykazujúce malú vlastnú androgénnu aktivitu a malú schopnosť premeniť sa in vivo na iné zlúčeniny s vlastnou androgénnou aktivitou.

Ďalším predmetom vynálezu je poskytnutie metód liečby androgén-závis1ých chorôb, ktorých postup je vylúčený aktiváciou androgén receptorov. Také choroby zahrnujú napríklad rakovinu prostaty, prostatickú hyperpláziu a sexuálne úchylky a možno ich liečiť tu uvedenými metódami znižovania aktivity 5<x-reduktázy.

Poskytnuté metódy liečenia využívajú inhibítory Ξα-reduktázy podľa vynálezu, či už samotné alebo v kombinácii s iným aktívnym činidlom, napr. antiandrogénom, ako časť kombinačnej terapie.

Predchádzajúce a iné ciele možno dosiahnuť poskytnutím farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú tu popísané inhibítory 5<x-reduktázy spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami. Tieto farmaceutické prípravky sa podávajú pacientovi postihnutému chorobou, ako bola popísaná vyššie, ktorej postup možno vylúčiť aktiváciou androgén receptorov.

V jednom uskutočnení vynálezu sa poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič a testosterón-5«-reduktázu s molekulovým vzorcom :

kde prerušovaná Čiara znamená pripadnú π-väzbu,

R* je vodík alebo metyl,

R* je vodík alebo Ci-3 nasýtený alebo nenasýtený uhľovodík,

R7 je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci-C& alkyl, Ci-Ca hydroxyalky1, Ci-C& halogényalky1, Cq-Ca karbonylalkyl, C3-C* cyklopropylalky1, C3-Ca epoxyalkyl a nenasýtené analógy uvedených substituentov, rí7 je vodík alebo nižší alkyl a

R174· j_e terciárna amino alebo amidoskupina.

V inom uskutočnení vynálezu sa poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosiC a terapeuticky úCinné množstvo inhibítora testosterón-5«-reduktázy s molekulovým vzorcom :

kde preruäovaná Čiara je pripadne ττ-väzba,

R⁴ je vodík alebo metyl,

R⁴ je vodík alebo Ci-C3 nasýtený alebo nenasýtený uhľovodík,

R7 je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci-Ca alkyl, Ci-Cô hydroxyalky1, Ci-C* halogényalky1, Ca-C* karbony lalky1, Cs-C* cyklopropylalky1, C3-C& epoxyalkyl a nenasýtené analógy uvedených substituentov,

Ri7^ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje Ci-C* alkyl, Ci-Ca hydroxyalky1, Ci-Ca halogényalky1, Ca-C« karbonylalkyl, C3-C6 cyklopropylalkyl, C3-C6 epoxyalkyl a nenasýtené analógy uvedených substituentov a

Ri7^fije vodík, hydroxy alebo substituent, ktorý sa dá in vivo previesť na hydroxy.

V inom uskutočnení vynálezu sa poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič a terapeuticky účinné množstvo inhibítora testosterón-5<x-reduktázy s molekulovým vzorcom :

kde prerušovaná Čiara je pripadne π-väzba,

R⁴ je vodík alebo metyl,

R⁴ je C1-C3 nasýtený alebo nenasýtený uhľovodík,

R⁷ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, C1-C&

alkyl, Ci-C₆ hydroxyalky1, Cí-Ca halogényalky1, Ca-Cé karbonylalky1, Cs-C* cyklopropylalkyl, Cs-Cä epoxyalkyl a nenasýtené analógy uvedených substituentov,

Ri7i/ j_e vodík alebo nižší alkyl a

Ri7<Sje vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje acyl, karboxamid, terciárnu amino a terciárnu amidoskupinu.

V inom uskutočnení vynálezu sa poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosiC a terapeuticky úCinné množstvo inhibítora testosterón-5«-reduktázy s molekulovým vzorcom :

kde prerušovaná čiara je prípadne π-väzba,

R* je vodík alebo metyl,

R⁶ je vodík alebo C1-C3 nasýtený alebo nenasýtený uhľovodík,

R⁷ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje Cs-C& alkyl, Cs-Ca hydroxyal ky 1, C2—Ca halogényalky1, Cq-Ca karbonylalkyl, C3-Ca cyklopropylalky1, C3—Ca epoxyalkyl a ich nenasýtené analógy,

R17 j_e vodík alebo nižší alkyl a

R^17<ije vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje acyl, karboxamid, terciárnu amino a terciárnu amidoskupinu.

V ďalšom uskutočnení vynálezu sa poskytuje farmaceutický prípravok na inhibíciu testosterón-5a-reduktázy, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič a terapeuticky účinné množstvo testosterón-5«-redukfázového inhibítora vzorca :

kde prerušovaná Čiara je prípadne π-väzba,

R* je vodík alebo metyl,

R6 je vodík alebo C1-C3 nasýtený alebo nenasýtený uhľovodík,

R7 je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, C1-C4 alkyl, Ci-Có hydroxyalky 1, Ci-C* halogényalky1, Ca-C* karbonylalkyl, C3-C6 cyklopropylalkyl, Cs-Có epoxyalkyl a ich nenasýtené analógy,

Ra je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje nižší alkyl a skupinu, ktorá spolu s Rti a atómom dusíka, znázor— neným pri R*⁷$ , tvorí 5 - 7-členný heterocyklický kruh s jediným dusíkovým heteroatómom a

Rfc je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje skupinu, ktorá spolu s Ra a atómom dusíka, znázorneným pri R¹⁷* , tvorí 5 - 7-Clenný heterocyklický kruh s jediným dusíkovým heteroatómom, -CORc, -CONRcRe, -CSNRcRa, -SOaRc, -POsRcRd <Rc a Ra sú vodík, nižší alkyl alebo nižší halogénalky1).

Možno použiť tiež kapsule, ktoré obsahujú tu uvedené inhibítory 5<x-reduktázy. Inhibítory a prípravky, ktoré ich obsahujú, sa používajú v súlade s vynálezom v metódach na

- 14 zníženie 5<x-reduktázovej aktivity a pri liečbe chorôb, ktorých postupu možno zabrániť aktiváciou androgén receptorov, napr. rakoviny prostaty, akné, seborey, hirsutizmu, androgénnej alopécie a podobne.

V niektorých, ale nie vo všetkých, uskutočneniach má azasteroidné jadro substituent (napr. iný než vodík) v aspoň jednej z polôh 4, 6 alebo 7, napr. 4-metyl a/alebo 6-nižší alkyl a/alebo 7-nižší alkyl.

V niektorých uskutočneniach je R¹⁷® substituent terciárny amín, ako je N(R¹⁹)(R^S°), kde R¹⁹ je nižší alkyl alebo halogénalkyl a R²° je nižší alkyl. V iných uskutočneniach je R*⁷'⁴ terciárny amidosubstituent, napr. acylaminosubstituenty, ako je -N(R2S)C(O)R=*, kde R=* je vodík alebo nižší alkyl a R^ss je Ci-C« nasýtený alebo nenasýtený uhľovodík, ako je cyklopropyl, cyklohexyl, butyl alebo izobutyl.

Ako sa tu používajú, označujú výrazy terciárny amino alebo ¹¹ terciárny amido amino alebo amidosubstituenty, kde amino alebo amido dusík nie je substituovaný vodíkom. Preferované substituenty dusíka zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, acyl a nižší alkyl.

Za účelom zabránenia stérickej interakcii medzi R*⁷* a R^17|S je výhodné, ak je aspoň jedným z týchto substituentov vodík, hydroxy alebo substituent, ktorý sa prevádza na hydroxy in vivo (napr. benzoyloxy, acetoxy).

Uhľovodíkové substituenty môžu byť nasýtené alebo nenasýtené. Najmä sú vhodné nenasýtené substituenty v polohách R⁷ a R*⁷®* . V niektorých uskutočneniach je R⁷ Ca-* alkyl, alkenyl alebo alkinylsubstituent.

V niektorých uskutočneniach, najmä tam, kde R*⁷* je vodík, hydroxyl (alebo jeho esterový derivát). R*⁷** je Ci-C& alkyl, C1-C4 hydroxyalky1, Ci~C₆ halogényalky1, C2-C4 karbonylalkyl, C3-C6 epoxyalkyl alebo ich nenasýtený analúg. Výhodné nenasýtené analógy zahrnujú napríklad halogén alebo hydroxyalkinylové alebo alkenylové substituenty, najmä tie, kde je halogénová alebo hydroxyskupina na konci substituenta, t.j. najvzdialenejšia od aza-steroidného D kruhu. Nenasýtenie v polohe 1, 2 alebo 3 17« substituenta sa tiež preferu je.

Pokiaľ nie je uvedené ináč, môžu mať substituenty stereochémiu « alebo e. Prípadné n-väzby, naznačené prerušovanou čiarou v molekulovom vzorci, sú nezávislé od akýchkoľvek iných prípadných väzieb, ktoré sa v štruktúre objavujú - prítomnosť jednej nezávisí od prítomnosti alebo neprítomnosti druhej, pokiaľ valencia nevyžaduje vzájomnú závislosť. Popísané zlúčeniny možno formulovať ako ich soli. Atómy azasteroidného jadra, pre ktoré nie je uvedený žiadny subs. tituent, možno prípadne ďalej substituovať (ak to umožňuje valencia), pokiaľ taká substitúcia neovplyvňuje nežiadúcim í spôsobom 5<x-reduktázovú aktivitu a nerobí zlúčeninu podstatne viac androgénnou.

Tu použitý výraz nižší pri popise chemickej skupiny znamená skupinu, ktorá má 8 alebo menej atómov. Napríklad nižší alkyl znamená Ci-Ce alkyl. Akákoľvek skupina, ktorá má viac než dva atómy, môže mať lineárny alebo rozvetvený reťazec, pokiaľ nie je uvedené ináč.

Ako podrobne uvedieme ďalej, nosiče alebo riedidlá sú tuhé alebo kvapalné. Nové farmaceutické prípravky podľa vynálezu možno použiť pri liečbe chorôb, spojených s androgénom. Ak sa podávajú systémovo injekčné, napr. pri liečbe rakoviny prostaty, benígnej prostatickej hyperplázie a iných chorôb, ktoré primárne neovplyvňujú kožu, možno použiť bežné riedidlá alebo nosiče, známe v odbore pre systémové využitie, napr. soľný roztok, vodu, vodný etanol a olej. Ak sa inhibítory podľa vynálezu použijú na liečbu chorôb, spojených s androgénom, ako je akné, seborea, hirsutizmus, androgénna alopécia, inhibítory sa s výhodou podávajú spolu s bežným topickým nosičom alebo riedidlom, ako je zmes etanolu a propylénglykolu. Ak sa použijú topicky, je výhodné, ak riedidlo alebo nosič nepodporujú transdermálnu penetráciu aktívnych zložiek do krvného prúdu alebo iného tkaniva, čím by mohli spôsobiť neočakávané systémové efekty. Ak sa pripraví prípravok iný než na bezprostredné použitie, typicky obsahuje ochrannú látku, uznávanú v odbore (napr. benzylalkohol).

Ak sa zlúčenina podáva v kutánnom alebo topickom nosiči, nosičom môže byť akýkoľvek nosič, známy v odbore kozme16 tiky alebo medicíny, napr. akýkoľvek gélový, krémový, lotionový, masťový, kvapalný alebo nekvapalný nosič, emulgátor, rozpúšťadlo, kvapalné riedidlo alebo iné podobné vehikulum, ktoré neposkytuje nežiadúci účinok na kožu alebo iné Sivé tkanivo živého živočícha. Príklady vhodných topických nosičov zahrnujú, ale neobmedzujú sa len na ne, kvapalné alkoholy, kvapalné glykoly, kvapalné polyalkylénglykoly, vodu, kvapalné amidy, kvapalné estery, kvapalný lanolín a lanolínové deriváty a podobné materiály. Alkoholy zahrnujú jedno a viacsýtne alkoholy, zahrnujúce etanol, glycerol, sorbitol, izopropanol, diétylénglykol, propylénglykol, etylénglykol, hexylénglykol, manitol a metoxyetanol. Typické nosiče tiež môžu zahrnovať étery, napr. dit^jtyl a di propy léter, metoxypolyoxyetylény, karbovosky, polyetylénglyceroly, polyoxyetyléiiy a surbitoly. Topický nosič obyčajne obsahuje tak vodu, ako aj alkohol za účelom maximalizácie hydrofilnej a lipofilnej rozpustnosti. Typický nosič bude obsahovať 75 X etanolu alebo izopropanolu a 15 Z vody.

Topický nosič tiež môže obsahovať rôzne zložky, ktoré sa obyčajne používajú v mastiach a lotionoch a sú známe v odbore kozmetiky a medicíny. Napríklad arómy, antioxidanty, parfumy, gelatinizujúce činidlá, zahusťovacie činidlá, ako je karboxymetylcelulóza, povrchovo aktívne látky, ochucovadlá, farbivá a podobné činidlá.

Ako ilustrujú nasledujúce príklady, prípravky podľa vynálezu môžu obsahovať dobre známe a v súčasnosti používané zložky na vznik krémov, lotionov, gélov a mastí, ktoré sú dermatologicky prijateľné a netoxické. Prípravok možno aplikovať ako gél, krém, masť, lotion alebo podobne.

Suchý systém podávania, ako je popísaný v US patentoch 3742951, 3797494 alebo 4568343, možno použiť.

Možno tiež použiť rozpúšťadlá alebo zariadenia, popísané v US patente č. 5064654, 5071644 alebo 5071657, na uľahčenie transdermálnej penetrácie, ak sa požadujú systémové účinky.

Zlúčeninu tiež možno podávať orálnou cestou. Zlúčeninu podľa predloženého vynálezu možno typicky formulovať s bežnými farmaceutickými prísadami, napr. postrekom sušenou lak17 tózou a stearátom horečnatým do tabliet alebo kapsúl í na orálne podávanie. Samozrejme možno pridať látky na zlepšenie chuti v prípade foriem na orálne podávanie. Ak sa požadujú kapsule na orálne požitie, možno akékoľvek známe farmaceutické kapsule naplniť inhibítormi 5«-reduktázy podľa vynálezu, buď s, alebo bez ďalších riedidiel alebo iných tu popísaných prísad.

Účinnú zložku možno spracovať do tabliet alebo jadier dražé zmiešaním s tuhými práškovými nosičovými látkami, ako je citrát sodný, uhličitan vápenatý alebo fosforečnan dvojvápenatý, a s pojivami, ako je polyvinylpyrolidón, želatína alebo deriváty celulózy, a možno tiež pridať mastivá, ako je stearát horečnatý, laurylsulfát sodný, Carbowax alebo polyetylénglykol.

Ako ďalšie formy možno použiť zasúvacie kapsule, napr. tvrdé želatínové, ako aj uzavreté mäkké želatínové kapsule, ktoré obsahujú zmäkčovadlo alebo plastifikátor, napr. glycerín. Zasúvacie kapsule obsahujú s výhodou aktívnu zložku vo forme granulátu, napr. v zmesi s plnivami, ako je laktóza, sacharóza, manit, škroby, ako je zemiakový škrob alebo amylopektín, deriváty celulózy alebo vysoko dispergovaná kyselina kremičitá. V mäkkých želatínových kapsuliach je aktívna látka s výhodou rozpustená alebo suspendovaná vo vhodných kvapalinách, ako sú rastlinné oleje alebo kvapalné polyetylénglykoly.

Nasledujúce neobmedzujúce príklady popisujú prípravu typického krému, lotionu, gélu alebo masti. Bude závisieť od voľby odborníka v odbore, aké ďalšie vehikulá naviac k týmto zvolí na úpravu pre špecifickú dermatologickú potrebu.

Príklady. uskutočnenia ..vyjiAIbzu

Príklad .A

Typický lotion obsahuje (v hmotnostných X) 5 X účinnej zlúčeniny, 15 X propylénglykolu a 75 Z etanolu a 5 Z vody.

Príklad B

Typický gél obsahuje (v hmotnostných X) 5 Z aktívnej zlúčeniny, 5 X propylénglykolu, 0,1 % Carbomeru 940 (dostupný ako Carbopol 940* od B.F. Goodrich), 40 X vody, 0,2 X trietanolamínu, 2 X PPG-12-Buteh-16 (dostupný ako Ucon* fluid 50 od Union Carbide), 1 X hydroxypropylu a 46,8 X etanolu (95 X etanol - 5 X voda).

Príklad C

Typická masť obsahuje (v hmotnostných Z) 5 Z aktívnej zlúčeniny, 13 X propylénglykolu, 79 X prírodnej vazelíny, 2,9 X glycerylmonostearátu a 0,1 Z polylparabénu.

Príklad D

Typický krém obsahuje (v hmotnostných Z) 5 Z aktívnej zlúčeniny, 13 Z propylénglykolu, 0,2 Z propylparabénu, S Z lanolínového oleja, 7,5 Z sezamového oleja, 5 Z cetylalkoholu, 2 Z glycerylmonostearátu, 1 Z trietanolamínu, 5 Z propylénglykolu, 0,1 Z Carbomeru 940* a 69,2 Z vody.

Inhibítory 5a-reduktázy podľa vynálezu sa s výhodou formulujú do farmaceutických prípravkov v koncentráciách, zvyčajných pre inhibítory 5<x-reduktázy. Ošetrujúci lekár môže zvoliť úpravu koncentrácie *a/alebo dávky za účelom upravenia dávky pre individuálnu odozvu u každého pacienta.

Ak sa inhibítory 5<x-reduktázy podávajú v súlade s vynálezom, podávajú sa s výhodou orálne alebo parenterálne. Dávka sa s výhodou pohybuje v rozsahu od asi 1 mg do asi 1000 mg aktívnej zložky, t. j. inhibítora(ov) 5<x-reduktázy, na deň a 50 kg telesnej hmotnosti, najvýhodnejšie od asi 2,5 mg do asi 500 mg na deň a 50 kg telesnej hmotnosti.

Koncentrácia aktívnej zložky sa mení známym spôsobom v závislosti od metódy podania farmaceutického prípravku. Zmes vhodná na orálne podávanie môže s výhodou obsahovať aspoň jeden inhibítor aktivity 5<x-reduktázy, pričom celková koncentrácia všetkých takých inhibítorov v uvedenom farmaceutickom prípravku je od asi 1 Z do 95 Z zmesi (hmotnostne) a s výhodou od asi 5 Z do asi 20 Z. Farmaceutický prijateľ19 ným riedidlom je s výhodou škrob alebo laktóza- (s alebo bez tartrazínu).

Ak sa pripravujú parenterálne injekcie, inhibítor sa s výhodou pridáva v koncentrácii medzi asi 2,0 mg/ml a asi 50 mg/ml (s výhodou asi 5,0 mg/ml až asi 20 mg/ml) do nosiča výhodne vybraného zo skupiny, ktorá zahrnuje soľný roztok, vodu, vodný roztok etanolu a olej.

V niektorých alternatívnych uskutočneniach možno farmaceutický prípravok podľa vynálezu formulovať na postupné uvoľňovanie v súlade so známymi technikami. Prípravky s postupným uvoľňovaním sa výhodne pripravia známym spôsobom a sú vhodné na orálne, intramuskulárne alebo podkožné podanie.

Ak je farmaceutický prípravok určený na topické použitie, inhibítor(y) 5«-reduktázy sa s výhodou formuluje(ú) s nosičom, vybraným zo skupiny, ktorá zahrnuje propylénglykol, etanol, izopropanol a vodu, v koncentrácii v rozsahu od 0,5 Z do 10 Z celkovej hmotnosti farmaceutického prípravku. Prípravok na topické použitie možno napríklad formulovať ako masť, gél, krém alebo lotion pre aplikáciu na postihnutú plochu kože v prípade potreby ošetrenia dvakrát denne.

V niektorých uskutočneniach vynálezu sa inhibítory 5<x-reduktázy používajú v kombinácii s inou aktívnou zložkou ako časť kombinačnej terapie. Napríklad nové inhibítory možno použiť spolu s oddeleným antiandrogénom, ktorý možno inkorporovať do toho istého farmaceutického prípravku ako inhibítor 5«-reduktázy, alebo ktorý možno podávať oddelene. Účinná zlúčenina môže vykazovať tak antiandrogénnu, ako aj 5<x-reduktázu inhibujúcu aktivitu a možno ju doplniť inou zlúčeninou na posilnenie jednej alebo oboch týchto aktivít (napr. iný antiandrogén alebo iný inhibítor 5«-reduktázy>. Kombinačná terapia by tiež mohla zahrnovať ošetrenie jednou alebo viacerými zlúčeninami, ktoré inhibujú produkciu testosterónu alebo jeho prekurzorov.

Ak sa antiandrogén použije v kombinačnej terapii naviac k inhibítorom 5<x-reduktázy podľa vynálezu, môže byť antiandrogénom napríklad s

Flutamide (systémovo) EM248 (topicky)

Antiandrogén sa formuluje vo zvyCajných koncentráciách a podáva sa v bežných dávkach, napr. v rovnakých koncentráciách a dávkach, ako boli uvedené vyššie pre inhibítor 5«-reduktázy.

Antiandrogén Flutamide je komerčne dostupný od fy Schering Corp. (New Jersey). Antiandrogén EM-248 možno syntetizovať nasledovne :

-2Í-

Zlúčenina b

K roztoku testosterónu X (288, 43 g, 1,0 mol) v ľadovej kyseline octovej (3,5 1) sa pridá etánditiol (85 ml, 1,01 mol) a fluorid boritý (800 ml) pri 10 °C. Zmes sa pri tejto teplote mieša 1 hodinu a vyleje sa na ľad (2 kg). Z tejto vodnej fázy sa oddelí biela tuhá látka a oddelí sa filtráciou, premyje sa vodou (2x2 1) a suší sa na vzduchu. Kryštalizáciou z metanolu sa získa čistá zlúčenina h· Výťažok 328,28 g.

Zlúčenina c

Roztok h (182,3 g, 0,5 mol) v suchom dichlórmetáne (1,5 1) sa prikvapká k roztoku pyridínchlórchromátu (150 g, 0,7 mol), molekulového sita 3A (200 g) a octanu sodného (25 g) pri teplote miestnosti za mechanického miešania. Po skončení pridávania sa zmes mieša 16 hodín a potom sa zriedi dietyléterom (21) a filtruje sa cez silikagél vo fritovom lieviku. Filtrát sa zahustí vo vákuu a výsledná tuhá látka kryštalizuje z metanolu a získa sa čistá zlúčenina c. Výťažok: 158,7 g (87 X).

Zlúčenina d

2-(3-butinyloxy)tetrahydro-2H-pyrán (112,5 g, 0,729 mol) sa pridá po kvapkách k roztoku metyllítia (500 ml Meli 1,4 M v étere, 0.70 mol) vil bezvodého THF pri -30 °C v atmosfére argónu v 51 banke s guľatým dnom. Po skončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni a roztok sa nechá stáť pri teplote miestnosti 4 hodiny. Roztok sa opäť ochladí na -30 °C a prikvapká sa roztok c (75 g, 0.207 mol) v 2,5 1 bezvodého THF. Po pridaní sa odstráni chladiaci kúpeľ a zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti. K tejto zmesi sa pridá 100 ml soľného roztoku a roztok sa zriedi etylacetátom, premyje soľným roztokom a suší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a po krátkej dobe kryštalizuje tuhá látka. Na úplné vyzrážanie sa pridá hexán. Tuhá látka sa potom odfiltruje a premyje hexánom. Zlúčenina sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia. Výťažok: 95,8 g (90 Z).

