CZ246597A3 - Použití sloučeniny k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinku interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptoru - Google Patents
Použití sloučeniny k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinku interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptoru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ246597A3 CZ246597A3 CZ972465A CZ246597A CZ246597A3 CZ 246597 A3 CZ246597 A3 CZ 246597A3 CZ 972465 A CZ972465 A CZ 972465A CZ 246597 A CZ246597 A CZ 246597A CZ 246597 A3 CZ246597 A3 CZ 246597A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- interleukin
- compound
- raloxifene
- inhibiting
- formula
- Prior art date
Links
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 title claims abstract description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 title claims description 85
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 title claims description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- -1 hexamethyleneimino Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 14
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 2
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 46
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 32
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 10
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 4
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 201000008265 mesangial proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 3
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 3
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022524 Alpha-1-antichymotrypsin Human genes 0.000 description 1
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 101000609456 Beet necrotic yellow vein virus (isolate Japan/S) Protein P26 Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061005 Cardiac myxoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100028007 Cystatin-SA Human genes 0.000 description 1
- 101710144510 Cysteine proteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108050005077 Haptoglobin Proteins 0.000 description 1
- 102000014702 Haptoglobin Human genes 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 101001076414 Mus musculus Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009074 Phytolacca americana Nutrition 0.000 description 1
- 241001275115 Phytolacca bogotensis Species 0.000 description 1
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 1
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 108010091628 alpha 1-Antichymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940116886 human interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000002894 multi-fate stem cell Anatomy 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010035485 plasmacytosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinků interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptorú.
Dosavadní stav techniky
Interleukin 6 (IL-6) je multifunkční cytokin produkovaný různými buňkami. Molekulární klonování cDNA kódující buněčný stimulační faktor 2 (BSF-2), interferon-β2 a 26-kDa protein ukazuje, že všechny tyto molekuly jsou identické. Kromě toho bylo také zjištěno, že růstový faktor hybridomu/ plasmacytomu (HPGF) a faktor stimulující hepatocyty (HSF) tvoří identické molekuly, a proto se tato molekula označuje jako interleukin 6 (IL-6). Následující studie dokládají, že interleukin 6 působí nejen na buňky B, ale také na krvetvorné kmenové buňky a hepatocyty a vyvolává hematopoézu, stejně jako akutní fázové reakce. Také se ukázalo, že působí na T buňky, nervové buňky, keratinocyty, renální mesangiální buňky, megakaryocyty a buňky myelomu/plasmacytomu. Protože produkce protilátky, hematopoéza a akutní fázové reakce jsou tři hlavní odezvy proti infekci, zánětu a poškození tkáně, interleukin 6 může mít středovou úlohu v mechanismu hostitelovy obrany. Naproti tomu deregulace exprese genu interleukinu 6 ukazuje, že je zahrnuta do patogeneze polyklonálních a monoklonálních abnormalit, jako je reumatoidní artritida
• 4 • 4
4 β I « 4 3
- la a mnohočetné myolomy.
Interleukin 6 byl původně rozpoznán jako T buňka odvozená od lymfokinu, která vyvolává konečné dozrávání
B buněk v buňky produkující protilátku. Rekombinantní lidský interleukin 6 působí na B buňky aktivované Staphylococcus · • « aureus Cowan I nebo mitogenu líčidla amerického (pokeweed) * ** (PWM), k vyvolání produkce IgM, IgG a IgA, ale ne na .
• · zbývající B buňky. Bylo zjištěno, že protilátka antiinter·· · 4 leukinu 6 inhibuje produkci imunoglobinu indukovanou PWM, co ’·! ukazuje, že interleukin 6 je jedním ze základních faktorů v produkci imunoglobinu indukovaného PWM. Kromě toho se ukazuje, že interleukin 6 zvětšuje primární a sekundární produkci anti-SRBC protilátky u myší in vivo. Interleukin 6 by tedy mohl zvýšit syntézu IgA v myších Peyer patch B buňkách, které se již nasadily k produkci IgA. Také se ukazuje, že myší interleukin 6 působí na myší B buňky aktivované antiimunoglobilinem nebo sulfátem dextranu.
Interleukin 6 a interleukin 1 synergicky stimulují růst a diferenciaci těchto myších B buněk. Interleukin 6 také může vyvolal růst a diferenciaci T buněk a napomáhat růstu tymocytů stimulovaných mitogenem a periferních T buněk. Také se ukazuje, že vyvolává diferenciace cytotoxických T buněk v přítomnosti interleukinu 2 od myší, stejně jako lidských tymocytů a splenických T buněk.
Zkrácením Go období kmenových buněk, IL-6 a IL-3 se synergicky indukuje vznik kolonií multipotentních předků hematopoézy. Tento synergický účinek interleukinu 3 a interleukinu 6 se také pozoruje za podmínek kultury zbavené sera, co svědčí o tom, že interleukin 6 může zvýšit citlivost multipotentních kmenových buněk k interleukinu 3. Když se buňky kostní dřeně transplantují příjemci letálně ozařovanému, rozsah přežití ke dni 30 činí pouze 20 %. Avšak pokud se tyto buňky předkultivují s interleukinem 6 a interleukinem 3 před transplantací, rozsah přežití vzroste na 90 %.
Kromě toho interleukin 6 vyvolává dozrávání megakaryocytů in vitro a in vivo. Interleukin 6 pomáhá prosadit í.. *.
označené přídavky ve velikosti a acetylcholinesterázové * aktivitě. Interleukin 6 také indukuje signifikantní posuv ;
• · · · vůči vyšším ploidy-třídám. ... ;
Odezva v akutní fázi je systémovou reakcí vůči zánětu, infekci nebo poranění tkáně, které je charakterizováno leukocytózou, horečkou, zvýšenou vaskulární permeabilitou, změnou koncentrace kovů a steroidů v plazmě, společně se zvýšením hladin akutní fáze proteinů. Produkce akutní fáze proteinů hepatocyty se reguluje jednotlivými faktory rozpustnosti, jako IL-1, TNF a HSF. Kromě těchto faktorů, pouze HSF může vyvolat plnou akutní fázi proteinů. Je doloženo, že rekombinatní interleukin 6 může fungovat jako HSF. To může vyvolat různé akutní fáze proteinů, jako je fibrinogen, α-1-antichymotrypsin, α-1-acidický glukoprotein a haptoglobin, v buněčné linii lidského hepatomu. Kromě toho interleukin 6 vyvolává sérový amyloid A, C-reaktivní protein a α-1-antitrypsin v lidských primárních hepatocytech. U krys interleukin 6 indukuje fibrinogen, inhibitor cystein proteinázy a a2 makroglobulin. Sérový albumin je negativně regulován interleukinem 6.
Interleukin 6 mRNA se indukuje IL-1 stimulovanými glioblasmovými buňkami nebo buňkami astrocytomu, co svědčí o tom, že interleukin 6 může mít určité účinky na neurální buňky. Fenochromocytomová buněčná linie krysy, PCI2, je běžný model neurální diferenciace. Faktor růstu nervů (NGF) vyvolává chemické, ultrastrukturální a morfologické změny v PC12 buňkách. Bylo také zjištěno, že vyvolává běžnou diferenciaci této buňky v neurálních buňkách a též bylo zjištěno, že je produkován mikrogliálními buňkami infikovanými virem a astrocyty. Také vyvolává sekreci NGF pomocí astrocytů. V centrálním nervovém systému může být interleukin · • · zahrnut v mechanismech opakujících se v průběhu virové * infekce. . .·· • · • · to·
Zahrnutí interleukinu 6 do choroby bylo poprvé navrženo u kardiatického myxomu. U pacientů se často projevují příznaky související s polyklonální plasmacytózou, jako je hypergamaglobulinemie a přítomnost různých autoprotilátek a zvýšení akutní fáze proteinů. Tyto příznaky vymizí po resekci nádoru, co ukazuje, že faktory odvozené od myxomu mohou zahrnovat tyto jevy. Bylo nalezeno, že myxomové buňky exprimují veliké množství interleukinu 6. Abnormální produkce interleukinu 6 se také pozoruje u pacientů s Castlemanovou chorobou. U těchto pacientů byly nalezeny aktivované B buňky v germinálním centru hyperplastických lymfatických uzlin, které produkují interleukin 6. Po resekci těchto lymfatických uzlin se pozoruje klinické zlepšení a pokles hladiny interleukinu 6 v seru. Tato skutečnost svědčí, že deregulace produkce interleukin 6 může vyvolat aktivaci polyklonálních B buněk a zvýšit v akutní fázi proteinů. Tato možnost se také připomíná u reumatoidní artritidy (RA). Vysoké hladiny interleukinu 6 se zjišťují v synoviální tekutině z kloubů pacientů trpících reumatoidní artritidou. Interleukin 6 je účinný růstový faktor pro myší hybrodomy/plasmacytomy, co svědčí o možném zlepšení interleukinu 6 při vytváření plasmocytomů/myelomů. Kromě toho studie s lidskými buňkami myelomů izolovanými od pacientů s mnohočetnou myelomazou dokládají, že interleukin 6 je autokrinní růstový faktor pro buňky lidského myelomu. Všechny skutečnosti ukazují, že deregulovaná genová exprese interleukinu 6 může být vyvolaná při aktivaci polyklonálních B buněk a vytváření neoplazie buněk plazmy.
• 9
9 9 9 9 · 9 9 9' 9 • 9 9 · · ···♦ • 9 · 9 9 9 9 9999 ·
Mesangiální proliferativní glomerulonefritida (PGN) je histologicky charakterizovaná proliferací mesangiálních buněk (MC), co ukazuje zapojení růstového faktoru pro mesangiální buňky do patogeneze této choroby. Ukazuje se, že interleukin 6 je autokrinní růstový faktor pro mesangiální buňky a může se stanovit ve vzorcích moči od pacientů trpících mesangiální proliferativní glomerulonefritidou. Kromě toho se pozoruje úzký vztah mezi hladinou interleukinu 6 v moči a progresí mesangiální proliferativní glomerulonefritidy. Tyto výsledky svědčí o tom, že deregulovaná produkce interleukinu 6 v mesangiálních buňkách je zahrnuta do patogeneze mesangiální proliferativní glomerulonefritidy.
Jiné choroby, které jsou podmíněny nadbytečným interleukinem 6, zahrnují reumatoidní artritidu, mnohočetný myelom, lupus, Hashmitovu autoimunitní tyroiditidu a autoimunitní hemolytíckou anemii.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I ···· ♦ · · · ·
• · · • 9 '· ·
9 19
1 9 9
9 <9 • · ·
• 9 99
ve kterém
R a RJ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O 0
II II
-C-(C^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,
R je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinků interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptorů.
