CZ281684B6 - Antibakteriální činidlo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents
Antibakteriální činidlo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281684B6 CZ281684B6 CS9212A CS1292A CZ281684B6 CZ 281684 B6 CZ281684 B6 CZ 281684B6 CS 9212 A CS9212 A CS 9212A CS 1292 A CS1292 A CS 1292A CZ 281684 B6 CZ281684 B6 CZ 281684B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- thiazol
- ylthio
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Abstract
V poloze 3 různými substituenty substituované 3-cefemy obecného vzorce I, kde znamená R H, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.2-6.n.alkenyl, C.sub.2-6.n.alkinyl, C.sub.3-6.n.cykloalkyl nebo C.sub.1-6.n.halogenalkyl, A a A` na sobě nezávisle C.sub.1-6.n.alkyl, nitro, amino, C.sub.1-6.n.alkoxy, 5-6 členný heterocyklus s N nebo S nebo fenyl nebo dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce /a/, /b/, /c/ nebo /d/, kde znamená X H, halogen, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkoxy, C.sub.1-6.n.alkoxykarbonyl, amino nitro nebo karboxy a Y N nebo C, a jejich farmaceuticky vhodné soli jako antibiotika vhodná pro ošetřování onemocnění lidí a jiných živočichů.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká cefalosporinových antibiotik, zvláště derivátu 7β-(2-aminothiazol-4-yl)oximinoacetylamino—3-thia—zol-2-ylthio-3-cephem-4-karboxylové kyseliny, farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a je vhodný pro ošetřování infekčních nemocí lidí a zvířat, a meziproduktu pro jeho přípravu.
Dosavadní stav techniky
Cěfalosporinová antibiotika mají bicyklický kruhový systém následujícího vzorce, přičemž se běžně používá číslování, obvyklého v cefamovém nomenklaturním systému.
V oboru antibakteriální terapie je stále potřeba nových chemoterapeutických činidel. Stále častěji se totiž vyskytují mutantní kmeny, které jsou odolné k existujícím antibakteriálním prostředkům. Zvláště četné kmeny Staph. aureus a Staph. epi /tak zvaný methicillinu odolný Staph /MRS// získávají vzrůstající odolnost proti antibakteriálním prostředkům, známým ze stavu techniky /například Phillips I. a Cookson B., J. Appl. Bacteriology 67/6/1989/. Proto se stále věnuje velké úsilí vývoji nových antibakteriálních činidel.
Vynález se týká derivátu 7p-(2-aminothiazol-4-yl)oximinoacetylamino-3-thia-zol-2-ylthio-3-cephem-4-karboxylové kyseliny, použitelného jako antibakteriálního činidla proti nejrůznějším gram™pozitivním a gram-negativním bakteriím a zvláště proti Staph. organismům, odolným proti methycillinu. Vynález se také týká farmaceutických prostředků a terapeutických způsobů pro ošetřování bakteriálních infekcí u lidí a zvířat.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 73-(2-aminothiazol-4-yl)oximinoacetylamino-3-thiazol-2-ylthio-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
-1CZ 281684 B6
(I), kde znamená
R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A a A' dohromady skupinu obecného vzorce
nebo
kde znamená
X atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu nebo karboxyskupinu a
Y atom dusíku nebo uhlíku a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Výrazem farmmaceuticky vhodné soli se míní soli, které se vytvářejí s karboxylátovými anionty, přičemž jsou zahrnuty soli, vytvářené s organickými a s anorganickými kationty, jako jsou protiionty, volené ze souboru, zahrnujícího alkalické kovy a kovy alkalických zemin /například lithium, sodík, draslík, barium a vápník/ a amonium a organické kationty /například dibenzylamonium, benzylamonium, 2-hydroxyethylamonium, bis/2-hydroxyethyl/amonium, fenylethylbenzylamonium, dibenzylethylendiamonium. Jakožto další vhodné kationty jsou zahrnuty v protonové formě prokain, chinin a N-methylglukosamin a protonované formy bázických aminokyselin, jako je např. glycin, ornithin, histidin, fenylglycin, lysin a arginin. Farmaceuticky vhodné soli zahrnují také jakoukoliv obojetně iontovou formu sloučenin obecného vzorce I, vytvořených karboxylovou kyselinou a aminoskupinou. Výhodným kationtem pro karboxylátový aniont je kationt sodný. Kromě toho jsou zahrnuty také soli, vznikající standardními reakcemi mezi kyselinou a zásadou, tedy reakcí zásaditých skupin /například aminoskupin/ a organických nebo anorganických kyselin. Jakožto
-21411
Eli takové kyseliny se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, jantarová, citrónová, mléčná, maleinová, fumarová, palmitová, cholová, pamová, muková, D-glutamová, d-kafrová, glutarová, ftalová, vinná, laurová, stearová, salicylová, methansulfonová, benzensulfonová, sorbová, pikrová, benzoová , skořicová.
Ve shora uvedeném obecném vzorci se výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku míní vždy skupina methylová, ethylová, n-propylová, iso-propylová, n-butylová, sek-butylová, terc-butylová, amylová, terc-amylová, hexylová a podobné skupiny. Výhodnou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku je skupina methylová.
Výrazem alkenylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku” se vždy míní alkenylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jako je například skupina vinylová, allylová, 1-propenylová, isopropenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, methal“ lylová nebo 1,1-dimethylallylová skupina.
Výrazem alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku se vždy míní alkinylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jako je například skupina ethinylová, 1-propinylová nebo propargylová skupina.
Výrazem cykloalkylové skupina s 3 až 10 atomy uhlíku” se zde vždy míní skupina, jako je příkladně skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, norbornylová nebo adamantylová skupina.
Výrazem halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní shora specifikovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná jedním atomem halogenu, přičemž se atomem halogenu vždy míní atom chloru, bromu, jodu a fluoru. Výhodná je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná atomem fluoru. Dále se jakožto výhodná halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku míní fluorethylová skupina.
Výrazem alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se míní příklad methoxyskupina, ethoxyskupina, 3-propoxyskupina, butyloxyskupina.
Výrazem halogen se zde vždy míní atom fluoru, bromu, chloru a jodu.
Výrazem alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu se zde vždy míní skupina, jako je příkladně skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 3-propoxykarbonylová, 3-ethoxykarbonylová, 4-t-butyloxykarbonylová, 3-methoxykarbonylová , 6-methoxykarbonylová skupina.
Výraz 5 členná nebo 6 členná heterocyklická skupina obsahující atom dusíku nebo síry jakožto heteroatom zahrnuje pyridinovou a thiofenovou skupinu a další skupiny; příklady takových skupin jsou uvedeny v publikaci Fletcher, Dermer, & Otis, Nomenclature of Organic Compounds, str. 49-64 /1974/.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat způsobem podle schématu I;
-3CZ 281684 B6
Schéma 1
COjH
-4CZ 281684 B6
Výchozí látka A, přičemž R znamená methylovou skupinu, 2-/trityl/amino-a/methoxy-imino/-4-thiazoloctová kyselina, se může připravovat z odpovídajícího volného aminu /například obchodního produktu Aldrich Chemical Co., Inc., 940 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wisconsin 53233/ za použití metodiky, dobře známé z chemie β-laktamů. Výchozí látka B nebo benzhydryl-7-amino-3-trifluormethansulfonoxy-3-cefem-4-karboxylát se může připravovat o sobě známým způsobem např. z odpovídajícího 3-enol-3-cefamu a trifluormethansulfonoxyacetanhydridu. /Syn. Commun. 20/14/, Str. 2185-2189 /1990//.
Ve schématu 1 se chlorid kyseliny A může připravovat o sobě známým způsobem například reakcí s fosforylchloridem a reakcí s volným aminem B za vzniku 7-acyl-3-triflatu C. Thiazolothioskupina se pak může zavést reakcí triflatu C se sloučeninou obecného vzorce
HS v přítomnosti zásady, jako je hydrid sodný. Konečný produkt obecného vzorce I se pak může získat odstraněním skupin, chránících aminoskupinu a karboxyskupinu. Podle shora uvedeného schéma se používá CF3CO2H/(CH3CH2)3SiH k odstranění tritylové a benzhydrylové skupiny. Pracovníkům v oboru β-laktamové chemie je jasné, že účinnými mohou být také jiné chránící skupiny. Kromě toho se také může zavádět thiazolothioskupina do polohy 3 cefamového kruhu B před včleněním 7-acylové skupiny, čímž se získají užitečné meziprodukty, jak je dále uvedeno.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou alternativně připravovat způsobem podle schématu 2.
-5CZ 281684 B6
Schéma 2
Podle schématu 2 se kyselina octová A rozpouští v dimethylformamidu a zpracovává se N-methylmorfolinem a oxalylchloridem. Směs 7p-amino-3-chlorcefemu, rozpuštěná v dimethylformamidu, se zpracovává bis/dimethylsilyl/močovinou /BSU/ a pyridin se kombinuje s kyselinou octovou za vzniku sloučeniny C. Sloučenina C se pak zpracovává difenyldiazomethanem, a thiazolothioskupina se zavádí v přítomnosti zásady, jako hydrid sodný, za vzniku sloučeniny D. Benzhydrylová a tritylová skupina se může odstraňovat stejně jako při způsobu podle schématu 1.
-6CZ 281684 B6
Sloučeniny obecného vzorce hsáX kde A a A' spolu dohromady vytváří skupinu vzorce
X ; nebo a Y znamená atom dusíku, se mohou připravovat podle schématu 3
Schéma 3
QNHg * /ch3/3g 0 \ 11 I -o-c-o )
NaH i-butanol
SH ^C/01Í3/3 + •Li
THF H S8 ίΥΎ
N
SH
C/CH3/3 ?
♦ HCX / HOCCH3 +
HC1
NH, + HC1
KOH
CH-,OH «>
cs2 h2o
SH
Podle schématu 3 se acyluje 3-aminopyridin di-t-butyldikarbonátem k zavedení t-butoxykarbonylové /t-BOC/ chránící skupiny. /Samozřejmě se dva jiné pyridinthiazolthiomerkaptany mohou připravit o sobě známým způsobem za použití ostatních aminopyridinových isomerů./ 3-Aminopyridin, chráněný -BOC, se pak zpracovává n-butyllithiem v tetrahydrofuranu a pak elementární sírou /Sg/
-7CZ 281684 B6 a nakonec nasyceným roztokem chloridu amonného. Získaný 3-t-butoxykarbonylamino-4-thiapyridin se pak zpracovává směsí kyseliny octové a chlorovodíku za získání 3-amino-4-merkaptopyridinhydrochloridu. Žádaný 5-pyridinothiazolothiomerkaptan se pak připraví zpracováním této sloučeniny sirouhlíkem za zásaditých podmínek.
Jestliže A a A' spolu dohromady vytvářejí skupinu vzorce
získá se žádaný thiol vzorce
způsobem podle schématu 4.
Schéma 4
Podle tohoto schématu se 2-chlor-3-nitropyridin zpracovává isothiokyanátem draselným za získání 2-isokyanáto-3-nitropyridinu, který se hned hydrolyzuje na 2-merkapto-3-nitropyridin. 3-Nitro meziprodukt se pak redukuje zpracováním systémem chlorid cínatý/chlorovodík za získání 2-merkapto-3-aminopyridinu. Žádaný pyridinothiazolthiomerkaptan se pak připravuje zásaditě katalyzovanou kondenzací se sirouhlíkem (KOH/CH3OH/CS2/H2O).
Příklady sloučenin obecného vzorce I se uvádějí v následující tabulce:
-8CZ 281684 B6
(I),
Tabulka I
A' /nezávisle/ methyl ethyl propyl butyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl išopentyl isohexyl fluormethyl l-fluorethyI-2-y1
1-fluorprop-3 -y 1 l-fluor-but-4-yl l-fluor-hex-5-yl chlormethyl
1-chloreth-2-y1 l-chlorprop-3-yl l-chlorbut-4-yl brommethyl l-brometh-2-yl
1-bromprop-3 -y 1 l-brombut-4-yl vinyl
1-propen-2-yl l-buten-4-yl l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
A' /nezávisle/ methyl N02 H ethyl NO2 H
-9CZ 281684 B6
Tabulka I - pokračování
R propyl butyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl l-fluorethyl-2-yl
1-fluorprop-3-yl
1-fluorbut-4-yl
1-fluorhex-5-yl chlormethyl l-chloreth-2-yl l-chlorprop-3-yl l-chlorbut-4-yl brommethyl l-brometh-2-yl l-bromprop-3-yl l-brombut-4-yl vinyl l-propen-2-yl l-buten-4-yl l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl
R methyl ethyl propyl
A no2 no2 N02 no2 NO2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2
A nh2 nh2 nh2
A’ /nezávisle/
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
A'
-10CZ 281684 B6
Tabulka I - pokračování
R | A | A’ |
butyl | NH2 | H |
pentyl | nh2 | H |
hexyl | nh2 | H |
isopropyl | nh2 | H |
isobutyl | nh2 | H |
t-butyl | nh2 | H |
isopentyl | nh2 | H |
isohexyl | nh2 | H |
fluormethyl | nh2 | H |
1-fluorethyl-2-yl | nh2 | H |
1-fluorprop-3-yl | nh2 | H |
1-fluorbut-4-yl | nh2 | H |
1-fluorhex-5-yl | nh2 | H |
chlormethyl | nh2 | H |
1-chloreth-2-yl | nh2 | H |
l-chlorprop-3-yl | nh2 | H |
l-chlorbut-4-yl | nh2 | H |
brommethyl | nh2 | H |
l-brometh-2-yl | nh2 | H |
l-bromprop-3-yl | nh2 | H |
l-brombut-4-yl | nh2 | H |
vinyl, l-propen-2-yl, l-buten-4-yl, l-penten-5-yl, | nh2 | H |
l-hexen-6-yl | nh2 | H |
cyklopropyl | nh2 | H |
cyklobutyl | nh2 | H |
cyklopentyl | nh2 | H |
cyklohexyl | nh2 | H |
R | A | A’ |
methyl | ch3 | H |
ethyl | ch3 | H |
propyl | ch3 | H |
butyl | ch3 | H |
pentyl | ch3 | H |
hexyl | ch3 | H |
isopropyl | ch3 | H |
/nezávisle/ /nezávisle/
-11CZ 281684 B6
Tabulka I - pokračování
R | A | A’ |
isobutyl | ch3 | H |
t-butyl | ch3 | H |
isopentyl | ch3 | H |
isohexyl | ch3 | H |
fluormethyl | ch3 | H |
l-fluorethyl-2-yl | ch3 | H |
l-fluorprop-3-yl | ch3 | H |
l-fluorbut-4-yl | ch3 | H |
l-fluorhex-5-yl | ch3 | H |
chlormethyl | ch3 | H |
l-chloreth-2-yl | ch3 | H |
1-chlorprop-3-y1 | ch3 | H |
l-chlorbut-4-yl | ch3 | H |
brommethyl | ch3 | H |
l-brometh-2-yl | ch3 | H |
l-bromprop-3-yl | ch3 | H |
l-brombut-4-yl | ch3 | H |
vinyl | ch3 | H |
l-propen-2-yl | ch3 | H |
l-buten-4-yl | ch3 | H |
l-penten-5-yl | ch3 | H |
l-hexen-6-yl | ch3 | H |
cyklopropyl | ch3 | H |
cyklobutyl | ch3 | H |
cyklopentyl | ch3 | H |
cyklohexyl | ch3 | H |
R | A | a A' |
methyl | JI | |
ethyl | ||
propyl | ||
butyl | ||
pentyl | ||
hexyl | ||
isopropyl | ||
isobutyl | ||
t-butyl | ||
isopentyl | ||
isohexyl | ||
fluormethyl |
/nezávisle/ spolu vytvářejí »
-12CZ 281684 B6
Tabulka I - pokračování
R l-fluorethyl-2-yl 1-fluorprop-3-yl 1-fluorbut-4-y1 1-fluorhex-5-yl chlormethyl 1-chloreth-2-yl 1-chlorprop-3-y1 l-chlorbut-4-yl brommethyl l-brometh-2-yl l-bromprop-3-yl 1-brombut-4-y1 vinyl l-propen-2-yl l-buten-4-yl l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl methyl ethyl propyl butyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl
1-fluorethyl-2-yl 1-fluorprop-3-y1 1-fluorbut-4-yl 1-fluorhex-5-y1 chlormethyl 1-chlorprop-3-y1 l-chlorbut-4-yl brommethyl l-brometh-2-yl l-bromprop-3-yl l-brombut-4-yl vinyl
1-propen-2-yl l-buten-4-yl l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl
A a A’ spolu vytvářejí
-13CZ 281684 B6
Tabulka I - pokračování
R methyl ethyl propyl butyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl
1-fluorethyl-2-yl
1-fluorprop-3-y1
1-fluorbut-4-y1
1-fluorhex-5-yl chlormethyl l-chloreth-2-yl
1-chlorprop-3-y1 l-chlorbut-4-yl brommethyl l-brometh-2-yl
1-bromprop-3-y1 l-brombut-4-yl vinyl l-propen-2-yl l-buten-4-yl l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl
R methyl ethyl propyl butyl pentyl hexyl isopropyl isobutyl t-butyl isopentyl isohexyl fluormethyl
1-fluorethyl-2-yl
1-fluorprop-3-yl
1-fluorbut-4-yl
1-fluorhex-5-yl chlormethyl l-chloreth-2-yl
A' spolu vytvářejí
A' spolu vytvářej i a
-14CZ 281684 B6
A' spolu vytvářej í
Tabulka I - pokračování
R A
1-chlorprop-3-yl l-chlorbut-4-yl brommethyl 1-brometh-2-y1 1-bromprop-3-y1 l-brombut-4-yl vinyl
1-propen-2-y1 l-buten-4-yl l-penten-5-yl l-hexen-6-yl cyklopropyl cyklobutyl cyklopentyl cyklohexyl
V obecném vzorci I znamená R s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Jakožto výhodná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se uvádí skupina methylová. Jakožto výhodná halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se uvádí fluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Dále se jakožto fluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku uvádí 2-fluoreth-l-ylová skupina.
V obecném vzorci I s výhodou skupinu obecného vzorce
A a A’ spolu dohromady vytváří /¼
3“ ^xi ne bo
Je dále výhodné, jestliže Y znamená atom dusíku a A a A’ spolu dohromady vytváří skupinu vzorce např. je výhodná sloučenina vzorce
-15CZ 281684 B6 nebo její farmaceuticky vhodná sůl. Jakožto další dvě výhodné sloučeniny obecného vzorce I se uvádějí sloučeniny, kde R znamená methylovou skupinu nebo 2-fluoreth-l-ylovou skupinu.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I pro ošetřování infekčních onemocnění lidí a jiných živočichů a farmaceutických prostředků, vhodných k takovému ošetřování. V takovém případě se lidem nebo živočichům podává antibioticky účinná netoxická dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Antibioticky účinným množstvím je přibližně 25 mg až přibližně 2 g. Sloučenina, její sůl nebo ester se může podávat ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek v průběhu dne. Ošetřování může trvat týden nebo 10 dní, nebo i déle v závislosti na trvání infekce. Příslušný režim a dávka závisejí na takových faktorech, jako je hmotnost a stáří nemocného, příslušná nákaza, závažnost onemocnění, zdravotní stav ošetřovaného a schopnost ošetřovaného přijímat antibiotika.
Cefalosporin se může podávat parenterálně, subkutánně nebo rektálně. Jako v jiných případech β-laktamových antibiotik se ošetřování může provádět profylakticky k předcházení infekci po vystavení nákaze, nebo lépe před vystavením možné nákaze, například před operací. Antibiotikum se může podávat o sobě známými způsoby, například injekční stříkačkou nebo intravenózné.
Farmaceuticky vhodné soli, jak shora uvedeno, mohou být vhodnými formami antibiotik pro přípravu antibiotických prostředků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují antibioticky účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné netoxické soli a farmaceuticky vhodný nosič, excipient nebo ředidlo.
Parenterální prostředky antibakteriálních činidel pro vstřikování se formulují s vodou pro vstřikování, s Ringerovým roztokem, s fyziologickým roztokem nebo s glukózovým roztokem. Antibiotika se mohou podávat ve formě intravenózní infuzní kapaliny.
Pro parenterální podání se antibakteriální činidlo obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl může s výhodou připravovat ve formě krystalického prášku nebo lyofilizovaného prášku a může se plnit do fiol. Takové fioly mohou obsahovat přibližné 100 mg až přibližně 2 g antibiotika na fiolu.
Vynález se také týká nových meziproduktů obecného vzorce II co,»
-16CZ 281684 B6 kde znamená
R° aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu,
R' atom vodíku nebo chráněnou karboxyskupinu a A a A’ dohromady skupinu obecného vzorce
kde znamená
X atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu nebo karboxyskupinu a
Y atom dusíku nebo uhlíku.
V obecném vzorci II znamená výraz chráněná karboxyskupina esterový derivát karboxylové kyseliny, běžně používaný k blokování nebo chránění skupiny karboxylové kyseliny při provádění reakcí na jiných funkčních skupinách. Jakožto příklady takových chránících skupin se uvádějí skupina 4-nitrobenzylová, 4-methoxybenzylová, 3,4-dimethoxybenzylová, 2,4-dimethoxybenzylová, 2,4,6-trimethoxybenzylová, 2,4,6-trimethylbenzylová, pentamethylbenzylová, 3,4-methylendioxybenzylová, benzhydrylová, 4,4’-dimethoxybenzhydrylová, 2,2',4,4'-tetramethoxybenzhydrylová, t-butylová, t-amylová, tritylová, 4-methoxytritylová, 4,4'-dimethoxytritylová, 4,4'-4’’-trimethoxytritylová, 2-fenylprop-2-ylová, trimethylsilylová, t-butyldimethylsilylová, fenacylová, 2,2,2-trichlorethylová, p-/trimethylsilyl/ethylová, p-/di/n-butyl/methylsilyl/ethylová, p-toluensulfonylethylová,4-nitrobenzylsulfonylethylová, allylová, cinnamylová, l-/trimethylsilylmethyl/prop-l-en-3-ylová a podobné skupiny. Použitá skupina pro chránění karboxyskupiny nemá rozhodující význam, pokud je pak chráněná skupina stálá za podmínek následující reakce nebo následujících reakcí na jiných místech molekuly a pokud se může ve vhodné chvíli odstranit bez narušení ostatní molekuly. Obzvláště je důležité nepodrobovat molekulu s chráněnou karboxyskupinou působení silných nukleofilních zásad nebo redukčním podmínkám za použití vysoce aktivovaných kovových katalyzátorů, jako je Raneyův nikl. /Takovým tvrdým podmínkám je třeba se také vyhnout při odstraňování skupiny, chránící aminoskupinu/. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupina allylová, benzhydrylová a p-nitrobenzylová Může se také používat podobných skupin, chránících karboxyskupinu, jakých se používá v chemii cefalosporinu, penicilinu a peptidů. Příklady takových skupin jsou uvedeny v publikaci E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenům Press, New York, N. Y., 1973, kapitola 5, a T. W. Greene,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1981, kapitola 5.
Výrazem chráněná aminoskupina, užívaným v souvislosti s obecným vzorcem II, se vždy míní aminoskupina, substituovaná béžně používanými skupinami pro blokování nebo chránění aminoskupiny při reagování jiných skupin takové sloučeniny. Jakožto pří-17CZ 281684 B6 klady skupin, chránících aminoskupinu, se uvádějí skupina formylová, tritylová, t-butoxykarbonylová, ftalimidová skupina, dále blokující skupiny urethanového typu, jako jsou příkladně skupina benzyloxykarbonylová, 4-fenylbenzyloxykarbonylová, 2-methylbenzyloxykarbonylová, 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 3-chlorbenzyloxykarbonylová, 2-chlorbenzyloxykarbonylová, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonylová, 4-brombenzyloxykarbonylová, 3-brombenzyloxykarbo nylová, 4-nitrobenzyloxykarbonylová, 4-kyanobenzyloxykarbonylová,
2-/4-xenyl/isopropoxykarbonylová, 1,1-difenyleth-l-yloxykarbonylová, 1,1-difenyl-prop-l-yloxykarbonylová, 2-fenylprop-2-yloxykarbonylová, 2-/p-toluyl/prop-2-yloxykarbonylová, cyklopentanyloxykarbonylová, 1-methylcyklopentanyloxykarbonylová, cyklohexanyloxykarbonylová, 1-methylcyklohexanyloxykarbonylová, 2-methycyklohexanyloxykarbonylová, 2-/4-toluylsulfonyl/ethoxykarbonylová
2-/methylsulfonyl/ethoxykarbonylová, 2-/trifenylfosfino/ethoxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová /FMOC/, 2-trimethylsilyl/ethoxykarbonylová, allyloxykarbonylová, l-/trimethylsilylmethyl/prop-l-enyloxykarbonylová, 5-benzisoxalylmethoxykarbonylová, 4-acetoxybenzyloxykarbonylová, 2,2,2,-trichlorethoxykarbonylová, 2-ethynyl-2-propoxykarbonylová, cyklopropylmethoxykarbonylová, 4-decyloxy/benzyloxykarbonylová, isobornyloxykarbonylová,
1- piperidyloxykarbonylová a skupina benzoylmethylsulfonylová;
2- /nitro/fenylsulfenylová, difenylfosfinoxidová a podobné skupiny, chránící aminoskupinu. Druh skupiny, chránící aminoskupinu, nemá rozhodujícího významu, pokud je tato chránící skupina stálá za podmínek následující reakce nebo následujících reakcí na jiných místech molekuly a pokud se ve vhodné chvíli může odstranit bez narušení zbývající molekuly. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupina allyloxykarbonylová, fenoxyacetylová, t-butoxykarbonylová a tritylová skupina. Podobné skupiny, chránící aminoskupinu, jsou také známy z chemie cefalosporinu, penicilinu a peptidů. Další případy takových skupin jsou popsány v publikaci J. W. Bartoň, Protective Groups in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, E., Plenům Press, New York, N. Y., 1973, kapitola 2, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, X. Y., 1981 kapitola 7.