Zlúčenina e

Zmes zlúčeniny d (30 g, 0.05B mol) a metyljodidu (65 ml, 1 mol) v 96 Z—nom metanole (750 ml) sa zahrieva pod refluxom 16 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni vo vákuu a surová zmes sa zriedi etylacetátom (1 1). Organická fáza sa premyje 3 Z-ným NaOH (3 x 500 ml) a suší sa nad síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa tuhá látka premyje diétyléterom, filtruje sa cez fritový lievik a opäť sa premyje diétyléterom. Túto zlúčeninu možno použiť bez ďalšieho čistenia v poslednom stupni. Výťažok 65 Z.

-íchlórbutiny1)-17e-hydroxy-4-androstén-3-ón (f, EM248)

Zmes zlúčeniny d (15 g, 0.04 mol), trifenylfosfínu (21 g, 0.08 mol) a chloridu uhličitého (9,3 g, 0.06 mol) sa zahrieva pod refluxom v 1 1 bezvodého dichlórmetánu 10 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa surová zmes adsorbuje na silikagél a chromatografuje cez silikagél (rýchlo) dietyléterom (70:30). Zlúčenina sa ďalej čistí kryštalizáciou v diétylétere. Výťažok 85 Z.

Kombinačná terapia, ktorá zahrnuje inhibítor 5<x-reduktázy a antiandrogén, má blahodarný vplyv na inhibíciu aktivácie androgén receptorov dvoma rôznymi mechanizmami bez významného zníženia hladín testosterónu, ktorých zníženie môže u niektorých pacientov spôsobiť nežiadúce vedľajšie účinky. Vo vhodných prípadoch, t.j., kde rakovina prostaty alebo iná s androgénom spojená choroba nereaguje na liečbu uspokojivo, možno použiť konkurenčnú terapiu, ktorá bude znižovať hladiny testosterónu (napr. chirurgickú alebo chemickú kastráciu, napríklad podaním LHRH agonistov alebo antagonistov, známych v odbore).

Inhibítory testosterún-5«-reduktázy vzorca

zahrňujú, ale nie sú nimi obmedzené, tie, ktoré sú uvedené ďalej v tabuľke I:

Tabuľka I

Inhibítor	R*	r3	inhibícia 5<x-reduktázy Ki (nM>
EM316	ch3	H	29
EM336	cyklo C3Hg	H	11.2
EM337	cyklo CaHu	H	11.9
EM347	CaH9	H	2.6
EM401	CsHi i	H	1.8
ΕΙΊ402	C6Hl3	H	7.2
ΕΙΊ405	izoamy1	H	2.2
EM407	ety1propy1	H	10.6
EM422	i zo C4H9	H	7.3
EM423	C3 H7	H	5. 1
ΕΙΊ424	C4H9	ch3	11.8
EM436	CHaCéHs	H	5.6

Inhibítory testosterón-5a-reduktázy vzorca

-2Γ-

zahrnujú, ale nie sú nimi obmedzené, tie, ktoré sú uvedené ďalej v tabuľke II:

Tabuľka II

Inhibítor Ri R₃ inhibícia 5<x-reduktázy

Ki (nM)

EM373	cyk lo	C3HS	ch3	0.5
EM374	cyk lo	C3He	c6he	2.3
EM390	cyklo	C3Hs	c3h7	7.1
EM392	cyklo	C3Hs	CsHs	13.5
EM394	cyklo	C3Hs	CaH9	3.3
EM396	cyklo	C3Hs	i zo C3H7	14.0
EM397	cyklo	C3H5	cyklo CíHjí	3.2
EM408	CHs		CÄHs	8.2

Inhibítory testosterón-5a-reduktázy vzorca· zahrňujú tie, tie zlúčeniny,

ktoré sú uvedené v tabuľkách I a II, ktoré sú uvedené ďalej v tabuľke III ako aj

Tabuľka III

slouče-l nina	Staoíd jadro	ť	R*	ť	RW“	R0*
EM 316	NU	0¾	H	H	H	NtaycHo
EM 336	b51	0¾	H	H	H	NiqttyCHO
EM 337	NU	(¾	H	H	H	N(C^Hj,)CHO
EM 347	Ml	CH,	H	H	H	NIGftJCHO
EM 401	Ml	“i	K	H	H	NK^ICHO
EM «2	NU	CH,	H	H	H	NÍQHqJCHO
EM 405	.NU	CH,	H	H	H	NGsosnyDCHO
EM 407	NU	«,	H	H	H	Nttíhy^ropyDCHO
EM 422	NU	0¾	H	H	H	NOsoqHpCHO

náhradný list náhradný· list

EU 423	N3	0¾	H	H	K	NíCjtyXKO
EM 424	Nil	CHj	H ·	H	H	NtQHycÔCífc
EM 436	Na	/¾	H	H	H	NíCHftHjKHO
EM 373	Nil	C%	H	H	H	NKfcfecK^HjKONHCty
EM 374	Nil	CH»	H	H	R	. WCjtf^HslCDNHQHs
EM 390	N3	CH,	H	H	H	N(Q|toC^G0NH^H7
EM 392	Na	(¾	H	H	H.	NÍCy^hCjiyCONHqHs
EM 394	NO	CH, *	H	H	E	WCjfe^iyCONHCtH,
EM 396	Na	0¾	H	h’	H	Νί^&ς^ΟΟΝΗβίσςΗτ)
EM 397	Na	CK>	H	H	H	N(Cyjbo<^XX)NH{^do4^Hn)
EM 408	Na		H	K	H	NtCHýCONH^Hj·
EM 409	Nil	Oí,	H	H	K	NiCHjlCONHCHj
EM32Z	Na	(¾	H	H ··	W	OH'
EM 441	NO	H	H	H	.¾¾ ·	OH
EM 378	Na	o*	H·	H		OH
EM 352	Na	.H	H	H	Cft	OH
EM4SJ-	Na	CB,	H	K	H	N(Č<HpOOCH£I
EM 314	A1	O%	H '	H	H	MOyCHO
EM 420	A’	(¾	H	'K	H ’ .	NÍCj^&CjHsJCONHCjHj
EM 346	A1	H	•H	H 1	H	woycHo .
EM 448	Na	H .	H	H	c-acH&i	OH

27a náhradný list

EM <65	Ml	H	H	H	GCfCHpBr	OH
EM 358	Ml	H	H	H	CCCCH^Br	OH
EM <71	Ml	H	K	H	C-CICH,),!	OH
EM 321	Ml	CH,	H	H	C-aCH^r	OH
EM 320 .	M]	CH,	H	H	C-QCH^I	OH
EM 501	Ml	H	H	H	ωχΗ,ιρ	OH
EM 502	MI	CH,	H	H	c-acHpp	ocoqHs
EM 503	MI	CH,	H	H	&CKH&C	OH
EM 5(8	Ml	0¾ 1	CH,	H	H	NiqH^CHO
EM 561	Ml	C»,	H	qH*OH	H	NiqH^CHO
EM 572	Ml	H	H-	H	H	NtqHpCOCH,
EM 591	NO	CH,	H	H	H	NiqHjJSOjCH,
EM 621	Ml	CH,	H	H	H	NtqiyKyay,
EM <35	Na	CH,	H	H	H	N(ta-qHj3)CHO

Pokiaľ nie je uvedené ináč, meria -sa inhibícia 5«-reduktázy nasledujúcou metódou. Používajú sa platne s 24 jamkami na jednotku. Do každej jamky sa umiestni 100000 buniek z bunkovej línie metastáz karcinómu ľudskej prostaty DU 145 (ATCC č. HTB 81) v MEM médiu, ktoré obsahuje 2 Z dextrán aktívnym uhlím ošetreného teľacieho séra, 1 Z penicilínu, 1 Z streptomycínu a 1 Z neesenciálnych aminokyselín. Po 24 hodinách sa médium odstráni a nahradí 2,5 ml MEM média, ktoré obsahuje 2 Z dextrán aktívnym uhlím ošetreného teľacieho séra, 10 nM tríciovaného 4-androstén-3,20-diónu a 1 Z etanolu. Každá miska má rôzne koncentrácie testovaného inhibítora 5<x-reduktázy. Bunky sa inkubujú 24 hodín pri 37 C v atmosfére 5 Z COs nasýtenej vodou. Extracelulárne médium sa potom odstráni, odstredí pri frekvencii otáčania 1000 min^-1 po dobu 10 min a dekantuje sa do skúšobných skúmaviek. K týmto skúmavkám sa pridá 100 pi etanolu, ktorý obsahuje 25 jjg androstándiónu, 25 pg 4-androsténdiónu, 25 pg dihydrotestosterónu a 25 pg testosterónu. Steroidy sa potom extrahujú zo zmesi dvoma extrakciami 2 ml dietyléteru. Oddelenie fáz sa dosiahne vymrazením vodnej fázy. Organická fáza sa potom odparí, získa sa steroidový zvyšok, ktorý sa rozpustí v niekoľkých kvapkách metylénchloridu a nanesie sa na TLC platne (Whatman WH 4420222). Po dvojnásobnom vyvíjaní zmesou benzén-acetón (9:1) sa škvrny vizualizujú UV a plynným jódom, vyrežú, vložia do oddelených nádobiek pre každý steroid a extrahujú sa 15 min v 1 ml etanolu. Po pridaní 10 ml scintilačného koktailu (NEN 989) sa fľaštičky pretrepú a uzavrú.

Aktivita 5«-reduktázy je súčtom transformácie 4-androsténdiónu na androstándión a transformácie testosterónu na dihydrotestosterón. Konverzia tríciovaného 4-androstén-3,20-diónu na iné steroidy v prítomnosti rozdielnych koncentrácií inhibítorov a konštantnej koncentrácie rádioaktívneho 4-androsténdiónu sa meria a ICso (t.j. koncentrácia inhibítora, ktorá je potrebná na inhibíciu 50 Z aktivity 5<x-reduktázy) sa potom použijú na výpočet hodnôt Ki inhibície pre každú zlúčeninu podľa Chenga a Prusoffa (Biochem. Pharmacol. 22, 3099 - 3108, 1973).

Ďalej sú uvedené neobmedzujúce príklady spôsobov syntézy inhibltorov 5<x-reduktázy na použitie v predloženom vynáleze. Odborníkom v odbore bude zrejmé, ako možno ľahko upraviť tieto syntézy známymi bežnými technikami tak, aby sa získali iné inhibítory 5<x-reduktázy podľa vynálezu.

Príklady syntézy preferovaných inhibítorov steroid-5<x-reduktázovej aktivity

Príklad 1 • Príprava 17o-(N-n-buty1-N-formamido)-4-metyl-4-aza-5oc-androstán-3-ónu (11, Ri=C4H<ŕ , EM 347)

Syntéza je popísaná v schéme 1

Príprava kyseliny 17fi-hydroxy-5-oxo-A-nor—3,5-sekoandrostán-3—ovej (1>

K miešanej zmesi testosterún-acetátu (Steraloids Inc. Wilton NH USA) (200 g, 0,605 ml) v terc. butylalkohole (2 1) sa pridá roztok uhličitanu sodného (96,3 g, 0,908 mol) v 460 ml vody. Zmes sa uvedie k refluxu a postupne sa pridá • roztok jodistanu sodného (593,8 g, 4,176 mol) a manganistanu draselného (70,S g, 0,448 mol) v teplej vode (75 °C) (1 hod) * za udržovania teploty refluxu. Reakcia sa ochladí na 30 °C a po 15 min sa tuhé látky odstránia filtráciou. Tuhá látka sa premyje 800 ml vody a spojené filtráty sa zahustia pri zníženom tlaku na odstránenie väčšiny terc. butylalkoholu (konečný objem 1,0 1). Vodný zvyšok sa ochladí a okyslí na pH 3,0 koncentrovaným roztokom chlorovodíka. Vodný roztok sa extrahuje metylénchloridom (4 x 800 ml) a spojené organické fázy sa premyjú vodou, sušia a zahustia sa dosucha. Získa sa tak tuhá látka, ktorá sa podrobí acetátovej hydrolýze refluxovaním s NaOH (34,3 g, 0,857 mol) v metanole (2,0 1) po dobu 12 hodín. Reakčná zmes sa zahustí na 400 ml, zriedi sa vodou (600 ml) a okyslí sa na pH 3. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa. Filtrát sa extrahuje metylénchloridom (3 x 1,0 1) a spojené organické fázy sa zahus30 tia na sirup. Obe zrazeniny a sirup sa rozmiešajú s vriacim EtOAc a ochladia cez noc sa na 0 °C, získa sa 125 g (67 Z výťažok) bezfarebných kryštálov, t.t. 205 až 207 °C.

Príprava 17e-hydroxy-4-metyl-4-aza-androst-5-én-3-ónu (3)

V Schlenkovej skúmavke sa MeNHa prebubláva do nasýtenia zmesi seco kyseliny 1 (8,0 g, 25,974 mmol) v etylénglykole (80 ml) pri teplote miestnosti. Číry žltkastý roztok sa postupne zahrieva (3 °C/min) až na 180 °C a udržuje sa na tejto teplote 1 h. Reakčná zmes sa ochladí na 10 °C a za miešania sa pridá voda (80 ml). Tuhá látka sa odfiltruje, premyje vodou (20 ml) a sušením sa získa 6,1 g 3 (81 Z), t.t. 181-183 °C.

Príprava 17e-hydroxy-4-metyl-4-aza-5«-androstán-3-ónu (5)

Roztok zlúčeniny 3 (6 g, 20,7 mmol) v kyseline octovej (99,9 Z, 130 ml) sa hydrogenuje za prítomnosti oxidu platiny (600 mg) pri 315 kPa, začína sa pri teplote miestnosti a zahrieva sa na 60 °C počas 12 h. Reakčná zmes sa ochladí a filtruje. Katalyzátor sa premyje kyselinou octovou (30 ml) a spojené filtráty sa zahustia na tuhú látku (5,5 g, 91 Z), t.t. 178-180 °C.

4-metyl-4-aza-5«—androstán-3,17-dión (7)

Nasledujúca metóda je reprezentatívna. K miešanému roztoku zlúčeniny 5 (7,3 g, 25 mmol) v metylénchloride (260 ml) sa pridá pyridínchlórchromát (8,1 g, 37 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 h. Zmes sa nechá prejsť cez Florsil (30-60 mesh) na odstránenie zrazenín a filtráty sa premyjú vodou (2 x 200 ml) a sušia. Zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou a získa sa dión 7 (4,4 g), t.t. 126-128 °C.

Príprava 17e-(N-butyl)-amino-4-metyl-4-aza-5«-androstán-3-ónu (9, Ri⁼C4H9)

Nasledujúca metóda je reprezentatívna. K zmesi diónu 7 (0,150 g, 0,495 mmol) a n-butylamínu (0,040 g, 0,54 mmol) v 1,2-dichlóretáne sa pridá triacetoxybórhydrid sodný (0,156 g, 0,74 mmol), potom kyselina octová (0,03 g, 0,49 inmol) pod argónom pri teplote miestnosti. Po 16 h sa reakčná zmes zriedi metylénchloridom (15 ml) a premyje sa IN vodným hydroxidom sodným (2 x 20 ml), potom soľankou (20 ml), suší sa a odstránením rozpúšťadla sa získa surový produkt, ktorý sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou a získa sa 17-N-butylderivát (0,110 g, 61 X výťažok).

Prí prava 17fi- (N-n-buty1-N-formamido)-4-mety1-4-aza-5«-androstán-3-ónu (11, Rí=C4.H9, FM 347)

K roztoku kyseliny mravčej (0,026 g, 0,556 mmol) v chloroforme (1,5 ml) sa pridá po kvapkách dicyklohexylkar— bodiimid (DDC) (0,114 g, 0,56 mmol) v chloroforme (1,5 ml) pri 0 °C. Po 5 minútach sa vyššie uvedený roztok pridá k zlúčenine 9 (0,10 g, 0,28 mmol) v pyridíne (2 ml). Zmes sa potom mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa pridá éter a získa sa dicyklohexylmočovina, ktorá sa odstráni filtráciou a tuhá látka sa premyje éterom. Spojené filtráty sa zahustia a čistia sa rýchlou chromatot grafiou (stĺpcovou) a získa sa produkt 11 (EM 347) (0,075 g, 70 Z), 1H NMR (CDCls); δ 0,66 (s, 3H), 0,74-1,42 (m, UH), 1,2-2,08 (m, 19H), 2,37-2,48 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,04 (dd, 1H, J=4,13 Hz), 3,2-3,4 (m, 3H), 8,12 (s, 0,8H), 8,24 (s, 2H); 13C NMR (CDC1₃) S 170,56, 164,54, 162,97, 68,59, 65,62, 51,99, 51,71, 44,11, 36,85, 36,40, 34,12, 32,88, 30,64, 29,68, 29,04, 28,96, 25,20, 24,37, 22,86, 20,55, 20,21, 13,77, 12,34; HRM5: vypočítané pre Cs4H4oNs0a 388, 3089, zistené 388, 3147.

Schéma 1

I

R* 10 Λ-Η 11 R-CH,

I

R

R»H, X«0

R-CKj.X-0

R-H.X-S

B-CH3.X-S

Príklad 2

17a-(N-n-amy1-N-formamido)-4-metyl-4-aza-5a-androstán-3-ón (11, Ri=CsHn, ΕΙΊ401 )

Táto syntéza je popísaná v schéme 1.

Príprava 17a— (N-n-amy 1 )-amino-4-mety l-4-aza-5<x-androstán-3-ónu (9, Rí=C_eHií)

K zmesi diónu (3,4 g, 22,6 mmol) a n-pentylamínu (1,07 g, 12,3 mmol) v 1,2-dichlóretáne sa pridá triacetoxybórhydrid sodný (3,5 g, 16,7 mmol), potom kyselina octová (0,68 g, 11,2 mmol) pod argónom pri teplote miestnosti. Po 16 h sa reakčná zmes zriedi metylénchloridom (150 ml) a premyje sa IN vodným hydroxidom sodným (2 x 200 ml), potom soľankou (200 ml), suší sa a odparením rozpúšťadla sa získa surový e

produkt, ktorý sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou a získa sa 17-N-n-amylderivát (2,5 g, 61 Z výťažok).

Pri prava 17fl-(N-n-amy1-N-formamido)-4-mety1-4-aza-5a-and rostán-3-ónu <11, Ri=C_sH±í, EM 401)

K roztoku kyseliny mravčej (0,504 ml, 13,36 mmol) v chloroforme (37 ml) sa pridá po kvapkách dicyklohexylkar— bodiimid (DDC) (2,75 g, 13,36 mmol) v chloroforme (37 ml) pri 0 °C. Po 5 minútach sa vyššie uvedený roztok pridá k zlúčenine 9 (2,5 g, 6,68 mmol) v pyridíne (20 ml). Zmes sa potom mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa pridá éter a získa sa tak dicyklohexylmočovina, ktorá sa odstráni filtráciou a tuhá látka sa premyje éterom. Spojené filtráty sa zahustia a čistia sa rýchlou stĺpcovou chromatograf iou. Získa sa zlúčenina 11, Ru=CsHn (EM-401) (2,5 g, 93 Z). NMR spektroskopická analýza udáva (4:1) zmes dvoch konformérov, t.t. 149 až 151 ’C, ¹H NMR (CDCls) S 0,67 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,82-1,19 (m, 6H),

1,21-1,42 (m, 11H), 1,56-1,57 (m, 2H), 1,69-1,91 (m, 4H),

1,92-1,97 (m, 3H), 2,38-2,43 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,0 (dd, 1H, J=3,2, 12,4 Hz), 3,21-3,28 (m, 3H), 8,14 (s, 0,8H);

13C NMR (CDCI3) S	170,56,
61,98, 51,93, 51,66,	51,24,
36,37, 34,07, 32,83,	32,12,
28,19, 25,15, 24,33,	23,22,
12,75, 12,32;
HRMS: vypočítané pre C	2sH42 0sN2

164,8,	162,97,	68,54, 65,58
46,69,	44,28,	37,24, 36,8
29,64,	29,13,	29,04, 28,8
22,84,	22,36,	20,51, 13,94

402,3245, zistené 402,3242.

Príklad-.3

Metódami, analogickými tým, ktoré boli popísané v príklade 1, sa syntetizovali nasledujúce zlúčeniny:

EM 316: 17fl-(N-metyl-N-formamido)-4-metyl-4-aza-5<x-androstán-3-ón (11, Ri=CHs). Produkt bol pripravený so 78 Z-ným výťažkom a NMR spektroskopická analýza udáva zmes dvoch konformérov, t.t. 194 až 196 ’C; ‘H NMR (CDC1₃>: S 0,74 (s,

2,4H), 0,75 (s, 0,6H>, 0,88 (s, 0,6H), 0,89 (s, 2,4H),

0,78-1,14 (m, 3H>, 1,26-1,47 (m, 6H), 1,60-1,90 (m, 7H),

2,01-2,07 (m, 2H), 2,41-2,46 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,02-3,07 (dd, 1H, J=12,58, 3,2 Hz), 3,32 (t, 0,8H, J=9,6 Hz), 4,21 (t, 0,2H, J=10 Hz), 8,15 (s, 0,8H), 8,18 (s, 0,2H); *3C NMR (CDC1₃): S 170,45, 164,32, 68,95, 65,43,

51,82, 51,37, 51,12, 45,50, 44,21, 37,10, 36,66, 33,87, 33,58, 32,70, 29,59, 29,51, 28,92, 28,83,

61,36,

36,26,

25,04,

12,21,

HRMS: vypočítané pre C2iH₃4Nq0s 346,2620, zistené 346,2645.

23,03, 22,84, 22,74, 21,49, 20,35, 13,20, 12,61,

EM 336: 170-(N-cyklopropyl-N-formamido)-4-mety1-4-aza-5a-androstán-3-ón (11, Ri^scykloC₃H5 ). Produkt bol pripravený so 74 Z-ným výťažkom a NMR spektroskopická analýza udáva zmes dvoch konformérov, t.t. 163 až 165 ’C; ^XH NMR (COCI3): S 0,39-0,44 (m, 0,4H), 0,61-0,85 (m, 10H), 0,86-1,17 (m, 2H), 1,18-1,41 (m, 7H), 1,42-1,56 (m, 1H>, 1,57-2,06 (m, 6H), 2,35 (dd, J=4,5, 9,4 Hz, 2H), 2,38-2,54 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,97 (dd, J=3,4, 12,5 Hz, 1H), 3,24 (t, J=8,7, 8,9 Hz, 0,4H), 4,0 (t, J=9,2, 9,5 Hz, 0,6H), 8,27 (s, 0,4H),

8,33 (s, 0,61-1). 13C NMR (CDC1₃): S

69,9,	65,6,	64,4,	51,9,	51,8,	51,3,
36,4,	34,2,	29,7,	29,3,	29,1,	29,0,
13,6,	12,3,	9,9,	8, 1	, 6,4,	6,2.

Ca3H36N₂0a 372,2796, zistené 372,2820

170,6, 165,4, 163,5,

45.7, 44,2, 37,9, 37,5,

28.8, 25,3, 22,2, 20,7,

HRMS: vy poč ítané pre

EM 337: 17c-(N-cyklohexy1-N-formamido)-4-metyl-4-aza-5«-androstán-3-ón (11, Ri=cykloC6Hii). Produkt sa pripraví s 52 Z-ným výťažkom a NMR spektroskopická analýza udáva (4:1) zmes dvoch konformérov, t.t. 144 až 146 °C; ^ΑΗ NMR (CDCls): S 0,70 (s, 1,5H), 0,77 (s, 1,5H), 0,85 (s, 1,5H), 0,87 (s, 1,5H>, 0,81-1,41 (m, 12H), 1,44-1,83 (m, 13H), 1,90-2,04 (m, 2H), 2,40 (dd, J=4,6, 9,3 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,99 (dd, J=3,2, 12,4 Hz, 1H), 3,16 (t, J=9,7, 9,9 Hz, 0,5H), 3,70-3,82 (m, 0,5H), 4,28 (t, J=9,6, 9,9 Hz, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H), 8,38 (s, 0,5H). isc NMR (CDCls): S 170,7,

163,5,	163,1, 77,2, 66,3,	65,7, 61,9, 55,4,	54,4,	52,4,
52,1,	51,4, 44,7, 43,1, 37,	2, 36,8, 36,5, 34,2,	34,1,	33,7,
32,9,	30,9, 30,6, 29,8, 29,	7, 29,3, 29,1, 29,0,	27,9,	26,9,
26,2,	26,0, 25,4, 25,3, 23,	2, 22,9, 20,7, 20,5,	13,0,	12,6,

12,4;

HRMS: vypočítané pre CaóHeaNaCU 414,3246, zistené 414,3270.

EM 402: 17e-(N-hexy1-N-formamido)-4-metyl-4-aza-5a-androstán-3-ón (11, Ri^C^His). Produkt sa pripraví so 70 Z-ným výťažkom. NMR analýza udáva zmes dvoch konformérov, t.t. 101 až 103 °C; *H NMR (CDC1₃): S 0,68 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,77-1,09 (m, 6H), 1,22-1,42 (m, 10H), 1,43-1,57 (m, 2H), 1,60-1,82 (m, 5H), 1,89-2,03 (m, 4H), 2,38-2,43 (m, 2H),

2,89 (s, 3H), 2,97-3,03 (dd, 1H, J=12,4, 3,2 Hz), 3,18-3,28 (m, 2,4H), 4,12 (t, 0,2H, J=10 Hz), 8,14 (s, 0,8H), 8,2 (s, 0,2H); 13C NMR (CDCls): S 170,57, 162,97, 164,49, 68,55, 61,99, 51,95, 51,66, 51,26, 46,72, 45,66, 44,32, 37,24, 36,80, 36,37, 34,07, 32,B3, 32,43, 31,32,

65,58,

44,22,

29,64,

29,29, 29,04,

28,47, 26,64, 26,35, 25,15,

28,95,

24,34, 23,23, 22,84, 22,49, 20,51, 13,92, 12,32,

HRMS: vypočítané pre Ca&H^OaNa 416,3382, zistené 41-6,3355.

EM 405: 17e-(N-izoamy.l-N-formamido)-4-mety l-4-aza-5<x-androstán-3-ón (11, Ri = izo-CsHii). Produkt sa Z-ným výťažkom. NMR analýza udáva (4:1) zmes pripraví so 66 dvoch konformé-

rov, 1.1.	87-	89	°C; 1H NMR	(CDCls)s 8 0,67 (s,	3H),
0,77-1,06	(m,	12H)	, 1,21-1,57 (m	, 10H), 1,71-1,80 (m,	4H),
1,82-1,97	(m,	3H)	, 2,38-2,43	(m, 2H), 2,89 (s,	3H),
2,97-3,01	(dd,	1H,	J=12,4, 3,2	Hz), 3,20-3,29 (m, 1	,8H),

4,16 (t,	0,	2H,	J=10 Hz)	, 8,13	(s, 0,8H)	, 8,2 (s, 0,2H), UČ
NMR (CDC13)	: S	170,57,	164,46,	162,91,	68,49, 65,58,	51,92,
51,63,	44,	19,	42,72,	37,19,	36,80,	36,35, 34,07,	32,81,
29,64,	29,	19,	29,04,	28,93,	26,28,	25,92, 25,15,	24,27,
22,84,	22,	43,	20,51,	12,77,	12,32,	HRMS: vypočítané pre

CssHo^OsNs 402,3245, zistené 402,3230.

EM 407: 17fl-(N-l-etylpropyl-N-formamido)-4-metyl-4-aza-5«-androstán-3-ón (11, Ri=izo-CsHit). Produkt sa pripraví s 50 Z-ným výťažkom a NMR analýza udáva (2,33:1) zmes dvoch konformérov, t.t. 111 až 113 ^eC; ‘H NMR (CDCls)

S 0,74-1,2

	(m, 15H), 1,24-1,84 (m, 17H>,	1,95-2,1	(m, 2H), 2,41-2,42
	(m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,99-3	, 1 (m, 1,	7H), 3,95 (t, 0,3H,
	J=10 Hz), 8,24 (s, 0,3H), 8,48	(s, 0,7H)	; 13C NMR (CDC13>s S
	170,60, 163,88, 163,46, 66,28,	65,74,	65,62, 63,81, 52,85,
•	52,02, 51,89, 51,77, 44,94,	43,17,	37,24, 36,39, 34,22,
	32,89, 29,75, 29,66, 29,07,	29,01,	28,89, 28,56, 28,47,
é	26,19, 25,32, 25,22, 23,25,	23,05,	22,98, 20,78, 20,57,
	13,25, 13,07, 12,36, 11,79, 11	,44, 10,	62; HRMS: vypočítané

pre CssHasOsNq

402,3246, zistené 402,3265.

EM 422: 17e-(N-izobuty1-N-formamido)-4-metyl-4-aza-5«-androstán-3-ón (11, Ri=ízo-CaH9). Produkt sa pripraví s 90 Z-ným výťažkom a NMR analýza udáva (4:1) zmes dvoch konformérov, t.t. 52-54 °C; iH NMR (CDCls): S 0,67 (s, 3H), 0,85

(s, 3H)	, 0,68-1,	15	(m, 9H)	, 1,21-1,38	(m, 6H), 1	,5-1,79 (m,
6H), 1	,81-1,99	(m,	3H),	2,38-2,42 (m, 2H), 2,	88 (s, 3H),
2,94-3,	02 (dd,	1H,	J=12,	4, 3,3 Hz),	3,1-3,15	(dd, 0,2H,
□=13,2,	5,7 Hz	),	3,23	(t, 0,8H>,	3,32-3,39	(dd, 0,8H,
J«=13,2,	6,6 Hz)	, 4	,05 (t,	0,2H, J=10	Hz), 8,15	(s, 0,2H),

8,29 (s, 8H); ¹³C NMR (CDCls): S 170,57, 164,66, 162,82,

69,18,	65,57,	52,26,	51,89,	51,83,	51,23, 45,99, 44,25,
37,16,	36,34,	32,81,	29,04,	28,92,	28,03, 27,12, 26,76,
25,12,	24,94,	23,05,	22,81,	20,17,	19,96, 19,78, 12,84,
12,33,	HRMS: vy poč í tané	pre C24	H40O2N2 ,	zistené 388,3069.

EM 423: 17o-(N-n propyl-N-formamido)-4-metyl-4-aza-5«-androstán-3-όπ <11, 1=03)+7). Produkt sa pripraví s 82 Z-ným výťažkom a NMR ana ýza udáva (4,5:1) zmes dvoch konformérov, t.t. 127 až 129 °C *H NMR (CDCls): 6 0,65 (s, 3H), 0,83 (s,

3H), 0,69-1,13	(m	6H), 1,19-1	,81 (m,	13H), 1,86-2,0 (m,
3H), 2,35-2,4	(m	2H), 2,86	(s, 3H), 2,94-3,0 (dd, 1H,
J=12,4, 3,2 Hz)	1	,10-3,28 (m,	1,82H),	4,1 (t, 0,18H, J=10
Hz), 8,11 (s, 0	,8	H), 8,17 (s,	0,18H),	13C NMR (CDCls): 6
170,51, 164,43,	1	2,99, 68,51,	65,52,	51,89, 51,62, 48,30,
45,82, 36,32,	34	03, 29,58,	28,98,	28,89, 25,11, 24,31,
22,78, 21,61,	2C	47, 12,27,	11,24,	HRMS: vypočítané pre

C2 3H3a0sN2 374,293 , zistené 374,2903.

EM 436: 174-(N-1· nzyl-N-formamido)-4-metyl-4-aza-5«-androstán-3-ón (11, RisCHaCtHs). Produkt sa pripraví s 80 Z-ným výťažkom. N R analýza udáva zmes dvoch konformérov (4,88:1), t.t. 89- 1 °C; IR cm-‘ (KBr): 1640, 1610, ‘H NMR (CDCI3): δ 0,74 ( , 3H), 0,85 (s, 3H), 2,37-2,42 (m, 2H),

2,87 (s, 3H), 2,S -3,0 (dd, 1H, J=12,5, 3,4 Hz), 3,28 (t,

0,8H, J=9,8 Hz),	,18 (t, 0,2H, J=9,7 Hz),	4,4 (d,	0,8Ha,
J=15,5	Hz), 4,5	(c	0,4H, J=3,	8 Hz), 4,79 (d,	0,8Hb,	J=15,5
Hz), 7,	1-7,3 (m,	B w	), 8,28 (s,	0,2H), 8,42 (s,	0,8H),
13C NMR	(CDCI3)		170,38, 165	i, 17, 162,93, 138,76,	137,38,
128,55,	128,34,	1:	,77, 126,93,	125,93, 68,01,	65,42,	62,67,
51,80,	51,63,	51	20, 50,36,	47,28, 45,81,	44,11,	37,39,
37,06,	36,29,	3*	04, 32,75,	29,61, 29,49,	28,87,	25,04,
24,65,	23,29,	2:	72, 20,54,	12,95, 12,41,	12,23;	HRMS:
vypočítané pre C	2 7	SetfcNs 422,2933, zistené 422,2924.

Pcíklad.a.

Pri prava 17fl- (N-mety 1 -N-formamido) -4-mety l-4-aza-5a-androst-l-én-3-ónu (17)

Príprava je popísaná v schéme 2

Priprava 170-(N-mety1-N-formamido)-4-metyl-4-aza-5a-androst-l-én-3-ónu (17, Ri=CHs, EM 314). Nasledujúca metóda je reprezentatívna. Bis(trimetylsily1)trifluóracetamid (0,305 g, 1,185 mmol) sa pridá k zmesi formamidu 11, Ri=CHs (EM 316) (0,10 g, 0,289 mmol) a 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu (0,066 g, 0,289 mmol) v dioxáne (4 ml) pod dusíkom. Po 4 h pri 25 °C sa obsah zahreje na 110 °C na 24 h. Výsledný tmavočervený roztok sa naleje do miešanej zmesi mety lénchloridu (6 ml) a 1 Z-ného vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného (1,8 ml). Heterogénna zmes sa prefiltruje. Tmavočervená organická vrstva sa premyje 2 ml 2N HC1, potom soľankou, suší sa a zahustí. Surová zmes sa čistí stĺpcovou chromatografiou a získa sa 41 mg [

314) (41 Z), *H NMR (CDCls)s S 0,72 3H(22Z)), 0,86-2,15 (m, 15H),

3H(78Z)), 2,89 (s, 3H), 2,93

5,82-5,85 (m, 3H), 6,65 (d,

1H), HRMS: vypočítané pre CaiHsaNaQa 344,2463, zistené

mg produktu 17, Ri=CHs	(EM
0,72 (s,	3H(78Z)), 0,74	(s,
0,89 (s,	3H(22Z)), 0,91	(s,
(s, 3H),	3,27-3,36 (m,	2H),
1H, J=ll	Hz), 8,14-8,24	(m,

344,2426

Schéma 2

Príklad 5

Metódami, analogickými vyššie popísaným v príklade 4, sa syntetizujú zlúčeniny 16 (t.j. EM 346), 18 a 19 (t.j. EM 420) s použitím formamidu 10 alebo močovín 12 a 13 ako východiskových látok.