Způsob inhibice účinků interleukinu 6 zahrnuje podávání člověku, který potřebuje takové ošetření, účinného množství sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a solvátu.
• · 4 4 4
4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 · • 4 4 4 4 4
Tento vynález se vztahuje ke zjištění, že vybraná skupina 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenů (benzothiofenů), tedy sloučenin obecného vzorce I, je vhodná pro inhibici účinků interleukinu 6. Sloučeniny jsou tedy vhodné pro inhibici účinků faktoru inhibice leukemie (LIF). Konečně sloučeniny jsou vhodné pro systémy inhibující receptory za použití gpl30 transmembránového proteinu pro vazebnou/signální transdukci. Takové receptorové systémy zahrnují IL-6, LIF, onkonstatin M, ciliární neurotrofní faktor a IL-11.
Způsoby použití se provádí podáváním člověku, který potřebuje takové ošetření, dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, která je účinná k inhibici účinků interleukinu 6.
Výraz inhibice nebo inhibovat zahrnuje své obecně přijatelné významy, mezi které se zahrnuje prohibice, prevence, omezení a zpomalení, zastavení a obrácení progrese. Jako takový tento způsob zahrnuje jak lékařské terapeutické, tak také profylaktické podávání, co je vhodné. Třebaže není přáním se vázat na teorii, předpokládá se, že sloučeniny obecného vzorce I mohou inhibovat sekreci a/nebo orutilizaci interleukinu 6, a proto jsou vhodné pro choroby spojené s přebytkem interleukinu 6. Kromě toho se zdá, že sloučeniny inhibují receptorové systémy využívající gpl30 transmembránový protein pro vazebnou/signální transdukci.
Raloxifen jako sloučenina podle tohoto vynálezu, která je ve formě soli, hydrochloridu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem R a R znamenají atom vodíku a R představuje
1-piperidylovou skupinu, je jaderná regulátorová molekula.
Ukazuje se, že ralofixen se váže k receptoru estrogenu • ···· a· aaaa ·· ·· • a a · a a * a a a • a » a a a a · a a a *. a « a * aaaa o • a a a a · aaa aaaa a a a a a a a*
- 7a a původně byl navržen jako molekula, jejíž funkce a farmakologický účinek spočívají v antiestrogenním účinku, to znamená, že blokují schopnost estrogenu aktivovat tkáň dělohy a rakoviny prsu závislé na estrogenu. Ve skutečnosti raloxifen blokuje účinek estrogenu v některých buňkách, avšak v jiných typech buněk raloxifen aktivuje stejné geny, jako činí estrogen a projevuje stejné farmakologické účinky, například anti-osteoporózu nebo hyperlipidémii. Výsledkem je, že raloxifen se uvádí jako antiestrogen se smíšenými agonisticko antagonistickými vlastnostmi. Jedinečný profil, který projevuje raloxifen a kterým se liší od estrogenu, se nyní předpokládá v důsledku zvláštní aktivace a/nebo suprese různých funkcí genů receptorovým komplexem raloxifen estrogen, jako opak k aktivaci a/nebo supresi genů receptorovým komplexem estrogen - estrogen. Proto třebaže raloxifen a estrogen využívají a ucházejí se o stejný receptor, farmakologický výsledek regulace genu v obou případech se v podstatě nedá snadno předpovědět a je pro každý z nich specifický.
Obecně se předmětná sloučenina zpracovává s obvyklými vehikuli, ředidly nebo nosnými látkami a lisuje do tablet, nebo zpracovává na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro podání intramuskulární nebo intravenózní cestou. Sloučeniny se mohou podávat transdermálně a mohou se zpracovávat na dávkové formy s vytrvalým uvolňováním a podobně.
Sloučeniny používané způsoby podle tohoto vynálezu se mohou připravovat zavedenými způsoby, jako jsou podrobně popsány v US patentech č. 4 133 814, 4 418 068 a 4 380 635, z nichž všechny se zahrnují do dosavadního stavu techniky. Obecně způsob vychází z benzo[b]thiofenu, který obsahuje 6-hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenylovou) skupinu. Výchozí sloučenina se chrání, acyluje a zbaví chránící skupiny za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Příklady přípravy takových sloučenin jsou uvedeny v US patentech zmíněných výše. Výraz popřípadě substituovaný fenyl zahrnuje fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy• * «· » • · · • · · ·· · •
skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo !· *.
• · · fluor)methylovou skupinou. * .** • · • · · • · · • · · ·
Sloučeniny používané při způsobech podle tohoto ... j • · vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami ** a bázemi, ve kterých jsou obsaženy široce rozmanité organické nebo anorganické kyseliny a báze, včetně fyziologicky přijatelných solí, které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Takové soli jsou také součástí tohoto vynálezu.
Mezi obvyklé anorganické kyseliny, používané pro přípravu takových solí, se zahrnuje kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fosforičitá a podobně. Mohou se také používat soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, alkanové kyseliny substituované fenylem, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny a alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Mezi takové farmaceuticky přijatelné soli se tak zahrnuje acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandlát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, teraftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-brom10 fenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartarát a podobně. Výhodnou solí je hydrochlorid.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou se obvykle připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolárním nebo přebytečným množstvím kyseliny. Reakční složky se obvykle nechají reagovat ve společném rozpouštědle, jako je diethylether nebo benzen. Sůl se běžně vysráží z roztoku přibližně za 1 hodinu až 10 dnů a může se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odstranit stripováním obvyklými způsoby.
Mezi báze běžně používané pro tvorbu solí se zahrnuje hydroxid amonný a hydroxidy a uhličitany alkalických kovů a alkalických zemin, stejně jako alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, jakož i alifatické diaminy.
Mezi báze obzvláště vhodné pro přípravu adičních solí se zahrnuje hydroxid amonný, uhličitan draselný, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky přijatelné soli obecně mají zvýšené charakteristiky rozpustnosti v porovnání se sloučeninami, od kterých jsou odvozeny, a tak je často možné, aby byly zpracovány na kapaliny nebo emulze.
Farmaceutické prostředky se mohou připravovat způsoby, které jsou známy v oboru. Například sloučeniny se mohou zpracovat s obvyklými vehikuli, ředidly nebo nosnými látkami, a formovat do tablet, kapslí, suspenzí, prášků a podobně. Příklady vehikuli, ředidel a nosných látek, které jsou vhodné pro takové prostředky, zahrnují plniva • · ' ·
9 • 9 9
9 9 ·· · a nastavovadla, jako je škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny orthokřemičité, pojivá, jako je karboxymethylceluló- ·, • » · za a jiné celulózové deriváty, algináty, želatina a póly- * vinylpyrrolidon, zvlhčovači přípravky, jako je glycerol, . .*·, látky napomáhající rozpadu, jako je uhličitan vápenatý t’*“, a hydrogenuhličitan sodný, látky napomáhající retardovanému *·· rozpouštění, jako je parafin, látky urychlující resorpci, jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny, povrchově aktivní látky, jako je cetylalkohol a monostearát glycerolu, nosné látky působící absorpčně, jako je kaolin a bentonit, a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý a tuhé polyethylenglykoly.
Sloučeniny se mohou také zpracovávat na elixíry nebo roztoky pro obvyklé orální podání nebo na roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho se sloučeniny dobře hodí pro zpracování na dávkové formy s trvalým uvolňováním účinné látky a podobně. Prostředky se mohou také sestavovat tak, že uvolňují aktivní složku pouze nebo výhodně ve zvláštní části intestinálního traktu, podle možnosti v určitém časovém období. Povlaky, obaly a ochranné základní hmoty se mohou připravovat například z polymerních substancí nebo vosků.
Režim podávání a zvláštní dávka sloučeniny obecného vzorce I, vyžadované pro inhibici účinků IL-6, LIF nebo receptorových systémů, které používají gpl30 transmembránu podle tohoto vynálezu, bude záviset na obtížnosti stavu, cestě podání a souvisejících okolnostech, o kterých bude rozhodovat ošetřující lékař. Obecně přijatelné a účinné denní dávky budou od přibližné 0,1 do zhruba 1000 mg za den, a běžněji od přibližně 50 do zhruba 200 mg za den. Takové ·· ····
- 12 dávky se budou podávat subjektu, která je potřebuje, jednou až přibližně třikrát každý den, nebo pokud je zapotřebí častěji, po dobu dostatečnou k účinné inhibici účinků IL-6.
Běžně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je obvyklé při podávání farmaceutických prostředků obsahujících bazickou skupinu, jakou je piperidinový kruh. Je také výhodné, pokud se taková sloučenina podává orální cestou. Pro takové účely jsou dostupné orální dávkové formy uvedené dále.
Příklady provedení vynálezu
Prostředky
V dále popsaných prostředcích výraz aktivní složka znamená sloučeninu obecného vzorce I.
Prostředek 1: Želatinové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití těchto složek:
Složka Množství (mg/kapsle) aktivní složka škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s~
0,1 - 1000 0 - 650 0 - 650 0-15
Složky se smíchají, protlučou sítem s rozměrem částice
0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a plní do tvrdých želatino-
·· ···« • ·
I « » « • * vých kapslí.
Dále se uvádějí příklady zvláštních prostředků ve formě kapsle, které byly připraveny s raloxifenem.
Prostředek 2: Raloxifenová kapsle
| Složka | Množství (mg/kapsle) |
| raloxifen | 1 |
| škrob, NF | 112 |
| škrob, prášek schopný tečení | 225,3 |
| kapalný silikon, 3,50 cm^s'1 | 1,7 |
Prostředek 3: Raloxifenová kapsle
Složka Množství (mg/kapsle) raloxifen škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s”
108
225,3
1,7
Prostředek 4: Raloxifenová kapsle
Složka Množství (mg/kapsle) raloxifen 10 škrob, NF 103 škrob, prášek schopný tečení 225,3 kapalný silikon, 3,50 cm2.s-1 1,7 • 9 • · · 9 9 9 999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 • · · · · · · » · · * »····· Φ ·· ·
Prostředek 5: Raloxifenová kapsle
| Složka | Množství (mg/kapsle) |
| raloxifen | 50 |
| škrob, NF | 150 |
| škrob, prášek schopný tečení | 397 |
| kapalný silikon, 3,50 cm^s“1 | 3,0 |
Zvláštní prostředky popsané výše se mohou změnit a poskytnou dostatečné odchylky ve shodě s tímto vynálezem.
Prostředky ve formě tablet se mohou připravit za použití složek uvedených dále.
Prostředek 6: Tablety
Složka Množství (mg/tableta) aktivní složka 0,1 - 1000 celulóza, mikrokrystalická 0 - 650 oxid křemičitý, sublimovaný 0 - 650 kyselina stearová 0-15
Složky se smíchají a slisují do formy tablet.
Dále uvedeným postupem se podle jiného provedení mohou připravit tablety, z nichž každá obsahuje 0,1 až 1000 mg aktivní složky.
• 9 «
9*9 99
Prostředek 7: Tablety
Složka aktivní složka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylcelulóza stearát hořečnatý mastek
Množství (mg/tableta)
0,1 - íooo 45
4,5
0,5
Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a důkladně promíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vzniklá hmota se potom protluče sítem s rozměrem částice 1,168 mm (No. 14 mesh U.S. sieve). Granule takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem s rozměrem částice 0,912 mm (No. 18 mesh U.S. sieve).
Ke granulím se potom přidá natriumkarboxymethylcelulóza, stearát hořečnatý a mastek, které se protloukly sítem s rozměrem částice 0,246 mm (No. 60 mesh U.S. sieve), a po vzájemném smíchání se hmota lisuje na tabletovacím stroji za vzniku tablet.
Suspenze, které vždy obsahují 0,1 až 1000 mg léčiva na dávku objemu 5 ml, se připraví takto:
Prostředek 8: Suspenze • to · · · · toto
'i « · • · · · e · · « e · · · • « · · · · « «· ·· ······· ·· to
| Složka | Množství (mg/5 ml) |
| aktivní složka | 0,1 - 1000 mg |
| natři umka rboxyme thylcelulóza | 50 mg |
| sirup | 1,25 mg |
| roztok kyseliny benzoové | 0,10 ml |
| ochucovadlo | podle potřeby |
| barvivo | podle potřeby |
| vyčištěná voda do | 5 ml |
Aktivní složka se protluče sítem se rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva se zředí určitým množstvím vody a potom přidá k pastě za míchání. Ke směsi se poté přidá dostatečný objem vody, aby se dosáhlo požadovaného objemu.
Test 1
Šest měsíců staré krysy kmene SD před prvním pohlavním stykem se podrobí oboustranné ovariektomii (OVX) nebo OVX/ hypofyzektomii (HYPOX) a ošetří vekihulem (20% cyklodextrin, perorálně), raloxifenem (0,1 až 10 mg/kg za den, perorálně) nebo ethinylestradiolem EE2 (0,001 až 0,1 mg/kg za den, perorálně). Kontrolní skupina ošetřená vehikulem (kontrolní stanovení) se také zahrne do testů. Sérum a/nebo dlouhé kosti se odeberou po 35 dnech nebo kratším období ošetřování. Stanovení cytokinu v seru se provádí biologickým testováním.
Oboustranná ovareiktomie má za výsledek výrazné snížení hmoty kosti po ošetření v trvání 35 dnů, které je • a a a a ι doprovázeno zřetelným a odpovídajícím zvýšením hladin interleukinu 6 v seru (tabulka 1). Je zajímavé, že jak raloxifen, tak ethinylestradiol EE2 signifikantně zmírňuje jak osteopenii vyvolanou oboustrannou ovareiktomií, tak vzestup hladin interleukinu 6 v seru. U zvířat ošetřovaných během malého počtu dnů, jako čtyř dnů, signifikantní snížení se dosahuje ošetřením ethinylestradiolem EE2 a raloxifenem. Naproti tomu, žádné zvýšení interleukinu 6 v seru se nepozoruje u OVX/HYPOX krys, které také neodpovídají na buď ethinylestradiol EE2 nebo raloxifen s ohledem na hustotu kosti. Nestanoví se žádné odpovídáj ící změny j iných cytokinů v seru.
Tabulka 1
IL-6 v seru (ng/ml) BMD % (ochrana)
| Kontrolní | 0,42 | ± 0,13 | 100 ± 4,65 |
| stanovení | |||
| OVX | 7,18 | ± 2,0 | 0,00 ± 10,24 |
| Ralox 10 mg/kg | 1,23 | ± 0,45 | 82,09 ± 7,02 |
| Ralox 1 mg/kg | 1,55 | ± 0,48 | 82,50 ± 17,17 |
| Ralox 0,1 mg,kg | 4,32 | ± 1,65 | 63,88 ± 19,8 |
| Ethy 100 μg/kg | 0,20 | ± 0,10 | 76,00 ± 18,3 |
| Estradiol 10 μg/kg | 1,84 | ± 0,60 | 57,25 ± 16,07 |
| Estradiol 1 μg/kg | 3,42 | ± 2,23 | 5,28 ± 11,83 |
| 17-β-Ε2 100 μg/kg | 0,07 | ± 0,10 | 106,4 ± 11,8 |
Test 2
Deset dnů staré samčí myši kmene BALB/c se ošetřují vekihulem (20% cyklodextrin, perorálně) nebo raloxifenem (1 • · fefefe·
mg/kg, perorálně) po dobu 3 dnů. V den 4 se myši ošetří vehikulem (fyziologický roztok, intraperitoneálně), LA-15.1 anti-IL-1 receptorovou monoklonální protilátkou (mAb) (250 pg, intraperitoneálně) nebo lidským rekombinantním IL-lb (3 lig, subkutánně). Po 2 hodinách se sérum zachytí orbitální sinus punkcí a hladiny interleukinu 6 se kvantitativně stanoví pomocí ELISA.
Injekce IL-1 myším ošetřeným cyklodextrinem vyvolá signifikantní vzrůst interleukinu 6 v seru (193 ± 29 ng/ml) oproti myším ošetřeným cyklodextrinu zavedeným ve fyziologickém roztoku v injekci (<1 ng/ml) (tabulka 2). Se zájmem bylo zjištěno, že raloxifen signifikantně zmírňuje vzestup hladin interleukinu 6 v seru vyvolaných IL-1 (90 ± 21 ng/ml). LA-15.1 anti-IL-1 receptorová monoklonální protilátka zcela zeslabí vzestup hladin interleukinu 6 vyvolaných IL-1.
Tabulka 2
IL-6 (ng/ml)
CDX/Sal/Sal CDX/Sal/IL-1 139478/Sal/IL-l CDX/15,6 MAb/IL-1 <0,5
193 ± 2,9 90 ± 2,1 <0,5
Test 3
Pro biologické testování cytokinu se použijí tyto linie myších buněk: CTLL.6 cytolytické T buňky - IL-2, IL-4,
11,6 helper T buňky - IL-4, T1165.17 plasmacytom - IL-1,
« · • · · · · • · · « « · · · · · • · · • · · · · · ·
IL-6, B9 hybridom - IL-6, LIF (faktor inhibice leukemie). Duplicitně se nasadí přibližně 5000 buněk na jamku v mikrotitračních plotnách s plochým dnem o 96 jamkách do standardního prostředí tkáňové kultury (to jest Iscovem modifikovaného Dulbeccova prostředí nebo Dulbecco-em modifikovaného Eagle-ova prostředí doplněného 25 mM Hepes, 2 mM
L-glutaminu, 50 μΜ 2-merkaptoethanolu, 50 jednotek na ml penicilinu, 50 μg/ml sulfátu streptomycinu a fetálního hovězího sera) obsahujícího vehikulum (dimethylsulfoxid), raloxifen (0,01 až 1 μΜ) nebo 17-p-estradiol (0,01 až 1 μΜ) v přítomnosti nebo nepřítomnosti indikovaného rekombinantního cytokinu. Mikrotitrační desky se inkubují za teploty 37 °C ve vlhkém inkubátoru s obsahem 10 % oxidu uhličitého po dobu 24 až 72 hodin. Na konci této doby se do každé jamky přidá buď 3H-thymidin o aktivitě 3,7 . 104 s-1 nebo 100 μg 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT) a vše se inkubuje během dalších 4 až 6 hodin. Mikrokultury impulzově modifikované za použití tritiovaného thymidinu se zachytí na filtračních podložkách a čítají kapalinovou scintilací. Mikrokultury impulzově modifikované za použití MTT obdrží 100 μΐ 10% SDS/0,01-N kyseliny chlorovodíkové na jamku, s následující inkubací přes noc v temnu za teploty místnosti. Odečtení optické hustoty se provádí při vlnové délce 570 nm s referenční vlnovou délkou 690 nm, aby se kvantitativně stanovila proliferace buněk.
Výsledky srovnávající raloxifen s estrogenem při inhibici proliferace závislé na cytokinu jsou uvedeny v tabulce 3. Údaje jsou vyjádřeny jako hodnota IC50 pro 50% inhibici proliferace buněk závislých na cytokinu. Je zajímavé, že raloxifen signifikantně zmírňuje proliferaci buněk stimulovaných interleukinem 6 a LIF (IL-6 IC50 = nM, LIF IC50 = 603 nM), ale nemá účinek na proliferaci
719 ·· ···· stimulovanou IL-2 a IL-4 (IC50 je větší než 1 μΜ). Naproti tomu 17-p-estradiol neinhibuje signifikantně proliferaci buněk jakýmkoli zkoušeným cytokinem (IC50 = >1 μΜ). Tyto výsledky vedou k názoru, že raloxifen inhibuje proliferaci buněk stimulovanou cytokinem vázaným k povrchovým receptorům používajícím gpl360 transraembránový protein pro vazebnou/ signální transdukci. Takové receptorové systémy zahrnují IL-6, LIF, onkonstatin M, ciliární neurotrofní faktor a IL-11.
Tabulka 3
Hodnoty IC50
| Cytokin | 17-β-Ε2 | Raloxifen |
| IL- 6 | >1 μΜ (n=2) | 719 (n=2) |
| LIF | >1 μΜ (n=6) | 603 ± 212 |
| IL-2 | >1 μΜ (n=l) | >1 μΜ (n=l) |
| IL-4 | >1 μΜ (n=3) | >1 μΜ (n=3) |
Test 4
Samičí ovex myši se ošetřují raloxifenem nebo jeho analogem a po 3 až 4 dnech podávání dávky se tyto myši stimulují dávkou lipopolysacharidu, která činí od 20 do 200 μg na myš. Za 3 hodiny po stimulaci se zvířata nechají vykrvácet a provede se stanovení interleukinu 6 v seru. Časový okamžik 3 hodiny, založený na předběžných experimentech, představuje vrchol při detekci interleukinu 6.
V oddělené sérii experimentů, třebaže estrogenové • 9 9 9 9 9999 » · · · · 9 9
- 21 analogy jsou schopné snížit hladiny interleukinu 6 u myší stimulovaných LPS, kombinace estrogenu a raloxifenového analogu má za výsledek synergické snížení interleukinu 6, které je větší než se pozoruje pro libovolný samotný prostředek.
Proto je zřejmé, že nejúčinnější cesta ke snižování hladin interleukinu 6 in vivo bude kombinovat nízkou dávku estrogenu s raloxifenem.
Konečný test by měl zahrnovat experimenty buď ex vivo nebo in vitro, při kterých se makrofágy vystaví raloxifenu nebo jeho analogům v přítomnosti nebo nepřítomnosti estrogenu a supernatantní hladiny interleukinu 6 by se měly měřit po stimulaci LPS in vitro.
Tabulka 4
Vzorek O.D. ng/ml Průměr (mg/kg)
| Vehikulum | 0,891 | 363,0 | ||
| Vehikulum | 0,524 | 227,2 | ||
| Vehikulum | 1,001 | 417,7 | ||
| Vehikulum | 0,802 | 323,9 | 332,9 | |
| Raloxifen | 0,5 | 0,892 | 363,2 | |
| Raloxifen | 0,5 | 0,820 | 331,5 | |
| Raloxifen | 0,5 | 0,613 | 254,4 | |
| Raloxifen | 0,5 | 0,613 | 254,5 | 300,9 |
| Raloxifen | 5,0 | 0,576 | 242,6 | |
| Raloxifen | 5,0 | 0,648 | 266,2 | |
| Raloxifen | 5,0 | 0,595 | 248,6 | |
| Raloxifen | 5,0 | 0,414 | 181,6 | 234,7 |
«· 9999
- 22 Tabulka 4 - pokračování
| Vzorek (mg/kg) | O.D. | ng/ml | Průměr | |
| Estrogen | 0,5 | 0,341 | 130,3 | |
| Estrogen | 0,5 | 0,355 | 139,1 | |
| Estrogen | 0,5 | 0,364 | 144,5 | |
| Estrogen | 0,5 | 0,447 | 205,9 | 155,0 |
| Estrogen | 5,0 | 0,306 | 111,2 | |
| Estrogen | 5,0 | 0,469 | 211,8 | |
| Estrogen | 5,0 | 0,226 | 77,5 | |
| Estrogen | 5,0 | 0,291 | 104,1 | 126,1 |
| Estrogen | + | 0,225 | 77,3 | |
| Tamox | ||||
| Estrogen | + | 0,315 | 116,1 | |
| Tamox | ||||
| Estrogen | + | 0,282 | 100,0 | |
| Tamox | ||||
| Estrogen | + | 0,333 | 125,6 | 104,8 |
| Tamox | ||||
| Estrogen | + | 0,260 | 90,5 | |
| Raloxifen | 0,5 | |||
| Estrogen | + | 0,206 | 70,8 | |
| Raloxifen | 0,5 | |||
| Estrogen | + | 0,195 | 67,5 | |
| Raloxifen | 0,5 | |||
| Estrogen | + | 0,298 | 107,3 | 84,0 |
| Raloxifen | 0,5 | |||
| Estrogen | + | 0,156 | 51,1 | |
| Raloxifen | 5,0 | |||
| Estrogen | + | 0,220 | 75,6 | |
| Raloxifen | 5,0 |
• · ·· 4444
Tabulka 4 - pokračování
Vzorek O.D.
(mg/kg) ng/ml Průměr
Estrogen + 0,229
Raloxifen 5,0 Estrogen + 0,120
Raloxifen 5,0
78,7
32,6 59,5
JUDr. Otakar advo
Claims (6)
1. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
1 3
R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O η u
-C-fC^^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,
R je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinků interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptoru.
99 99
9 9 9 « 9 · · · * 9 9 9 9 9 9 9 9
9 V » · * · * 9999 9
9 f 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 99 9 9 99 9 9
2. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O 0 ti 11
-C-(Cj^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,
R je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupi ny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle nároku 1, k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinků interleukinu 6.
3. Použití sloučeniny podle nároku 2, která je ve formě své hydrochloridové soli, k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinků interleukinu 6.
44·· #· «· • · · · · β · · · « « · »44 »4 44
4 9 9 4 4 04 4 4 4 4 4 • · 4444 44» • 444 44 · * «4 4«
4. Použití sloučeniny podle nároku 2, k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinků interleukinu 6, kde sloučeninou je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
5. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
13 -
R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce φ * φφφφ
Φ φ · * φ * <
φ · φ φ «φ · φ • · φ · φ · φ φ φ φ φ φ φφφφ · φ φ φ < φ φ φ ο ο
II II
-C- (C-^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,
R je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle nároku 1, k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinků faktoru inhibice leukemie.
6. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R a R znamenají nezávisle na sobe atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
0 O
-C- (C-j^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, ···< ·» «*«· a· <ν * * a·· * « · · » * · * 9 » * ·*·· ♦ • 4 w a · · · a « •999 99 99 99 f· kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,
R je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle nároku 1, k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici systému povrchového receptoru používajícího gpl30 transmembránový receptor.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38473095A | 1995-02-06 | 1995-02-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ246597A3 true CZ246597A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=23518514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972465A CZ246597A3 (cs) | 1995-02-06 | 1996-02-05 | Použití sloučeniny k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinku interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptoru |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0724879A2 (cs) |
| JP (1) | JPH10513470A (cs) |
| KR (1) | KR19980701933A (cs) |
| CN (1) | CN1173819A (cs) |
| AU (1) | AU708374B2 (cs) |
| CA (1) | CA2212232A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ246597A3 (cs) |
| FI (1) | FI973235A0 (cs) |
| HU (1) | HUP9801829A3 (cs) |
| IL (1) | IL117036A0 (cs) |
| NO (1) | NO973609L (cs) |
| WO (1) | WO1996024356A1 (cs) |
| YU (1) | YU6996A (cs) |
| ZA (1) | ZA96897B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998046588A2 (en) | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| US6025373A (en) * | 1997-04-22 | 2000-02-15 | Eli Lilly And Company | Methods for reducing fibrinogen |
| AU3053199A (en) | 1998-04-01 | 1999-10-25 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Fused thiophene derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| US6960577B2 (en) | 1998-05-22 | 2005-11-01 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for treatment of refractory depression |
| IL144003A0 (en) * | 1998-12-30 | 2002-04-21 | Signal Pharm Inc | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
| ES2156550B1 (es) * | 1999-04-19 | 2002-02-01 | Univ Navarra Publica | Derivados de benzo(b) tiofenosulfonamida-1,1-dioxido y su uso como agentes antineoplasicos. |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| CA2512021A1 (en) * | 2003-01-06 | 2004-07-29 | Wyeth | The use of estrogen receptor alpha modulators for the treatment of multiple sclerosis |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| TW303299B (cs) * | 1993-07-22 | 1997-04-21 | Lilly Co Eli | |
| US5521198A (en) * | 1993-12-21 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting autoimmune diseases |
| US5708009A (en) * | 1993-12-21 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting myeloperoxidase activity |
| US5574047A (en) * | 1993-12-21 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting imperfect tissue repair |
| US6723739B1 (en) * | 1994-05-20 | 2004-04-20 | Eli Lilly And Company | Glucopyranoside benzothiophenes |
-
1996
- 1996-02-05 HU HU9801829A patent/HUP9801829A3/hu unknown
- 1996-02-05 AU AU49163/96A patent/AU708374B2/en not_active Ceased
- 1996-02-05 JP JP8524393A patent/JPH10513470A/ja active Pending
- 1996-02-05 IL IL11703696A patent/IL117036A0/xx unknown
- 1996-02-05 KR KR1019970705330A patent/KR19980701933A/ko not_active Withdrawn
- 1996-02-05 CA CA002212232A patent/CA2212232A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-05 ZA ZA9600897A patent/ZA96897B/xx unknown
- 1996-02-05 CZ CZ972465A patent/CZ246597A3/cs unknown
- 1996-02-05 WO PCT/US1996/001621 patent/WO1996024356A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-05 EP EP96300767A patent/EP0724879A2/en not_active Withdrawn
- 1996-02-05 CN CN96191799A patent/CN1173819A/zh active Pending
- 1996-02-05 FI FI973235A patent/FI973235A0/fi unknown
- 1996-02-05 YU YU6996A patent/YU6996A/sh unknown
-
1997
- 1997-08-05 NO NO973609A patent/NO973609L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996024356A1 (en) | 1996-08-15 |
| CN1173819A (zh) | 1998-02-18 |
| JPH10513470A (ja) | 1998-12-22 |
| HUP9801829A3 (en) | 1999-10-28 |
| KR19980701933A (ko) | 1998-06-25 |
| EP0724879A2 (en) | 1996-08-07 |
| YU6996A (sh) | 1999-03-04 |
| NO973609L (no) | 1997-09-11 |
| AU4916396A (en) | 1996-08-27 |
| AU708374B2 (en) | 1999-08-05 |
| FI973235L (fi) | 1997-08-05 |
| IL117036A0 (en) | 1996-06-18 |
| ZA96897B (en) | 1997-08-05 |
| MX9705940A (es) | 1997-10-31 |
| CA2212232A1 (en) | 1996-08-15 |
| HUP9801829A2 (hu) | 1999-05-28 |
| NO973609D0 (no) | 1997-08-05 |
| FI973235A7 (fi) | 1997-08-05 |
| FI973235A0 (fi) | 1997-08-05 |
| EP0724879A3 (cs) | 1996-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0771200B1 (en) | Use of raloxifene and its analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases | |
| CZ248297A3 (cs) | Použití benzothiofenu pro přípravu terapeutického prostředku | |
| US5521198A (en) | Methods of inhibiting autoimmune diseases | |
| BG97982A (bg) | Подобрения на бензотиофени или свързани с тях съединения | |
| CZ287246B6 (en) | Medicament for inhibiting endometriosis | |
| CZ320994A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting vasomotoric symptoms and for treating psychologic disorders connected with postmenopausal syndrome | |
| JPH07188015A (ja) | 子宮線維症を抑制する方法 | |
| JPH07304674A (ja) | タモキシフェンおよびタモキシフェン類似体の子宮刺激作用を最小限にするための方法 | |
| CZ320594A3 (en) | Pharmaceutical preparation for increasing libido of post-menopausal women | |
| JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
| US5760060A (en) | Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism | |
| CZ246597A3 (cs) | Použití sloučeniny k přípravě terapeutického přípravku pro inhibici účinku interleukinu 6, účinků faktoru inhibice leukemie a inhibici systému povrchového receptoru | |
| JPH07223948A (ja) | ターナー症候群を抑制するための医薬組成物 | |
| JPH07215857A (ja) | 性的早熟の抑制法 | |
| JPH07196492A (ja) | 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物 | |
| CZ383197A3 (cs) | Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu | |
| CZ106098A3 (cs) | Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru | |
| CZ119197A3 (en) | Benzothiophene for preparing a medicament | |
| HUT77381A (hu) | Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| MXPA97005940A (en) | . methods and compositions to inhibit the effects of interleucin | |
| MXPA97005215A (en) | Use of 2-phenyl-3-aroylbenzotiophenes to inhibit effects of growth hormone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |