EP0808328A1 - Inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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Publication number
EP0808328A1
EP0808328A1 EP96903061A EP96903061A EP0808328A1 EP 0808328 A1 EP0808328 A1 EP 0808328A1 EP 96903061 A EP96903061 A EP 96903061A EP 96903061 A EP96903061 A EP 96903061A EP 0808328 A1 EP0808328 A1 EP 0808328A1
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EP
European Patent Office
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radical
hydrogen atom
carbon atoms
atom
alkyl
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Application number
EP96903061A
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German (de)
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Inventor
François CLERC
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Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to new farnesyl transferase inhibitors of general formula:
  • Inhibition of famesyl transferase and, therefore, famesylation of the ras protein blocks the ability of the mutated ras protein to transform normal cells into cancer cells.
  • the C-terminal sequence of the ras gene contains the motif "CAAX” or "Cys-Aaa] -Aaa2-Xaa” in which Aaa represents an aliphatic amino acid and Xaa represents any amino acid.
  • tetrapeptides with a CAAX sequence can inhibit famesylation of the ras protein.
  • peptides inhibitors of the famesyl transferase Cys-Aaa ⁇ -Aaa2-Xaa which are more particularly represented by the peptides Cys-Val-Leu- Ser, Cys-Val-Ile-Met and Cys-Val-Val-Met which manifest their inhibitory activity at concentrations close to 10 " ⁇ M or 10 -7 M.
  • Rj represents a radical of general formula YSA ⁇ - in which Y represents a hydrogen atom, or an amino acid residue or a fatty acid residue or an alkyl or alkoxycarbonyl radical, or a radical R4-S- in which R4 represents a radical alkyl containing 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by a phenyl radica, or radical of general formula
  • R2 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a cyclohexyl radical
  • R'2 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms
  • R3 represents an alkyl radical containing straight or branched containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a hydroxy radical, alkoxy containing 1 to carbon atoms, mercapto, alkylthio containing 1 to 4 carbon atoms, alkylsul finyl containing 1 to 4 atoms carbon or alkylsulfonyl containing 1 to 4 carbon atoms, it being understood that, when R3 represents an alkyl radical substituted by a hydroxy radical, R3 can form with the carboxy radical in this a lactone, R'3 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms,
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms, alkylthio containing 1 to carbon atoms, alkylsulfinyl containing 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl containing 1 to 4 carbon atoms, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, alkylamino containing 1 to 4 carbon atoms or dialkylamino each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, or a phenyl radical optionally substituted by one or more identical or different atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, alkylthio or alkanoyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms. More specifically,
  • R] represents a radical of formula YS-Aj- in which Y represents a hydrogen atom or a lysine residue or a fatty acid residue containing up to 20 carbon atoms and A] represents an optionally substituted ethylene or propylene radical by an amino radical,
  • R'2 represents a hydrogen atom or a methyl radical
  • R'3 represents a hydrogen atom or a methyl radical
  • X represents an oxygen atom
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by an alkoxy radical, or a phenyl radical. More particularly still,
  • Rj represents a radical of formula YS-Aj- in which Y represents a hydrogen atom and Aj represents an ethylene or propylene radical optionally substituted by an amino radical, Xj and Y] each represent a hydrogen atom or form together with l carbon atom to which they are linked a group> CO,
  • R2 represents an isopropyl, 1-methylpropyl, tert-butyl or cyclohexylmethyl radical
  • R'2 represents a hydrogen atom
  • R3 represents a methyl or ethyl radical substituted by a hydrox methoxy, mercapto or methylthio radical
  • R'3 represents a hydrogen atom
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms.
  • R ⁇ represents a 2-mercapto-ethyl or amino-1-mercapto-ethyl radical
  • X and Y each represent a hydrogen atom or together form the carbon atom to which they are linked a group> CO
  • R2 represents an isopropyl radical
  • R ' represents an atom of hydrogen
  • R3 represents a 2-methylthio-ethyl or 2-methylsulfinyl-ethyl radical
  • R'3 represents a hydrogen atom
  • R represents a hydrogen atom.
  • the present invention also relates to the stereoisomeric forms of products of general formula (I).
  • the amino acid residues represented by R 1 C (X 1 ) (Y ⁇ ), R2CH (NR ' 2 ) [C (X 2 ) (Y2)] and R 3 CH (NR' 3 ) CO-OH preferably have the configuration natural amino acids.
  • the present invention also relates to the mineral or organic salts as well as the esters of the products of general formula (I).
  • the new products of general formula (I) can be obtained by solid phase synthesis using a synthesis strategy "9-fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC)".
  • FMOC 9-fluorenylmethoxycarbonyl
  • the thiol groups are protected by trityl or acetamidomethyl groups
  • the amino functions by Boc groups (t.butoxycarbonyl) and the acid functions in the form of t.butyl ester
  • the synthesis can be carried out on a resin confined in 3 cm3 solid phase extraction syringes made of high density polyethylene provided with teflon filters.
  • the syringes are mounted on a two-way teflon valve and closed with a disposable wing plug of high density polyethylene.
  • the syringes are shaken on a rotary device for hemolysis tubes.
  • the washing and filtration operations are carried out on a solid phase extraction workstation.
  • the syntheses are then carried out on 50 ⁇ moles of resin.
  • Amino acid couplings are carried out by treating the resin for 1 hour with 250 ⁇ mol of the amino acid suitably protected in the presence of 250 ⁇ mol of 2- (1H-benzotriazole-1-yl) -l, l, 3.3- tetramethyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), 250 ⁇ moles of N-hydoxybenzotriazole and 750 ⁇ moles of diisopropylethylamine in 1.2 cm3 of an N-methylpyrrolidone-2 (NMP) / dimethylformamide mixture (1/1 by volume).
  • NMP N-methylpyrrolidone-2
  • the products are separated by treating the resin with 10 cm 3 of a trifluoroacetic acid-phenol-ethanedithiol-thioanisole-water mixture (40-3-1-2-2 by volume) for 1 hour 30 minutes.
  • the resin is then removed by filtration.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure by means of a centrifugal evaporator (RC10-10 Jouan) equipped with a vane pump and a trap at -90 ° C for 1.5 hours, the temperature of the evaporation being maintained at 50 ° C.
  • the final volume of the concentrate is approximately 1 cm3.
  • the product is then precipitated by adding 15 cm 3 of a mixture of methyl tert-butyl ether and ether of petroleum (2-1 by volume) then it is collected by centrifugation.
  • the pellet is then dissolved in 1 cm3 of trifluoroacetic acid, precipitated by addition of 15 cm3 of methyl-tert-butyl ether and then washed with 15 cm3 of methyl-tert-butyl ether.
  • the product is then dried under reduced pressure (3.5 kPa).
  • the product is finally purified by high performance liquid chromatography (HPLC) on a column C] 8 100 (250 x 10 mm, BioRad) eluted with an acetonitrile gradient containing 0.07% trifluoroacetic acid (by volume) in water containing 0.07% trifluoroacetic acid (by volume) at a flow rate of 6 cm3 / min and then lyophilized.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the products obtained are characterized by their mass spectra (electrospray).
  • the introduction of the protective group FMOC on an amino acid e carried out by the action of the amino acid on the chloroformate of 9-fluorenylmethy (FMOC-chloride) in the presence of a base.
  • FMOC-Met-chlorotrityl resin can be obtained by reacting 250 ⁇ mol of chlorotritylchloride resin (Novabiochem®) with 1 mmol of FMOC-Methionine in 2 cm3 of dichloromethane and 0.5 cm3 of diisopropylethylamine for 30 minutes. After adding 2 cm 3 of methanol, the reaction is continued for a further 30 minutes. The resin is then washed with 4 cm3 of dichloromethane at times and then dried.
  • the famesyltransferase activity is determined by the amount of ( 3 H) famésy transferred from H) famesylpyrophosphate [( ⁇ H) FPP) to the p2 H-ras protein.
  • the standard reaction mixture is composed, for a final volume of 60 ⁇ l of 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 5 mM dithiotreitol, 0.2% octyl- ⁇ -D-glucopyranosid, p21 H-ras 200 picomoles, ( 3 H) FPP (at 61,000 dpm / picomole) 4.5 picomoles.
  • the reaction is initiated by the addition of approximately 5 ng of human famesyltransferas purified from cultures of THP1 cells. After incubation for 20 minutes at 37 ° C. in a microtitration plate containing 96 holes of 1 cm 3 per plate (Titer Plate®, Beckman), the reaction is stopped by adding 0.4 cm 3 of 0.1% SDS in methanol to 0 ° C. 0.4 cm 3 of trichloroacetic acid (TCA) 30% in methanol is then added to the mixture. The plates are left hanging for 1 hour in the ice. The precipitated content is then retained on a fiberglass membrane.
  • TCA trichloroacetic acid
  • the activity unit is defined by 1 picomole of ( 3 H) FPP transferred to p21 H-ras in 20 minutes.
  • the inhibition percentages are obtained by comparison of the tests with and without inhibitor after deduction of the blanks, the IC50 being measured from the inhibitions obtained with 9 different concentrations using the Enzfitter® or Graf it® software.
  • the new peptides of general formula (I) can be in the form of non-toxic and pharmaceutically acceptable salts.
  • These non-toxic salts include the salts with mineral acids (hydrochloric, sulfuric, hydrobromic, phosphoric, nitric) or with organic acids (acetic, propionic, succinic, maleic, hydroxymaleic, benzoic, fumaric, methanesulfonic, trifluoroacetic or oxalic acids) or with mineral bases (soda, potash, lithine, lime) or organic bases (tertiary amines such as triethylamine, piperidine, benzylamine) depending on the nature of the amino acids which constitute the peptide of general formula (I).
  • the new peptides according to the invention which inhibit famesyltransferase and famesylation of the Ras protein, are remarkable anticancer agents which act both in solid and liquid tumors.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one peptide of general formula (I) in combination with a or more pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants whether inert or physiologically active.
  • compositions can be administered orally, parenterally or rectally.
  • the compositions for oral administration include tablets, pills, powders or granules.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch.
  • these compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
  • As liquid compositions for oral administration can be used pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil.
  • These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • compositions according to the invention for parenteral administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil or injectable organic esters, for example ethyl oleate.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, incorporating sterilizing agents into the composition or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter.
  • compositions according to the invention are particularly useful in human therapy in the treatment of cancers of various origins.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the factors specific to the subject to be treated.
  • the doses are, in humans, between 0.1 and 20 mg / kg per day intraperitoneally.

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Abstract

Nouveaux inhibiteurs de farnésyl transférase de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R1 représente Y-S-A1-(Y = atome d'hydrogène, reste d'aminoacide, reste d'acide gras, radical alkyle ou alcoxycarbonyle, ou radical R4-S- dans lequel R4 représente un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, ou radical de formule générale (II), dans laquelle A1, X1, Y1, R2, R'2, X2, Y2, X, R3, R'3 et R sont définis comme ci-après, et A1 = radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en α du groupement ⊃C(X1)(Y1) par un radical amino, alkylamino, alcanoylamino, alcoxycarbonylamino); X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement ⊃C=0; R2 représente un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cyclohexyle; R'2 représente hydrogène ou alkyle, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement ⊃C=0; R3 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par hydroxy, alcoxy, mercapto, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, étant entendu que, lorsque R3 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R3 peut former avec le radical carboxy en α une lactone; R'3 représente hydrogène ou alkyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre; et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué ou un radical phényle éventuellement substitué. Ces nouveaux produits présentent des propriétés anticancéreuses.

Description

INHIBITEURS DE FARNESYL TRANSFERASE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs de farnésyl transférase de formule générale :
leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
L'inhibition de la famésyl transférase et, par conséquent, de la famesylation de la protéine ras, bloque la capacité de la protéine ras mutée à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses.
La séquence C-terminale du gène ras contient le motif "CAAX" ou "Cys-Aaa]-Aaa2-Xaa" dans lequel Aaa représente un aminoacide aliphatique et Xaa représente un aminoacide quelconque.
Il est connu que des tétrapeptides avec une séquence CAAX peuvent inhiber la famesylation de la protéine ras. Par exemple, dans la demande PCT WO 91/16340 et dans la demande EP 0 461 869 ont été décrits des peptides inhibiteurs de la famésyl transférase Cys-Aaaι-Aaa2-Xaa qui sont plus particulièrement représentés par les peptides Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met et Cys-Val-Val-Met qui manifestent leur activité inhibitrice à des concentrations voisines de 10" ^M ou 10-7M.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les peptides de formule générale (I) manifestent leur activité inhibitrice (IC50) à des concentrations de l'ordre de 10'^M.
Dans la formule générale (I), Rj représente un radical de formule générale Y-S-A}- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle, ou un radical R4-S- dans lequel R4 représente un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radica phényle, ou radical de formule générale
dans laquelle Aj, Xi , Yi , R2. R'2> ^2> ^2» ^> ^3» ^ 3 et ^ sont définis comm ci-après, et Aj représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à atomes de carbone éventuellement substitué en α du groupement >C(Xι )(Yι) par u radical amino, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcanoylamin contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxycarbonylamino dont la partie alkyl contient 1 à 4 atomes de carbone, Xj et Yj représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble ave l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O,
R2 représente un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbon éventuellement substitué par un radical cyclohexyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone,
X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble ave l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O,
R3 représente un radical alkyle contenant droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes d carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsul finyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes d carbone, étant entendu que, lorsque R3 représente un radical alkyle substitué par u radical hydroxy, R3 peut former avec le radical carboxy en ce une lactone, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué pa un radical alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio contenant 1 à atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phenylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dialkylamino dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles, alkoxy, alkylthio ou alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Plus particulièrement,
R] représente un radical de formule Y-S-Aj- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et A] représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino,
X] et Y] représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R2 représente un radical isopropyle, méthyl-1 propyle, tert-butyle ou cyclohexyl- méthyle,
R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R3 représente un radical méthyle ou éthyle substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle,
R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
X représente un atome d'oxygène, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle. Plus particulièrement encore,
Rj représente un radical de formule Y-S-Aj- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et Aj représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, Xj et Y] représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >CO,
R2 représente un radical isopropyle, méthyl-1 propyle, tert-butyle ou cyclohexyl- méthyle,
R'2 représente un atome d'hydrogène, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble ave l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O,
R3 représente un radical méthyle ou éthyle substitué par un radical hydrox méthoxy, mercapto ou méthylthio, R'3 représente un atome d'hydrogène, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes d carbone.
Tout particulièrement intéressants sont les produits de formule générale (I dans laquelle R\ représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino- 1 mercapto- éthyle, X et Y] représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensembl avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >CO, R2 représente u radical isopropyle, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou formen ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R' représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical méthylthio-2 éthyle o méthylsulfinyle-2 éthyle, R'3 représente un atome d'hydrogène et R représente u atome d'hydrogène.
La présente invention concerne également les formes stéréoisomères de produits de formule générale (I). Les restes des aminoacides représentés pa R1C(X1)(Yι), R2CH(NR'2)[C(X2)(Y2)] et R3CH(NR'3)CO-OH ont de préférence l configuration des aminoacides naturels.
La présente invention concerne également les sels minéraux ou organique ainsi que les esters des produits de formule générale (I).
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent êtr obtenus par synthèse en phase solide en utilisant une stratégie de synthès "9-fluorénylméthoxycarbonyl (FMOC)". Dans ce cas, les groupements thiols son protégés par des groupements trityl ou acétamidométhyl, les fonctions aminés par de groupements Boc (t.butoxycarbonyl) et les fonctions acides sous forme d'este t.butylique, les fonctions alcool par des groupements t.butyl et les fonctions amide e imidazole par des groupements trityl. La synthèse peut être réalisée sur une résin confinée dans des seringues d'extraction en phase solide de 3 cm3 en polyéthylen haute densité munies de filtres en teflon. Les seringues sont montées sur une vanne deux voies en teflon et fermées par un bouchon à ailettes à usage unique e polyéthylene haute densité. L'agitation des seringues est réalisée sur un apparei rotatif pour tubes à hémolyse. Les opérations de lavage et de filtration sont conduite sur une station de travail d'extraction en phase solide. Les synthèses sont alors réalisées sur 50 μmoles de résine. Les couplages des acides aminés sont réalisés en traitant pendant 1 heure la résine par 250 μmoles de l'acide aminé convenablement protégé en présence de 250 μmoles de 2-(lH- benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), 250 μmoles de N-hydoxybenzotriazole et 750 μmoles de diisopropyléthylamine dans 1,2 cm3 d'un mélange N-méthylpyrrolidone-2 (NMP)/diméthylformamide (1/1 en volume). La déprotection du groupement FMOC est réalisée par 3 traitements successifs de la résine pendant 2 fois 1 minute puis 20 minutes par 2 cm3 de pipéridine en solution à 2 % (v/v) dans la NMP. Par exemple, la Cys-(NMe)Val-[cis-3-phényl-DL-prolyl]-Met peut être préparée de la manière suivante :
On soumet successivement 50 μmoles de résine Fmoc-Met-chlorotrityl aux traitements suivants :
- déprotection du groupement FMOC, - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP,
- couplage de la FMOC-cis-3-phényl-DL-proline,
- lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP,
- déprotection du groupement FMOC,
- lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP, - couplage de la FMOC-N-méthylvaline,
- lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP,
- déprotection du groupement FMOC,
- lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP,
- couplage de la FMOC-cystéine(S-trityl), - lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP,
- déprotection du groupement FMOC,
- lavage par 5 fois 2 cm3 de NMP.
La synthèse terminée, les produits sont séparés par traitement de la résine par 10 cm3 d'un mélange acide trifluoroacétique-phénol-éthanedithiol-thioanisole-eau (40-3-1-2-2 en volumes) pendant 1 heure 30 minutes. La résine est ensuite éliminée par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite au moyen d'un évaporateur centrifuge (RC10-10 Jouan) équipé d'une pompe à palettes et d'un piège à -90°C pendant 1,5 heures, la température de la chambre d'évaporation étant maintenue à 50°C. Le volume final du concentrât est d'environ 1 cm3. Le produit est ensuite précipité par addition de 15 cm3 d'un mélange de méthyl-tert-butyléther et d'éther de pétrole (2-1 en volumes) puis il est recueilli par centrifugation. Le culot est ensuit solubilisé dans 1 cm3 d'acide trifluoroacétique, précipité par addition de 15 cm3 d méthyl-tert-butyléther puis lavé par 15 cm3 de méthyl-tert-butyléther. Le produit e ensuite séché sous pression réduite (3,5 kPa). Le produit est enfin purifié pa chromatographie liquide à haute performance (HPLC) sur une colonne C] 8 100 (250 x 10 mm, BioRad) éluée par un gradient d'acétonitrile contenant 0,07 % d'acid trifluoroacétique (en volumes) dans l'eau contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétiqu (en volumes) à un débit de 6 cm3/min puis lyophilisé. Les produits obtenus son caractérisés par leurs spectres de masse (electrospray). L'introduction du groupement protecteur FMOC sur un aminoacide e effectuée par action de l'aminoacide sur le chloroformiate de 9-fluorénylméthy (FMOC-chlorure) en présence d'une base.
La résine FMOC-Met-chlorotrityl peut être obtenue par réaction d 250 μmoles de résine chlorotritylchlorure (Novabiochem®) avec 1 mmole d FMOC-Méthionine dans 2 cm3 de dichlorométhane et 0,5 cm3 d diisopropyléthylamine pendant 30 minutes. Après addition de 2 cm3 de méthanol, l réaction est poursuivie pendant encore 30 minutes. La résine est ensuite lavée par fois 4 cm3 de dichlorométhane puis séchée.
Les cis- et trans-phénylprolines, sous forme racémique, peuvent êtr obtenues dans les conditions décrites par R. Sarges et J. R. Tretter, J. Org. Chem., 39 1710 (1974).
L'activité inhibitrice de la famésyltransférase et de la famesylation de l protéine Ras peut être mise en évidence dans le test suivant :
L'activité famésyltransférase est déterminée par la quantité de (3H) famésy transférée à partir du H) famésylpyrophosphate [(^H) FPP) sur la protéine p2 H-ras. Le mélange réactionnel standard est composé, pour un volume final de 60 μl de Tris-HCl 50mM, MgCl2 5mM, dithiotréitol 5 mM, octyl-β-D-glucopyranosid 0,2 %, p21 H-ras 200 picomoles, (3H) FPP (à 61000 dpm/picomole) 4,5 picomoles.
La réaction est initiée par addition d'environ 5 ng de famésyltransféras humaine purifiée à partir de cultures de cellules THPl . Après incubation pendan 20 minutes à 37°C en plaque de microtitration contenant 96 trous de 1 cm3 par plaqu (Titer Plate®, Beckman), la réaction est stoppée par addition de 0,4 cm3 de SDS 0,1 % dans le méthanol à 0°C. Le mélange est ensuite additionné de 0,4 cm3 d'acide trichloroacétique (TCA) à 30 % dans le méthanol. Les plaques sont laissées pendan 1 heure dans la glace. Le contenu précipité est alors retenu sur membrane en fibre de verre Filtermat®, Pharmacia) avec l'unité de filtration (Combi Cell Harvester®, Skatron) et rincé avec de l'acide trichloroacétique à 6 % dans l'eau distillée. Les membranes sont séchées au four à micro-ondes puis imprégnées de scintillant par fusion sous air chaud de Meltilex® (Pharmacia) et enfin comptées en cpm dans un compteur β-Plate® (LKB). Chaque essai est répété 3 fois.
L'unité d'activité est définie par 1 picomole de (3H) FPP transférée sur p21 H-ras en 20 minutes.
Les pourcentages d'inhibition sont obtenus par comparaison des essais avec et sans inhibiteur après déduction des blancs, les IC50 étant mesurées à partir des inhibitions obtenues avec 9 concentrations différentes en utilisant les logiciels Enzfitter® ou Graf it®.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I.
TABLEAU I
Activité
Produit inhibitrice
IC50
Cys-(N-Me)Val-[cis-3-phényl-DL-prolyl]-Met 1,55 x lO"8 M
Cys-(N-Me)Val-[trans-3-phényl-DL-prolylJ-Met 9,2 x 10"7 M
Les nouveaux peptides de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Ces sels non toxiques comprennent les sels avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, nitrique) ou avec les acides organiques (acides acétique, propionique, succinique, maléique, hydroxymaléique, benzoïque, fumarique, méthanesulfonique, trifluoroacétique ou oxalique) ou avec les bases minérales (soude, potasse, lithine, chaux) ou organiques (aminés tertiaires comme la triéthylamine, la pipéridine, la benzylamine) selon la nature des aminoacides qui constituent le peptide de formule générale (I).
Les nouveaux peptides selon l'invention, qui inhibent la famésyltransférase et la famesylation de la protéine Ras, sont des agents anticancéreux remarquables qui agissent tant au niveau des tumeurs solides que liquides.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un peptide de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale. Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement de cancers d'origines diverses.
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et des facteurs propres au sujet à traiter.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 20 mg/kg par jour par voie intra-péritonéale.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveaux peptides de formule générale :
dans laquelle :
Rj représente un radical de formule générale Y-S-Aj- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle, ou un radical R4-S- dans lequel R4 représente un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, ou radical de formule générale
dans laquelle Ai , Xj , Yj , R2, '2. ^2- ^2< X> ^3- ^ 3 et R sont définis corne ci-après, et Ai représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en α du groupement >C(Xj)(Yι) par un radical amino, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcanoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxycarbonylamino dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
Xi et Yi représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R2 représente un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cyclohexyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone,
X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble ave l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R3 représente un radical alkyle contenant droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes d carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsul finyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes d carbone, étant entendu que, lorsque R3 représente un radical alkyle substitué par u radical hydroxy, R3 peut former avec le radical carboxy en a une lactone,
R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phenylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dialkylamino dont chaque partie alkyle contient 1 à A atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyles, alkoxy, alkylthio ou alcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
2 - Nouveaux peptides selon la revendication 1 pour lesquels
R représente un radical de formule Y-S-Aj- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et Aj représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino,
Xi et Yj représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C≈O, R2 représente un radical isopropyle, méthyl-1 propyle, tert-butyle ou cyclohexyl- méthyle,
R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R3 représente un radical méthyle ou éthyle substitué par un radical , méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxygène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle.
3 - Nouveaux peptides selon la revendication 1 pour lesquels
Rj représente un radical de formule Y-S-Aj- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et Aj représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino,
Xj et Yj représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >CO,
R2 représente un radical isopropyle, méthyl-1 propyle, tert-butyle ou cyclohexyl- méthyle, R'2 représente un atome d'hydrogène,
X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O,
R3 représente un radical méthyle ou éthyle substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio, R'3 représente un atome d'hydrogène, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
4 - Nouveaux peptides selon la revendication 1 pour lesquels Rj représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino- 1 mercapto-2 éthyle, Xi et Y] représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >CO, R2 représente un radical isopropyle, X2 et Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical méthylthio-2 éthyle ou méthylsulfinyle-2 éthyle, R'3 représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène.
5 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un peptide selon l'une des revendications 1 à 4 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou physiologiquement actifs.
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