Príklad. .6

Príprava 174-N-(ΙΝ-cyklopropyl-2N-fenylmočovina)-4-mety1-4-aza-5a-androstán-3-ónu (13, Ri=C3Hs, Ra^eCéHs, EM 374)

Príprava je popísaná v schéme 1

Pri prava 17ô-N-(1N-cy k1opropy1-2N-fenylmočovina)-4-mety1-4-aza-5«-androstán-3-ónu (13, Ri=cykloC3H£, R2^sC6He, EM 374). Nasledujúca metóda je reprezentatívna. K roztoku zlúčeniny 9 (Ri=cykloC₃Hs) (220 mg, 0,64 mmol) v THF (100 ml) sa pridá N-metylmorfolín (0,107 ml, 0,975 mmol), potom fenylizokyanát (0,1 ml, 0,9 mmol) pri 0 °C pod argónom. Zmes sa cez noc mieša pri 0 °C pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa dvakrát 2N HC1, suší sa a rozpúšťadlo sa odstráni. Získa sa surový produkt, ktorý sa čistí na stĺpci a získa sa čistý produkt 13 (EM 374) (210 mg, 73 X), 1H NMR (CDC1₃)s 6 0,74-1,11 (m, 6H), 0,8 (s, 3H>, 0,86 (s, 3H), 1,23-2,06 (m, 14H), 2,34-2,65 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H, J=4,13 Hz), 4,06 (t, 1H, J=9,5 Hz),

7,0-7,42 (m, 5H), *3C NMR (CDCls): S 170,72, 157,19, 139,09, 128,81, 122,77, 119,49, 65,63, 52,04, 51,10, 45,57, 38,08,

36,35, 34,22, 32,79, 29,70, 29,02, 27,79, 25,24, 23,43, 23,05, 20,72, 13,73, 12,35, 12,01, 9,96.

Príklad 7

Metódami, analogickými vyššie popísaným v príklade 6, sa syntetizujú nasledujúce zlúčeniny.

2,5-2,53 2,95-3,01 (dd, 5,29 (q, 1H,

67.74, 65,58,

32.75, 29,66,

EM 373: 17β-Ν-(ΙΝ-cyklopropyl-2N-metylmočovina)-4-mety1-4-aza-5a-androstán-3-ón (13, Ri=cykloC₃Hs, Ra=CH₃). Produkt sa pripraví so 68 Z-ným výťažkom, ¹H NMR (CDCl₃)s S 0,71 (s,3H), 0,82 (s, 3H), 1,94-1,98 (dd, 1H, J=12,6, 3,4 Hz),

2,28-2,33 (m, 1H), 2,35-2,40 (dd, 2H, J=9,5, 4,8 Hz), (g, 1H, J-10,36 Hz), 2,76 (d, 3H, J=4,8 Hz),

1H, J=12,5, 3,4 Hz), 3,9 (t, 1H, J=10 Hz),

J=5 Hz), 13C NMR (CDCI3): 6 170,66, 160,86, 52,01, 51,05, 45,16, 37,98, 36,31, 34,16, 27,37, 25,21, 23,32, 22,94, 20,68, 9,51, MS: m/e (Z rel.int.) 344 (M+

28,96, 12,29, 11,43,

13,61, -57).

EM 392: 17e-N-(ΙΝ-cyklopropyl-2N-metylmočovina)-4-mety1-4-aza-5a-androstán-3-ón (13, Ri=cyklo—C3Hs, Ra=CaHs). Produkt sa pripraví so 78 Z-ným výťažkom, *Η NMR (CDC1₃): S 0,70 (s, 3H), 0,Bl (s, 3H), 1,08 (t, 3H, J=7 Hz), 1,94 <dd, 1H, J=12,4, 3,2 Hz), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,36 (dd, 1H, J=9,5, 4,8 Hz), 2,42-2,57 (q, 1H, J=10 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,95-3,19 (dd, 1H, J=12,5, 3,4 Hz), 3,20-3,23 (m, 2H), 3,9 (t, 1H, J=10 Hz), 5,27 (t, 1H, J=5 Hz), NMR (CDCI3): S 170,60, 160,03, 67,50, 65,55, 51,95, 50,96, 45,31, 37,95, 36,26, 35,27, 34,10, 32,70, 29,61, 28,92, 27,18, 25,17, 23,28, 22,90, 20,64, 15,47, 13,58, 12,26, 11,64, 9,57: HRMS: vypočítané pre Cs5H₄iN₃0a 415,319, zistené 415,318.

EM 408: 17fl-N-( ΙΝ-metyl-2N-mety lmočovina)-4-mety l-4-aza-5<x-androstán-3-ón (13, R±=CH₃, Rs=C6Hs). Produkt sa pripraví s 87 Z-ným výťažkom, ^lH NMR (CDC1₃): S 0,73 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 2,4 (dd, 2H, J=9,5, 4,7 Hz), 2,90 (s, 3H), 2,96-3,0 (dd, 1H, J=12,5, 3,4 Hz), 4,24 (t, 1H, J=10 Hz), 6,53 (s, 1H), 6,98 (t, 1H, J=7 Hz), 7,24 (t, 2H, J=7 Hz), 7,36 (d,

- 42 2Η, J=7 Hz), 13C NMR (CDC1₃): S 170,66, 156,37, 139,24,

128,69, 122,70, 119,79, 65,55, 63,96, 51,92, 51,17, 44,91,

37,35, 36,34, 33,92, 32,75, 31,58, 29,66, 29,03, 2B,95, 25,19, 23,11, 20,50, 13,10, 12,30,

HRMS: vypoCítané pre C27H₃9N₃0a 437,2804, zistené 437,2823.

Príklad 8

Príprava 17fl-N-(ΙΝ-cyklopropyl-2N-mety1tiomočovina)-4-mety1-4-aza-5«-androstán-3-ónu (15, EM 379)

Príprava je analogická príprave zlúčeniny 13 v príklade 6 (pozri schému 1), ale s použitím fenylizotiokyanátu v stupni prevádzania zlúčeniny 19 na zlúčeninu 15.

F r í.klad. 9

Príprava 17<x-aly l-17e-hydroxy-4-mety l-4-aza-5<x-androstán-3-ónu (21, R₃=C₃H₅, EM 322)

Prípravu pozri na schéme 3.

Príprava -3-ónu (21,

17«-a 1 y 1 -17ô-hydroxy-4-mety 1 -4-aza-5<x-andros tánRs=C3He, EM 322). Nasledujúca metóda je repreK roztoku zlúčeniny 7 (pozri schému 1) v THF (10 ml) sa pridá alylmagnéziumbromid mmol) pri 78 °C. Po pridaní sa obsah mieša spracovaním sa získa surový produkt, chromatografiou a získa sa čistý iH NMR (CDC1₃): S 0,68-1,0 (m, (m, 11H), 1,77-2,06 (m, 5H), 2,

1H), 2,42-2,48 (m,

J=4,13 Hz), 5,14 (dd, (m, 1H), zentatívna.

0,328 mmol) pi, 0,394 zvyčajným t

čistí stĺpcovou 322 (77 mg, 67 Z), (s, 6H), 1,14-1,66 1H), 2,28-2,36 (m,

2,94-2,99 (dd, 1H, (dd, 1H, 13,2 Hz), 5,91-6,06

170,70, 134,B5, 118,99, 82,13,

41,75, 36,45, 35,14, 34,78,

25,31, 23,55, 20,77, 14,55,

CssH₃₅N0s 345,2668, zistené 345,2658 (0,1 g, (394

Íha ktorý sa produkt EM 2H), 0,84 14-2,2 (m,

2H), 2,86 (s, 3H),

1H, J=17,2 Hz), 5,2 i3C NMR (CDCla > : S

65,70, 51,91, 50,13, 46,33,

32,94, 31,63, 29,95, 29,03,

12,37, HRMS: vypočítané pre

Schéma 3

Príklad 10

Príprava 17a-propyl-17fl-hydroxy-4-metyl-4-aza-5a-androstán-3-ônu (21, R₃=C₃H₇, EM 378). Rovnaká príprava zlúčeniny 21 ako v príklade 9, ale s použitím propylmagnéziumbromidu namiesto alylmagnéziumbromidu.

Príklad-.11

Príprava 17<x-alyl-17ô-hydroxy-4-aza-5a-androstán-3-ónu (20, R₃=C₃H_e, EM 441)

Rovnaká príprava ako pre zlúčeninu 21 v príklade 9, ale s použitím zlúčeniny 6 ako východiskového materiálu.

Príklad .12

Príprava 17a-(4-bróm-butiny1 )-17fl-hydroxy-4-aza-5a-androstán-3-ónu (24, x=2, P=Br, EM 465) (schéma 4)

Príprava je popísaná v schémach 1 a 2.

Príprava 17ft-hydroxy-4-aza-androst-5-én-3-ónu (2). Podľa 1. schémy sa v tlakovej aparatúre prebubláva NH₃ do nasýtenia zmesi seko-kyseliny 1 (6,0 g, 1B mmol) v etylénglykole (60 ml) pri teplote miestnosti. Číry žltý roztok- sa postupne zahreje (3 °C/min) až na 180 °C a udržuje sa pri tejto teplote 1 h. Reakčná zmes sa ochladí na 10 °C a za miešania sa pridá voda (80 ml). Tuhé látky sa odfiltrujú, premyjú sa vodou (20 ml) a sušením sa získa 4,5 g 2.

Príprava 4-aza-5<x-androstán-3,17-diónu (6). Roztok zlúčeniny 2 (160 g, 0,5 mol) v kyseline octovej (500 ml) sa hydrogenuje pri 420 kPa s použitím oxidu platičitého (15 g) ako katalyzátora pri 60 °C počas 60 min. Po ochladení a filtrácii sa katalyzátor premyje kyselinou octovou a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, premyje sa IN kyselinou sírovou, soľankou, nasýteným hydrogénuhličitanom sodným a soľankou. Organická fáza sa suší, filtruje a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Elúciou etylacetátom/hexánom sa získa kryštalická zlúčenina, ktorá sa spracuje s 3 Z-ným metanolickým roztokom hydroxidu sodného pri refluxe po dobu 90 min. Po zvyčajnom spracovaní sa získaný zvyšok rozpustí v acetóne (500 ml), ochladí na 0 °C a pridá sa Jonesovo činidlo (8N roztok kyseliny chrómovej, 65 ml). Po 15 minútach sa pridá izopropanol a zmes sa zahustí vo vákuu. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa a odparia sa dosucha. Chromatografiou zvyšku na silikagéli a s etylacetátom/hexánom ako elučným činidlom sa získa aza-ketón 6 (152 g), ktorého štruktúra bola stanovená spektroskopicky.

17a-(4-tetrahydropyranyloxy-butiny1)-17a-hydroxy-4-aza-5a-androstán-3-ón (22, x=2). Podľa schémy 4 sa k bezvodému THF (140 ml) pri -60 °C pridá metyllítium (1,4 M, 100 ml) a roztok 4-tetrahydropyranyloxybutínu (21,6 g, 140 mmol). K tejto zmesi, zahriatej na teplotu miestnosti, miešanej 2 h a ochladenej na -60 °C, sa pridá po kvapkách roztok vyššie uvedeného aza-ketónu 6 (9,6 g, 30 mmol) v THF (350 ml) a zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 16 hodín. Po zvyčajnom spracovaní sa zlúčenina 22 (x-2) čistí chromatografiou na silikagéli a jej štruktúry sa stanovia spekt45 roskopicky. Podobným spôsobom sa pripraví 17a-(4-tetrahydropyranyloxybutiny1>-l7fl-hydroxy-4-mety1-4-aza-5a-androstán-3-ón <23, x=2).

17a-< 4-bróm-butiny1)-17e-hydroxy-4-aza-5a-androstán-3-ón <24, P=Br, x=2, EM 465). K roztoku aza-diolu 24 (P=OH) <179 mg, 0,5 mmol), získaného kyslou hydrolýzou zlúčeniny 22 a triíeny1 fosfínu <262 mg, 1 mmol) v metylénchloride <15 ml) pri 0 °C, sa pridá CBr* (249 mg, 1 mmol) a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, rqzpúšťadlo sa odstráni a zlúčenina 24 (P=Br, x-2, EM 465) sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli a štruktúra sa stanoví pomocou spektroskopie. Podobným spôsobom sa pripraví 17a-(4-bróm-butiny1)-17fi-hydroxy-4-metyl-4-aza-5a-androstán-3-ón <25, P=Br, x=2, EM 321).

Príprava 17a-(4-jódbutiny1)-17e-hydroxy-4-metyl-4-aza-5a—androstán—3—ónu (25, x=2, P=I, EM 320). K zmesi

17a-< 4-brómbutiny1)-17o-hydroxy-4-metyl-4-aza-5a-androstán-3-ónu <25, x=2, P=Br, EM 321) <200 mg, 0,471 mmol) v acetóne (16 ml) sa pridá jodid sodný (92 mg, 0,6132 mmol) a zmes sa refluxuje 12 h. Odstránením acetónu a zvyčajným spracovaním sa získa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou a získa sa čistý produkt (EM 320) (137 mg, 60

Z). ‘H NMR (CDC1₃)s S 0,83 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 2,41-2,46 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J=6,84 Hz), 2,91 (s, 3H>, 3,0-3,06 (dd, 1H, J=3,4, 12,5 Hz), 3,24 (t, 2H, J=7,1 Hz), HRMS: vypočítané pre Ca3N34lN0s 483,1635, zistené 483,1634.

Schéma 4

-(CFy/rrHP i

Príklad 15

Spôsobom, podobným ako v príklade 12, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny, uvedené v tabuľke ZV, s použitím rôznych tetrahydropyranyloxyalkínov a rôznych tetrahalogenidov uhličitých.

	R	R'	x	P
EM 501	H	H	2	C1
EM 502	ch3	C0C6Hs	2	C1
EM 503	ch3	H	2	C1
EM 448	H	H	2	I
EM 320	ch3	H	2	I
EM 471	H	H	3	I
EM 358	H	H	3	Br

Príklad 1.4

Príprava 17a-(Ν-π-buty 1-N-formamido)-4, 6-dimety l-4-aza-5<x-androstán-3-ónu (31, EM 548)

Príprava je popísaná v schéme 5.

··

Príprava 17e-acetoxy-6a-metyl-4-androstén-3-ónu (30). Tes•_t tosterón (50 g) (Schering AG, Nemecko) sa spracováva v aparatúre, vybavenej Dean-Starkovým nástavcom, destilačnou aparatúrou, s diétylénglykolom v toluéne za prítomnosti katalytického množstva kyseliny p-toluénsulfónovej po dobu 16 h.

Výsledný ketal 26 sa oxiduje horečnatou soľou kyseliny monoperoxyftalovej (Aldrich Chem. Corp., Inc. Milwaukee Wis USA) v izopropanole pri 50 °C počas 1 h. Po odstránení rozpúšťadla a kryštalizácii zmesi epoxidu 27 sa zahreje na teplotu refluxu s veľkým prebytkom metylmagnéziumjodidu v tetrahydrofuráne počas 18 h. 64-metylketal 28 sa zbavil chrániacich skupín státím cez noc so zmesou acetónu/vody (9:1). Takto získaný hydroxyketún 29 sa dehydratuje (mono) zahriatím * v zmesi 0,IN hydroxidu sodného v metanole a 174-hydroxyl sa acetyluje zvyčajným spôsobom (acetanhydrid/pyridin). Získa ‘ sa 6-metyl-enón 30 (27 g) a je charakterizovaný spektroskopiou.

a-(Ν-π-buty1-N-formamido)-4,6-dimety1-4-aza-5«-andros tán-3-ón (31, EM 548). 6-metyl-enón 30 sa transformuje na a-(N-n-buty1-N-formamido)-4,6-d imety1-4-aza-5«-androstán-3-ón (31, EM 548) spôsobom, analogickým spôsobu, popísanému v príklade 1 na konverziu testosterúnacetátu na zlúčeninu

11.

Schéma 5

OH

OH

testosterorr

CHj' CHj ·

Príklad 15

Príprava 170-(N-alky1-N-formamido)-4-metyl-7a-hydroxyalky1-4-aza-5a-androstán-3-ónu (34)

Syntéza je popísaná v schéme 6.

Nasledujúca metóda je reprezentatívna. Komerčný 170-acetoxy-4,6-androstadién-3-όπ 32 (Steraloids Inc. Hilton, NH, USA) sa spracuje s 1,5 prebytku TBDMSO(CHs)xCu(CN)Li (pripravený z TBDMSO(CHa)χI,t-BuLi a CuCN) v étere a tetrahydrofuráne za prítomnosti trimetylsilylchloridu pri -78 °C. Zmes sa zahrieva na teplotu miestnosti a spracuje sa zvyčajným spôsobom. Výsledná zlúčenina 33 sa transformuje na 17o-(N-al ky 1-N-f ormamido > -4-mety l-7«-hydroxyal ky l-4-aza-5<x-androstán-3-ón (34) spôsobom, podobným spôsobu, popísanému v príklade 1. Posledným stupňom je odstránenie chrániacej skupiny silylskupiny.

e* í

b

O

Príklad 16

Príprava aikylamidových, alkylsulfamidových a alkylfosfitových derivátov 17e-N-alkyl-4-metyl-4-aza-5<x-androstán-3-ónu

Syntéza je popísaná v schéme 7.

Zlúčeniny 8 alebo 9, pripravené v súlade so schémou 1, sa spracujú pri teplote miestnosti acylchloridom v tetrahydrofuráne s použitím dvojnásobného prebytku práškového K2CO3 ako bázy. Po zvyčajnom spracovaní sa získajú zlúčeniny 35 alebo 36. Použitím sulfonylchloridu namiesto acylchloridu sa za rovnakých podmienok získajú zlúčeniny 37 alebo 38 a použitím dialkylchlórfosfátu sa získajú zlúčeniny 39 alebo 40.

EM 424: 17ô-(N-n-buty l-N-acetamido)-4-aza-5<x-androstán-3-ón. Produkt sa pripraví, s 85 Z-ným výťažkom. NMR analýza udáva

(1,85:1) zmes dvoch	konformérov, t.	t. 152 až	154 °C, ‘H	NMR
(CDCI3): S 0,67 (s,	1,95H), 0,74	(s, l,05H),	0,80-1,0	(m,
9H), 1,07-1,69 (m,	12H), 1,71-1,91	(m, 5H >,	1,99-2,07	(m,

1H), 2,12 (s, l,05H>, 2,14 (s, 1,95H), 2,42-2,45 (m, 2H),

2,84-3,0 (m, 0,35H), 2,91 (s, 3H>, 3,0-3,05 (dd, 1H, J=12,3,

3,2 Hz), 3,11-3,18	(m, 0,65H), 2,24-2,29	(m,	0,65H)
3,68-3,	71 (m,	0,7H),	4,49 (t	, 0,65H,	J=9,9	Hz), 43C NMI
(CDCls)	: S 171,43,	171,14,	170,54,	67,29,	65,53,	62,27
51,05,	46,36,	45,55,	44,55,	44,34,	37,10,	36,31,	33,96
33,01,	32,75,	30,87,	29,67,	29,22,	28,98,	28,94,	25, 18
24,59,	23,65,	23,17,	22,70,	22,33,	20,49,	20,34,	20,04

13,66, 12,94, 12,73, 12,29, HRMS: vypočítané pre CssH^NsOs 402,3246, zistené 402,3234.

Schéma 7

» ^-0¾

R-CE^

40R=CHj

Nasledujú príklady farmaceutických prípravkov.

Príklad 17

Prípravok vhodný pre injekcie

Zložky	Z celkovej hmotnosti kompozície
EM 378 (inhibítor 5a-reduktázy)	0,4
etanol	6,4
NaCl	0,8
voda	91,5
benzylalkohol	0,9

Príklad 18

Topický lotion

Zložky

EM 402 (inhibítor 5<x-reduk tázy) etanol propylénglykol

Z celkovej hmotnosti kompozície

5,0

47,5

47,5

Príklad. 1.9

Tableta

Zložky

EM 378 (inhibítor 5a-reduktázy) Plutamide (antiandrogén, dostupný od fy Schering Corp., New Jersey) želatína laktóza škrob

Z celkovej hmotnosti kompozície

46,5

2,0

2,5

2,5

Príklad 20

Topický lotion

Zložky	Z celkovej hmotnosti kompozície
EM 402 (inhibítor 5<x-reduk tázy)	5,0
EM 248 (antiandrogén)	5,0
etanol	45,0
> propy lénglykol	45,0
Výrazy a uvádzaný popis sú	výhodnými uskutočneniami.
ktoré slúžia len na ilustráciu	a nepredstavujú v žiadnom

prípade obmedzenia vynálezu. Pre odborníkov v odbore bude možné vykonávať rôzne variácie pri uskutočňovaní vynálezu, ktorý je tu definovaný predloženými nárokmi.

Claims (38)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo a terapeuticky účinné množstvo inhibítora testosterón-5a-reduktázy molekulového vzorca kde prerušovaná čiara znamená prípadnú π-väzbu,

R* je vodík alebo metyl,

R⁶ je vodík alebo Ci-C₃ nasýtený alebo nenasýtený uhľovodík,

R⁷ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci-C* alkyl, C1-C4 hydroxyalky1, Ci-Ct halogényalky1, Ľ2~Có karbonylalky1, C₃-Ca cyklopropylalky1, C₃-Ce epoxyalkyl a ich nenasýtené analógy,

Ri7,< j_e vodík alebo nižší alkyl a

Ri7^ŕt je terciárna amino alebo amidoskupina.

2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R⁷ je C2-C& alkyl, Ca-C* alkenyl alebo Ca-Có alkinyl .

3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R*⁷ je vodík.

4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že Rn⁴j· NÍRas )C(0>R2A, kde Rás j_e Ci-C₆ nasýtený alebo nenasýtený uhľovodík a R²⁶ je vodík alebo nižší alkyl.

5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že R2& zahrnuje cyklo-nižší alkyl.

6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že R* zahrnuje metyl.

7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že Ri^je N (R¹⁹ ) (R= o ), kde R¹⁹ je nižší alkyl alebo halogénalkyl a R^so je nižší alkyl.

8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že R=® j_e vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje amyl, butyl, izobutyl a C3-C6 cykloalkyl.

9. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo a terapeuticky účinné množstvo inhibítora testosterón-5a-reduktázy, ktorý má molekulový vzorec

Ξ8 kde prerušovaná čiara je prípadne π-väzba,

R⁴ je vodík alebo metyl,

R6 j_e vodík alebo Ci-Cs nasýtený alebo nenasýtený uhľovodík,

R⁷ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci-Ca alkyl, C±-Ca hydroxyalky1, Ci-Cé halogényalky1, Ca-C* karbonylalky1, Cs-C* cyklopropylalky1, Cs-Ce epoŕyalkyl a ich nenasýtené analógy,

Ri^je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje Ci-Cé alkyl, Ci-Ce hydroxyalky1, Ci-Ca halogényalky1, Ca-C* karbonylalkyl, Cs-C* cyklopropylalky1, C3-C4 epoxyalkyl a ich nenasýtené analógy a

Ri⁷^je vodík, hydroxy alebo skupina, ktorá sa dá previesť na hydroxy in vivo.

10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že R⁷ je Ca-C* alkyl, Ca-C* alkenyl alebo Ca-Ct alkiny1.

11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že R⁴ je metyl.

12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že Ri⁷^je hydroxy a R¹⁷*' je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje Ci-Ca halogénalkeny 1, Ci-Ca halogénal kiny 1, {'3-C4 hydroxyalkeny1 a Cs-C* hydroxyalkiny1.

13. Farmaceutický prípravok podľa nároku 12, vyzná· ujúci sa tým, že R¹⁷je nenasýtený v polohe 1, 2 alebo 3 < kde uvedený R·^{1 7P}^substi tuen t obsahuje terminálny halogén -lebo hydro'; y.

14. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci -sa tým, ie ob sahuje farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič a terapeuticky Účinné množstvo inhibítora testosterón-5«-reduktázy, ktorý má molekulový vzorec kde prerušovaná čiara znamená prípadnú ir-väzbu,

R* je ν-odík alebo metyl,

Rť- je C1-C3 nasýtený alebo nenasýtený uhľovodík,

R⁷ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci-C* alkyl, Ci-Cé hydroxyalky1, Ci-Ca halogényalky1, C2-C4 karbonylalkyl, C3-C6 cyklopropylalkyl, C₃-C6 epo:yalkyl a ich nenasýtené analógy, piTs* _Je vodík alebo nižší alkyl a

Ri7^je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje acyl, karboxamid, terciárnu amino alebo terciárnu amidoskupinu.

15. Farmaceutický prípravok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že R*⁷^ je terciárna amino alebo terciárna amidoskupina.

16. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič a terapeuticky účinné množstvo inhibítora testosterón-5«-reduktázy, ktorý má molekulový vzorec kde prerušovaná čiara znamená prípadnú π-väzbu,

R⁴ je vodík alebo metyl,

R* je vodík alebo C1-C3 nasýtený alebo nenasýtený uhľovod í k,

R⁷ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje Cb-Cô alkyl, Ca-Ca hydroxyalky1, Ca-Ca halogényalkyl, Ca-Ca karbonylalkyl, C3-C6 cyklopropylalkyl, C^-Ca epoxyalkyl a ich nenasýtené analógy,

Ri7ŕZ je vodík alebo nižší alkyl a

R¹⁷4je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje acyl, karboxamid, terciárnu amino alebo terciárnu amidoskupinu.

17<x-<4-jódbutiny 1 )-17fl-hydroxy-4-mety l-4-aza-5«-androstán-3-ón.

17«x-propy l-17fl-hydroxy-4-mety l-4-aza-5a-androstán-3-ón náhradný list

- 65

17. Farmaceutický prípravok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že R*⁷^ je terciárna amino alebo terciárna amidoskupina.

18. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že ob sahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo a terapeuticky účinné množstvo inhibítora testosterón-Sa-reduktázy vzorca kde prerušovaná čiara je prípadne π-väzba,

R* je vodík alebo metyl,

R6 je vodík alebo C1-C3 uhľovodík,

R7 je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci-C* alkyl, Ci-C* hydroxyalkyl, Ci-Ca halogényalky1, C2-C& karbonylalkyl, C3-C6 cyklopropylalkyl, C3-Cé epoxyalkyl a ich nenasýtené analógy,

Ra je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje nižší alkyl, cykloalkyl a skupinu, ktorá s Re> a atómom dusíka, znázorneným pri R*⁷^, tvorí 5 - 7-členný heterocyk* lický kruh s jedným dusíkovým heteroatómom a

Ra je vybraný zo skupiny, ktorá spolu s Ra a atómom dusíka, znázorneným pri R¹⁷^, tvorí 5 - 7-členný heterocyklický kruh s jedným atómom dusíka, -CORc, —CONRcRd, — CSNRcRd, —SOaRc, — PCfeRcRg, kde Rc a Ra sú vodík, nižší alkyl alebo nižší halogénalky1.

19. Farmaceutický prípravok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že R⁷ je Ca-C& alkyl, Ca-Ca alkenyl alebo C2-C4 alkinyl.

náhradný list

- 62

20. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič a terapeuticky účinné množstvo aspoň jedného inhibítora testosterón-5«-reduktázy, ktorý má molekulový vzorec i 7 a-(N-n-amy 1 -N-f ormamido) -4-mety l-4-aza-5oc-androstán-3-ón náhradný list

170- (N-n-buty 1-N-f ormamido) -4-me ty l-4-aza-5<x-and ros tán-3-ón

21. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič a terapeuticky účinné množstvo aspoň jedného inhibítora testosterón-5oc-reduktázy, ktorý má molekulový vzorec

17o-(N-n-hexy1-N-formamido)-4-mety1-4-aza-5«-androstán-3-ón náhradný list

- 64

22. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, Že obsahuje farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič a terapeuticky účinné množstvo aspoň jedného inhibítora testosterón-5a-reduktázy, vybraného zo skupiny, zahrnujúcej

17fl-a 1 y 1 -17e-hydroxy-4-mety 1 -4-aza-5<x-androstán-3-ón

23. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, le obsahuje farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič a terapeuticky účinné množstvo aspoň jedného inhibítora testosterón-5a-reduktázy, ktorý má molekulový vzorec

24. Spôsob inhibície testosterón-5a-reduktázovej akti• vitý u pacienta v prípade takej potreby, vyznačujúci sa.tým, že zahrnuje podanie uvedenému pacientovi terapeuticky účinného množstva inhibítora testosterón-Sa-reduktázy, ktorý má molekulový vzorec náhradný list

- 66 kde prerušovaná čiara znamená prípadnú π-väzbu,

R⁴- je vodík alebo metyl,

R* je vodík alebo Ci-Cs nasýtený alebo nenasýtený uhľovodík,

R⁷ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci-Cä alkyl, Ci-Cô hydroxyalky1, Ci-Có halogényalky1, Ca-Cé karbonylalky1, C3-C6 cyklopropyla1ky1, C3-Ca epoxyala kyl a ich nenasýtené analógy, je vodík alebo nižší alkyl a j_c terciárna amino alebo terciárna amidoskupina.

25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že uvedený inhibítor sa podáva topickou aplikáciou na kožu.

26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že uvedený pacient je postihnutý kožnou chorobou, ktorej postup je obmedzený aktiváciou androgén receptorov a kde uvedená topická aplikácia je na liečbu uvedenej kožnej choroby.

27. Spôsob inhibície testosterón-5oc-reduktázovej akti⁴ vitý u pacienta v prípade potreby takej inhibície, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie takému pacientovi terapeuticky účinného množstva inhibítora testosterón-5<x-reduktázy, ktorý má molekulový vzorec

O náhradný list

- 67 kde prerušovaná čiara je prípadne π-väzba,

R⁴ je vodík alebo metyl, r& je vodík alebo Ci-C₃ nasýtený alebo nenasýtený uhľovod í k,

R⁷ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Ci-C* alkyl, Ci~C& hydroxyalky1, Ci-Ca halogényalky1, Cs-Ca karbonylalkyl, C₃-Ca cyklopropylalky1, C₃-Ca epoxyalkyl a ich nenasýtené analógy,

Rľz/je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje Ci-Ca alkyl, Ci-Ca hydroxyalky1, Ci-Ca halogényalky1, Cb-Ca karbonylalkyl, C₃-Ca cyk 1opropylalky1, C₃-Ca epoxyalkyl a ich nenasýtené analógy

Cl

R¹⁷^je vodík, hydroxy alebo skupina, ktorá sa dá previesť na hydroxy in vivo.

28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že uvedený inhibítor sa podáva topickou aplikáciou na kožu.

29. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že uvedený pacient je postihnutý kožnou chorobou, ktorej postup je obmedzený aktiváciou androgén receptorov a kde uvedená topická aplikácia je na liečbu uvedenej kožnej choroby.

náhradný list

- 68

30. Spôsob inhibície testosterón-5«-reduktázovej aktivity u pacienta v prípade potreby takej inhibície, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie takému pacientovi terapeuticky účinného množstva inhibítora testosterón-5«-reduktázy, ktorý má molekulový vzorec kde prerušovaná čiara znamená prípadnú π-väzbu,

R* je vodík alebo metyl,

R⁶ je Ci~C3 nasýtený alebo nenasýtený uhľovodík,

R7 je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje vodík, Cí-Ca » alkyl, Cí-Ca hydroxyalkyl, Cj.-Ca halogényalky1, Ca-C* karbony1alky1, C3-Ca cyklopropylalky1, Cs-Ca epoxyal* kyl a ich nenasýtené analógy, je vodík alebo nižší alkyl a

R17^je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje acyl, karboxamid, terciárnu amino alebo terciárnu amidoskupinu.

31. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že uvedený inhibítor sa podáva topickou aplikáciou na kožu.

32. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že uvedený pacient je postihnutý kožnou chorobou, ktorej postup je obmedzený aktiváciou androgén receptorov a kde uvedená topická aplikácia je na liečbu uvedenej kožnej choroby.

náhradný list

- 69

33. Spôsob inhibície testosterán-5<x-reduktázovej aktivity u pacienta v prípade potreby takej inhibície, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie takému pacientovi terapeuticky účinného množstva inhibítora testosterón-5«-reduktázy, ktorý má molekulový vzorec

R¹⁷* » kde prerušovaná čiara znamená prípadnú π-väzbu,

R⁴ je vodík alebo metyl, * R⁴ je vodík alebo Cj.-C3 nasýtený alebo nenasýtený uhľovod í k,

R⁷ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje Ca-Ca alkyl, Ca-Ca hydroxyalky1, Ca-Ca halogényalky1, Ca~Ca karbonylalkyl, C3-C6 cyklopropylalky1, C3-C6 epoxyalkyl a ich nenasýtené analógy,

RiV je vodík alebo nižší alkyl a

Ri⁷<4j_e vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje acyl, karboxamid, terciárnu amino alebo terciárnu amidoskupinu.

34. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že uvedený inhibítor sa podáva topickou aplikáciou na kožu.

náhradný list

- 70

35. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že uvedený pacient je postihnutý kožnou chorobou, ktorej postup je obmedzený aktiváciou androgén receptorov a kde uvedená topická aplikácia je na liečbu uvedenej kožnej choroby.

36. Spôsob inhibície testosterón-5a-reduktázovej aktivity u pacienta v prípade potreby takej inhibície, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie uvedenému pacientovi terapeuticky účinného množstva inhibítora testosterón-5a-reduktázy, ktorý má molekulový vzorec

R⁴ je vodík alebo metyl,

R* j_e vodík alebo Ci-C& alkyl, Ci-C* hydroxyalky1, Ci-C* halogényalky 1, Ca-C* karbony lalky 1, C₃-Cť, cyklopropy lalky 1, C₃ —C& epoxyalkyl a ich nenasýtené analógy,

Ra je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje nižší alkyl, cykloalkyl a skupinu, ktorá spolu s R& a atómom dusíka, znázorneným pri R*^7/\ tvorí 5 - 7-členný heterocyklický kruh s jedným dusíkovým heteroatómom a

Ru je vybraný zo skupiny, ktorá spolu s Ra a atómom dusíka, znázorneným pri R*⁷^, tvorí 5 - 7-členný heterocyklický kruh s jediným atómom dusíka, -CORc, —CONRcRa, —CSNRcRa» -SOaRc* ~P0₃RcRd, kde Rc a Ra sú vodík, nižší alkyl alebo nižší halogénalky1.

náhradný list

- 71

37. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že uvedený inhibítor sa podáva topickou aplikáciou na kožu.

* 38. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že uvedený pacient je postihnutý chorobou, ktorej postup je obmedzený aktiváciou androgén receptorov a kde uvedená topická aplikácia je na liečbu uvedenej kožnej choroby.