CZ249897A3 - Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors - Google Patents

Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors Download PDF

Info

Publication number
CZ249897A3
CZ249897A3 CZ972498A CZ249897A CZ249897A3 CZ 249897 A3 CZ249897 A3 CZ 249897A3 CZ 972498 A CZ972498 A CZ 972498A CZ 249897 A CZ249897 A CZ 249897A CZ 249897 A3 CZ249897 A3 CZ 249897A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
hydrogen atom
carbon atoms
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ972498A
Other languages
English (en)
Inventor
Francois-Frederic Clerc
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of CZ249897A3 publication Critical patent/CZ249897A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
ΟΊ£θα
Vynález se týká nových inhibitorů farnesyl-mtranferázy, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, Vkťe^ tyto inhibitory obsahují jako účinnou látku. . |
Dosavadní stav techniky'
Inhibice farnesyl-transferázy a tudíž i farnesylace proteinu ras blokuje schopnost mutovaného proteinu ras transformovat normální buňky na buňky rakovinové.
- · - - c-Terminální sekvence genu řas obsahuje mótif CAAX” nebo Cys-Aaa^-Aaa2*-Xaa, kde Aaa znamená alifatickou aminokyselinu a Xaa znamená libovolnou aminokyselinu.
Je známo, že tetrapeptidy se sekvencí CAAX mohou inhibovat farnesylaci proteinu ras. V přihlášce PCT WO 91/16340 a v přihlášce EP 0 461 869 jsou popsány inhibiční peptidy farnesyl -transferázy Cys-Aaa-Aaa2~Xaa, jejichž zástupvi jsou zejména Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met a Cys-Val-Val-Met a které _ 6 vykazují inhibiční účinnost při koncentracích blízkých 10 nebo 107M.
Podstata vynálezu /
Nyní bylo nově zjištěno, a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že peptidy obecného vzorce I
vykazují inhibiční účinnost (IC^q) již pří koncentracích asi 10 8M.
V uvedeném obecném vzorci I
R^ znamená skupinu obecného vzorce Y-S-A”, ve kterém Y znamená atom vodíku nebo aminokyselinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny nebo alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu R^-S; ve které R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována fenylovou skupinou, nebo skupinu obecného vzorce II
ve kterém Xp R2, R'^, X^, Y2, X, R^, R'^ a R mají dále uvedené významy, a A^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována v poloze alfa skupiny (xp (γρ aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 4. uhlíkové atomy, alkanoýlaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxykarbonylaminoskupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
X-| a Y^ každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^-C=0,
R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahu jící 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována cyklohexylovou skupinou,
R'2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
X2 a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem .
uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^C=0,
R3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylcvou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž platí, že, když znamená alkylovou skupinu substituovanou h.ydroxyškupinou, potom může tvořit s karboxylovou skupinou v poloze alfa lakton,
R'3 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která je případně substituována alkoxyskupinou obsahující kaž 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující .
až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminoskupinou, jejíž každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlí kové atomy, nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými- substituenzy zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
V obecném vzorce I zejména
R1 znamená skupinu obecného vzorce Y-S-A*, ve kterém Y znamená atom vodíku nebo lysinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny obsahující nejvýše 20 uhlíkových atomů a A1 znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu, která je případně substituována aminoskupinou,
X^ a Yj každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu R2 znamená isopropylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, terc.butylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu,
R*2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X2 a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu 7^C=0, znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, která je substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou, merkap toskupinou, methylthioskupinou, methylsulfinylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou,
R'^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X · znamená atom kyslíku-a - - - - - - — ···· - R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 uhlíkové atomy, která je připadne substituována alkoxyskupinou, nebo fenylovou skupinu.
Obzvláště v uvedeném vzorci I znamená skupinu vzorce Y-S-A^-, ve kterém Y znamená atom vodíku a znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu, která je případně substituována aminoskupinou,
X^ a Y^ každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ké kterému jsou vázány, skupinu >C=0,
R2 znamená isopropylovou skupinu, 1-methylpropylovou.
skupinu, terc.butylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu,
R'2 znamená atom vodíku,
X2 a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu 7-C=0,
R3 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, která je substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou, merkaptoskupinou nebo methylthioskupinou,
R'^ znamená atom vodíku a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 uhlíkové atomy. ......
Obzvláště zajímavými peptidy podle vynálezu jsou peptidy obecného vzorce I, ve kterém
R^ znamená 2-merkaptoethylovou skupinu nebo 1-amino-2-merkaptoethylovou skupinu, X^.a Y^ každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu jlC=O, R^ znamená isopropylovou skupinu, a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu 3tC=O, R'2 znamená atom vodíku,
R^ znamená 2-methylthióethylovou skupinu nebo 2-methylsulfinylethylovou skupinu, R'3 znamená atom vodíku a R znamená atom vodíku.
Vynález- se také týká přípravy stereoizomerů látek uvedených, . ve,.. vzorci ,. (I),,. Zbytky .. aminokyselin .. -RjC tXJ tY.), R.CH(NRY) [C(XJ (Y.) ] a R,CH (NR Y) CO-OH mají preferenci konfigurace přírodních aminokyselin.
Vynález se také týká minerálních nebo organických soli a esterů látek uvedených ve vzorci (I).
Podle vynálezu tyto nové produkty obecného vzorce (1' mohou být získány v pevné fázi za použití syntézy
9-íluormethoxykarbonyiového derivátu (EMOC). V tom případě
-6skupiny thiolů jsou chráněny skupinami tritylovými nebo acetamidomethylovými, aminové funkce jsou chráněny skupinami Boc (t-butoxykarbonylovýmí) a funkce kyselin jsou chráněny ve formě butylesterů, alkoholové funkce jsou chráněny skupinami t-butyiovými a amidové a imidazolové funkce skupinami tritylovými.
Syntéza může být realizována na pryskyřici, která je uzavřena v extrakčních stříkačkách v pevné fázi 3cm3 z polyethylenu vysoké hustoty. Stříkačky jsou opatřeny teflonovým filtrem a dvoucestným uzávěrem z teflonu, uzavřené jsou zátkou s křidélky z polyethylenu vysoké hustoty, určené k jedinému použití. Kývavý pohyb stříkaček je zajištěn rotačním zařízením pro zkumavky na hemolysu. Promývání a filtrace -jsou prováděny na. extrakční .stanici v. pevné...fázi— . ,
Syntéza se provádí za použití 50 pmol pryskyřice. Vázání aminokyselin proběhne během jedné hodiny. 250 μπιοί aminokyseliny se vhodně chrání v přítomností 250 μπιοί 2-(lH-benzotriazol-1-)-1,1,3,3-tetramethyluronium, hexafluorofosfát (H3TU), 250 pmol N-hydroxybenzyltriazolu a
750 gmol diisopropylethylaminu v 1,2 ml směsi N-2-methylpyrrolidon (NMP)/dimethylformamidu (1/1 obj.). Odstranění chránící skupiny EMOC se provádí třemi následnými úpravami pryskyřice během dvakrát ječné minuty potom během dvaceti minut 2 ml piperidinu v 2% roztoku (obj./obj.) v N-2-methylpyrrolidonu.
Následující příklad blíže ilustruje vynález, aniž by však v jakémkoli směru omezoval jeho rozsah.
Příklad provedení vynálezu
Cys-(NMe)Val-[čis-3-fenyl-DL-propyl]-Met ' ' může ~ být ~ připraven následujícím způsobem:
μπιοί pryskyřice Fmoc-Met-chlortritylová pryskyřice se podrobí následujícímu postupu:
-Ί-odstranění chránící skupiny FMOC -pětkrát promývání 2 ml NMP -vazba FMOC-cis-3-fenyl-DL-prolinu -pětkrát promývání 2ml NMP -odstranění chránící skupiny FMOC -pětkrát promývání 2 ml NMP -vazba FMOC-N-methylvalinu -pětkrát promývání 2 ml NMP -odstranění chránící skupiny FMOC -pětkrát promývání 2 ml NMP -vazba FMOC-cystein(S-tritylu) -pětkrát promývání 2 ml NMP -odstranění chránící skupiny FMOC -pětkrát .promývání 2 ml NMP,
Syntéza končí izolací produktů. Produkty jsou izolovány zpracováním pryskyřice pomocí 10 ml směsi kyseliny trifluoroctové-fenolu-ethandithiolu-thioanisolu-vody v objemovém poměru 40:3:1:2:2 během jedné hodiny a 30 minut. Pryskyřice se potom oddělí filtrací. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku na rotační odparce (RC10-10 Jouan), opatřené lopatkovou pumpou a jímačem (-90°C) během 1,5 hodiny, přičemž teplota odpařovací komory se udržuje na 50 °C. Konečný objem koncentrátu je přibližně 1 ml. Produkt se potom sráží přidáním 15 ml směsi methyl-terc-buthyletheru a petroletheru (2:1 obj.), potom se odstředí. Usazenina se dále rozpustí v 1 ml kyseliny trifluorooctové, a opět sráží přídavkem 15 ml a promyta ještě 15 ml Produkt se potom suší za sníženého čistí vysokotlakou kapalinovou chromatograf ií (HPLC) na koloně C18 100 Á (250 x 10 mm,
BióRadj , eluuje ' gradientem acetonitilu, obsahujícím' 0,07 % kyseliny trifluorooctové (obj.) ve vodě, obsahující 0,07 % kyseliny trifluorooctové (obj.), průtokem 6 ml / min, a pak methyl-terc-butyletheru methyl-terc-buthyletheru tlaku (3,5 kPa) a
-8charaktarizován svým do aminokyseliny se na 9-fluoromethylse lyofilyzuje. Získaný produkt je hmotnostním spektrem.
Zavedení chránící skupiny FMOC provádí působením aminokyseliny chloroformiat (FMOC-chlorid) v bazickém prostředí. cis- a trans-fenylprolin v racemické formě mohou být získány za podmínek popsaných R. Sarges et J.R. Tretter, J. Org.
Chem., 39, 1710 (1974).
Pryskyřice FMOC-Met-chlortritylová se získá reakcí 250 μπιοί pryskyřice chlorotrichloridové (Novabiochem®) s jedním molem FMOC-Methioninu ve 2 ml dichlormethanu a 0,5 ml diisopropylethylenaminu během 30 minut. Po přidání 2 methanolu je. reakce sledována ještě 30 minut. Pryskyřice potom pětkrát promyje . 4 ml dichlormethanu a potom suší..
Inhibiční aktivita farnesyltřansferasy a farnesylace proteinu ras je blíže popsána v následujícím testu:
Aktivita farnesyltřansferasy je určena množstvím přeneseného (3H) farnesylu od (3H) farnesylpyrofosfátu (3H)FPP) na protein p21. Standardní reakční směs se skládá, pro konečný objem 60 ml, z 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl£, 5 mM dithiotreitolu, 0,2 % oktyl-p-D-glukopyranosidu, 200 pikomol p21, 4,5 pikomol (3HJFPP (61000 dprn / pikomol).
Reakce se zahajuje přídavkem asi 5 ng lidské farnesyltřansferasy čištěné z kultury buněk THPl. Po 20 minutové inkubaci při 37 °c na mikrotitrační destičce s 96 jamkami o velikosti 1 ml (Titer Plate®, Beckman) reakce se ukončí přídavkem 0,4 ml 0,1 % SDS v methanolu při 0 °C. Směs se potom přidá k 0,4 ml 30 % trichloroctové® (TCA) v methanolu. Destičky se ponechají jednu hodinu v mrazničce. Obsah sraženiny se tak zadrží na membráně ze skleněných s filtrační jednotkou (Combi vypláchne' 6 % kyselinou vodě. Membrány se suší v ml se vláken® (Filtermat®, Pharmacia) Cell 'Harvester®, Skarton) a trichloroctovou v destilované mikrovlně troubě, potom nasytí pod teplým vzduchem Meltilex6
-9(Pharmacia). Inhibiční aktivita se vypočítá v cpm na počítači β-Plate® (LKB). Každý pokus se opakuje třikrát.
Jednotka aktivity je definovaná jedním picomolem (3H)FPP, který se přenese na p21 za 20 minut.
Procenta inhibice jsou získány srovnáním pokusů s a bez inhibitoru po odečtení slepého pokusu, IC50 byla měřena u inhibicí získaných s 9 různými koncentracemi za použití prostředků známých pod obchodním označením Enzfitter® nebo Grafit®.
Získané výsledky jsou shrnuty v Tabulce I.
Tabulka I
- -......... -Produkt · - Inhibiční - aktivita IC50
Cys-(N-Me)Val-[cis-3-fenyl-DL-propyl]-Met 1,55 x 10’8 M
Cys-(N-Me)Val-[trans-3-fenyl-DL-propyl] -Met 9,22 x ΙΟ'1 M
Nové peptidy (I) se mohou vyskytovat ve formě farmaceuticky přijatelných netoxických solí. Tyto netoxické soli zahrnují soli minerálních kyselin (jako je kyselina chlorovodíková, sírová, bromovodíková, fosforečná, dusičná} nebo soli organických kyselin (kyseliny octová, propionová, sukcinová, maleinová, hydroxymaleinová, benzoová, fumarová, methansulfonová, Šťavelová) minerálních bází (hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, hydroxid vápenatý) nebo organických.,, bází (terciérní aminy jako je triethylamin, piperidin, benzylamin) podle povahy aminokyselin, které tvoří peptid (I).
Nové peptidy podle předloženého vynálezu inhibují farnesyltransferasu a farnesylaci proteinu ras . Jsou to látky významně protirakovinové, působí na úrovni nádorů pevných i kapalných.
+·
-10Předložený vynález se zabývá také farmaceutickými prostředky, které obsahují alespoň jeden peptid vzorce (I) v kombinaci s jedním nebo více ředidly nebo přijatelnými farmaceutickými pomocnými látkami, které jsou inertní nebo fyziologicky aktivní.
Tyto farmaceutické prostředky mohou být podávány orální cestou, parenterálně nebo rektálně.
Prostředky pro orální podávání zahrnují tabletky, pilulky, prášky nebo granule. V těchto prostředcích aktivní látka podle vynálezu se smísí s jedním nebo více inertních plnidel, jako je sacharosa, laktosa nebo škrob. Tyto prostředky mohou obsahovat další látky jako plnidla, na příklad mazadla jako je magnesium stearát.
Jako kapalné prostředky pro orální podávání , mohou .být; použity farmaceuticky přijatejné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, sirupy s obsahem alkoholu, obsahující inertní plnidla jako je voda nebo parafinový olej. Tyto prostředky mohou také obsahovat další pomocné látky, na příklad smáčedla, sladidla nebo aromatické látky.
Prostředky podle patentu pro parenterální podávání mohou být v podobě roztoků sterilní vody nebo nevodné fáze jako suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum se může použít propylenglykol, polyethylenglykol, rostlině oleje zvláště olivový olej nebo injektovatelné organické estery např. oleát ethylnatý.
Tyto prostředky mohou také obsahovat pomocné látky, zejména smáčedla, emulgátory nebo dispergátory. Sterilizace se může provádět více způsoby, na příklad s pomocí bakteriologických filtrů, vložení sterilizační látky do přípravku nebo zahříváním. Látky mohou být také připraveny ve formě pevných sterilních látek, které mohou být rozpuštěny bezprostředně před použitím ve sterilní vodě nebo v jiných sterilních injektovatelných prostředcích.
-11Prostředky pro rektální podávání jsou představovány čípky, které mohou obsahovat další aktivní látky, vehikulum jako, např. kakaové máslo.
Prostředky podle vynálezu jsou zvláště prospěšné v humání terapii při léčení různých původů rakovin.
V humání terapii dávka závisí na požadované účinku, době užívání ' a na individuálních púožadavcích pacienta, pro kterého je látka určena.
Všeobecně se dávka u člověka pohybuje mezi 0,1 a 20 mg/kg denně (při intraperitoneální aplikaci).

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1 , Peptidy obecného vzorce I ve kterém znamená skupinu obecného vzorce Y-S-A“, ve kterém Y znamená atom vodíku nebo aminokyselinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny nebo alkylovou nebo .alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu R^-S; ve které R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována fenylovou skupinou, nebo skupinu obecného vzorce II ve kterém A^, X^, Y^ , R2' R^, ^2' Y2' R3' R*3 3 R mají dále uvedené významy, a A^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována v poloze alfa skupiny j>C(X1)(Y1) aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomyj alkanoylaminosku13 pinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxykarbonylaminoskupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
    X1 a Yj každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu^>C=0,
    R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahu jící 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována cyklohexylovou skupinou,
    R'2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomu,
    X2 a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^X=0,
    R-j znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo álkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž platí, že, když R^ znamená alkylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, potom R^ může tvořit s karboxylovou skupinou v poloze alfa lakton,
    R'2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
    X znamená atom kyslíku nebo atom síry a
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která je případně substituována alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminoskupinou, jejíž každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenzy zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 aŽ 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
  2. 2. Peptidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    Rj znamená skupinu obecného vzorce Y-S-A-, ve kterém Y znamená atom vodíku nebo lysinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny obsahující nejvýše 20 uhlíkových atomů a A^ znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu, která je případně substituována aminoskupinou, a Y každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu BC-Q,
    R2 znamená isopropylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, terč.butylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu,
    R'2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    X2 a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ?3c=O,
    R^ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, která je substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou, merkap toskupinou, methylthioskupinou, methylsulfinylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou,
    R'j znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    X znamená atom kyslíku a
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující
    1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována alkoxyskupinou, nebo fenylovou skupinu.
  3. 3. Peptidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R1 znamená skupinu vzorce Y-S-A^-, ve kterém Y znamená atom vodíku a A^ znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu, která je případně substituována aminoskupinou a Y^ každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, kě kterému jsou vázány, skupinu 7-C=0,
    R2 znamená isopropylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, terč.butylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu,
    R*2 znamená atom vodíku, a ^2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu jQC=Q,
    R^ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, která je substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou, merkaptoskupinou nebo methylthioskupinou,
    R'^ znamená atom vodíku a
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující
    1 až 4 uhlíkové atomy.
  4. 4. Peptidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    Rj znamená 2-merkaptoethylovou skupinu nebo 1-amino-2-merkaptoethylovou skupinu, X^ a Y1 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ý;C=O, R^ znamená isopropylovou skupinu, X2 a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ~j.C“O, R'2 znamená atom vodíku,
    R^ znamená 2-methylthioethylovou skupinu nebo 2-methylsulfinylethylovou skupinu, R'^ znamená atom vodíku a R znamená atom vodíku.
  5. 5. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje dostatečné množství peptidu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými přísadami, které jsou inertní nebo fyziologicky účinné.
    Zastupuje :
CZ972498A 1995-02-09 1996-02-07 Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors CZ249897A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9501489A FR2730491B1 (fr) 1995-02-09 1995-02-09 Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR1996/000198 WO1996024611A1 (fr) 1995-02-09 1996-02-07 Inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ249897A3 true CZ249897A3 (en) 1997-11-12

Family

ID=9475979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972498A CZ249897A3 (en) 1995-02-09 1996-02-07 Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5856439A (cs)
EP (1) EP0808328A1 (cs)
JP (1) JPH10513467A (cs)
KR (1) KR19980702048A (cs)
CN (1) CN1173874A (cs)
AU (1) AU4722796A (cs)
BR (1) BR9607317A (cs)
CA (1) CA2210955A1 (cs)
CZ (1) CZ249897A3 (cs)
FI (1) FI973278A (cs)
FR (1) FR2730491B1 (cs)
NO (1) NO973608L (cs)
PL (1) PL321675A1 (cs)
SK (1) SK108797A3 (cs)
TR (1) TR199700727T1 (cs)
WO (1) WO1996024611A1 (cs)
ZA (1) ZA961072B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2730491B1 (fr) * 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2336120B1 (en) 2007-01-10 2014-07-16 MSD Italia S.r.l. Combinations containing amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
JP5330274B2 (ja) 2007-03-01 2013-10-30 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
AU2008254425A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
KR101485645B1 (ko) 2009-10-14 2015-01-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
KR20130006664A (ko) 2010-03-16 2013-01-17 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 인다졸 화합물 및 그의 용도
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
CN103328971B (zh) 2010-07-28 2016-09-28 维里德克斯有限责任公司 急性髓细胞性白血病应答法尼基转移酶抑制剂治疗的测定方法
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
EP4079856A1 (en) 2010-08-17 2022-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013074986A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
EP2900241B1 (en) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
US9758522B2 (en) 2012-10-19 2017-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
SI2925888T1 (en) 2012-11-28 2018-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds and methods for the treatment of cancer
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
AU2014337044A1 (en) 2013-10-18 2016-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CA2927917C (en) 2013-10-18 2022-08-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
CA2972239A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
EP3273966B1 (en) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
DK3277842T5 (da) 2015-08-17 2020-08-31 Kura Oncology Inc Fremgangsmåder til at behandle kræftpatienter med farnesyl-transferase-inhibitorer
WO2017044858A2 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
KR20190082247A (ko) 2016-11-03 2019-07-09 쿠라 온콜로지, 인크. 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암 환자를 치료하는 방법
CN118267470A (zh) 2017-04-13 2024-07-02 赛罗帕私人有限公司 抗SIRPα抗体
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
TW202108170A (zh) 2019-03-15 2021-03-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5141851A (en) * 1990-04-18 1992-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Isolated farnesyl protein transferase enzyme
CA2044333A1 (en) * 1990-06-12 1991-12-13 Jackson B. Gibbs Chemotherapeutic agents
CA2072033A1 (en) * 1991-06-28 1992-12-29 Jackson B. Gibbs Non-substrate inhibitors of farnesyl protein transferase
CA2118985A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
AU6909194A (en) * 1993-05-14 1994-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole
US5439918A (en) * 1994-03-14 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
FR2730491B1 (fr) * 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2730492B1 (fr) * 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
KR19980702048A (ko) 1998-07-15
SK108797A3 (en) 1997-12-10
US5856439A (en) 1999-01-05
CN1173874A (zh) 1998-02-18
ZA961072B (en) 1996-08-20
NO973608D0 (no) 1997-08-05
FR2730491B1 (fr) 1997-03-14
FI973278A0 (fi) 1997-08-08
MX9706015A (es) 1997-11-29
PL321675A1 (en) 1997-12-22
AU4722796A (en) 1996-08-27
JPH10513467A (ja) 1998-12-22
FI973278A (fi) 1997-08-08
TR199700727T1 (xx) 1998-02-21
NO973608L (no) 1997-08-05
WO1996024611A1 (fr) 1996-08-15
EP0808328A1 (fr) 1997-11-26
FR2730491A1 (fr) 1996-08-14
CA2210955A1 (fr) 1996-08-15
BR9607317A (pt) 1997-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ249897A3 (en) Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors
CZ249997A3 (en) Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors
CZ376397A3 (cs) Derivát dolastatinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US5502032A (en) Peptides, the preparation and use thereof
CZ228297A3 (en) Farnesyl-transferase inhibitors, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CZ131593A3 (en) Pharmaceutical preparation based on cyclic inhibitor of adhesion
IE873383L (en) Phosphinic acid derivatives
HUT65552A (en) Process for preparing imidazolidine derivatives and pharmateutical preparations containing them
CZ293304B6 (cs) Substituované diamino-deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů
KR20110086582A (ko) 항균활성이 강화된 란티바이오틱 카르복시아미드 유도체
GB2045771A (en) Mercaptoacyldipeptides
KR20190093600A (ko) 항균 펩타이드
CZ20002681A3 (cs) Cyklické tyrosinové dipeptidy
DK173511B1 (da) Dipeptidylnaphthyridinderivater samt antibakterielle midler, som omfatter disse
WO2012026988A2 (en) Dendrimeric peptides, pharmaceutical compositions and methods of using the same
IE42249B1 (en) Octapeptide derivatives having an oxygen or sulfur containing moiety in the c-terminal position
MXPA97006015A (en) Novedous inhibitors of farnesil transferase, supreparation and pharmaceutical compositions chelos contie
EP0850950A1 (en) Peptide derivatives
US4237045A (en) N-substituted cyclopeptide derivatives and preparation thereof
HUT66469A (en) Linear peptides
MXPA97005969A (en) New farnesil inhibitors transfer your preparation and the pharmaceutical compositions that contain them
EA001000B1 (ru) Производные пептидов
JP3726106B2 (ja) アンジオテンシン変換酵素阻害剤及び血圧降下剤
DK171969B1 (da) Tetrapeptid, dets fremstilling og anvendelse
CN101974076A (zh) 抑制由碱性成纤维细胞生长因子诱导的细胞增殖及血管增生的环肽