CZ246597A3 - Použití sloučeniny k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinku interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptoru - Google Patents

Použití sloučeniny k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinku interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ246597A3
CZ246597A3 CZ972465A CZ246597A CZ246597A3 CZ 246597 A3 CZ246597 A3 CZ 246597A3 CZ 972465 A CZ972465 A CZ 972465A CZ 246597 A CZ246597 A CZ 246597A CZ 246597 A3 CZ246597 A3 CZ 246597A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
interleukin
compound
raloxifene
inhibiting
formula
Prior art date
Application number
CZ972465A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Lawrence Glasebrook
Steven Harold Zuckerman
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ246597A3 publication Critical patent/CZ246597A3/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinků interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptorú.
Dosavadní stav techniky
Interleukin 6 (IL-6) je multifunkční cytokin produkovaný různými buňkami. Molekulární klonování cDNA kódující buněčný stimulační faktor 2 (BSF-2), interferon-β2 a 26-kDa protein ukazuje, že všechny tyto molekuly jsou identické. Kromě toho bylo také zjištěno, že růstový faktor hybridomu/ plasmacytomu (HPGF) a faktor stimulující hepatocyty (HSF) tvoří identické molekuly, a proto se tato molekula označuje jako interleukin 6 (IL-6). Následující studie dokládají, že interleukin 6 působí nejen na buňky B, ale také na krvetvorné kmenové buňky a hepatocyty a vyvolává hematopoézu, stejně jako akutní fázové reakce. Také se ukázalo, že působí na T buňky, nervové buňky, keratinocyty, renální mesangiální buňky, megakaryocyty a buňky myelomu/plasmacytomu. Protože produkce protilátky, hematopoéza a akutní fázové reakce jsou tři hlavní odezvy proti infekci, zánětu a poškození tkáně, interleukin 6 může mít středovou úlohu v mechanismu hostitelovy obrany. Naproti tomu deregulace exprese genu interleukinu 6 ukazuje, že je zahrnuta do patogeneze polyklonálních a monoklonálních abnormalit, jako je reumatoidní artritida
• 4 • 4
4 β I « 4 3
- la a mnohočetné myolomy.
Interleukin 6 byl původně rozpoznán jako T buňka odvozená od lymfokinu, která vyvolává konečné dozrávání
B buněk v buňky produkující protilátku. Rekombinantní lidský interleukin 6 působí na B buňky aktivované Staphylococcus · • « aureus Cowan I nebo mitogenu líčidla amerického (pokeweed) * ** (PWM), k vyvolání produkce IgM, IgG a IgA, ale ne na .
• · zbývající B buňky. Bylo zjištěno, že protilátka antiinter·· · 4 leukinu 6 inhibuje produkci imunoglobinu indukovanou PWM, co ’·! ukazuje, že interleukin 6 je jedním ze základních faktorů v produkci imunoglobinu indukovaného PWM. Kromě toho se ukazuje, že interleukin 6 zvětšuje primární a sekundární produkci anti-SRBC protilátky u myší in vivo. Interleukin 6 by tedy mohl zvýšit syntézu IgA v myších Peyer patch B buňkách, které se již nasadily k produkci IgA. Také se ukazuje, že myší interleukin 6 působí na myší B buňky aktivované antiimunoglobilinem nebo sulfátem dextranu.
Interleukin 6 a interleukin 1 synergicky stimulují růst a diferenciaci těchto myších B buněk. Interleukin 6 také může vyvolal růst a diferenciaci T buněk a napomáhat růstu tymocytů stimulovaných mitogenem a periferních T buněk. Také se ukazuje, že vyvolává diferenciace cytotoxických T buněk v přítomnosti interleukinu 2 od myší, stejně jako lidských tymocytů a splenických T buněk.
Zkrácením Go období kmenových buněk, IL-6 a IL-3 se synergicky indukuje vznik kolonií multipotentních předků hematopoézy. Tento synergický účinek interleukinu 3 a interleukinu 6 se také pozoruje za podmínek kultury zbavené sera, co svědčí o tom, že interleukin 6 může zvýšit citlivost multipotentních kmenových buněk k interleukinu 3. Když se buňky kostní dřeně transplantují příjemci letálně ozařovanému, rozsah přežití ke dni 30 činí pouze 20 %. Avšak pokud se tyto buňky předkultivují s interleukinem 6 a interleukinem 3 před transplantací, rozsah přežití vzroste na 90 %.
Kromě toho interleukin 6 vyvolává dozrávání megakaryocytů in vitro a in vivo. Interleukin 6 pomáhá prosadit í.. *.
označené přídavky ve velikosti a acetylcholinesterázové * aktivitě. Interleukin 6 také indukuje signifikantní posuv ;
• · · · vůči vyšším ploidy-třídám. ... ;
Odezva v akutní fázi je systémovou reakcí vůči zánětu, infekci nebo poranění tkáně, které je charakterizováno leukocytózou, horečkou, zvýšenou vaskulární permeabilitou, změnou koncentrace kovů a steroidů v plazmě, společně se zvýšením hladin akutní fáze proteinů. Produkce akutní fáze proteinů hepatocyty se reguluje jednotlivými faktory rozpustnosti, jako IL-1, TNF a HSF. Kromě těchto faktorů, pouze HSF může vyvolat plnou akutní fázi proteinů. Je doloženo, že rekombinatní interleukin 6 může fungovat jako HSF. To může vyvolat různé akutní fáze proteinů, jako je fibrinogen, α-1-antichymotrypsin, α-1-acidický glukoprotein a haptoglobin, v buněčné linii lidského hepatomu. Kromě toho interleukin 6 vyvolává sérový amyloid A, C-reaktivní protein a α-1-antitrypsin v lidských primárních hepatocytech. U krys interleukin 6 indukuje fibrinogen, inhibitor cystein proteinázy a a2 makroglobulin. Sérový albumin je negativně regulován interleukinem 6.
Interleukin 6 mRNA se indukuje IL-1 stimulovanými glioblasmovými buňkami nebo buňkami astrocytomu, co svědčí o tom, že interleukin 6 může mít určité účinky na neurální buňky. Fenochromocytomová buněčná linie krysy, PCI2, je běžný model neurální diferenciace. Faktor růstu nervů (NGF) vyvolává chemické, ultrastrukturální a morfologické změny v PC12 buňkách. Bylo také zjištěno, že vyvolává běžnou diferenciaci této buňky v neurálních buňkách a též bylo zjištěno, že je produkován mikrogliálními buňkami infikovanými virem a astrocyty. Také vyvolává sekreci NGF pomocí astrocytů. V centrálním nervovém systému může být interleukin · • · zahrnut v mechanismech opakujících se v průběhu virové * infekce. . .·· • · • · to·
Zahrnutí interleukinu 6 do choroby bylo poprvé navrženo u kardiatického myxomu. U pacientů se často projevují příznaky související s polyklonální plasmacytózou, jako je hypergamaglobulinemie a přítomnost různých autoprotilátek a zvýšení akutní fáze proteinů. Tyto příznaky vymizí po resekci nádoru, co ukazuje, že faktory odvozené od myxomu mohou zahrnovat tyto jevy. Bylo nalezeno, že myxomové buňky exprimují veliké množství interleukinu 6. Abnormální produkce interleukinu 6 se také pozoruje u pacientů s Castlemanovou chorobou. U těchto pacientů byly nalezeny aktivované B buňky v germinálním centru hyperplastických lymfatických uzlin, které produkují interleukin 6. Po resekci těchto lymfatických uzlin se pozoruje klinické zlepšení a pokles hladiny interleukinu 6 v seru. Tato skutečnost svědčí, že deregulace produkce interleukin 6 může vyvolat aktivaci polyklonálních B buněk a zvýšit v akutní fázi proteinů. Tato možnost se také připomíná u reumatoidní artritidy (RA). Vysoké hladiny interleukinu 6 se zjišťují v synoviální tekutině z kloubů pacientů trpících reumatoidní artritidou. Interleukin 6 je účinný růstový faktor pro myší hybrodomy/plasmacytomy, co svědčí o možném zlepšení interleukinu 6 při vytváření plasmocytomů/myelomů. Kromě toho studie s lidskými buňkami myelomů izolovanými od pacientů s mnohočetnou myelomazou dokládají, že interleukin 6 je autokrinní růstový faktor pro buňky lidského myelomu. Všechny skutečnosti ukazují, že deregulovaná genová exprese interleukinu 6 může být vyvolaná při aktivaci polyklonálních B buněk a vytváření neoplazie buněk plazmy.
• 9
9 9 9 9 · 9 9 9' 9 • 9 9 · · ···♦ • 9 · 9 9 9 9 9999 ·
Mesangiální proliferativní glomerulonefritida (PGN) je histologicky charakterizovaná proliferací mesangiálních buněk (MC), co ukazuje zapojení růstového faktoru pro mesangiální buňky do patogeneze této choroby. Ukazuje se, že interleukin 6 je autokrinní růstový faktor pro mesangiální buňky a může se stanovit ve vzorcích moči od pacientů trpících mesangiální proliferativní glomerulonefritidou. Kromě toho se pozoruje úzký vztah mezi hladinou interleukinu 6 v moči a progresí mesangiální proliferativní glomerulonefritidy. Tyto výsledky svědčí o tom, že deregulovaná produkce interleukinu 6 v mesangiálních buňkách je zahrnuta do patogeneze mesangiální proliferativní glomerulonefritidy.
Jiné choroby, které jsou podmíněny nadbytečným interleukinem 6, zahrnují reumatoidní artritidu, mnohočetný myelom, lupus, Hashmitovu autoimunitní tyroiditidu a autoimunitní hemolytíckou anemii.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I ···· ♦ · · · ·
• · · • 9 '· ·
9 19
1 9 9
9 <9 • · ·
• 9 99
ve kterém
R a RJ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O 0
II II
-C-(C^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,
R je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinků interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptorů.
Způsob inhibice účinků interleukinu 6 zahrnuje podávání člověku, který potřebuje takové ošetření, účinného množství sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a solvátu.
• · 4 4 4
4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 · • 4 4 4 4 4
Tento vynález se vztahuje ke zjištění, že vybraná skupina 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenů (benzothiofenů), tedy sloučenin obecného vzorce I, je vhodná pro inhibici účinků interleukinu 6. Sloučeniny jsou tedy vhodné pro inhibici účinků faktoru inhibice leukemie (LIF). Konečně sloučeniny jsou vhodné pro systémy inhibující receptory za použití gpl30 transmembránového proteinu pro vazebnou/signální transdukci. Takové receptorové systémy zahrnují IL-6, LIF, onkonstatin M, ciliární neurotrofní faktor a IL-11.
Způsoby použití se provádí podáváním člověku, který potřebuje takové ošetření, dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, která je účinná k inhibici účinků interleukinu 6.
Výraz inhibice nebo inhibovat zahrnuje své obecně přijatelné významy, mezi které se zahrnuje prohibice, prevence, omezení a zpomalení, zastavení a obrácení progrese. Jako takový tento způsob zahrnuje jak lékařské terapeutické, tak také profylaktické podávání, co je vhodné. Třebaže není přáním se vázat na teorii, předpokládá se, že sloučeniny obecného vzorce I mohou inhibovat sekreci a/nebo orutilizaci interleukinu 6, a proto jsou vhodné pro choroby spojené s přebytkem interleukinu 6. Kromě toho se zdá, že sloučeniny inhibují receptorové systémy využívající gpl30 transmembránový protein pro vazebnou/signální transdukci.
Raloxifen jako sloučenina podle tohoto vynálezu, která je ve formě soli, hydrochloridu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem R a R znamenají atom vodíku a R představuje
1-piperidylovou skupinu, je jaderná regulátorová molekula.
Ukazuje se, že ralofixen se váže k receptoru estrogenu • ···· a· aaaa ·· ·· • a a · a a * a a a • a » a a a a · a a a *. a « a * aaaa o • a a a a · aaa aaaa a a a a a a a*
- 7a a původně byl navržen jako molekula, jejíž funkce a farmakologický účinek spočívají v antiestrogenním účinku, to znamená, že blokují schopnost estrogenu aktivovat tkáň dělohy a rakoviny prsu závislé na estrogenu. Ve skutečnosti raloxifen blokuje účinek estrogenu v některých buňkách, avšak v jiných typech buněk raloxifen aktivuje stejné geny, jako činí estrogen a projevuje stejné farmakologické účinky, například anti-osteoporózu nebo hyperlipidémii. Výsledkem je, že raloxifen se uvádí jako antiestrogen se smíšenými agonisticko antagonistickými vlastnostmi. Jedinečný profil, který projevuje raloxifen a kterým se liší od estrogenu, se nyní předpokládá v důsledku zvláštní aktivace a/nebo suprese různých funkcí genů receptorovým komplexem raloxifen estrogen, jako opak k aktivaci a/nebo supresi genů receptorovým komplexem estrogen - estrogen. Proto třebaže raloxifen a estrogen využívají a ucházejí se o stejný receptor, farmakologický výsledek regulace genu v obou případech se v podstatě nedá snadno předpovědět a je pro každý z nich specifický.
Obecně se předmětná sloučenina zpracovává s obvyklými vehikuli, ředidly nebo nosnými látkami a lisuje do tablet, nebo zpracovává na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro podání intramuskulární nebo intravenózní cestou. Sloučeniny se mohou podávat transdermálně a mohou se zpracovávat na dávkové formy s vytrvalým uvolňováním a podobně.
Sloučeniny používané způsoby podle tohoto vynálezu se mohou připravovat zavedenými způsoby, jako jsou podrobně popsány v US patentech č. 4 133 814, 4 418 068 a 4 380 635, z nichž všechny se zahrnují do dosavadního stavu techniky. Obecně způsob vychází z benzo[b]thiofenu, který obsahuje 6-hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenylovou) skupinu. Výchozí sloučenina se chrání, acyluje a zbaví chránící skupiny za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Příklady přípravy takových sloučenin jsou uvedeny v US patentech zmíněných výše. Výraz popřípadě substituovaný fenyl zahrnuje fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy• * «· » • · · • · · ·· · •
skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo !· *.
• · · fluor)methylovou skupinou. * .** • · • · · • · · • · · ·
Sloučeniny používané při způsobech podle tohoto ... j • · vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami ** a bázemi, ve kterých jsou obsaženy široce rozmanité organické nebo anorganické kyseliny a báze, včetně fyziologicky přijatelných solí, které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Takové soli jsou také součástí tohoto vynálezu.
Mezi obvyklé anorganické kyseliny, používané pro přípravu takových solí, se zahrnuje kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fosforičitá a podobně. Mohou se také používat soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, alkanové kyseliny substituované fenylem, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny a alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Mezi takové farmaceuticky přijatelné soli se tak zahrnuje acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandlát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, teraftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-brom10 fenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartarát a podobně. Výhodnou solí je hydrochlorid.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou se obvykle připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolárním nebo přebytečným množstvím kyseliny. Reakční složky se obvykle nechají reagovat ve společném rozpouštědle, jako je diethylether nebo benzen. Sůl se běžně vysráží z roztoku přibližně za 1 hodinu až 10 dnů a může se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odstranit stripováním obvyklými způsoby.
Mezi báze běžně používané pro tvorbu solí se zahrnuje hydroxid amonný a hydroxidy a uhličitany alkalických kovů a alkalických zemin, stejně jako alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, jakož i alifatické diaminy.
Mezi báze obzvláště vhodné pro přípravu adičních solí se zahrnuje hydroxid amonný, uhličitan draselný, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky přijatelné soli obecně mají zvýšené charakteristiky rozpustnosti v porovnání se sloučeninami, od kterých jsou odvozeny, a tak je často možné, aby byly zpracovány na kapaliny nebo emulze.
Farmaceutické prostředky se mohou připravovat způsoby, které jsou známy v oboru. Například sloučeniny se mohou zpracovat s obvyklými vehikuli, ředidly nebo nosnými látkami, a formovat do tablet, kapslí, suspenzí, prášků a podobně. Příklady vehikuli, ředidel a nosných látek, které jsou vhodné pro takové prostředky, zahrnují plniva • · ' ·
9 • 9 9
9 9 ·· · a nastavovadla, jako je škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny orthokřemičité, pojivá, jako je karboxymethylceluló- ·, • » · za a jiné celulózové deriváty, algináty, želatina a póly- * vinylpyrrolidon, zvlhčovači přípravky, jako je glycerol, . .*·, látky napomáhající rozpadu, jako je uhličitan vápenatý t’*“, a hydrogenuhličitan sodný, látky napomáhající retardovanému *·· rozpouštění, jako je parafin, látky urychlující resorpci, jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny, povrchově aktivní látky, jako je cetylalkohol a monostearát glycerolu, nosné látky působící absorpčně, jako je kaolin a bentonit, a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý a tuhé polyethylenglykoly.
Sloučeniny se mohou také zpracovávat na elixíry nebo roztoky pro obvyklé orální podání nebo na roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho se sloučeniny dobře hodí pro zpracování na dávkové formy s trvalým uvolňováním účinné látky a podobně. Prostředky se mohou také sestavovat tak, že uvolňují aktivní složku pouze nebo výhodně ve zvláštní části intestinálního traktu, podle možnosti v určitém časovém období. Povlaky, obaly a ochranné základní hmoty se mohou připravovat například z polymerních substancí nebo vosků.
Režim podávání a zvláštní dávka sloučeniny obecného vzorce I, vyžadované pro inhibici účinků IL-6, LIF nebo receptorových systémů, které používají gpl30 transmembránu podle tohoto vynálezu, bude záviset na obtížnosti stavu, cestě podání a souvisejících okolnostech, o kterých bude rozhodovat ošetřující lékař. Obecně přijatelné a účinné denní dávky budou od přibližné 0,1 do zhruba 1000 mg za den, a běžněji od přibližně 50 do zhruba 200 mg za den. Takové ·· ····
- 12 dávky se budou podávat subjektu, která je potřebuje, jednou až přibližně třikrát každý den, nebo pokud je zapotřebí častěji, po dobu dostatečnou k účinné inhibici účinků IL-6.
Běžně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je obvyklé při podávání farmaceutických prostředků obsahujících bazickou skupinu, jakou je piperidinový kruh. Je také výhodné, pokud se taková sloučenina podává orální cestou. Pro takové účely jsou dostupné orální dávkové formy uvedené dále.
Příklady provedení vynálezu
Prostředky
V dále popsaných prostředcích výraz aktivní složka znamená sloučeninu obecného vzorce I.
Prostředek 1: Želatinové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití těchto složek:
Složka Množství (mg/kapsle) aktivní složka škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s~
0,1 - 1000 0 - 650 0 - 650 0-15
Složky se smíchají, protlučou sítem s rozměrem částice
0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a plní do tvrdých želatino-
·· ···« • ·
I « » « • * vých kapslí.
Dále se uvádějí příklady zvláštních prostředků ve formě kapsle, které byly připraveny s raloxifenem.
Prostředek 2: Raloxifenová kapsle
Složka Množství (mg/kapsle)
raloxifen 1
škrob, NF 112
škrob, prášek schopný tečení 225,3
kapalný silikon, 3,50 cm^s'1 1,7
Prostředek 3: Raloxifenová kapsle
Složka Množství (mg/kapsle) raloxifen škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s”
108
225,3
1,7
Prostředek 4: Raloxifenová kapsle
Složka Množství (mg/kapsle) raloxifen 10 škrob, NF 103 škrob, prášek schopný tečení 225,3 kapalný silikon, 3,50 cm2.s-1 1,7 • 9 • · · 9 9 9 999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 • · · · · · · » · · * »····· Φ ·· ·
Prostředek 5: Raloxifenová kapsle
Složka Množství (mg/kapsle)
raloxifen 50
škrob, NF 150
škrob, prášek schopný tečení 397
kapalný silikon, 3,50 cm^s“1 3,0
Zvláštní prostředky popsané výše se mohou změnit a poskytnou dostatečné odchylky ve shodě s tímto vynálezem.
Prostředky ve formě tablet se mohou připravit za použití složek uvedených dále.
Prostředek 6: Tablety
Složka Množství (mg/tableta) aktivní složka 0,1 - 1000 celulóza, mikrokrystalická 0 - 650 oxid křemičitý, sublimovaný 0 - 650 kyselina stearová 0-15
Složky se smíchají a slisují do formy tablet.
Dále uvedeným postupem se podle jiného provedení mohou připravit tablety, z nichž každá obsahuje 0,1 až 1000 mg aktivní složky.
• 9 «
9*9 99
Prostředek 7: Tablety
Složka aktivní složka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylcelulóza stearát hořečnatý mastek
Množství (mg/tableta)
0,1 - íooo 45
4,5
0,5
Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a důkladně promíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vzniklá hmota se potom protluče sítem s rozměrem částice 1,168 mm (No. 14 mesh U.S. sieve). Granule takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem s rozměrem částice 0,912 mm (No. 18 mesh U.S. sieve).
Ke granulím se potom přidá natriumkarboxymethylcelulóza, stearát hořečnatý a mastek, které se protloukly sítem s rozměrem částice 0,246 mm (No. 60 mesh U.S. sieve), a po vzájemném smíchání se hmota lisuje na tabletovacím stroji za vzniku tablet.
Suspenze, které vždy obsahují 0,1 až 1000 mg léčiva na dávku objemu 5 ml, se připraví takto:
Prostředek 8: Suspenze • to · · · · toto
'i « · • · · · e · · « e · · · • « · · · · « «· ·· ······· ·· to
Složka Množství (mg/5 ml)
aktivní složka 0,1 - 1000 mg
natři umka rboxyme thylcelulóza 50 mg
sirup 1,25 mg
roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
ochucovadlo podle potřeby
barvivo podle potřeby
vyčištěná voda do 5 ml
Aktivní složka se protluče sítem se rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva se zředí určitým množstvím vody a potom přidá k pastě za míchání. Ke směsi se poté přidá dostatečný objem vody, aby se dosáhlo požadovaného objemu.
Test 1
Šest měsíců staré krysy kmene SD před prvním pohlavním stykem se podrobí oboustranné ovariektomii (OVX) nebo OVX/ hypofyzektomii (HYPOX) a ošetří vekihulem (20% cyklodextrin, perorálně), raloxifenem (0,1 až 10 mg/kg za den, perorálně) nebo ethinylestradiolem EE2 (0,001 až 0,1 mg/kg za den, perorálně). Kontrolní skupina ošetřená vehikulem (kontrolní stanovení) se také zahrne do testů. Sérum a/nebo dlouhé kosti se odeberou po 35 dnech nebo kratším období ošetřování. Stanovení cytokinu v seru se provádí biologickým testováním.
Oboustranná ovareiktomie má za výsledek výrazné snížení hmoty kosti po ošetření v trvání 35 dnů, které je • a a a a ι doprovázeno zřetelným a odpovídajícím zvýšením hladin interleukinu 6 v seru (tabulka 1). Je zajímavé, že jak raloxifen, tak ethinylestradiol EE2 signifikantně zmírňuje jak osteopenii vyvolanou oboustrannou ovareiktomií, tak vzestup hladin interleukinu 6 v seru. U zvířat ošetřovaných během malého počtu dnů, jako čtyř dnů, signifikantní snížení se dosahuje ošetřením ethinylestradiolem EE2 a raloxifenem. Naproti tomu, žádné zvýšení interleukinu 6 v seru se nepozoruje u OVX/HYPOX krys, které také neodpovídají na buď ethinylestradiol EE2 nebo raloxifen s ohledem na hustotu kosti. Nestanoví se žádné odpovídáj ící změny j iných cytokinů v seru.
Tabulka 1
IL-6 v seru (ng/ml) BMD % (ochrana)
Kontrolní 0,42 ± 0,13 100 ± 4,65
stanovení
OVX 7,18 ± 2,0 0,00 ± 10,24
Ralox 10 mg/kg 1,23 ± 0,45 82,09 ± 7,02
Ralox 1 mg/kg 1,55 ± 0,48 82,50 ± 17,17
Ralox 0,1 mg,kg 4,32 ± 1,65 63,88 ± 19,8
Ethy 100 μg/kg 0,20 ± 0,10 76,00 ± 18,3
Estradiol 10 μg/kg 1,84 ± 0,60 57,25 ± 16,07
Estradiol 1 μg/kg 3,42 ± 2,23 5,28 ± 11,83
17-β-Ε2 100 μg/kg 0,07 ± 0,10 106,4 ± 11,8
Test 2
Deset dnů staré samčí myši kmene BALB/c se ošetřují vekihulem (20% cyklodextrin, perorálně) nebo raloxifenem (1 • · fefefe·
mg/kg, perorálně) po dobu 3 dnů. V den 4 se myši ošetří vehikulem (fyziologický roztok, intraperitoneálně), LA-15.1 anti-IL-1 receptorovou monoklonální protilátkou (mAb) (250 pg, intraperitoneálně) nebo lidským rekombinantním IL-lb (3 lig, subkutánně). Po 2 hodinách se sérum zachytí orbitální sinus punkcí a hladiny interleukinu 6 se kvantitativně stanoví pomocí ELISA.
Injekce IL-1 myším ošetřeným cyklodextrinem vyvolá signifikantní vzrůst interleukinu 6 v seru (193 ± 29 ng/ml) oproti myším ošetřeným cyklodextrinu zavedeným ve fyziologickém roztoku v injekci (<1 ng/ml) (tabulka 2). Se zájmem bylo zjištěno, že raloxifen signifikantně zmírňuje vzestup hladin interleukinu 6 v seru vyvolaných IL-1 (90 ± 21 ng/ml). LA-15.1 anti-IL-1 receptorová monoklonální protilátka zcela zeslabí vzestup hladin interleukinu 6 vyvolaných IL-1.
Tabulka 2
IL-6 (ng/ml)
CDX/Sal/Sal CDX/Sal/IL-1 139478/Sal/IL-l CDX/15,6 MAb/IL-1 <0,5
193 ± 2,9 90 ± 2,1 <0,5
Test 3
Pro biologické testování cytokinu se použijí tyto linie myších buněk: CTLL.6 cytolytické T buňky - IL-2, IL-4,
11,6 helper T buňky - IL-4, T1165.17 plasmacytom - IL-1,
« · • · · · · • · · « « · · · · · • · · • · · · · · ·
IL-6, B9 hybridom - IL-6, LIF (faktor inhibice leukemie). Duplicitně se nasadí přibližně 5000 buněk na jamku v mikrotitračních plotnách s plochým dnem o 96 jamkách do standardního prostředí tkáňové kultury (to jest Iscovem modifikovaného Dulbeccova prostředí nebo Dulbecco-em modifikovaného Eagle-ova prostředí doplněného 25 mM Hepes, 2 mM
L-glutaminu, 50 μΜ 2-merkaptoethanolu, 50 jednotek na ml penicilinu, 50 μg/ml sulfátu streptomycinu a fetálního hovězího sera) obsahujícího vehikulum (dimethylsulfoxid), raloxifen (0,01 až 1 μΜ) nebo 17-p-estradiol (0,01 až 1 μΜ) v přítomnosti nebo nepřítomnosti indikovaného rekombinantního cytokinu. Mikrotitrační desky se inkubují za teploty 37 °C ve vlhkém inkubátoru s obsahem 10 % oxidu uhličitého po dobu 24 až 72 hodin. Na konci této doby se do každé jamky přidá buď 3H-thymidin o aktivitě 3,7 . 104 s-1 nebo 100 μg 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT) a vše se inkubuje během dalších 4 až 6 hodin. Mikrokultury impulzově modifikované za použití tritiovaného thymidinu se zachytí na filtračních podložkách a čítají kapalinovou scintilací. Mikrokultury impulzově modifikované za použití MTT obdrží 100 μΐ 10% SDS/0,01-N kyseliny chlorovodíkové na jamku, s následující inkubací přes noc v temnu za teploty místnosti. Odečtení optické hustoty se provádí při vlnové délce 570 nm s referenční vlnovou délkou 690 nm, aby se kvantitativně stanovila proliferace buněk.
Výsledky srovnávající raloxifen s estrogenem při inhibici proliferace závislé na cytokinu jsou uvedeny v tabulce 3. Údaje jsou vyjádřeny jako hodnota IC50 pro 50% inhibici proliferace buněk závislých na cytokinu. Je zajímavé, že raloxifen signifikantně zmírňuje proliferaci buněk stimulovaných interleukinem 6 a LIF (IL-6 IC50 = nM, LIF IC50 = 603 nM), ale nemá účinek na proliferaci
719 ·· ···· stimulovanou IL-2 a IL-4 (IC50 je větší než 1 μΜ). Naproti tomu 17-p-estradiol neinhibuje signifikantně proliferaci buněk jakýmkoli zkoušeným cytokinem (IC50 = >1 μΜ). Tyto výsledky vedou k názoru, že raloxifen inhibuje proliferaci buněk stimulovanou cytokinem vázaným k povrchovým receptorům používajícím gpl360 transraembránový protein pro vazebnou/ signální transdukci. Takové receptorové systémy zahrnují IL-6, LIF, onkonstatin M, ciliární neurotrofní faktor a IL-11.
Tabulka 3
Hodnoty IC50
Cytokin 17-β-Ε2 Raloxifen
IL- 6 >1 μΜ (n=2) 719 (n=2)
LIF >1 μΜ (n=6) 603 ± 212
IL-2 >1 μΜ (n=l) >1 μΜ (n=l)
IL-4 >1 μΜ (n=3) >1 μΜ (n=3)
Test 4
Samičí ovex myši se ošetřují raloxifenem nebo jeho analogem a po 3 až 4 dnech podávání dávky se tyto myši stimulují dávkou lipopolysacharidu, která činí od 20 do 200 μg na myš. Za 3 hodiny po stimulaci se zvířata nechají vykrvácet a provede se stanovení interleukinu 6 v seru. Časový okamžik 3 hodiny, založený na předběžných experimentech, představuje vrchol při detekci interleukinu 6.
V oddělené sérii experimentů, třebaže estrogenové • 9 9 9 9 9999 » · · · · 9 9
- 21 analogy jsou schopné snížit hladiny interleukinu 6 u myší stimulovaných LPS, kombinace estrogenu a raloxifenového analogu má za výsledek synergické snížení interleukinu 6, které je větší než se pozoruje pro libovolný samotný prostředek.
Proto je zřejmé, že nejúčinnější cesta ke snižování hladin interleukinu 6 in vivo bude kombinovat nízkou dávku estrogenu s raloxifenem.
Konečný test by měl zahrnovat experimenty buď ex vivo nebo in vitro, při kterých se makrofágy vystaví raloxifenu nebo jeho analogům v přítomnosti nebo nepřítomnosti estrogenu a supernatantní hladiny interleukinu 6 by se měly měřit po stimulaci LPS in vitro.
Tabulka 4
Vzorek O.D. ng/ml Průměr (mg/kg)
Vehikulum 0,891 363,0
Vehikulum 0,524 227,2
Vehikulum 1,001 417,7
Vehikulum 0,802 323,9 332,9
Raloxifen 0,5 0,892 363,2
Raloxifen 0,5 0,820 331,5
Raloxifen 0,5 0,613 254,4
Raloxifen 0,5 0,613 254,5 300,9
Raloxifen 5,0 0,576 242,6
Raloxifen 5,0 0,648 266,2
Raloxifen 5,0 0,595 248,6
Raloxifen 5,0 0,414 181,6 234,7
«· 9999
- 22 Tabulka 4 - pokračování
Vzorek (mg/kg) O.D. ng/ml Průměr
Estrogen 0,5 0,341 130,3
Estrogen 0,5 0,355 139,1
Estrogen 0,5 0,364 144,5
Estrogen 0,5 0,447 205,9 155,0
Estrogen 5,0 0,306 111,2
Estrogen 5,0 0,469 211,8
Estrogen 5,0 0,226 77,5
Estrogen 5,0 0,291 104,1 126,1
Estrogen + 0,225 77,3
Tamox
Estrogen + 0,315 116,1
Tamox
Estrogen + 0,282 100,0
Tamox
Estrogen + 0,333 125,6 104,8
Tamox
Estrogen + 0,260 90,5
Raloxifen 0,5
Estrogen + 0,206 70,8
Raloxifen 0,5
Estrogen + 0,195 67,5
Raloxifen 0,5
Estrogen + 0,298 107,3 84,0
Raloxifen 0,5
Estrogen + 0,156 51,1
Raloxifen 5,0
Estrogen + 0,220 75,6
Raloxifen 5,0
• · ·· 4444
Tabulka 4 - pokračování
Vzorek O.D.
(mg/kg) ng/ml Průměr
Estrogen + 0,229
Raloxifen 5,0 Estrogen + 0,120
Raloxifen 5,0
78,7
32,6 59,5
JUDr. Otakar advo

Claims (6)

1. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
1 3
R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O η u
-C-fC^^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,
R je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinků interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptoru.
99 99
9 9 9 « 9 · · · * 9 9 9 9 9 9 9 9
9 V » · * · * 9999 9
9 f 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 99 9 9 99 9 9
2. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O 0 ti 11
-C-(Cj^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,
R je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupi ny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle nároku 1, k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinků interleukinu 6.
3. Použití sloučeniny podle nároku 2, která je ve formě své hydrochloridové soli, k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinků interleukinu 6.
44·· #· «· • · · · · β · · · « « · »44 »4 44
4 9 9 4 4 04 4 4 4 4 4 • · 4444 44» • 444 44 · * «4 4«
4. Použití sloučeniny podle nároku 2, k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinků interleukinu 6, kde sloučeninou je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
5. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
13 -
R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce φ * φφφφ
Φ φ · * φ * <
φ · φ φ «φ · φ • · φ · φ · φ φ φ φ φ φ φφφφ · φ φ φ < φ φ φ ο ο
II II
-C- (C-^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,
R je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle nároku 1, k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinků faktoru inhibice leukemie.
6. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R a R znamenají nezávisle na sobe atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
0 O
-C- (C-j^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, ···< ·» «*«· a· <ν * * a·· * « · · » * · * 9 » * ·*·· ♦ • 4 w a · · · a « •999 99 99 99 f· kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,
R je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle nároku 1, k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici systému povrchového receptoru používajícího gpl30 transmembránový receptor.
CZ972465A 1995-02-06 1996-02-05 Použití sloučeniny k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinku interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptoru CZ246597A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38473095A 1995-02-06 1995-02-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ246597A3 true CZ246597A3 (cs) 1998-06-17

Family

ID=23518514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972465A CZ246597A3 (cs) 1995-02-06 1996-02-05 Použití sloučeniny k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinku interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptoru

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0724879A2 (cs)
JP (1) JPH10513470A (cs)
KR (1) KR19980701933A (cs)
CN (1) CN1173819A (cs)
AU (1) AU708374B2 (cs)
CA (1) CA2212232A1 (cs)
CZ (1) CZ246597A3 (cs)
FI (1) FI973235A0 (cs)
HU (1) HUP9801829A3 (cs)
IL (1) IL117036A0 (cs)
NO (1) NO973609L (cs)
WO (1) WO1996024356A1 (cs)
YU (1) YU6996A (cs)
ZA (1) ZA96897B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998046588A2 (en) 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6025373A (en) * 1997-04-22 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods for reducing fibrinogen
AU3053199A (en) 1998-04-01 1999-10-25 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Fused thiophene derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6960577B2 (en) 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
IL144003A0 (en) * 1998-12-30 2002-04-21 Signal Pharm Inc Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
ES2156550B1 (es) * 1999-04-19 2002-02-01 Univ Navarra Publica Derivados de benzo(b) tiofenosulfonamida-1,1-dioxido y su uso como agentes antineoplasicos.
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
CA2512021A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Wyeth The use of estrogen receptor alpha modulators for the treatment of multiple sclerosis

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
TW303299B (cs) * 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli
US5521198A (en) * 1993-12-21 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting autoimmune diseases
US5708009A (en) * 1993-12-21 1998-01-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting myeloperoxidase activity
US5574047A (en) * 1993-12-21 1996-11-12 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting imperfect tissue repair
US6723739B1 (en) * 1994-05-20 2004-04-20 Eli Lilly And Company Glucopyranoside benzothiophenes

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996024356A1 (en) 1996-08-15
CN1173819A (zh) 1998-02-18
JPH10513470A (ja) 1998-12-22
HUP9801829A3 (en) 1999-10-28
KR19980701933A (ko) 1998-06-25
EP0724879A2 (en) 1996-08-07
YU6996A (sh) 1999-03-04
NO973609L (no) 1997-09-11
AU4916396A (en) 1996-08-27
AU708374B2 (en) 1999-08-05
FI973235L (fi) 1997-08-05
IL117036A0 (en) 1996-06-18
ZA96897B (en) 1997-08-05
MX9705940A (es) 1997-10-31
CA2212232A1 (en) 1996-08-15
HUP9801829A2 (hu) 1999-05-28
NO973609D0 (no) 1997-08-05
FI973235A7 (fi) 1997-08-05
FI973235A0 (fi) 1997-08-05
EP0724879A3 (cs) 1996-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0771200B1 (en) Use of raloxifene and its analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases
CZ248297A3 (cs) Použití benzothiofenu pro přípravu terapeutického prostředku
US5521198A (en) Methods of inhibiting autoimmune diseases
BG97982A (bg) Подобрения на бензотиофени или свързани с тях съединения
CZ287246B6 (en) Medicament for inhibiting endometriosis
CZ320994A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting vasomotoric symptoms and for treating psychologic disorders connected with postmenopausal syndrome
JPH07188015A (ja) 子宮線維症を抑制する方法
JPH07304674A (ja) タモキシフェンおよびタモキシフェン類似体の子宮刺激作用を最小限にするための方法
CZ320594A3 (en) Pharmaceutical preparation for increasing libido of post-menopausal women
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
US5760060A (en) Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
CZ246597A3 (cs) Použití sloučeniny k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinku interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptoru
JPH07223948A (ja) ターナー症候群を抑制するための医薬組成物
JPH07215857A (ja) 性的早熟の抑制法
JPH07196492A (ja) 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物
CZ383197A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu
CZ106098A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru
CZ119197A3 (en) Benzothiophene for preparing a medicament
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
MXPA97005940A (en) . methods and compositions to inhibit the effects of interleucin
MXPA97005215A (en) Use of 2-phenyl-3-aroylbenzotiophenes to inhibit effects of growth hormone

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic