CZ21996A3 - Oxathiolates, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents
Oxathiolates, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ21996A3 CZ21996A3 CZ96219A CZ21996A CZ21996A3 CZ 21996 A3 CZ21996 A3 CZ 21996A3 CZ 96219 A CZ96219 A CZ 96219A CZ 21996 A CZ21996 A CZ 21996A CZ 21996 A3 CZ21996 A3 CZ 21996A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- general formula
- items
- cis
- compounds
- compounds according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- VISNDVYJRFYVOW-UHFFFAOYSA-N 3H-oxathiole-3-carboxylic acid Chemical class O1SC(C=C1)C(=O)O VISNDVYJRFYVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 aralkyl radical Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical class C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 241000725618 Duck hepatitis B virus Species 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 7
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000000847 cytosin-1-yl group Chemical group [*]N1C(=O)N=C(N([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical class C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical group CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYPMSRIXASMFIF-POYBYMJQSA-N 3-[(2R,5S)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-imino-1,3-thiazin-2-one Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)SC(=N)C=C1 DYPMSRIXASMFIF-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- UVKSJARXCPUYSU-QFMSAKRMSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-2-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]-hydroxymethyl]-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H](SC2)C(O)[Si](C(C)(C)C)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC(N)=NC1=O UVKSJARXCPUYSU-QFMSAKRMSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100491416 Arabidopsis thaliana APT5 gene Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHZQLQREDATOBM-CODXZCKSSA-M Hydrocortisone Sodium Succinate Chemical compound [Na+].O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HHZQLQREDATOBM-CODXZCKSSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229950006240 hydrocortisone succinate Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká oblasti organické chemie, přesněji farmaceutických přípravku. Jeho předmětem jsou zvláště 2',3'-didesoxynukleosidy substituované v poloze 2 cyklem
1,3-oxathiolanu.
Dosavadní stav techniky
Retrovirální infekce jsou příčinou vážných nemocí, zvláště syndromu získané imunodeficience (AIDS) což je fatální virový stav vzhledem k o stupeň menším hepatitidám. Některé látky typu nukleosidú nebo hetero-nukleosidú jsou v součastné době klinicky používány pro léčení retrovirálních zápalů.
Jsou to deriváty AZT (3’-azido-2,,3'-didesoxythymidin) (Proč. Nati. Acad. Sci 82, 7096-7100), ddC (2',3'-didesoxycytidin) (Proč. Nati. Acad. Sci. 86. 1911-15, 1986), d4T (2',3'-didehydro-3'-desoxythymidin) (Biochem. Biophys. Ras. Comm. 142, 128-34, 1987), ddl (2’,3'-didesoxyinosin) (Antiviral. Chem. Chemother 2, 221, 1991), BCH-189 nebo 3TC (2',3'-dideoxy 3-thiacytidin) popsaný v evropské patentové přihlášce 90 301335.7 a ostatních. Množství omezení těchto antiretrovirových sloučenin, které jsou k dispozici lékařům a jejich omezená terapeutická účinnost volají po výzkumu nových
-2látek jejichž terapeutický účinek bude přínosem, přičemž vedlejší účinky budou omezeny.
Jsou známy deriváty 2-[(1-hydroxymethyl) 1,3-oxathiolan 5-yl] cytosin a zvláště estery s funkcí hydroxymethylu (evropská patentová přihláška 0.382.526) nebo deriváty halogenů v poloze 5* pyridinového jádra (R.F. SCHINAZI et al. Antimicrob Agents and Chemotherapy 36 (1992) 2423-2431.
Podstata vynálezu.
Podstatou vynálezu jsou 5-(cytosinyl-1) 1,3 oxathiolany v konfiguraci cis (2R-5S nebo 25-5R) odpovídající obecnému vzorci I
který může býti v jednom z následujících prostorových uspořádání
NH— R ve kterém R je zbytek acylu nebo aralkylu, mono-nebo dvojdusíkaté deriváty heterocyklú a skupina hydroxymethylová v poloze 2 a v poloze cis vzhledem k rovině určené polohami 2 nebo 5.
Mezi různými významy uvažovanými pro R se jedná zvláště o:
a) nikotinové deriváty, kde heterocykl má strukturu pyridinu a acylová skupina je v poloze 2,3 nebo 4 obecného vzorce la (X), co_ (Ia) ve kterém X představuje vodík, atom halogenu, nitro skupinu, nižší alkoxyi nebo zbytek trifluormethylu a n je celé číslo mezi 1 a 3
b) deriváty dihydropyridinu, kde heterocykl je 1,4-dihydropyridin a acylový zbytek je v poloze 2, 3, nebo 4 obecného vzorce lb
ve kterém RI je alkylový zbytek mající 1 až 10 atomu uhlíku, X a n jsou definovány jako výše
c) kvarterní deriváty nikotinu, kde atom dusíku nese alkylový substituent a acylový zbytek je v poloze 2,3, nebo 4 mající obecný vzorec Ic de)
-ži-
ve kterém A je anorganický nebo organický anion
R|, X a n jsou definovaný jako výše
d) chinolinové deriváty, kde heterocykl je. bicyklické struktury mající obecný vzorec Id
ve kterém karbonylový zbytek může býti v poloze 2,3, nebo A X představuje vodík, halogen , trifluormethylový zbytek, nižší alkoxyl nebo nitro skupinu a n představuje celé číslo od 1 do 6.
e) dihydrochinoliny obecného vzorce le
ve kterém R| a X jsou definovány jako výše a n je celé číslo od 1 do 6
f) kvarterní-chinol iny obecného vzorce lf
(if) ve kterém R], X a n jsou jsou definovány jako výše alkylový zbytek se nachází v poloze 2,3 nebo 4 a a A je anorganický nebo organický anion
g) (dihydropyridyl) alkyly obecného vzorce Ig (Ig)
N «I ve kterém R |, X a n jsou definovány jako výše a m je číslo měnící se od 1 do 6 jakož i jejich adiční soli s minerální nebo organickou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou býti rozštěpeny na jejich optické izoméry. Takto se získá isomer -D a isomer -L.
- 6 Sloučeniny podle vynálezu vykazují vlastnost inhibice replikace lidského retroviru, zvláště viru HIV a viru hepatitidy B (HBV). Tyto látky, deriváty BCH-189 nebo 3TC, zahrnují v jejich struktuře jednotku 1,4-dihydro-1-methy1-3-chinoleylkarbonyl vázanou na aminovou exocyklickou skupinu cytidinu. Tato strukturní jednotka v experimentální farmakologii zvyšuje a usnadňuje průchodnost hemato-encefal ickou bariérou (Pharmacol. Ther. 19, 337-396, 1983 - Methods Enzymol. 112, 381-396, 1985 - Drug. Des. Del. 1, 51-64 (1986) - J. Med. Chem. 31t 244-249, 1988 - J. Med. Chem. 32, 1782-1788, 1989 - J. Med. Chem. 32, 1774-1781, 1989).
Chemická syntéza těchto sloučenin byla prováděna způsobem podle klasických experimentů. Způsob přípravy těchto nových heteronukleosidů potřebuje jako počáteční produkt derivát 2',3'-dideoxy-3’-thiacitidin, jehož různé způsoby syntézy jsou popsány v chemické literatuře (J Org. Chem. 56, 6503, 1991 - J. Org. Chem- 57, 2217, 1992 - Tet. Lett. 33, 4625, 1992 Nucleosides and Nucleotides 12, 225, 1993). Vycházejíce z tohoto derivátu, syntéza sloučenin podle předkládaného vynálezu, jakož i k ní se vztahujících meziproduktů, je popsána v předložené přihlášce patentu.
Vynález se také týká způsobu přípravy látek obecného vzorce I, spočívající v tom, že se 5-(cytosiny1-1) 1,3-oxathiolan cis podrobí působení funkčního derivátu kyseliny karboxylové vzorce ROH, kde R je acylový zbytek odvozený od aromatického nebo dihydroaromatického heterocyklu, dusíkatého mono- nebo bicyklu nebo se podrobí působení aktivního aralkylu obecného vzorce R'Z, kde R’ je aralkýlový zbytek odvozený od dusíkatého aromatického
-Ί nebo dihydroaromatického mono- nebo bicyklického heterocyklu a Z je nestabilní zbytek, který lze lehce odštípnout.
Blíže specifikováno, funkční derivát kyseliny ROH je halogenid, anhydrid, smíšený anhydrid, vytvořený s. karbodiimidem nebo reaktivní ester jako je například fenolester.
V případě aralkylového derivátu je Z atomem vodíku a nebo skupinou alkyl- nebo aryl sulfonyl ovou..
Vynález rovněž popisuje farmaceutické sloučeniny s antivirálním účinkem, vyznačující se tím, že jakožto účinnou látku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo některou z jejich adičních solí s anorganickou nebo organickou kyselinou, v asociaci nebo ve směsi s excipientem nebo inertním, netoxickým a farmeceuticky přijatelným vehikulem, obzvláště pro topické nebo všeobecné použití.
V těchto látkách je obsah účinné látky obecného vzorce I v rozmezí od 0.1 mg do 100 mg na jednotku dávky v závislosti na způsobu podávání.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení vynález ilustrují, aniž by jej omezovaly.
-8Príklad I.
Isomery cis 2-(difenylterbutylsi ly luxy methy D5-[N^-(3-pyridinylkarbonyl)cytosin-1 '-y 1J-1,3-oxathiolanui
Při teplotě okolí a v dusíkové atmosféře se do směsi dichlormethanu (7 ml) a dimethylformamidu (2 ml) přidá 1 ekvivalent kyseliny nikotinové (27 mg, 0,21 molu), 1,1 ekvivalentu BOP ( hexafluorofosfát) (93 mg, 0,23 molu), 1,1 ekvivalentu HOBT ( 1-hydroxybenzotriazol) (31 mg, 0,23 molu), 1 ekvivalent
5’-terbutyldifenylsilyl-2',3‘-didesoxy-3'-thiacytidinu (39 mg, 0,23 molu) a 4 ekvivalenty DIEA ( N,N'-diisopropyl-N-ethylamin) (146 míkrolitrú, 0,84 mmolů). Směs se míchá jednu noc při teplotě okolí, promývá 5 % roztokem kyseliny citrónové (10 ml) a poté vodným roztokem 5% kyselého uhličitanu sodného (10 ml). Vzniklá směs se extrahuje octanem ethylnatým (3x10 ml), suší na síranu sodném a odpaří. Residuum se purifikuje na vrstvě silikagelu. Takto se získá 48 mg čisté sloučeniny.
[>H] NMR: 5(CDCl3)=l.l (s, 9H, tBu); 3,1-3.6 (m, 2H, CH2-0);
3,7-42 (m, 2H, C4H2); 5,25 (t, 1H, C5-H); 3.1-3.6 (m, 2H, CH2-0);
5,5( d, 1H, C5-H); 6,35 (q, 1 H,C2-H); 7,4-7,8 (m, 1H, aromatické); 8.0 (d,lH, C$-H); 8.3 (d,lH, nikotinyl);8.8 (d,lH, nikotinyl), 8.8 (d, 1H, nikotínyl); 9,1 (s, IH, nikotiny!).
-9Příklad II
Isomery cis 2-(hydroxymethyl )-5[N4-(3-pyridinyIkarbony 1 )cytosiη-1 -yl]-1,3-oxythiolanu 2
Sloučenina ± (25 mg, 0,05 molu) se rozpustí v 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Do tohoto roztoku se přidají 3 ekvivalenty (135 mikrolitrů, 0,15 mmolu) fluoridu tetrabutylamonia. Roztok se míchá při teplotě okolí po 3 hodiny. Po odpaření rozpouštědla je vzniklý produkt chromatograf ován na na desce s kysličníkem křemičitým (rozpouštědlo: toluen/CH3OH 15 %). Získá se 13 mg požadované látky.
[JH] NMR: δ( CDC13) =3.1-3.5 (m, 2H, CH2-0); 3.7-42 (m, 2H, C4H2); 5.25 (t,IH, C5-H); 5.5 (d, H, C5’-H); 6,35 (q,lH, C2-H);7,4-7.8 ( m, 1H, aromatický); 8,0 (d, 1H, Cg'-H); 8.3 (d, 1H, nikotinyl), 8.8 (d, 1H, nikotinyl); 9.1 (s, IH, nikotiny!).
Příklad III
Isomery cis 2-(terbutyl-difenyl-silyloxymethyl)-5[N4-(3-tosyl)-cytosin-1 ’-y 1 ]-1,3-oxathiolann4
Do roztoku derivátu 5 (56 mg, 0,12 mmolu) v pyridinu (3 ml) se přidájí při 60°C v dusíkové atmosféře 2 ekvivalenty chloridu kyseliny paratoluen sulfonové (46 mg, 0,24 molu). Po 20 hodinách míchání při teplotě okolí se směs odpaří do sucha, promývá 5 % roztokem kyseliny citrónové (10 m1)( poté se extrahuje v octanu ethylnatém (3x10 1). Spojené organické fáze se suší na síranu sodném a odpaří. Takto se získá 48 mg požadovaného produktu.
- 10 pH] NMR: δ (CDG13>= Η (S,9H, tbu); 2.45 (S,3H,CH3tosyl); 3.15-3.55 (m, 2H, C2-CH2-O); 3.85-4.2(m,2H,C4 H2);5.25 (t, 1H, C5-H); 6.3 (t, 1H, C2-H); 7,3-7,7 (m, 14H , ArH); 8,05 (d,lH, C6‘-H).
Příklad IV
Isomery cis 2-(difenylterbutylsilyloxymethyl)-5[N4-(3-pyridinylkarbonyl)-cytosin-1 -yl]-1,3-oxathiolanu3
Do roztoku sloučeniny 4 (47 mg, 0,075 mmolu) v lutidinu (2 ml) se v dusíkové atmosféře a při 90°C přidá 6 ekvivalentů (46 mikrolitrů, 0,45 mmolu) pyridinmethylaminu. Teplota se udržuje po 48 hodin při neustálém míchání. Po ochlazení se směs odpaří, promývá 5 % roztokem kyseliny citrónové (10 ml), poté extrahuje v octanu ethylnatém (3x10 ml) a suší nad síranem sodným. Po odpaření se residuum purifikuje chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo EtOAC/MeOH 10/1)
Příklad V
Isomery cis 2-(terbutyldifenylsilyloxymethyl)-5(cytosin-1 '-yl)-1,3-oxathiolanu 5
Na roztok 2‘,3'-didesoxy-3'-thiacytidinu (105 mg, 0,45 molu) v pyridinu (6 ml) se v dusíkové atmosféře působí chloridem difenylterbutyIsilylu (140 mikrolitrů, O,5mmolu). Reakční směs se míchá po 24 hodin při teplotě okolí. Po zahuštění za vakua se přidá 30 ml vody a extrahuje se octanem sodným (3x20 ml). Spojené organické fáze se potom suší nad síranem sodným a zahustí se do sucha, čímž se získá sloučenina 5 (210 mg,
-11Rf (AcOEt/MeOH 2/1 )=0.62 [JH] NMR (CDCI3) δ; 1.1 (s,9H,tbu); 3.1-3.6 (m, 2H,C2-CH2-0); 3,7-4,2 (m, 2H, C4-H2); 5,25 (t, 2H,C5-H); 5,5 (d, H, C5-H); 6.35( q, 1H, C2-H); 7,4-7,8 (m,10H, 2Ph); 8,0 (d, 1H, C6-H)
Příklad VI
Isomery cis jodidu 2-hydroxymethyl-5[N4-( l -methyl-3pyridinylkarbonyl)-cytosin-1 '-yljl,3-oxathiolany6
V dusíkové atmosféře se k 1 ekvivalentu (46 mg, 0,14 mmolu) sloučeniny 2 rozpuštěné v 4 ml bezvodého acetonitrilu přidá 9 ekvivalentů (1,25 mmolu, 77 mikrolitrú) methyl jodidu. Vzniklý roztok se zahřívá na 50°C po 48 hodin. Po odpaření rozpouštědla se residuum purifikuje chromatograficky, rozpouštědlo BuOH/H2O-kyselina octová [5:2,5:2,51. Získá se žlutá pevná látka (55 mg).
[IH] NMR: (DMSO d6) δ=3.25 (t,2H,CH2-4); 3.90 (dd,2H,C2-CH2);
4.45 (S3H, N+ -CH3); 5.25 (t, IH, CH-5); 6.30 (t, IH,CH-2); 6,92 (d,lH, CH-6'); 7.30 (d, 1 H.nikotinyl); 7,85 (d,lH, nikotinyl); 8.05 (d,1H CH-5'); 8.20 (d,IH,nikotinyl); 7.85 (d, IH, nikotinyl); 9.01 (d, 1H, nikotinyl).
Hmotnostní spektrum: (FAB+) 349 (Μ-1)+
- 12 Příklad Vil
Isomery cis 2-hydroxymethy 1-5[N4-( 1 -methyl-1 ,4-dihydro-3”-pyridinylkarbonyl)cytosin-1 -yl]-1,3-oxathiolann7
V roztoku 3 ml methanolu obsahujícího 10 % vody a zbaveného plynů se rozpustí 30 mg (0,06 mM) sloučeniny 6. Do tohoto roztoku se přidá 15 mg kyselého uhličitanům sodného a 60 mg dithionitu sodného, Reakční směs se míchá pod dusíkem po 3 hodiny. Roztok se stane oranžovým. Rozpouštědlo se potom odpaří a soli se znovu rozpustí v minimálním množství methanolu, pak se provede filtrace. Filtrát se čistí preparativní chromatografíí na tenké vrstvě (1 mm), (rozpouštědlo: toluen/methanol 1:1) a tím se získá 6 mg bíložluté pevné látky MS: (FAB+) 349 (Μ-1)+
Příklad Vlil
Isomery cis 2-hydroxymethyl-5[N4-(3-chi nol iny lkarbony 1 )-cyt os in-1 ‘-yl]-1,3-oxathiolarn8
Do 2 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 74,4 mg (0,43 mmolu) kyseliny 3-chinolinkarboxylové a potom 96 mg (0,47 mmolu) 1,3-dicykloxehylkarbodiimidu a 63,4 mg (0,47 mmolu) hydrátu hydroxybenzotriazolu. Směs se míchá po 1 hodinu při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou. Objeví se bílý precipitát dicyklohexylmočoviny a pak se přidá 100 mg (0,43 mmolu) 2,3‘-didesoxy-3'-thiacytidinu. Směs se míchá po jednu noc. Potom se pod sníženým tlakem odpaří dimethylformamid, residuum se hydrolysuje vodným nasyceným roztokem NaCl (10 ml). Residuum se nadvakrát extrahuje octanem ethylnatým (2x10 ml). Organické fáze se spojí, suší na síranu hořečnatém a potom
- 13 filtrují. Rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí chromatograf cky (rozpouštědlo; octan ethylnatý-methano.1 99:2) a tím se získá bílá pevná látka (0,2 mmolu) při výtěžku 46,5 %.
PF = 116-118°C -IR = 1656 cm'1 (karbonyl amidová funkce) [1H] NMR; (DM50 d5) δ = 1 1,75 (s, 1H, NH); 9,4 (d, 1 H,CH-2); 9,15 (d, 1H.CH-4); 8,65 (d, 1H-CH-5’); 8,20(m,2H,CH-8a-CH-5); 8,0 (m, IH,CH-6); 7,80 (m, IH, CH-7); 7,45 (d,IH, CH-6); 6,35 (t, 1H.CH-2); 5,55 (t,1H, CH-5); 3,98 (t 2H, C2-CH2-4) [13C]NMR: (DMSO d6) δ =37,14 (C-4); 61,95 (CH20-C2); 87,28 (C-2); 8j8,29 (C-5); 95,85 (0-50,- 122,21 (C-3); 126,28 (C-6); 127,71 (C-5); 129,63 (C-10); 129,87 (C-7); 132,08 (C-8); 137,65 (C-4); 138,89 (C-6'); 148,91 (C-9); 149,29 (C-2); 163,16 (C-2‘); 164,51 (C-4')
Hmotové spektrum: (Fab +) 385 (M+1)+, 769 (2M+1)+
Příklad IX
Isomery cis jodidu 2-hydroxymethyl-5[N4-(l-methyl-3-chinolinylkarbonyl)-cytosin-r-yl]1,3-oxathiolan(|9
Připraví se roztok sloučeniny 8 (78 mg, 0,20 mmolu) v 4 ml acetonitrilu. Přidá se 112 mikrolitrů (1,8 mmolu) methyljodidu^ směs se zahřívá na 40°C pod dusíkovou atmosférou po 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a surové residuum se potom rozpustí v minimálním množství acetonitrilu. Je potom precipitováno přidáním etheru. Takto se získá oranžová pevná látka (60 mg, tedy výtěžek 55 %).
Teplota tání = 156-159°C.
- 14[1H] NMR: (CD30D) δ = 3,32 (t,2H, CH2-4); 3,99 (dd,2H, C2-CH2); 4,80 (s,3H, +N-CH3); 5,38 (t,JH,CH-5); 6,0 (d,1H,CH-6’); 6,33 (t,lH,CH-2); 8,13 (m, IH,CH-7); 8,39 (t,lH, CH-6); 8,60 (m, 2H, CH-8”); 8,72 (d, 1 H,CH-5·); 9,79 (d, IH, CH-4); 9,95(d, 1 H,CH-2). Hmotové spektrum: (Fab+) 399 [ Μ-1 ]+, 799 [2(M-1)]+
Příklad X
Isomery cis 2-hydroxymethyl-5[N4-( 1 -methyl-l,4-dihydro-3,‘-chinol inylkarbonyl)cytosin-1 -yl]-1.3-oxathiolanulO
Do roztoku 30 mg (0,057 mmolu) sloučeniny 9 v 3 ml odplyněného vodného methanolu (3 ml obsahujícího 10 % vody) se přidá 15 mg kyselého uhličitanu sodného a 60 mg dithionitu sodného. Směs se míchá po jednu hodinu pod dusíkovou atmosférou. Rozpouštědlo se odpaří a surové residuum se čistí preparativní chromatografií (rozpouštědlo: octan ethylnatý-methanol 1:1). Takto se nakonec získá 10 mg žluté pevné sklovité látky, tedy výtěžek 46 %.
['HJ NMR: (D20) δ = 3,24 (m,3+2H, NCH3+CH2~4); 3,48 (m,2H,CH2-4); 3,93 (m, 2H,C2H2); 5,29 (t, 1 H,CH-5); 6,96 (d, 1H,
CH-6’); 7,13 (m, 2H,CH-6+CH-7); 7,27 (m,2H,CH-5+CH-8);
7,45 (d, 1 H,CH-2”); 8,23 (d, 1 H,CH-5')
Hmotové spektrum: (Fab+) 399 (Μ-1)+
-15Príklad XI
Isomery cis 2-hydroxymethy 1-5[N4-(2-(a,a,a-trif1uor-m-to1uidin)nicotinyl)-cytosin-1 *-yl]1.3-oxathiolanal 1
Do roztoku 2',3'-didesoxy-3’-thiacytidinu (50 mg, 0,2 mmolu) v 5 ml bezvodého DMF ( Ν,Ν-dimethylformamidu) se přidá 1 ekvivalent BOP ( hexafluorofosfát) (93 mg, 0,23 mmolu), 1 ekvivalent kyseliny niflumikové (kyselina 2-(a,a,a-trifluor-m-toluidin)-nikotinové) a 4 ekvivalenty DIEA ( N,N‘-diisopropyl-N-ethylamin) (146 mikrolitrú, 0,84 mmolu). Směs se míchá po jednu noc při teplotě okolí, promývá roztokem 5 % kyseliny citrónové při (10 ml) a potom 5 % vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného (10 ml). Vzniklá směs se extrahuje octanem ethylnatým (3x10 ml), suší na síranu sodném a potom odpaří. Residuum se purifikuje chromatografii na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: octan ethylnatý/toluen 1:9). Získá se bílá pevná látka (49 mg, výtěžek 48 %).
Testy antivirálních účinků.
Testy anti-HIV - experimentální protokol.
a)obecnosti
Přístroje a vybavení: použitá ultracentrifuga je typu Beckman TL 100. Měření radioaktivních částic bylo prováděno přístrojem Hewlett Packard Tri-Carb Model 1600. Syncitia byla pozorována inverzním mikroskopem Labovert.
-16SLožení pufru pro rozklad NTE:
tri-hydroxymethylaminomethan (10 mM): NaCl (100 mM): EDTA (1 mM).
b) testy antivirálních vlastností v buněčné kultuře
Určení antivirálního účinku je založeno na zkoumání cytopatogenního účinku viru HIV-1 na buněčnou populaci MT4 Populace MT4 vzniká z buněk T isolovaných od pacienta, které jsou transformovány virem VTLH-1. Cytopatogenní účinek viru H1V-I se přenáší vytvářením obřích multijaderných buněk nazývaných syncitie, viditelných pod mikroskopem. Tento účinek viru HIV-1 je pozorován 4 až 5 dní po infekce, je následován odumřením buněk.
Cytopatogenní účinek je přímo korelován s infekcí buněk virem při jejích intracelulární replikaci a s vytvářením virálních antigenú buňkami. Inhibice tohoto účinku tedy odpovídá inhibici rozmnožování viru HIV-1.
Buňky MT4 jsou uchovávány při koncentraci 3x10^ buněk na ml v prostředí RPMI 1640: 10 % plodového telecího séra rozložené po 30 minutách při 56 stupních (hormony, činitele sérového růstu...), 1 % glutaminu, 1 % penicilinu, streptomycinu a 2 mikrogramy na ml polyrenu, který usnadňuje adhesi viru na buňky.
Působení antivirálními látkami je permanentní. Antivirální látky jsou přítomny před, během a po virální infekci. Postupné zřeďování v 10 % plodovém telecím séru se provádí s cílem udržet kulturu MT4 po 8 dní a pozorovat formování synci ti í.
- 17Test MT4:
Před inf ikaci: 3x106 buněk na 100 mikrolitrú je distribuováno na mikrodestičku 96 jamkami a centrifugováno po 3 minuty při 2000 otáčkách za minutu. Usazenina je potom preinkubována po I hodinu při 37°C s 100 mikrolitry antiviřální látky v různých koncentracích.
Infekce: infekce je prováděna v mikrojamkách přidáním 100 infekčních jednotek viru H1V-1 (které jsou určeny tak, aby vyvolávaly tvorbu syncitií po 4 až 5 dnech). Antiviřální látka je stále přítomna pé dobu infekce a zředění viru na 100TCIU.
Po infekci: po inkubaci po dobu 1 hodiny při 37°C jsou MT4 promývány třikrát prostředím RPNI 1640 a kultivovány po 3x10^ buňkách na mililitr každé z koncentrací testovaných sloučenin na destičce s 24 jamkami. V den J3 jsou buňky NT4 zředěny na jednu třetinu. Koncentrace antiviřální látky je udržována konstantní. Každý den je vznik syncitií pozorován mikroskopem, aby bylo možno určit eventuální zpoždění vzhledem k referenčnímu HIV-I. V den Jq je provedeno přidání inverzní transkriptázy. Jestliže buňky nejsou infikovány, znamená to, že došlo k jejich ochraně testovanou antiviřální látkou.
Dávkování inverzní transkriptázy.
Inverzní transkriptáza je DNK polymeráza závislá na RNK. Tento enzym dovoluje replikaci retroviru. Díky ní se RNK viru, zkopírované do DNK, integruje do buněčného genomu. Provirální DNK se transkribuje buněčnými enzymy na virální RNK. Aby byla určena aktivní koncentrace inverzní transkriptázy, koncentruje se stokrát 1 ml povrchové vrstvy kultury ultracentrifugováním po 5 minut při 95000 otáčkách za minutu, získaná virální usaze-18nina se suspenduje v 10 mikrolitrech pufru NTE+TRITON 0,1 % (ether polyoxyethylenu), které lyžují virus a uvolní inverzní transkriptázu. In vitro je prokazována aktivita inverzní transkriptázy. Tento enzym používá syntetickou póly A matrici, mající oligonárys, . mající 12 až 18 residuí. Radioaktivní substrát této reakce je [^H]dTTP (radioaktivní trifosfátovaný thimidin lmCi-ml), nově. zformované tritiované makromolekuly jsou precipitovány trichloroctovou kyselinou a separovány z volného [^HldTTP filtrací. Enzymatická aktivita inverzní transkriptázy se měří pomocí radioaktivity zabudované do komplexů poly-rA-poly-dT. Tato radioaktivita je určována v detektoru částic, po přidání scintilační tekutiny, plnící roli zesilovače.
Test anti-HBV - experimentální protokol.
Z různých metod, užívaných pro určování účinku sloučenin na virus hepatitidy B byla použita metoda kachního viru hepatitidy B (Duck VHB) (J. Med. Virology 1990, 31, 82-89; Viral Hepatitis and Liver Disease, 1988, 506-509; Hepatology, 1989, 10, 186-191). Materiál pro testování in vitro účinku anti-VHB sloučenin je představován hepatocyty kachny, infikovanými virem kachní hepatitidy B (DHBV), (Antimicrob. Agents Chemoter. 1989, 33, 336-339; J. Med Virology, 40, 59-64; Antivir. Res. 1993, 21, 155-171; Antimicrob. Agents Chemoter. 1993, 37, 1539-1542). Je tomu proto, že virus kachní hepatitidy B je znám jako velmi blízký viru lidské hepatitidy B (Viral Hepatitis and Liver Disease, 1988, 526-529; Antiviral Research, 1987,8, 189-199).
-19Za standardních podmínek (Virologie, 1989, 171, 564-572), kultura kachních hepatocytú dovoluje úplnou replikaci DHBV.
Antivirální účinek testovaných sloučenn se měří jako funkce množství virální DNK produkované po 10 dní kulturou infektovaných hepatocytú.
Experimentální protokol:
Třítýdenní kachně, zasažené DHBV, je používáno pro přípravu hepatocytú. Kachna je pod anestesií zabita a isolace hepatocytú je provedena metodou podle Guillouzou (Research in isolated and cultured hepatocytes, J. Libbez Eurotex Ltd/INSERM, 1986). Buňky jsou suspendovány v Leibowitzově prostředí a 5 mikrogramech/ml dobytčího insulinu, 7x10“^ molu hemisuccinátu hydrokortizonu a přidá se 1,5 %DM50. Hustota buněk je 8x10^ buněk, umístěných v kultivačních nádobách 100x20 mm. Testované sloučeniny jsou do kultury přidávány po rozmístění buněk. Prostředí je měněno každý den po 10 dní: Produkce virální DNK viru kachní hepatítidy B v buňkách je odhadována hybridizační metodou Dot Blot podle Fourela a kol. (Viral Hepatitis and Liver Disease, 1988, 506-509; Hepatology, 1989, 10, 186-191). Inhibice se vyjadřuje v procentech množství DNK vyskytující se v buňkách v poměru ke kultuře, která byla infikována DHBV ale nebyla ošetřena nukleosidovými sloučeninami.
Virologické výsledky:
Test HIV:
Sloučeniny jejichž syntéza je popsána v předkládané přihlášce patentu a sloučeniny popsané v popisu dosavadního stavu inhibují
-20replikaci viru HIV-1 BRU (BRU: experimentální virový kmen) v případě, kdy infikované buňky jsou typu MT4 V tabulce I jsou popsány výsledky testu. Sloupec 1 podává jména hlavních ze studovaných sloučenin, sloupec 2 podává hodnoty nazývané IC50 (koncentrace sloučenin vykazující 50 % inhibici replikace viru HIV v infektovaných buňkách MT4, měřená v den J7 po infekci). Pozorováním a počítáním počtu vzniklých syncitií vzhledem k jejich počtu v případě buněk ΓΤΓ4, které byly infektovány, ale nebyly ošetřeny antivirální sloučeninou, je určena hodnota IC5Q.
Test DBHV:
Hlavní z popsaných sloučenin byly testovány na jejich účinek na replikaci viru Duck HBV (DHBV) podle protokolu popsaného v experimentální části tohoto dokumentu.
V tabulce 2 jsou popsány výsledky testu.
-21 Tabulka I
Účinek nukleosidú podle vynálezu na inhibici replikace viru HIV-l, vyjádřená v IC5Q
| Sloučenina č. | Sloučeniny | ,c50 |
| 9 | >100 μΜ | |
| 10 | 1-10 μΜ | |
| 8 | 10 μΜ | |
| 6 |
| Sloučenina č. | . Sloučeniny | IC50 |
| 7 | ||
| 2 | 0.1-1 μΜ i t 2 ; i | |
| 11 | ||
| BCH-189 '(referenční sloučenina) | 1 μΜ |
-23Tabulka 2
Účinek nukleosidú podle vynálezu na inhibici replikace viru DHBV
Sloučenina č
SCH-189 (referenční sloučenina)
Sloučeniny *c50
1+0.5 μΜ
2+0.5 μΜ μΜ μΜ
| Sloučenina č. | < | >c50 |
| Sloučeniny | ||
| to | 2 μΜ | |
| 6 | i i i | |
| 7 | - |
-25Zkratky:
AcOEt: octan ethylnatý
AIDS: syndrom získané imunodeficience
DNK: kyselina desoxyribonukleová
APT5: kyselina para-toluen solfonová
RNK: kyselina ribonukleová
AZT: 3'-azido-2'-3'-dideoxy-thimidin neboli Zidovudin BOP: hexafluorofosfát benzotriazolyloxitrísdimethyl-aminofosfonium CCM: chromatografie na tenké vrstvě DCC: Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid DCU: Ν,Ν'-dicyklohexylmočovina DIEA: Ν,Ν'-diisopropyl-N-ethylamin DMF: N,N-dimethylformamid DHBV: B virus kachní hepatitidy FAB+: Fast positive Atomic Bombardment ^HdTTP: trifosfátovaný thymidin radioaktivní na ImCi/ml HIV: virus HIV
HOBT: 1 -hydroxybenzotriazol
IR: infračervený
NMR: magnetická nukleární resonance
PF: teplota tání
TBAF: tetrabutylamoníumfiuorid
TBDP5CI: tetrabuty Idi f eny 1 si ly Ichlorid
3-TC: (-)-(2R,3S)-2-hydroxymethyl-5(cytosin- Γ-yl)-1,3-oxathiolan neboli Lamivudin TCIU: infekční jednotka THF: tetrahydrofuran TsCl: tosylchlorid
-26UV: ultrafialový
VHB: virus B-hepatitidy
VTLH: virus lidských T-lymfotropických buněk
Průmyslová využitelnost
Oxathiolany, způsob jejich přípravy, jakož i přípravky s jejich obsahem podle vynálezu jsou farmaceutické chemii a to vzhledem ke svému účinku.
farmaceutické použitelné ve antivirálnímu
Claims (15)
1. 5-(cytosiny 1-1)-1,3-oxathiolany v konfiguraci cis (buď 2R55 nebo 2S-5R), obecného vzorce I ve kterém R je zbytek acyl nebo aralkyl, derivát dusíkatého mono- nebo bicyklického heterocyklu a skupina hydroxymethyl v poloze 2 je v poloze cis vzhledem k rovině určené polohami 2 a 5.
2. 5-(cytosinyl-1)-1,
3-oxathiolany podle bodu 1, v konfiguraci 2R-55, obecného vzorce
-283. 5-(cytosinyl-1)-1,3-oxathiolany podle bodu 1 v konfiguraci 25-5R obecného vzorce
HO” CH
4. Nikotinické sloučeniny podle bodů 1 až 3 ve kterých R má vzorec I (Ia ) ve kterém X představuje vodík, atom halogenu, nitro skupinu, nižší alkoxy nebo zbytek trif luormethyl a n je celé číslo od 1 do 3 a kde acylový zbytek je v posici 2,3, nebo 4.
5. Dihydropyridinové sloučeniny podle bodu i až 3, ve kterých R má vzorec
-29(X).
R, (Ib) ve kterém R| je alkoylový zbytek mající od 1 do 10 atomů uhlíku,
X a n jsou definovány stejně jako výše a acylový zbytek je v poloze 2,3 nebo 4.
6. Kvarterní nikotinické sloučeninypodle některého z bodů 1 až 3 ve kterém R má obecný vzorec lc
O
I ve kterém A je anorganický nebo organický anion R], X a n jsou definovány stejně jako výše a acylový zbytek je v poloze 2,3 nebo 4.
7. Chinolinové sloučeniny podle některého z bodů 1 až 3, ve kterých R má obecný vzorec Id (X) o
_H _ Od)
-30ve kterém karbonylový zbytek je v poloze 2,3, nebo 4,
X představuje vodík, halogen, zbytek triflormethyl, nižší alkoxy nebo skupinu nitro a n‘ představuje celé číslo od 1 do 6.
8. Dihydrochinol inové sloučeniny podle některého z bodu 1 až 3, ve kterém R má obecný vzorec le «1 ve kterém R^ a X jsou definovány stejně jako výše a n* představuje celé číslo od 1 do 6.
9. Chinolinové kvaterní sloučeniny podle některého z bodu 1 až 3, ve kterém R má obecný vzorec lf ve kterém R j, X a n' jsou definovány stejně jako výše acylový zbytek se nachází v poloze 2,3 nebo 4 a A je anorganický nebo organický anion.
-31
10. (Dihydropyridyl alkoyl)-ové sloučeniny podle některého z bodu 1 až 3, ve kterém R má obecný vzorec Ig *1 ve kterém R], X a n jsou definovány stejně jako výše a m je celé číslo od 1 do 6.
11. Adiční soli sloučenin podle některého z bodu 1 až 10 s anorganickou nebo organickou kyselinou.
12. Optické isomery sloučenin podle některého z bodu 1 až 11.
13. Sloučenina cis 2-hydroxymethyl-5[N4-(3-pyridylkarbonyl)-cytosin-1 -yl]-1,3-oxathiolan podle bodu 1 nebo podle bodu 11 nebo podle bodu 12 a její adiční soli s anorganickou nebo organickou kyselinou ve formě racemické nebo opticky aktivní.
14 Způsob výroby sloučenin podle některého z bodů 1 až 13, vyznačující se tím, že se 5-(cytosinyl-1)-1,3-oxathiolan cis vystaví působení funkčního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce ROH, kde R je acylový zbytek odvozený od aromatického nebo dihydroaromatického, mono- nebo bicykl ického dusíkatého heterocyklu nebo se vystaví působení aktivního aralkylového derivátu vzorce R'Z, kde R' je araikylový zbytek odvozený od dusíkatého aromatického nebo dihydroaroma
-32tického mono- nebo bicykl ického heterocyklu, a Z je nestabilní snadno odštípnutelný zbytek.
15. Farmaceutické sloučeniny s antivirálním účinkem, vyznačující se tím, že jako aktivní látku obsahují alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I ve kterém R je acylový nebo aralkylový zbytek, odvozený od dusíkatého mono- nebo bicykl ického aromatického nebo dihydroaromatického heterocyklu a skupina hydroxymethyl v poloze 2 je v poloze cis vzhledem k rovině určené polohami 2 a 5 nebo jedna z jejich adičních solí s kyselinou v racemické nebo opticky aktivní formě ve směsi nebo v asociaci s inertním a netoxickým a farmaceuticky přijatelným excipientem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9406262A FR2720397B1 (fr) | 1994-05-24 | 1994-05-24 | Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ21996A3 true CZ21996A3 (en) | 1996-05-15 |
Family
ID=9463449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ96219A CZ21996A3 (en) | 1994-05-24 | 1995-05-24 | Oxathiolates, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5708000A (cs) |
| EP (1) | EP0733053A1 (cs) |
| JP (1) | JPH09502453A (cs) |
| KR (1) | KR100242891B1 (cs) |
| CN (1) | CN1080264C (cs) |
| AP (1) | AP612A (cs) |
| AU (1) | AU688052B2 (cs) |
| BR (1) | BR9506244A (cs) |
| CA (1) | CA2167930A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ21996A3 (cs) |
| FI (1) | FI960316A (cs) |
| FR (1) | FR2720397B1 (cs) |
| HU (1) | HU219299B (cs) |
| NO (1) | NO306299B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ287478A (cs) |
| OA (1) | OA10258A (cs) |
| PL (1) | PL181713B1 (cs) |
| RU (1) | RU2142462C1 (cs) |
| WO (1) | WO1995032200A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2720397B1 (fr) * | 1994-05-24 | 1996-08-23 | Laphal Laboratoires Sa | Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment. |
| IT1290447B1 (it) | 1997-03-28 | 1998-12-03 | Zambon Spa | Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale |
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| EP2489659B1 (en) | 2004-06-24 | 2017-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| JP2009521468A (ja) * | 2005-12-24 | 2009-06-04 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体 |
| ES2790700T3 (es) | 2005-12-28 | 2020-10-28 | Vertex Pharma | Composiciones farmacéuticas de la forma amorfa de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida |
| PE20071025A1 (es) * | 2006-01-31 | 2007-10-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compuesto amina trisustituido |
| BRPI1011506B8 (pt) | 2009-03-20 | 2021-05-25 | Vertex Pharma | processo para a fabricação de moduladores de regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística |
| US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| CN104470518A (zh) | 2012-02-27 | 2015-03-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
| WO2016057730A1 (en) | 2014-10-07 | 2016-04-14 | Strohmeier Mark | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| CA2095613C (en) * | 1990-11-13 | 2001-01-02 | Bernard Belleau | Substituted 1, 3-oxathiolanes and substituted 1, 3-dithiolanes with antiviral properties |
| DK0513917T4 (da) * | 1991-05-16 | 2001-06-25 | Glaxo Group Ltd | Antivirale kombinationer indeholdende nukleosidanaloger |
| GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
| FR2720397B1 (fr) * | 1994-05-24 | 1996-08-23 | Laphal Laboratoires Sa | Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment. |
-
1994
- 1994-05-24 FR FR9406262A patent/FR2720397B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-24 JP JP7530108A patent/JPH09502453A/ja not_active Ceased
- 1995-05-24 PL PL95312693A patent/PL181713B1/pl unknown
- 1995-05-24 CZ CZ96219A patent/CZ21996A3/cs unknown
- 1995-05-24 KR KR1019960700446A patent/KR100242891B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-24 WO PCT/FR1995/000683 patent/WO1995032200A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1995-05-24 US US08/586,892 patent/US5708000A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-24 CN CN95190647A patent/CN1080264C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-24 AU AU26209/95A patent/AU688052B2/en not_active Ceased
- 1995-05-24 BR BR9506244A patent/BR9506244A/pt active Search and Examination
- 1995-05-24 EP EP95920986A patent/EP0733053A1/fr not_active Withdrawn
- 1995-05-24 CA CA002167930A patent/CA2167930A1/fr not_active Abandoned
- 1995-05-24 RU RU96105063A patent/RU2142462C1/ru active
- 1995-05-24 HU HU9600155A patent/HU219299B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-25 NZ NZ287478A patent/NZ287478A/en unknown
-
1996
- 1996-01-23 FI FI960316A patent/FI960316A/fi unknown
- 1996-01-23 AP APAP/P/1996/000784A patent/AP612A/en active
- 1996-01-23 NO NO960272A patent/NO306299B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-24 OA OA60770A patent/OA10258A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI960316A (fi) | 1996-03-22 |
| NO960272D0 (no) | 1996-01-23 |
| CA2167930A1 (fr) | 1995-11-30 |
| CN1080264C (zh) | 2002-03-06 |
| BR9506244A (pt) | 1997-08-12 |
| AU2620995A (en) | 1995-12-18 |
| AU688052B2 (en) | 1998-03-05 |
| AP612A (en) | 1997-09-05 |
| NZ287478A (en) | 1997-09-22 |
| EP0733053A1 (fr) | 1996-09-25 |
| CN1130906A (zh) | 1996-09-11 |
| US5708000A (en) | 1998-01-13 |
| HU219299B (en) | 2001-03-28 |
| NO306299B1 (no) | 1999-10-18 |
| NO960272L (no) | 1996-01-23 |
| FR2720397A1 (fr) | 1995-12-01 |
| PL312693A1 (en) | 1996-05-13 |
| HUT75112A (en) | 1997-04-28 |
| WO1995032200A1 (fr) | 1995-11-30 |
| OA10258A (fr) | 1997-10-07 |
| PL181713B1 (en) | 2001-09-28 |
| AP9600784A0 (en) | 1996-04-30 |
| KR960703903A (ko) | 1996-08-31 |
| FR2720397B1 (fr) | 1996-08-23 |
| FI960316A0 (fi) | 1996-01-23 |
| JPH09502453A (ja) | 1997-03-11 |
| KR100242891B1 (ko) | 2000-03-02 |
| RU2142462C1 (ru) | 1999-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100560073C (zh) | 用于治疗病毒感染的n4-酰基胞嘧啶核苷 | |
| Tanaka et al. | Synthesis and antiviral activity of deoxy analogs of 1-[(2-hydroxyethoxy) methyl]-6-(phenylthio) thymine (HEPT) as potent and selective anti-HIV-1 agents | |
| ES2345102T3 (es) | Actividad antiviral y resolucion del 2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano. | |
| KR100636771B1 (ko) | 디히드로피리미딘 | |
| US6114343A (en) | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-flurocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane | |
| AU2008265397C1 (en) | Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines | |
| ES2222363T3 (es) | Medicamento contra enfermedades viricas. | |
| US4904770A (en) | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| CN111868026A (zh) | 含有n杂五元环的衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途 | |
| US20090048190A1 (en) | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane | |
| CZ21996A3 (en) | Oxathiolates, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| AU728990B2 (en) | New flavone compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1994014831A1 (en) | Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties | |
| Camplo et al. | Synthesis and antiviral activity of N-4′-dihydropyridinyl and dihydroquinolinylcarbonyl-2-hydroxymethyl-5-[cytosin-1′-yl]-1, 3-oxathiolane derivatives against human immunodeficiency virus and duck hepatitis B virus | |
| EP0340778A2 (en) | Prodrugs of 2',3'- Didehydro-2',3'-Dideoxynucleosides | |
| KR20040017233A (ko) | 뉴클레오사이드 동족체의 입체선택적 제조 방법 | |
| JPH01131179A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| TW202319050A (zh) | 氮雜螺環化合物 | |
| CA1339483C (en) | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
| PL171150B1 (pl) | Sposób rozdzielania racemicznej mieszaniny enancjomerów nukleozydu PL PL | |
| IL105571A (en) | Production of 2'-3'-dideoxy-2'3'- didehydronucleosides | |
| AU2008201984A1 (en) | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-flurocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |