CZ249997A3 - Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors - Google Patents
Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- CZ249997A3 CZ249997A3 CZ972499A CZ249997A CZ249997A3 CZ 249997 A3 CZ249997 A3 CZ 249997A3 CZ 972499 A CZ972499 A CZ 972499A CZ 249997 A CZ249997 A CZ 249997A CZ 249997 A3 CZ249997 A3 CZ 249997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- alkyl
- optionally substituted
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Nové inhibitory farnesyl-tranferázy, způsob jejich přípravy^ a farmaceutické kompozice tyto inhibitory obsahujíči^^^sviA .Novel farnesyltransferase inhibitors, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these inhibitors.
ÓBÍn'3!-W9ad (ÓBIN'3! -W9 ad (
Oblast techniky j 9 θFIELD 9 j θ
Vynález se týká nových inhibitoru farnesyl-tranferázy, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, i tyto inhibitory obsahují jako účinnou látku. I ϋ , iBACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to novel farnesyl transferase inhibitors, to processes for their preparation and to pharmaceutical compositions containing them as active ingredient. I ϋ , i
Dosavadní stav techniky 'BACKGROUND OF THE INVENTION
Inhibice farnesyl-transferázy a tudíž i farnesylace proteinu ras blokuje schopnost mutovaného proteinu ras transformovat normální buňky na buňky rakovinové.Inhibition of farnesyl transferase and hence farnesylation of ras protein blocks the ability of the mutated ras protein to transform normal cells into cancer cells.
C-Terminální sekvence genu ras obsahuje motif ČAAX nebo Cys-Aaa.-Aaa^-Xaa, kde Aaa znamená alifatickou amino- Λ, kyselinu a Xaa znamená libovolnou aminokyselinu.The C-terminal sequence of the ras gene contains the motif CAAAX or Cys-Aaa.
Je známo, že tetrapeptidy se sekvencí CAAX mohou inhibovat farnesylaci proteinu ras. Tak například v přihlášce EP 0 618 221 jsou popsány peptidoué deriváty 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, jejichž boční řetězec je vázán v ipoloze 3 hete- ΐ rocyklického skeletu. V přihlášce PCT WO 91/16340 a v přihlasce EP 0 461 869 jsou popsány inhibiční peptidy farnesyl-transferázy Cys-Aaa^-Aaa2_Xaa, jejichž zástupoi jsou zejména CysVal-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met a Cys-Val-Val-Met a které vykázují inhibiční účinnost při koncentracích blízských 10 nebo 10”7M.It is known that tetrapeptides with a CAAX sequence can inhibit farnesylation of ras protein. Thus, for example, EP 0 618 221 discloses peptide derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline whose side chain is bound at position 3 of the heterocyclic skeleton. In PCT Application WO 91/16340 and EP 0461869 describes peptides inhibiting farnesyl transferase, Cys-Aaa, -Aaa2 ^ _ Xaa whose crowds are particularly CysVal-Leu-Ser-CysVal Ile-Met and Cys Val-Val-Met and which exhibit inhibitory activity at concentrations close to 10 or 10 -7 M.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Nyní bylo nově zjištěno, a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že peptidy obecného vzorce IIt has now been found, and this is the essence of the invention, that the peptides of formula (I)
COOR (i)COOR (i)
SUBSTITUTE SHEET vykazují inhibiční účinnost (ΙΟ^θ) již při koncentracích asi 10 8M.SUBSTITUTE SHEET show inhibitory activity (ΙΟ ^ θ) at concentrations of about 10 8 M.
V uvedeném obecném vzorci IIn the above general formula
R^ znamená skupinu obecného vzorce Y-S-Ap ve kterém Y znamená atom vodíku nebo aminokyselinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny nebo alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu R^-Sj ve které R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována fenylovou skupinou, nebo skupinu obecného vzorce IIR1 is a group of the formula YS-Ap wherein Y is a hydrogen atom, an amino acid or a fatty acid residue or an alkyl or alkoxycarbonyl group or a group R1-Sj in which R1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which is optionally substituted with a phenyl group or a group of formula II
ve kterém X1, Y^, R2, R'2, X2, Y2, X, R^, R'3 a R mají dále uvedené významy, a A^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována v poloze alfa skupiny ^>C{xp (Yp aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxykarbonylaminoskupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,wherein X 1 , Y 1 , R 2 , R ' 2 , X 2 , Y 2 , X, R 1, R' 3 and R have the following meanings, and A 1 is a straight or branched alkylene group containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted at the alpha position of a C 4 -C 8 (Y p amino group, C 1 -C 4 alkylamino group, C 1 -C 4 alkanoylamino group or C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino group,
X| a Y^ každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu 2^C=Oř X | ^ and Y each represents a hydrogen atom or form together with the carbon atom to which they are attached represent C = 2 ^ o R
R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahu jící 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně' substituována cyklohexylovou skupinou,R 2 represents a straight or branched alkyl group containing by one to four carbon atoms which is optionally substituted cyclohexyl,
R'2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,R ' 2 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
X2 a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomemX 2 and Y 2 each represent a hydrogen atom or form together with the atom
R.R.
uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž platí, že, když znamená alkylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, potom R^ může tvořit s karboxylovou skupinou v poloze alfa lakton, znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, znamená atom kyslíku nebo atom síry a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,· která je případně substituována alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 . uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminoskupinou, jejíž každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlí kové atomy, nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenzy zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.the carbon to which they are attached means a straight or branched (C 1 -C 4) alkyl group optionally substituted by hydroxy, (C 1 -C 4) alkoxy, mercapto, (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl Having 4 carbon atoms or an alkylsulfonyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, provided that when it is an alkyl group substituted with a hydroxy group, R ^ may form with the carboxyl group in the alpha position a lactone, a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group containing 1 to 4 6 is an oxygen or sulfur atom and is a hydrogen atom or an alkyl group optionally substituted by an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms. carbon atoms, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, C 1 -C 4 alkylamino or a dialkylamino group each containing 1 or a phenyl group optionally substituted by one or more of the same or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio C 4 -C 4 alkanoyl containing from 1 to 4 carbon atoms.
V obecném vzorce I zejména znamená skupinu obecného vzorce Y-S-A-, ve kterém Y znamená atom vodíku nebo lysinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny obsahující nejvýše 20 uhlíkových atomů a Á1 znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu, která je případně substituována aminoskupinou,In particular, in formula (I), YSA- is one in which Y is a hydrogen atom, a lysine residue or a fatty acid residue containing up to 20 carbon atoms and A 1 is an ethylene or propylene group optionally substituted by an amino group,
Xj a Y1 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu 7^=0, í?2 znamená isopropylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, terč.butylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu,X 1 and Y 1 each represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form a group R 7 = O, R 12 represents an isopropyl group, a 1-methylpropyl group, a tert-butyl group or a cyclohexylmethyl group,
R'2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R '2 represents a hydrogen atom or a methyl group,
X2 a ^2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu 7^C=0,X2 and ^ 2 each represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form a group 7 ^ C = O,
R^ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, která je substituována hydroxyskupinou, methoxyskupinou, merkap toskupinou, methylthioskupinou, methylsulfinylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou,R 6 represents a methyl or ethyl group which is substituted by a hydroxy, methoxy, mercapto, methylthio, methylsulfinyl or methylsulfonyl group,
R'^ znamená atom vodíku'nebo methylovou skupinu,R @ 1 represents a hydrogen atom or a methyl group,
X znamená atom kyslíku a ---X represents an oxygen atom and ---
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována alkoxyskupinou, nebo fenylovou skupinu.R represents a hydrogen atom or an alkyl group containing up to 4 carbon atoms optionally substituted by an alkoxy group or a phenyl group.
Obzvláště v uvedeném vzorci IEspecially in said formula I
R^ znamená skupinu vzorce Y-S-A^-, ve kterém Y znamená atom vodíku a Aj znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu, která je případně substituována aminoskupinou,R1 represents a group of the formula Y-S-A1 - in which Y represents a hydrogen atom and Aj represents an ethylene or propylene group optionally substituted by an amino group,
X^ a Y1 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ké kterému jsou vázány, skupinu >0=0,X 1 and Y 1 each represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form a group> 0 = 0,
R2 znamená isopropylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, terč.butylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu,R2 is isopropyl, 1-methylpropyl, tert-butyl or cyclohexylmethyl,
R*2 znamená atom vodíku,R * 2 represents a hydrogen atom,
X2 a Y2 každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^C=0,X 2 and Y 2 each represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form a group C = O,
R^ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, která je substituována hydroxy skupinou,’ methoxyskupinou, merkap toskupinou nebo methylthioskupinou,R 6 represents a methyl or ethyl group which is substituted by a hydroxy group, a methoxy group, a mercapto group or a methylthio group,
R'^ znamená atom vodíku aR 'is hydrogen and
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 uhlíkové atomy. _ .R represents a hydrogen atom or an alkyl group containing up to 4 carbon atoms. _.
Obzvláště zajímavými peptidy podle vynálezu jsou peptidy obecného vzorce I, ve kterémParticularly interesting peptides of the invention are peptides of the general formula I in which
R1 znamená 2-merkaptoethylovou skupinu nebo 1-amino-2-merkaptoethylovou skupinu, X^ a Y^ každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^C=0, R2 znamená isopropylovou skupinu, X2 a každý znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu 3;C=0, R'2 znamená atom vodíku,R 1 represents a 2-mercaptoethyl group or a 1-amino-2-mercaptoethyl group, X 1 and Y 2 each represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form a group C = O, R 2 represents an isopropyl group, X 2 and each represents a hydrogen atom or forms together with the carbon atom to which they are attached a group 3; C = O, R ' 2 represents a hydrogen atom,
R^ znamená 2-methylthioethylovou skupinu nebo 2-methylsulfinylethylovou skupinu, R'^ znamená atom vodíku a R znamená atom vodíku.R1 is 2-methylthioethyl or 2-methylsulfinylethyl, R1 is hydrogen and R is hydrogen.
Vynález se také týká přípravy stereoizomerů látek uvedených ve vzorci (I). Zbytky aminokyselin RjC (,XJ (YJ, R;CH(NR';) [C(X2) (YJ ] a R3CH (NR'3) CO-OH mají· preferenci'The invention also relates to the preparation of stereoisomers of the compounds of formula (I). Amino acid residues RJC (, XJ (YJ, R, CH (NR ') [C (X2) (YJ] and R3 CH (NR 3) -CO-OH · have preferences'
Ί konfigurace přírodních aminokyselin.Ί natural amino acid configuration.
Vynález se také týká minerálních nebo organických solí a esterů látek uvedených ve vzorci (I).The invention also relates to mineral or organic salts and esters of the compounds of formula (I).
Podle vynálezu tyto nové produkty obecného vzorce (I) mohou být získány v pevné fázi za použití syntézy 9-fluormethoxykarbonylového derivátu (EMOC). V tom případě skupiny thíolů jsou chráněny skupinami tritylovými nebo acetamidoraethylovými, aminové funkce jsou chráněny skupinamiAccording to the invention, these novel products of formula (I) can be obtained in the solid phase using the synthesis of a 9-fluoromethoxycarbonyl derivative (EMOC). In that case the thiol groups are protected by trityl or acetamidoraethyl groups, the amino functions are protected by groups
-6Boc (t-butoxykarbonylovými) a funkce kyselin jsou chráněny ve formě butylesterů, alkoholové funkce jsou chráněny skupinami t-butylovými a amidové a imidazolové funkce skupinami tritylovými.-6Boc (t-butoxycarbonyl) and acid functions are protected in the form of butyl esters, alcohol functions are protected by t-butyl groups and amide and imidazole functions by trityl groups.
Syntéza může být realizována na pryskyřici, která je uzavřena v extrakčních stříkačkách v pevné fázi 3cm3 z polyethylenu vysoké hustoty. Stříkačky jsou opatřeny teflonovým filtrem a dvoucestným uzávěrem z teflonu, uzavřené jsou zátkou s křidélky z polyethylenu vysoké hustoty, určené k jedinému použití. Kývavý pohyb stříkaček je zajištěn rotačním zařízením pro zkumavky na hemolysu. Promývání a filtrace jsou prováděny na extrakční stanici v pevné fázi.The synthesis can be carried out on a resin which is enclosed in 3 cm 3 solid-density extraction syringes of high density polyethylene. The syringes are fitted with a Teflon filter and a two-way Teflon cap, sealed with a single-use, high-density polyethylene wing plug. The swinging movement of the syringes is provided by a rotating device for hemolysis tubes. Washing and filtration are carried out in a solid-phase extraction station.
Syntéza se provádí za použití 50 pmol pryskyřice. Vázání aminokyselin -· proběhne během . jedné hodiny . ,.„25.0 jimol·.» aminokyseliny se vhodně chrání v přítomnosti 250 μπιοί 2-(lH-benzotriazol-1-}-1,1,3,3-tetramethyluronium, hexafíuorofosfát (HBTU), 250 μπιοί N-hydroxybenzyltriazolu aThe synthesis was performed using 50 pmol resin. Amino Acid Binding - · occurs during. one hour. The "25.0 µmol" amino acids are suitably protected in the presence of 250 µm of 2- (1H-benzotriazole-1 -} - 1,1,3,3-tetramethyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), 250 µm of N-hydroxybenzyltriazole and
750 μπιοί diisopropylethylaminu v 1,2 ml směsi N-2-methylpyrrolidon (NMP)/dimethylformamidu (1/1 obj.}. Odstranění chránící skupiny EMOC se provádí třemi následnými úpravami pryskyřice během dvakrát jedné minuty potom během dvaceti minut 2 ml piperidinu v 2% roztoku (obj./obj.) v N-2-methylpyrrolidonu.750 μπιοί diisopropylethylamine in 1,2 ml N-2-methylpyrrolidone (NMP) / dimethylformamide (1/1 v / v) The removal of the EMOC protecting group is carried out by three successive resin adjustments over two minutes followed by 2 ml piperidine in 2 minutes % solution (v / v) in N-2-methylpyrrolidone.
Následující příklad blíže ilustruje vynález, aniž by však v jakémkoli směru omezoval jeho rozsah.The following example illustrates the invention in more detail without limiting its scope in any way.
Příklad provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Cys-(NMe)Val-[(R,S)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-l-karbonyl]-Met může být připraven následujícím způsobem:Cys- (NMe) Val - [(R, S) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carbonyl] -Met can be prepared as follows:
pmol pryskyřice Fmoc-Met ' [Wangova pryskyřice, ' Wang a další, J. Amer. Chem. Soc., 95, 1328, (1973)] se podrobí následujícímu postupu:pmol Fmoc-Met 'resin [Wang resin,' Wang et al., J. Amer. Chem. Soc., 95, 1328, (1973)] is subjected to the following procedure:
-odstranění chránící skupiny FMOC-removal of the FMOC protecting group
-Ί-pětkrát promývání 2 ml NMP -vazba kyseliny-Ί-wash five times with 2 ml of NMP -acid binding
FMOC-(R,S)-1,2,3,4-tetrahydroisochnolin-1-karboxylovéFMOC- (R, S) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid
-pětkrát promývání 2ml NMP- wash 5 times with 2ml NMP
-odstranění chránící skupiny FMOC-removal of the FMOC protecting group
-pětkrát promývání 2 ml NMP- wash 5 times with 2 ml NMP
-vazba FMOC-N-metbylvalinu-binding of FMOC-N-metbylvaline
-pětkrát promývání 2 ml NMP- wash 5 times with 2 ml NMP
-odstranění chránící skupi-ny FMOCremoval of the FMOC protecting group
-pětkrát promývání 2 ml NMP- wash 5 times with 2 ml NMP
-vazba FMOC-cystein(S-tritylu)-binding of FMOC-cysteine (S-trityl)
-pětkrát promývání 2 ml NMP -odstranění chránící skupiny FMOC- wash 5 times with 2 ml of NMP - remove the FMOC protecting group
- ^-pětkrát·, .promývání ,2 ml. NMP . . .. ... ... .Wash 5 times 2 ml. NMP. . .. ... ....
Syntéza končí izolací produktů. Produkty jsou izolovány zpracováním pryskyřice pomocí 10· ml směsi kyseliny trifluoroctové-fenolu-etnandithiolu-thioanisólu-vody v objemovém poměru 40:3:1:2:2 během jedné hodiny a 30 minut. Pryskyřice se potom oddělí filtrací. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku na rotační odparce (RC10-10 Jouan), opatřené lopatkovou pumpou a jímačem (-90eC) během 1,5 hodiny, přičemž teplota odpařovací komory se udržuje na 50 °C. Konečný objem koncentrátu je přibližně 1 ml. Produkt se potom sráží přidáním 15 ml směsi methyi-terc-buthyletheru a petroletheru (2:1 obj.), potom se odstředí. Usazenina se dále rozpustí v 1 a opět sráží přídavkem 15 ml promyta ještě 15 mlThe synthesis ends with the isolation of the products. The products are isolated by treating the resin with 10 ml of a mixture of trifluoroacetic acid-phenol-ethanedithiol-thioanisole-water in a volume ratio of 40: 3: 1: 2: 2 in one hour and 30 minutes. The resin is then separated by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator (RC10-10 Jouan) equipped with a vane pump and a trap (-90 E C) over 1.5 hours while the temperature of the vaporization chamber is maintained at 50 ° C. The final volume of the concentrate is approximately 1 ml. The product is then precipitated by the addition of 15 ml of a mixture of methyl tert-butyl ether and petroleum ether (2: 1 by volume), then centrifuged. The pellet is further dissolved in 1 and again precipitated by the addition of 15 ml and washed with a further 15 ml
Produkt se potom suší za sníženého čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) na koloně C18 100 Á (250 x 10 mm,The product is then dried under reduced purification by high pressure liquid chromatography (HPLC) on a C18 100 Å column (250 x 10 mm,
BioRady; ělutije gradientem acetonitilu/' obsahujícím Ό, 07 % kyseliny trifluorooctové (obj.) ve vodě, obsahující 0,07 % kyseliny trifluorooctové (obj.), průtokem 6 ml / min, a pak.BioRady; The mixture was yellowed with a gradient of acetonitrile containing Ό.07% trifluoroacetic acid (v / v) in water containing 0.07% trifluoroacetic acid (v / v) at a flow rate of 6 ml / min and then.
ml kyseliny trifluorooctové, methyl-terc-butyletheru a methyl-terc^buthyletheru tlaku (3,5 kPa) aml of trifluoroacetic acid, methyl tert-butyl ether and methyl tert-butyl ether pressure (3.5 kPa); and
-8se lyofilyzuje. Získaný produkt je charaktarizován svým hmotnostním spektrem.-8 is lyophilized. The product obtained is characterized by its mass spectrum.
Kyselina 1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinkarboxylová, v racemické formě, může být připravena hydrogenací kyseliny 1-ísochinolinkarboxylové za podmínek popsaných R.F. Shumanem a dalšími, J. Med. Chem., 36, 314 (1993).1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolinecarboxylic acid, in racemic form, can be prepared by hydrogenation of 1-isoquinolinecarboxylic acid under the conditions described by R.F. Shuman et al., J. Med. Chem., 36, 314 (1993).
Zavedení chránící skupiny FMOC do aminokyseliny se provádí působením aminokyseliny na 9-fluoromethylchloroformiat (FMOC-čhlorid) v bazickém prostředí.The introduction of the FMOC protecting group into the amino acid is accomplished by treating the amino acid with 9-fluoromethylchloroformate (FMOC-chloride) under basic conditions.
Inhibiční aktivita farnesyltransferasy a farnesylace proteinu ras je blíže popsána v následujícím testu:Farnesyltransferase inhibitory activity and ras protein farnesylation are described in more detail in the following assay:
Aktivita farnesvltransferasy je určena množstvím., přeneseného. . .(¾). .farnes.ylu od ... (,3H) _ ..... farnesylpyrofosfátu (3H)FPP) na protein p21. Standardní reakční směs se skládá, pro konečný objem 60 ml, z 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl., 5 mM dithiotreitolu, 0,2 % oktyl-p-D-glukopyranosidu, 200 pikomol p21, 4,5 pikomol (3H)FPP (61000 dpm / pikomol).Farnesvltransferase activity is determined by the amount transferred. . (¾). farnesylpyrophosphate ( 3 H) FPP) to the p21 protein. The standard reaction mixture consists, for a final volume of 60 ml, of 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl, 5 mM dithiotreitol, 0.2% octyl-β-D-glucopyranoside, 200 picomol p21, 4.5 picomol (3H) FPP (61000 dpm / picomol).
Reakce se zahajuje přídavkem asi 5 ng lidské farnesyltransferasy čištěné z kultury buněk THP1. Po 20 minutové inkubaci při 37 °C na mikrotitrační destičce s 96 jamkami o velikosti 1 ml (Titer Plate®, Beckman) reakce seukončí přídavkem 0,4 ml 0,1 % SDS v methanolu při 0 °C. Směs se potom přidá k 0,4 ml 30 % trichloroctové® (TCA) v methanolu. Destičky se ponechají jednu hodinu v mrazničce. Obsah sraženiny se tak zadrží na membráně ze skleněných vláken® (Filtermat®, Pharmacia) s filtrační jednotkou (Combi Cell Harvester®, Skarton) a vypláchne 6 % kyselinou trichloroctovou v destilované vodě. Membrány se suší v mikrovlně troubě, potom nasytí pod teplým vzduchem Meltilex® (Pharmacia). Inhibiční aktivita se vypočítá v cpm na počítači β-Pláte® (LKB) . Každý pokus se' opakuje třikrát......The reaction is initiated by the addition of about 5 ng of human farnesyltransferase purified from THP1 cell culture. After 20 min incubation at 37 ° C in a 1 ml 96-well microtiter plate (Titer Plate®, Beckman), the reaction was terminated by the addition of 0.4 ml 0.1% SDS in methanol at 0 ° C. The mixture was then added to 0.4 mL of 30% trichloroacetic® (TCA) in methanol. The plates are kept in the freezer for one hour. The precipitate content is then retained on a fiberglass® membrane (Filtermat®, Pharmacia) with a filter unit (Combi Cell Harvester®, Skarton) and rinsed with 6% trichloroacetic acid in distilled water. The membranes are dried in a microwave oven, then saturated with warm air Meltilex® (Pharmacia). Inhibitory activity is calculated in cpm on a β-Plate® (LKB) counter. Each attempt is repeated three times ......
Jednotka aktivity je definovaná jedním picomolem (3HJFPP, který se přenese na p21 za 20 minut.The unit of activity is defined by one picomol (3HJFPP, which is transferred to p21 in 20 minutes).
-9Procenta inhibice jsou získány srovnáním pokusů s a bez inhibitoru po odečtení slepého pokusu, IC50 byla měřena u inhibici získaných s 9 různými koncentracemi za použití prostředků známých pod obchodním označením Enzfitter® nebo Grafit®.99 Percent inhibition is obtained by comparing experiments with and without inhibitor after subtracting the blank, IC 50 was measured for inhibition obtained with 9 different concentrations using means known under the trade name Enzfitter ® or Grafit ®.
Získané výsledky jsou shrnuty v Tabulce I.The results are summarized in Table I.
Tabulka ITable I
Nové peptidy (I) se mohou vyskytovat ve formě farmaceuticky přijatelných netoxických solí. Tyto netoxické soli zahrnují soli minerálních kyselin (jako je kyselina chlorovodíková, sírová, bromovodíková, fosforečná, dusičná) nebo soli organických kyselin (kyseliny octová, propionová, sukcinová, maleinová, hydroxymaleinová, benzoová, fumarová, methansulfonová, šťavelová) minerálních bází (hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, hydroxid vápenatý) nebo organických bází (terciérní aminy jako je triethylamin, piperidin, benzylamin) podle povahy aminokyselin, které tvoří peptid (I) .The novel peptides (I) may exist in the form of pharmaceutically acceptable non-toxic salts. These non-toxic salts include salts of mineral acids (such as hydrochloric, sulfuric, hydrobromic, phosphoric, nitric) or salts of organic acids (acetic, propionic, succinic, maleic, hydroxymaleic, benzoic, fumaric, methanesulfonic, oxalic) of mineral bases (sodium hydroxide) , potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide) or organic bases (tertiary amines such as triethylamine, piperidine, benzylamine) depending on the nature of the amino acids that make up peptide (I).
Nové peptidy podle předloženého vynálezu inhibují farnesyltransferasu a farnesylaci proteinu ras Jsou to látky významně protirakovinové, působí na úrovni nádorů pevných i kapalných.The novel peptides of the present invention inhibit farnesyltransferase and farnesylation of ras protein. They are significantly anticancer agents, acting at the level of both solid and liquid tumors.
. Předložený, vynález , se zabývá také farmaceutickými prostředky, které obsahují alespoň jeden peptid vzorce (I) v kombinaci s jedním nebo více ředidly nebo přijatelnými. The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising at least one peptide of formula (I) in combination with one or more diluents or acceptable
-10farmaceutickými pomocnými látkami, které jsou inertní nebo fyziologicky aktivní.Pharmaceutical excipients which are inert or physiologically active.
Tyto farmaceutické prostředky mohou být podávány orální cestou, parenterálně nebo rektálně.The pharmaceutical compositions may be administered orally, parenterally or rectally.
Prostředky pro orální podáváni zahrnují tabletky, pilulky, prášky nebo granule. V těchto prostředcích aktivní látka podle vynálezu se smísí s jedním nebo více inertních plnidel, jako je sacharosa, laktosa nebo škrob. Tyto prostředky mohou obsahovat další látky jako plnidla, na příklad mazadla jako je magnesium stearát.Formulations for oral administration include tablets, pills, powders, or granules. In these compositions, the active ingredient of the invention is admixed with one or more inert fillers such as sucrose, lactose or starch. These compositions may contain other substances as fillers, for example lubricants such as magnesium stearate.
Jako kapalné prostředky pro orální podávání mohou být použity farmaceuticky přijatejné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, sirupy s obsahem alkoholu, obsahující inertní plnidla jako je voda nebo parafinový olej . ..Tyto .prostředky, mohou. také obsahovat další pomocné látky, na příklad smáčedla, sladidla nebo aromatické látky.As liquid compositions for oral administration, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, alcohol-containing syrups containing inert fillers such as water or paraffin oil may be used. ..These means can. also contain other excipients, for example wetting, sweetening or flavoring agents.
Prostředky podle patentu pro parenterální podávání mohou být v podobě roztoků sterilní vody nebo nevodné fáze jako suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum se může použít propylenglykol, polyethylenglykol, rostlině oleje zvláště olivový olej nebo injektovatelné organické’ estery např. oleát ethylnatý.The compositions of the patent for parenteral administration may be in the form of sterile water or non-aqueous phase solutions such as suspensions or emulsions. Propylene glycol, polyethylene glycol, an oil plant, particularly olive oil or injectable organic esters such as ethyl oleate can be used as a solvent or vehicle.
Tyto prostředky mohou také obsahovat pomocné látky, zejména smáčedla, emulgátory nebo dispergátory. Sterilizace se může provádět více způsoby, na příklad s pomocí bakteriologických filtrů, vložení sterilizační látky do přípravku nebo zahříváním. Látky mohou být také připraveny ve formě pevných sterilních látek, které mohou být rozpuštěny bezprostředně před použitím ve sterilní vodě nebo v jiných sterilních ínjektovatelných prostředcích.These compositions may also contain adjuvants, in particular wetting, emulsifying or dispersing agents. Sterilization can be carried out in a number of ways, for example by means of bacteriological filters, insertion of the sterilizing agent into the preparation or by heating. The agents may also be prepared in the form of solid sterile materials, which may be dissolved immediately in sterile water or other sterile injectable formulations prior to use.
Prostředky pro rektální podávání jsou představovány čípky, které mohou obsahovat další aktivní látky, vehikulum jako, např. kakaové máslo.Formulations for rectal administration are presented as suppositories, which may contain other active ingredients, such as a vehicle such as cocoa butter.
Prostředky podle vynálezu jsou zvláště prospěšné v humání terapii při léčení různých původů rakovin.The compositions of the invention are particularly useful in human therapy in the treatment of various cancers.
-11V humání terapii dávka závisí na požadované účinku, době užívání a na individuálních púožadavcích pacienta, pro kterého je látka určena.In human therapy, the dosage depends on the effect desired, the duration of use and the individual requirements of the patient for whom the substance is intended.
Všeobecně se dávka u člověka pohybuje mezi 0,1 a 20 mg/kg denně (při intraperitoneální aplikaci).Generally, the human dose is between 0.1 and 20 mg / kg daily (for intraperitoneal administration).
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9501490A FR2730492B1 (en) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | NOVEL FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
PCT/FR1996/000199 WO1996024612A1 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-07 | Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ249997A3 true CZ249997A3 (en) | 1997-11-12 |
Family
ID=9475981
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ972499A CZ249997A3 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-07 | Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0808329A1 (en) |
JP (1) | JPH10513468A (en) |
KR (1) | KR19980702049A (en) |
CN (1) | CN1173873A (en) |
AU (1) | AU4722896A (en) |
BR (1) | BR9607318A (en) |
CA (1) | CA2210953A1 (en) |
CZ (1) | CZ249997A3 (en) |
FI (1) | FI973279A0 (en) |
FR (1) | FR2730492B1 (en) |
NO (1) | NO973607D0 (en) |
PL (1) | PL321710A1 (en) |
SK (1) | SK108897A3 (en) |
TR (1) | TR199700726T1 (en) |
WO (1) | WO1996024612A1 (en) |
ZA (1) | ZA961073B (en) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2730491B1 (en) * | 1995-02-09 | 1997-03-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | NOVEL FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
US5932590A (en) * | 1996-12-05 | 1999-08-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5972966A (en) * | 1996-12-05 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6015817A (en) * | 1996-12-05 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5977134A (en) * | 1996-12-05 | 1999-11-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
FR2796946A1 (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | NOVEL 8-CARBONYL CHROMAN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE |
FR2796943A1 (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | BENZOXAZINN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR USE IN THERAPEUTICS |
ATE550019T1 (en) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | CIS-4-Ä(4-CHLOROPHENYL)SULFONYLÜ-4-(2,5-DIFLUOROPHENYL)CYCLOHEXANEPROPANE ACID FOR THE TREATMENT OF CANCER |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
EP2698157B1 (en) | 2006-09-22 | 2015-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
RS58936B1 (en) | 2007-01-10 | 2019-08-30 | Msd Italia Srl | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
MX2009009304A (en) | 2007-03-01 | 2009-11-18 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use. |
US8293769B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-10-23 | Novartis Ag | CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use |
JP5501227B2 (en) | 2007-06-27 | 2014-05-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 4-Carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
JP6073677B2 (en) | 2009-06-12 | 2017-02-01 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | Fused heterocyclic compounds and their use |
MX2012004377A (en) | 2009-10-14 | 2012-06-01 | Merck Sharp & Dohme | SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF. |
CA2791613A1 (en) | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Indazole compounds and their uses |
US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
WO2012018754A2 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
CN108676800B (en) | 2010-08-17 | 2022-11-11 | 瑟纳治疗公司 | RNA interference-mediated suppression of Hepatitis B Virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acids (siNA) |
US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
EP3327125B1 (en) | 2010-10-29 | 2020-08-05 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina) |
WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
CN103732592A (en) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors |
US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
CA2856291C (en) | 2011-11-17 | 2020-08-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk) |
WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
EP2900241B1 (en) | 2012-09-28 | 2018-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
EP2909194A1 (en) | 2012-10-18 | 2015-08-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
WO2014063061A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
RU2660349C2 (en) | 2012-11-28 | 2018-07-05 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Compositions and methods for treatment of malignant tumour |
ES2707305T3 (en) | 2012-12-20 | 2019-04-03 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopyridines substituted as HDM2 inhibitors |
US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
CA2927920A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
AU2014337122B2 (en) | 2013-10-18 | 2019-01-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases |
WO2015164614A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
US9862688B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-01-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
JO3589B1 (en) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | Protein kinase c inhibitors and methods of their use |
AU2015371251B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-06-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
EP3273966B1 (en) | 2015-03-27 | 2023-05-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
US10702527B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-07-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
CA2996978A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
JOP20190055A1 (en) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | Anti-cd27 antibodies |
AU2018252546A1 (en) | 2017-04-13 | 2019-10-10 | Sairopa B.V. | Anti-SIRPα antibodies |
EP3706742B1 (en) | 2017-11-08 | 2023-03-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
EP3833668A4 (en) | 2018-08-07 | 2022-05-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5141851A (en) * | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Isolated farnesyl protein transferase enzyme |
CA2072033A1 (en) * | 1991-06-28 | 1992-12-29 | Jackson B. Gibbs | Non-substrate inhibitors of farnesyl protein transferase |
CA2118985A1 (en) * | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Dinesh V. Patel | Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase |
EP0763537A3 (en) * | 1993-05-14 | 1997-10-22 | Genentech Inc | Non-peptidyl Ras farnesyl transferase inhibitors |
US5439918A (en) * | 1994-03-14 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
-
1995
- 1995-02-09 FR FR9501490A patent/FR2730492B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-07 KR KR1019970705444A patent/KR19980702049A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-07 CZ CZ972499A patent/CZ249997A3/en unknown
- 1996-02-07 AU AU47228/96A patent/AU4722896A/en not_active Abandoned
- 1996-02-07 BR BR9607318A patent/BR9607318A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-07 CA CA002210953A patent/CA2210953A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-07 SK SK1088-97A patent/SK108897A3/en unknown
- 1996-02-07 EP EP96903062A patent/EP0808329A1/en not_active Withdrawn
- 1996-02-07 WO PCT/FR1996/000199 patent/WO1996024612A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-07 TR TR97/00726T patent/TR199700726T1/en unknown
- 1996-02-07 JP JP8524038A patent/JPH10513468A/en active Pending
- 1996-02-07 PL PL96321710A patent/PL321710A1/en unknown
- 1996-02-07 CN CN96191866A patent/CN1173873A/en active Pending
- 1996-02-09 ZA ZA961073A patent/ZA961073B/en unknown
-
1997
- 1997-08-05 NO NO973607A patent/NO973607D0/en unknown
- 1997-08-08 FI FI973279A patent/FI973279A0/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK108897A3 (en) | 1997-12-10 |
FI973279A (en) | 1997-08-08 |
NO973607L (en) | 1997-08-05 |
AU4722896A (en) | 1996-08-27 |
PL321710A1 (en) | 1997-12-22 |
FR2730492B1 (en) | 1997-03-14 |
ZA961073B (en) | 1996-08-20 |
WO1996024612A1 (en) | 1996-08-15 |
BR9607318A (en) | 1997-12-30 |
JPH10513468A (en) | 1998-12-22 |
NO973607D0 (en) | 1997-08-05 |
CA2210953A1 (en) | 1996-08-15 |
EP0808329A1 (en) | 1997-11-26 |
FI973279A0 (en) | 1997-08-08 |
TR199700726T1 (en) | 1998-01-21 |
KR19980702049A (en) | 1998-07-15 |
MX9705969A (en) | 1997-11-29 |
CN1173873A (en) | 1998-02-18 |
FR2730492A1 (en) | 1996-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ249997A3 (en) | Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors | |
CZ249897A3 (en) | Novel inhibitors of farnesyl transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such inhibitors | |
AU675946B2 (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
KR19980701469A (en) | Novel Farnesyl Transferase Inhibitors, Methods for Making the Same, and Pharmaceutical Compositions Containing Them (NOVEL FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME) | |
IE873383L (en) | Phosphinic acid derivatives | |
CZ82195A3 (en) | Inhibitors of farnesyl-protein transferase containing imidazole nucleus | |
JPH09503209A (en) | Farnesyl-protein transferase inhibitors | |
GB2045771A (en) | Mercaptoacyldipeptides | |
CZ20002681A3 (en) | Cyclic tyrosine dipeptides | |
JP2001500844A (en) | Prenyl transferase inhibitors | |
IE42249B1 (en) | Octapeptide derivatives having an oxygen or sulfur containing moiety in the c-terminal position | |
HUT66469A (en) | Linear peptides | |
EP0850950A1 (en) | Peptide derivatives | |
MXPA97006015A (en) | Novedous inhibitors of farnesil transferase, supreparation and pharmaceutical compositions chelos contie | |
US20210371459A1 (en) | Dimeric peptide inhibitors of apoptosis proteins | |
MXPA97005969A (en) | New farnesil inhibitors transfer your preparation and the pharmaceutical compositions that contain them | |
AU2020252216A1 (en) | Bivalent antagonists of inhibitors of apoptosis proteins | |
AU632695B2 (en) | Endothelin antagonistic peptide derivatives | |
CA2201348A1 (en) | Thiol-free inhibitors of farnesyl-protein transferase |