V obecném vzorci II je výhodné, když A a A'spolu dohromady vytvářejí skupinu obecného vzorce
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
Je zvláště výhodné, jestliže A a A' spolu dohromady vytvářejí skupinu vzorce
za vytvoření sloučeniny obecného vzorce
-18CZ 281684 B6
N kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou užitečnými meziprodukty při přípravě antibakteriálních činidel obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsobem jako sloučeniny obecného vzorce I náhradou 3-triftalového podílu žádaným thiolem obecného vzorce
Hí za použití v poloze 7 chráněného aminojádra. Konečné produkty obecného vzorce I se pak mohou připravovat z meziproduktu obecného vzorce II případným odstraněním chránící skupiny v poloze 7 a následnou acylaci žádanou acylovou skupinou a následným odstraněním skupin, chránících aminoskupinu/karboxyskupinu.
Vynález blíže objasňují následující příklady praktického provedení, které však nejsou míněny jako jakékoliv omezení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
7p-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Tato sloučenina se může připravit způsobem, který popsal Chauvette, americký patentový spis číslo 4,064,343.
Příprava 2
3-/t-butyloxykarbonyl/amino pyridin
Rozpustí se 76,13 g /0,81 mol/ 3-aminopyridinu v 500 ml vody spolu se 150 ml t-butanolu a 34 g /0,85 mol/ hydroxidu sodného za chlazení v ledové lázni a zpracovává se 200 g /0,92 mol/ di-t-butyldikarbonátu. Po 2,5 dnech se přidá dalších 100 g di-tbutyldikarbonátu. Reakční směs se pak vlije do směsi ethylacetátu a vody. Organická fáze se oddělí a zbylá vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se vysuší bez-19X, υ vodým síranem sodným, zkoncentrují se ve vakuu a čistí se chromatograf ií, čímž se získá 97 g /80 % teorie/ žádané sloučeniny.
1H NMR: /300 MHz, CDClg/ δ 8,43 /d, J = 1,5 Hz, 1 H/, 8,26 /d,
J = 3 Hz, 1H/, 7,97 /široké - 7,20 /m, 1H/, 6,81 /široké s, | d, J = 6 HZ, 1H/, 7,24 1H/, 1,51 /s, 9H/. | ||
IR: | /KBr, | cm“1/ 3167, 2986, 1716, | 1598, 1545, 1407, 1566, |
1288, | 1233, 1154, 1017. |
MS: FDMS m/e 195 /M+/.
UV: /ethanol/ = 281 nm / e = 3350/, /<= 235 nm / e = 15200/.
Příprava 3
3-/t-Butyloxykarbonyl/amino-4-merkaptopyridin
Rozpustí se 10 g /51,5 mmol/ 3-/t-butyloxykarbonyl/aminopyridinu ve 110 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na -78 ’C v dusíku. Přidá se 80 ml /128 mmol, 1,6 M v hexanech/ n-butyllithia ve dvou podílech. Reakční směs se pak vnese na lázeň acetonu a ledu, aby se vzniklá pevná látka rozpustila. Po přibližně dvou hodinách se reakční směs ochladí na teplotu -78 ’C a zpracovává se 2 g /7,8 mmol/ elementární síry. Po půl hodině se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se rychle ochladí nasyceným roztokem chloridu amonného. Zpracuje se chromatografií za použití 50% systému hexan/ethylacetát, čímž se získá 5,24 g /45 % teorie/ žádané sloučeniny. Teplota tání je 170 až 171 ’C /za rozkladu/.
1H NMR: /300 MHz, DMSO-dg/ 5 12,88 /široké s, 1H/, 8,95 /s, 1H/,
8,45 /široké s, 1H/, 7,62 /široké d, J = 3 Hz, 1H/, 7,44 /d, J = 3 Hz, 1H/, 1,49 /s, 9H/.
IR: /KBr, crn“1/ 3239, 2978, 2885, 2741, 1721, 1608, 1530,
1492, 1436, 1384, 1213, 1161, 1085.
MS: FDMS m/e 227 /M+/.
UV: /ethanol/ % = 345 nm / e = 19600/, % = 259 nm / e = 10200/, % = 224 nm / e = 17200/.
Příprava 4
3-Amino-4-merkaptopyrid inhydrochlorid
Rozpustí se 13,78 g /0,06 mol/ 3-/t-butyloxykarbonyl/amino-4-merkaptopyridinu v kyselině octové /250 ml/ a přidá se do ledového roztoku přibližně 3N chlorovodíkové kyseliny v kyselině octové, přičemž se tento roztok připraví probubláváním chlorovodíku plynného ledovou kyselinou octovou /100 ml/. Po přibližně 4 hodinách se vytvořená pevná látka odfiltruje, promyje se di-20CZ 281684 B6 ethyletherem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 10,4 g /přibližně 100 % teorie/ žádané sloučeniny. Teplota tání je vyšší než 200 °C.
1H NMR: /300 MHz, DMSO-dg/ δ 8,17 /s, 1H/, 7,99 /d, J = 3 Hz,
1H/, 7,81 /d, J = 3 Hz, 1H/, 5,60 - 4,00 /široké, 4 H/.
IR: /KBr, cm“1/ 3184, 3054, 2848, 1639, 1586, 1482, 1442,
1134, 1123.
MS: FDMS m/e 126 /M-36/.
UV: /ethanol/ = 355 nm / e = 13900/,
Λ = 264 nm / e = 6830/,
Λ = 223 nm / e = 13100/.
Příprava 5
2-Merkapto-5-pyridinothiazol
Rozpustí se 13 g /0,198 mol/ hydroxidu draselného ve 32 ml vody a 154 ml methanolu. Roztok se pak zpracuje 3,8 ml /0,063 mol/ sirouhlíku a přidá se 10,4 g /0,06 mol/ 3-amino-4-merkaptopyridinhydrochloridu. Míchá se pod zpětným chladičem přes noc, reakční směs se pak k odbarvení zpracuje uhlím a zfiltruje se přes hmotu Hyflo Super Cel. Filtrát se okyselí kyselinou octovou, čímž se vytvoří pevná látka. Získaná pevná látka se vysuší ve vakuu při teplotě 50 ’C v průběhu přibližně 3 hodin a pak při teplotě místnosti v průběhu přibližně 2,5 dní, čímž se získá 8,19 g /81 % teorie/ žádané sloučeniny. Teplota tání je vyšší než 310 *C za rozkladu.
1H NMR: /300 MHz, DMSO-dg/ δ 14,03 /široké s, 1H/, 8,46 /S, 1H/
8,33 /d, J = 6 HZ, 1H/ 7,75 /d, J = 6Hz, 1H/.
IR: /KBr cm1/ 3440 /široké/, 2650 /široké/, 2510 /široké/,
1528, 1457, 1305, 1294, 1265, 1256, 1039, 1024, 815.
MS: El MS m/e 168 /M+/.
Příprava 6
2-Isothiokyanáto-3-nitropyridin
Smísí se 10 g 2-chlor-3-nitropyridinu, 8 g isothiokyanátu draselného a 75 ml kyseliny octové a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se pak ochladí a vlije se do 400 ml směsi ledu a vody. Vzniklá pevná látka se promyje vodou, znovu se rozpustí v ethylacetátu a promyje se /4x/ vodou. Ethylacetátový roztok se pak zpracuje aktivním uhlím, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se k suchu, čímž se získá 3,72 g žádané sloučeniny o teplotě tání 115 až 118 ’C.
1H NMR: /300 MHZ, CDCl·,/ δ 8,62 /m, 1H/, 8,22 /d, J = 6Hz, 1H/,
7,46 /m, 1H/.
-21II
Příprava 7
2-Merkapto-3-nitropyridin
Zpracovává se 50 ml ethanolu 612 mg sodíku za snížené teploty /v ledové lázni/ a v podstatě za bezvodých podmínek. Reakční směs se pak zpracovává 3,6 g /0,02 mol/ /po částech/ 2-isothiokyanáto-3-nitropyridinu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin, zředí se 250 ml vody a odpaří se ve vakuu. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a zahodí se. Roztok se pak okyselí kyselinou octovou na hodnotu pH 4,5 a vytvoří se žlutočervené krystaly. Žádaná sloučenina se odfiltruje, promyje se vodou, a vysuší se ve vakuu nad sikativem, čímž se získá 1,1 g produktu o teplotě tání 185 až 187 °C /za rozkladu/.
ΧΗ NMR: /300 MHz, CDC13/ δ 8,09 /d, J = 7Hz, 1H/, 7,89 /d, J =
7Hz, 1H/, 6,84 /dd, J = 6, 3 Hz, 1H/.
IR: /KBr cm“1/ 3119, 2872, 1611, 1577, 1527, 1349, 1330,
1240, 1141.
MS: El MS m/e 126 /M+/.
Příprava 8
2-Merkapto-3-aminopyridin
Ochladí se 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v ledové lázni a zpracuje se 100 g /0,53 mol/ chloridu cínatého. Reakční směs se pak zpracovává 14 g /0,llmmol/ 2-merkapto-3-nitropyridinu po částech a míchá se po dobu tří hodin.
Reakční směs se pak odpaří k suchu, rozpustí se v 1 litru vody a zpracovává se plynným sirovodíkem po dobu 30 minut za zahřívání na parní lázni. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje se horkou vodou a vyhodí se. Spojené vodné podíly se odpaří k suchu. Získaná pevná látka se digeruje /2x/ horkým koncentrovaným hydroxidem amonným. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a vyhodí se a roztok hydroxidu amonného se odpaří, čímž se získá pevná vlhká látka, která se mobilizuje ve vodě. Žádaná žlutozelená sloučenina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 ‘C v přítomnosti sušidla. Výtěžek je 4,20 g /30 % teorie/. Teplota tání je 127 až 128 ’C.
XH NMR: 300 MHz, CDCl3/DMSO-d6/ δ 6,91 /m, 1H/, 6,65 /d, J =
5Hz, 1H/, 6,46 /m, 1H/, 5,03 /s, 2H/.
Příprava 9
2-Merkapto-7-pyridinthiazol
Rozpustí se 2,8 g /85 %/ hydroxidu draselného v 16 ml vody a 50 ml methanolu. Přidá se 2,6 g sirouhlíku a promyje se 30 ml methanolu. Přidá se 4mg /23,8 mmol/ 2-merkapto-3-aminopyridinu a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Po
-22CZ 281684 B6 ochlazení se reakční směs zpracovává aktivním uhlím a zfiltruje se přes hmotu Super Cel, přičemž se pak Super Cel promyje malým množstvím methanolu. Roztok se pak okyselí na hodnotu pH 5,5 kyselinou octovou. Žádaná sloučenina se vysráží z roztoku ve formě žlutavé pevné látky a vysuší se při teplotě 60 ’C v přítomnosti sušidla. Výtěžek je 3,29 g. Teplota tání je 285 až 287 °C /za rozkladu/.
1H NMR: /300 MHz, DMSO-dg/ δ 8,38 /dd, J = 3, 1,5 Hz, 1H/, 7,61 /dd, J = 4, 1,5 Hz, 1H/, 7,43 /dd, J = 5, 3 Hz, XH/, 3,33 /široké s, 1H/.
IR: /KBr cm-1/ 3040, 2700, 2540, 1597, 1523, 1399, 1311,
1302, 1274, 1132, 876.
MS: El MS m/e 169 /m+1/.
Příprava 10
Ethyl/2-/trifenylmethyl/-aminothiazol-4-yl/-2-brometh-l-yl-oximi“ noacetát
Rozpustí se 9,88 g /0,02 mol/ ethyl-/2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/oximinoacetátu ve 20 ml N,N*-dimethylformamidu a přidá se 8,28 g /0,06 mol/ práškovitého uhličitanu draselného. Míchá se po dobu půl hodiny, pak se přidá 17,3 ml 1,2 dibromethanu a reakční směs s míchá přes noc v prostředí argonu.
Reakční směs se pak vlije do 100 ml dichlormethanu a 200 ml vody. Vodná vrstva se opět extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové fáze se promyjí vodou a solankou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří se ve vakuu za získání oleje. Kapalinovou chromatografii /25% hexan/dichlormethan/ se získá 7,16 g /63,4 % teorie/ žádané sloučeniny o teplotě tání 55 “C.
1H NMR: /300 MHz, CDC13/ δ 7,32 /s, 15H/, 6,52 /s, 1H/, 4,55
- 4,46 /m, 2H/, 4,38 /q, J = 4 Hz, 2H/, 3,63 - 3,53 /m,
2H/, 1,37 /t, J = 4 Hz, 3H/.
Elementární analýza:
vypočteno: C: 59,58, H:4,64, N:7,44;
nalezeno : C: 59,36, H:4,61, N:7,18.
Příprava 11
Ethyl-/2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yl-oximinoacetát
Žádaná sloučenina se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 10 za použití l-brom-2-fluorethanu jakožto alkylačního činidla. Výtěžek je 3,3 g.
ΧΗ NMR: /300 MHz, DMSO-dg/ δ 8,77 /s, 1H/, 7,39 - 7,12 /m, 5H/,
-23I. 11
6,92 /s, 1H/, 4,60 /t, J = 3Hz, 1H/, 4,44 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,26 /t, J = 3 HZ, 1H/, 4,16 /t, J =3 Hz, 1H/, 4,16 /t, J = 3 HZ, 1H/, 3,90 /q, J = 4 Hz, 2H/, 1,06 /t, J = 4 Hz, 3H/.
Příprava 12 /2-/Trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yl-oximinacetinová kyselina
Rozpustí se 2,5 g /5 mmol/ ethyl-/2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl/-2-fluoreth-l-yl-oximinoacetátu podle přípravy 11 ve 20 ml ethanolu a 5 ml /10 mmol/ 2 N hydroxidu sodného. Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě 50 ’C, přičemž vykrystaluje sodná sůl kyseliny. Tato pevná látka se suspenduje v systému voda/trichlormethan a okyselí se 1N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se opět extrahuje trichlormethanem a spojené trichlormethanové fáze se promyjí vodou a solankou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Trichlormethanová fáze se pak odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,52 g /63,9 % teorie/ žádané sloučeniny ve formě pěny. Teplota tání je 125,33 ’C /za rozkladu/.
XH NMR /300 MHz, CDC13/ 5 9,70 /široké s, 1H/, 7,30 - 7,22 /m,
15H/, 6,52 /S, 1H/, 4,65 /t, J =3 Hz, 1H/, 4,49 /t, J = 3 HZ, 1H/, 4,37 /t, J = 3 Hz, 1H/, 4,27 /t, J = 3 Hz, 1H/.
IR /CDC13, cm”1/ 3000, 1735, 1592, 1529, 1449, 1186, 1070, 1035.
Příklad 1 β — C/2-Aminothiazol-4-yl/-/Z/-methoximinoacetyl]amino-3-[2-/5-pyridinothiazolothio/]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
A. 73“[/2-/Trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl-/Z/-methoximinoacetyl]amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Suspenduje se 39,8 g /0,17 mol/ 7p-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 800 ml N,N'-dimethylformamidu a zpracuje se 100 g /0,49 mol/ bis/dimethylsilyl/močoviny a udržuje se na teplotě přibližné 50 “C až 65 C po dobu přibližné jedné hodiny.
V jiné nádobě se rozpustí 100 g /0,21 mol/ 2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl-/Z/-methoximinooctové kyseliny v 800 ml N,Ν’-dimethylformamidu a ochladí se v lázni acetonu a vody. Reakční směs se pak zpracuje 23 ml /0,21 mol/ N-methylmorfolinu a pak 25 g /0,20 mol/ oxalylchloridu.
V první shora uvedené reakční nádobě se reakční směs zpracovává 32 ml /0,40 mol/ pyridinu a přenese se kanylou do druhé reakční nádoby v průběhu 50 minut.
Reakční směs se pak vlije přibližně do 2,5 litrů směsi ledu a vody a vzniklá pevná látka se suší na vzduchu, čímž se získá 116 g žádané sloučeniny /3:1 Δ3 : Δ2 směs/.
-24CZ 281684 B6 XH NMR: /300 MHZ, DMSO-dg/ δ 9,61 /d, J = 9Hz, 1H/, 8,83 /s, 1H x 1/4/, 8,80 /s, 1H x 3/4/, 7,46 - 7,10 /široké m, 15H/,
6,83 /S, 1H/, 6,68 /s, 1H X 1/4/, 5,72 - 5,66 /m, 1H
X 3/4/, 5,60 - 5,54 /m, 1H X 1/4/, 5,23 - 5,17 /m, 1H
X 1/4/, 5,20 /d, J = 5 Hz, 1H X 3/4/, 4,83 /s, 1H
X 1/4/, 3,80 /S, 3H/, 3,79 /ABq, J = 20 Hz, 2H X 3/4/.
B. Benzhydryl-7p-[2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl-/Z/-methoximinoacety1]amino-3-chlor-3-cef em-4-karboxylát
Produkt podle odstavce A se rozpustí v 500 ml CH3CN a zpracovává se 10 g /XS/ difenyldiazomethanu a míchá se při teplotě místnosti po dobu přibližně 2,5 dní. Reakční směs se pak rychle ochladí kyselinou octovou a zkoncentruje se ve vakuu za použití toluenu k azeotropnímu nadbytku kyseliny octové. Čistí se chromatograf ií /25 % a 50 % ethylacetát/hexan/ za získání 15,46 g 2 :1 / Δ2 / Δ3/ směsi.
XH NMR: /300 MHZ, DMSO-dg/ δ 9,60 /d, 6Hz, 1H/, 8,80 /s, 1H/,
7,46 - 7,02 /široké m, 25H/, 6,92 /s, 1H X 1/3/, 6,88 /s, 1H X 2/3/, 6,84 /s, 1H X 2/3/, 6,78 /s, 1H x 2/3/,
6.67 /s, 1H X 1/3/, 5,76 - 5,70 /m, 1H x 1/3/, 5,51
- 5,45 /m, 1H X 2/3/, 5,28 - 5,22 /m, 1H X 1/3/, 5,26 /s, 1H x 2/3/, 5,12 /d, J = 4Hz, 1H x 2/3/, 3,79 /ABq,
J = 19ΗΖ, 2H X 1/3/, 3,77 /s, 3H/.
C. Benzhydryl 7β-[2-/trifenylmethyl/aminothiazol-4-yl-/Z/-methoximino]acetyl-3-[2-/5-pyridinothiazolthio/]-3-cefem-4-karboxylát
Promyje se 92 mg /2,3 mmol; 60% v oleji/ hydridu sodíku hexany a suspenduje se v 50 ml tetrahydrofuranu a zpracuje se 390,9 mg /2,3 mmol/ 2-merkapto-5-pyridininothiazolu a zahřívá se. Tento roztok se převede kanylou do 5,7 g /2,3 mmol/ sloučeniny, připravené podle odstavce B, rozpuštěné v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se pak zpracovává 15 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a vlije se do směsi ethylacetátu a vody. Organická fáze se promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Čistí se sloupcovou chromatografii /za použití systému 75 % - 90 % ethylacetát/hexan/ a pak vykrystaluje čistý 3 isomer /0,31 g 34 % teorie/.
XH NMR: /300 MHZ, DMSO-dg/ δ 9,70 /d, J = 9HZ, 1H/, 9,10 /s,
1H/, 8,79 /s, 1H/, 8,47 /d, J = 7Hz, 1H/, 8,08 /d, J =
7Hz, 1H/, 7,38 - 7,03 /široké m, 25 H/, 6,91 /s, 1H/,
6.68 /s, 1H/, 5,90 - 5,82 /m, 1H/, 5,37 /d, J = 8Hz, 1H/, 3,83 /ABq, J = 20HZ, 2H/, 3,78 /s, 3H/.
IR: /KBr, cm“1/ 3402 /široké/, 3030, 2938, 1786, 1738, 1695,
1522, 1496, 1371, 1278, 1223, 1044, 700.
MS: FABMS m/e 958 /m+/·
OR: [a]D = -133,33’ e 589 nm, 5 mg/DMSO.
Elementární analýza:
-2511 vypočteno: C: 63,93; H: 4,10; N: 10,23 ;
nalezeno : C: 64,19; H: 4,06; N: 10,43.
D. Odstranění chránící skupiny k získání 7p-[/2-aminothiazol-4-yl/-/Z/-methoximinoacetyl-]amino-3-[2-/5-pyridinothiazolothio/]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Suspenduje se 0,42 g /438 mmol/ produktu podle odstavce C v 7 ml triethylsilanu a 10 ml dichlormethanu a zpracovává se 5 ml kyseliny trifluoroctové za míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zkoncentruje ve vakuu za použití toluenu k azeotropnímu nadbytku kyseliny trifluoroctové. Získaný zbytek se čistí reverzní fázovou chromatografií /10 % až 20 % systému CH3CN/voda/.
1H NMR: /300 MHz, DMSO-dg/ δ 9,75 /d, J = 9 Hz, 1H/, 9,18 /s,
1H/, 8,49 /d, J = 6Hz, 1H/, 8,19 /d, J = 6Hz, 1H/, 7,21 /široké s, 2H/, 6,71 /s, 1H/, 5,94 /dd, J = 5Hz, 10Hz,
1H/, 5,35 /d, J = 6Hz, 1H/, 3,88 /ABq, J = 15 Hz, 2H/,
3,85 /S, 3H/.
IR: /KBr . crn1/ 3395, 1782, 1621, 1532, 1381, 1037.
MS: FABMS m/e 550 /m+/.
UV: /EtOH/ = 286 nm / e - 22700/, = 231 nm / e - 34200/.
OR: 5 mg/DMSO [α]θ = -123,26° @ 589 nm.
Příklad 2-5
Podle příkladu 2 až 5 se postupuje v podstatě stejně jako podle příkladu 1 za použití různých merkaptanů obecného vzorce
Příklad 2 β — C/2-aminothiazol-4-yl/-/Z/-/2-fluoreth-l-yl/oximinoacetyl]amino-3-[2-/5-pyridinothiazolo/]thio-3-cefem-4-karboxylová kyselina ΤΗ NMR: /300 MHz, DMSO-dg/; δ 9,70 /d, 1H, J = 10Hz/; 9,03 /S,
1H/; 8,39 /d, 1H, J = 5 Hz/; 8,03 /d, 1H, J = 5Hz/; 7,20 /S, 2H/; 6,72 /S, 1H/; 5,73 /m, 1H/; 5,19 /d, 1H, J = 7Hz/; 4,67 /t, 1H, J = 5Hz/; 4,55 /t, 1H, J = 5Hz/; 4,32 /t, 1H, J = 5Hz/; 4,22 /t, 1H, J = 5Hz/; 3,63 /ABq, 2H, J = 18Hz/.
IR: /KBr/ 3420, 1774, 1668, 1663, 1653, 1617, 1534, 1388 cm1
-26CZ 281684 B6
MS: | /FAB/ m/e |
UV: | /EtOH/ Λ |
OR: | [a]’ DMSO |
Příklad | 3 |
604 /m+1/.
288 nm / e = 21700/;
-89,22’.
232 nm / e = 31400/.
7p-[/2-Aminothiazol-4-yl/-/Z/-/2-fluoreth-l-yl/-oximinoacetyl]amino-3“[2-/7-pyridinothiazolothio/]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Výtěžek 13 % celkem /22,8 mg/.
1H NMR: /300 MHz, DMSO-dg/ δ 9,68 /d, 1H, J = 10Hz/; 8,25 /d,
1H, J = 5Hz/; 8,14 /d, 1H, J - 10Hz/; 7,45 /m, 1Hz/; 7,20 /s, 2H/; 6,72 /S, 1H/; 5,70 /m, 1H/; 5,20 /d, 1H, J = 5Hz/; 4,70 /t, 1H, J = 5Hz/; 4,53 /t, 1H, J = 5Hz/; 4,30 /t, 1H, J = 5Hz/; 4,20 /t, 1H, J = 5Hz/; 3,63 /ABq,
2H, J = 15Hz/.
MS: /FAB/ m/e = 604 /m+1/.
Příklad 4 β— C/2-Aminothiazol-4-yl/-/Z/-/2-fluoreth-l-yl/oximinoacetyl]amino-3-/thiazol-2-yl/thio-3-cefem-4-karboxylová kyselina Výtěžek je 63 mg /71 %/.
1H NMR: /300 MHz, DMSO-dg/ δ 9,67 /d, 1H, J = 10Hz/; 7,76 /s,
2H/; 7,20 /s, 2H/; 6,72 /s, 1H/; 5,80 - 5,70 /m, 1H/; 5,20 /d, 1H, J = 5Hz/; 4,66 /t, 1H, J = 5Hz/; 4,50 /t, 1H, J = 5 Hz/; 4,28 /t, 1H, J = 5Hz/; 4,19 /t, 1H, J = 5Hz/; 3,50 /ABq, 2H, J = 15Hz/.
IR: /KBr/ 3400, 1768, 1653, 1614, 1535, 1389, 1350, 1035 cm“1
MS: /FAB/ m/e = /m-1/ 553.
UV: /ethanol/ lambda = 284 nm/ = e = 14900/; 231 nm /e =
18100/.
Příklad 5
7-[2-Aminothiazol-4-yl-/z/-/2-fluoreth-l-yl/oximinoacetyl]acetylamino-3-[/benzthiazol-2-yl/thio]-3-cef em-4-kar boxy lová kyselina, sodná sůl 1H NMR: /300 MHz, DMSO-dg/ δ 9,67 /d, 1H, J = 10Hz/; 7,92 /d,
1H, J = 10 HZ; 7,78 /d, 1H, J = 10Hz/; 7,43 - 7,26 /m, 2H/; 7,20 /s, 2H/; 6,73 /s, 1H/; 5,66 /m, 1H/; 5,15 /d,
-27CZ 281684 B6
1H, J = 5Hz/; 4,70 /t, 1H, J = 5Hz/; 4,53 /t, 1H, J = 5Hz/; 4,30 /t, 1H, J = 5Hz/; 4,20 /t, 1H, J = 5Hz/; 3,64 /ABq, 2H, J = 15 Hz/.
MS: /FAB/ m/e = 603 /m+1/.
Testy účinnosti
Antibakteriální účinnost cefalosporinových antibiotik podle vynálezu dokládají výsledky zkoušek, shrnuté v tabulce I
Tabulka I
Bakterie
Kmen
Minimální inhibiční koncentrace (MIC, mcg/ml zkoušené sloučeniny)
Staphylococcus aureus | XI. 1 | 0,125 | 0,250 | 0,250 |
Staphylococcus aureus | V41 | 1,000 | 2,000 | 1,000 |
Staphylococcus aureus | X400 | 4,000 | 8,000 | 4,000 |
Staphylococcus aureus | S13E | 2,000 | 4,000 | 2,000 |
Staphylococcus epidermis | 270 | 2,000 | 4,000 | 2,000 |
Staphylococcus epidermis | 222 | 1,000 | 2,000 | 0,500 |
Streptococcus pyogenes | C2O3 | 0,008 | 0,008 | 0,008 |
Streptococcus pneumoniae | Park 1 | 0,015 | 0,008 | 0,008 |
Enterococcus sp. | X66 | 4,000 | 4,000 | 2,000 |
Enterococcus sp. | 2041 | 1,000 | 4,000 | 2,000 |
Hemophilus influenzae (b-lac-) | CL | 0,125 | 0,125 | 0,125 |
Hemophilus influenzae (b-lac-) | 76 | 0,060 | 0,125 | 0,125 |
Escherichia coli | N10 | 0,500 | 1,000 | 1,000 |
Escherichia coli | EC14 | 0,250 | 0,500 | 0,500 |
Escherichia coli | TEM | 0,500 | 0,500 | 0,500 |
Klebsiella sp. | X26 | 0,060 | 0,060 | 0,060 |
Klebsiella sp. | KAE | 128+ | 128+ | 128+ |
Enterobacter aerogenes | C32 | 2,000 | 2,000 | 1,000 |
Enterobacter aerogenes | EB17 | 2,000 | 4,000 | 2,000 |
Enterobacter cloacae | EB5 | 4,000 | 4,000 | 2,000 |
Enterobacter cloacae | 265A | 64,000 | 64,000 | 32,000 |
Salmonella sp. | X514 | 1,000 | 2,000 | 1,000 |
Salmonella sp. | 1335 | 2,000 | 4,000 | 2,000 |
Pseudomonas aeruginosa | X528 | 128+ | 128 | 128 |
Pseudomonas aeruginosa | X239 | 128+ | 128+ | 128+ |
Pseudomonas aeruginosa | P518 | 128+ | 128 | 128+ |
Pseudomonas aeruginosa | P572 | 128+ | 128+ | 128+ |
Serratia marcescens | X99 | 4,000 | 8,000 | 8,000 |
Serratia marcescens | SE13 | 8,000 | 16,000 | 8,000 |
Shigella sonnei | N9 | 1,000 | 1,000 | 1,000 |
Morganella morganii | PR15 | 0,500 | 1,000 | 1,000 |
Providendia stuartii | PR33 | 1,000 | 2,000 | 2,000 |
Providendia rettgeri | C24 | 0,500 | 1,000 | 0,500 |
Citrobacter freundii | CF17 | 1,000 | 4,000 | 2,000 |
Acinetobacter sp. | AC12 | 32,000 | 32,000 | 8', 000 |
-28CZ 281684 B6
Zkoušenou sloučeninou 1* je sloučenina podle příkladu 2
Zkoušenou sloučeninou 2* je sloučenina podle příkladu 3
Zkoušenou sloučeninou 3* je sloučenina podle příkladu 5
Průmyslová využitelnost
V poloze 3 různými substituenty substituované 3-cefemy jsou užitečné pro přípravu farmaceutických prostředků, účinných proti gram-negativním a gram-pozitivním bakteriím.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.Derivát 7β-(2-aminothiazol-4-yl)oximinoacetylamino-3-thiazol“=2-ylthio-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I kde znamenáR atom vodíku, alkylovou alkenylovou skupinu s 2 skupinu s 2 až 6 atomy se 3 až 6 atomy uhlíku s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, až 6 atomy uhlíku, alkinylovou uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinuA a A' dohromady skupinu obecného vzorcenebo kde znamenáX atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, nitroskupinu nebo karboxyskupinu aY atom dusíku nebo uhlíku,-29,1,, li a jeho farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Derivát 7β-(2-aminothiazol-4-yl)oximinoacetylamino-3-thiazol-2-ylthio-3-cefem-4-karboxylové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 3. Derivát 7β-(2-aminothiazol-4-yl)oximinoacetylamino-3-thiazol-2-ylthio-3-cefem-4-karboxylové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R methylovou skupinu nebo fluoralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
- 4. Derivát 7β-(2-aminothiazol-4-yl)oximinoacetylamino-3-thiazol-2-ylthio-3-cefem-4-karboxylové kyseliny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R fluorethylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
- 5. Derivát 7β-(2-aminothiazol-4-yl)oximinoacetylamino-3-thiazol-2-ylthio-3-cefem-4-karboxylové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Y atom dusíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 6. Derivát 7β-(2-aminothiazol-4-yl)oximinoacetylamino-3-thiazol-2-ylthio-3-cefem-4-karboxylové kyseliny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde A a A' vytvářejí skupinu vzorce a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
- 7. Derivát 7β-(2-aminothiazol-4-yl)oximinoacetylamino-3-thiazol-2-ylthio-3-cefem-4-karboxylové kyseliny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená R methylovou skupinu nebo fluorethylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam.
- 8. Meziprodukt pro přípravu derivátu 7β-(2-3ΐαίηο^ί3ζο1-4-γ1)οχίminoacetylamino-3-thiazol-2-ylthio-3-cefem-4-karboxylové kyseliny podle nároků 1 až 7 obecného vzorce II, kde znamená-30CZ 281684 B6R° aminoskupinu nebo aminoskupinu, chráněnou skupinami jako skupinou formylovou, terč.-butoxykarbonylovou, ftalimidovou, substituovanou skupinou karbonylovou, zvláště skupinou tritylovouR’ atom vodíku nebo skupinu, chránící karboxyskupinu, jako substituovanou benzylovou skupinu, substituovanou tritylovou skupinu a substituovanou silylovou skupinu, zvláště benzhydrylovou skupinu,A a A' dohromady skupinu obecného vzorce ikde znamenáX atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aIkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, nitroskupinu nebo karboxyskupinu aY atom dusíku nebo uhlíku.
- 9. Meziprodukt pro přípravu derivátu 7p-(2-aminothiazol-4-yl)oximinoacetylamino-3-thiazol-2-ylthio-3-cephem-4-karboxylové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce II, kde A a A’ vytvářejí skupinu vzorce a ostatní symboly mají v nároku 8 uvedený význam.
- 10.Farmaceutický prostředek s antibakteriální účinností, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 70-(2-aminothiazol-4-yl)oximinoacetylamino-3”thiazol-2-ylthio-3-cephem-4-karboxylové kyseliny podle nároků 1 až 7 spolu s alespoň jednou farmaceuticky vhodnou látkou ze souboru, zahrnujícího nosič, excipient a ředidlo.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64295991A | 1991-01-18 | 1991-01-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS1292A3 CS1292A3 (en) | 1992-08-12 |
CZ281684B6 true CZ281684B6 (cs) | 1996-12-11 |
Family
ID=24578768
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS9212A CZ281684B6 (cs) | 1991-01-18 | 1992-01-03 | Antibakteriální činidlo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5362722A (cs) |
EP (1) | EP0495584B1 (cs) |
JP (1) | JP3164390B2 (cs) |
KR (1) | KR920014818A (cs) |
CN (1) | CN1063286A (cs) |
AT (1) | ATE187729T1 (cs) |
AU (1) | AU642333B2 (cs) |
BR (1) | BR9200057A (cs) |
CA (1) | CA2058822C (cs) |
CZ (1) | CZ281684B6 (cs) |
DE (1) | DE69230415T2 (cs) |
ES (1) | ES2141096T3 (cs) |
FI (1) | FI920111A (cs) |
HU (1) | HUT60276A (cs) |
IE (1) | IE920085A1 (cs) |
IL (1) | IL100576A (cs) |
MX (1) | MX9200102A (cs) |
NO (1) | NO301330B1 (cs) |
NZ (1) | NZ241249A (cs) |
PT (1) | PT99983B (cs) |
RU (1) | RU2104280C1 (cs) |
YU (1) | YU2292A (cs) |
ZA (1) | ZA9224B (cs) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5077287A (en) * | 1991-01-18 | 1991-12-31 | Eli Lilly And Company | 3-thiazolylthio carbacephem antibacterial agents |
JPH05132488A (ja) * | 1991-08-13 | 1993-05-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体 |
JP2857532B2 (ja) * | 1992-03-12 | 1999-02-17 | 明治製菓株式会社 | 新規セファロスポリン誘導体 |
US5525599A (en) * | 1993-07-21 | 1996-06-11 | Eli Lilly And Company | 7-substituted-amino-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids |
US5496816A (en) * | 1994-03-14 | 1996-03-05 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
US5498777A (en) * | 1994-07-20 | 1996-03-12 | Merck & Co., Inc. | 3-thioheteroaryl cephalosporin compounds, compositions and methods of use |
TWI290136B (en) | 2000-04-05 | 2007-11-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
PL214669B1 (pl) | 2001-06-20 | 2013-08-30 | Daiichi Sankyo Company | Pochodne diaminy, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie |
US7365205B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5214789A (en) * | 1975-07-22 | 1977-02-03 | Shionogi & Co Ltd | Process for preparing 3-substiuted cephem compounds by ring closure |
ZA766941B (en) * | 1975-11-21 | 1978-06-28 | Merck & Co Inc | 3-(substituted thio)cephalosporins,derivatives and nuclear analogues thereof |
EP0009008A3 (de) * | 1978-09-08 | 1980-05-14 | Ciba-Geigy Ag | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
US4500526A (en) * | 1982-06-28 | 1985-02-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
GB8410992D0 (en) * | 1984-04-30 | 1984-06-06 | Glaxo Group Ltd | Process |
JPH0653739B2 (ja) * | 1984-11-15 | 1994-07-20 | 協和醗酵工業株式会社 | 3位置換カルバセフエム化合物 |
GB2177691A (en) * | 1985-07-18 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
US5142039A (en) * | 1987-07-31 | 1992-08-25 | Eli Lilly And Company | β-lactam antibiotics |
JP2568248B2 (ja) * | 1988-04-22 | 1996-12-25 | 第一製薬株式会社 | 3−セフェム−4−カルボン酸 |
JPH0686459B2 (ja) * | 1989-12-07 | 1994-11-02 | 明治製菓株式会社 | 3―置換チオ―3―セフエム化合物の製造法 |
DE69028285T2 (de) * | 1989-12-07 | 1997-03-20 | Meiji Seika Kaisha | Cephalosporinderivate, ihre Herstellung und Anwendungen |
IE65926B1 (en) * | 1990-07-19 | 1995-11-29 | Shionogi & Co | Thioalkylthio cephalosporin derivatives |
US5247073A (en) * | 1991-01-18 | 1993-09-21 | Eli Lilly And Company | 7-(Amino or protected amino)-3-thioheterobicyclic cephalosporins |
US5077287A (en) * | 1991-01-18 | 1991-12-31 | Eli Lilly And Company | 3-thiazolylthio carbacephem antibacterial agents |
JPH05132488A (ja) * | 1991-08-13 | 1993-05-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体 |
JPH09109037A (ja) * | 1995-10-23 | 1997-04-28 | Denso Corp | スライド機能付き締付け装置 |
-
1992
- 1992-01-01 IL IL10057692A patent/IL100576A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-02 ZA ZA9224A patent/ZA9224B/xx unknown
- 1992-01-03 CZ CS9212A patent/CZ281684B6/cs unknown
- 1992-01-03 RU SU5010403A patent/RU2104280C1/ru active
- 1992-01-06 CA CA002058822A patent/CA2058822C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-07 PT PT99983A patent/PT99983B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-01-08 NZ NZ241249A patent/NZ241249A/en unknown
- 1992-01-08 NO NO920102A patent/NO301330B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-01-09 ES ES92300181T patent/ES2141096T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-09 AT AT92300181T patent/ATE187729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-09 DE DE69230415T patent/DE69230415T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-09 AU AU10134/92A patent/AU642333B2/en not_active Ceased
- 1992-01-09 KR KR1019920000197A patent/KR920014818A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-01-09 HU HU9200082A patent/HUT60276A/hu unknown
- 1992-01-09 JP JP00222892A patent/JP3164390B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-09 EP EP92300181A patent/EP0495584B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-10 YU YU2292A patent/YU2292A/sh unknown
- 1992-01-10 BR BR929200057A patent/BR9200057A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-01-10 CN CN92100135A patent/CN1063286A/zh active Pending
- 1992-01-10 MX MX9200102A patent/MX9200102A/es unknown
- 1992-01-10 IE IE008592A patent/IE920085A1/en unknown
- 1992-01-10 FI FI920111A patent/FI920111A/fi unknown
- 1992-12-23 US US07/996,371 patent/US5362722A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0495584A3 (en) | 1992-11-04 |
JP3164390B2 (ja) | 2001-05-08 |
AU642333B2 (en) | 1993-10-14 |
ATE187729T1 (de) | 2000-01-15 |
IL100576A0 (en) | 1992-09-06 |
NO920102L (no) | 1992-07-20 |
AU1013492A (en) | 1992-07-23 |
NO301330B1 (no) | 1997-10-13 |
IE920085A1 (en) | 1992-07-29 |
FI920111A (fi) | 1992-07-19 |
YU2292A (sh) | 1994-11-15 |
EP0495584B1 (en) | 1999-12-15 |
PT99983B (pt) | 1999-06-30 |
ES2141096T3 (es) | 2000-03-16 |
DE69230415D1 (de) | 2000-01-20 |
HU9200082D0 (en) | 1992-03-30 |
EP0495584A2 (en) | 1992-07-22 |
RU2104280C1 (ru) | 1998-02-10 |
FI920111A0 (fi) | 1992-01-10 |
US5362722A (en) | 1994-11-08 |
IL100576A (en) | 1995-11-27 |
ZA9224B (en) | 1993-07-02 |
PT99983A (pt) | 1993-01-29 |
NZ241249A (en) | 1993-04-28 |
CA2058822C (en) | 2000-06-27 |
HUT60276A (en) | 1992-08-28 |
NO920102D0 (no) | 1992-01-08 |
CS1292A3 (en) | 1992-08-12 |
CN1063286A (zh) | 1992-08-05 |
KR920014818A (ko) | 1992-08-25 |
JPH04321691A (ja) | 1992-11-11 |
DE69230415T2 (de) | 2000-05-11 |
MX9200102A (es) | 1992-07-01 |
BR9200057A (pt) | 1992-09-08 |
CA2058822A1 (en) | 1992-07-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5077287A (en) | 3-thiazolylthio carbacephem antibacterial agents | |
FI80043C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade 3-aminometylcefalossporiner och nya mellanprodukter. | |
CZ281684B6 (cs) | Antibakteriální činidlo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
US5247073A (en) | 7-(Amino or protected amino)-3-thioheterobicyclic cephalosporins | |
FI73688B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 7-/2-(4-tiazolyl)-2-oxiimino-acetamido/-3- cefem-4-karboxylsyraderivats syn-isomerer. | |
US4382932A (en) | Isoquinolinium substituted cephalosporins | |
EP0266896B1 (en) | 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins | |
AU607487B2 (en) | 7-substituted-2,3-(dihydro)bicyclic pyrazolidinones | |
US5179088A (en) | 1-carba(dethia)cephalosporin antibiotics | |
US5272265A (en) | 3-(substituted or unsubstituted) thiazolo-1-carba (1-dethia)cephems | |
AU4608199A (en) | Propenyl cephalosporin derivatives | |
CZ2002993A3 (cs) | 7-acylamino-3-heteroarylthio-3-cefemkarboxylová kyselina, způsob její přípravy a antibakteriální prostředek, který ji obsahuje | |
JPH06192292A (ja) | 新規ポリペプチド化合物及びその塩 | |
MXPA93007966A (en) | Composites of cefem novedo | |
JPH05132494A (ja) | C−3ホスフインオキシド置換されたカルバセフアロスポリン類 | |
EP0250172A2 (en) | Cephalosporin compounds & processes for preparing the same | |
CA2036190A1 (en) | 1-carba (dethia) cephalosporin antibiotics | |
JPS61165394A (ja) | 新規セフエム化合物およびその製造法 | |
JPH0251432B2 (cs) |