RU2142462C1 - 5-(цитозинил-1-)-1,3-оксатиоланы, способ их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
5-(цитозинил-1-)-1,3-оксатиоланы, способ их получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2142462C1 RU2142462C1 RU96105063A RU96105063A RU2142462C1 RU 2142462 C1 RU2142462 C1 RU 2142462C1 RU 96105063 A RU96105063 A RU 96105063A RU 96105063 A RU96105063 A RU 96105063A RU 2142462 C1 RU2142462 C1 RU 2142462C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- radical
- compounds
- general formula
- cytosinyl
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 8
- -1 pyridylcarbonyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical group F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 6
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical group CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000725618 Duck hepatitis B virus Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 8
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 7
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 5
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 0 CC(C=CC1C(C2)C22OC(C3)(C3O)SC2)(N*)NC1=O Chemical compound CC(C=CC1C(C2)C22OC(C3)(C3O)SC2)(N*)NC1=O 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical group C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical group C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVKSJARXCPUYSU-QFMSAKRMSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-2-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]-hydroxymethyl]-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H](SC2)C(O)[Si](C(C)(C)C)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC(N)=NC1=O UVKSJARXCPUYSU-QFMSAKRMSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000272522 Anas Species 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- OFMALXBILSKECA-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C=1C(=C(C(=C(C=1)[SiH](C1=CC=CC=C1)Cl)CCCC)CCCC)CCCC Chemical compound C(CCC)C=1C(=C(C(=C(C=1)[SiH](C1=CC=CC=C1)Cl)CCCC)CCCC)CCCC OFMALXBILSKECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HHZQLQREDATOBM-CODXZCKSSA-M Hydrocortisone Sodium Succinate Chemical compound [Na+].O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HHZQLQREDATOBM-CODXZCKSSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229950006240 hydrocortisone succinate Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются новые соединения - 5-/цитозинил-1/-1,3-оксатиоланы конфигурации цис(2R, 5S или 2S, 5R) общей формулы I, в которой R - радикал пиридилкарбонил, 1,4-дигидропиридилкарбонил, хинолинилкарбонил или 1,4-дигидрохинолинилкарбонил, возможно замещенный алкилом с 1-10 атомами углерода или радикалом трифторметиламино, а оксиметильная группа в положении 2 находится в цис-положении по отношению к плоскости, определяемой положениями 2 и 5. Соединения общей формулы (I) являются активным началом фармацевтических композиций, например, противовирусного действия. Описывается также их способ получения и фармацевтическая композиция на основе вышеуказанных соединений. 3 с. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к области органической химии и более конкретно к области синтеза биологически активных соединений, которые могут быть полезны в терапии.
Объектом изобретения являются 2',3'-дидезоксинуклеозиды, замещенные в положении 2 1,3-оксатиолановым циклом.
Более конкретно, объектом изобретения являются 5-(цитозинил-1)-1,3-оксатиоланы конфигурации цис-(2R, 5S или 2S, 5R), отвечающие формуле
которую можно представить в виде одного из двух пространственных конфигураций:
в которой R является ацильным или аралкильным радикалом, происходящими из моно- или бициклического азотсодержащего гетероцикла, а оксиметильная группа в положении 2 находится в цис-положении по отношению к плоскости, определяемой положениями 2 и 5.
которую можно представить в виде одного из двух пространственных конфигураций:
в которой R является ацильным или аралкильным радикалом, происходящими из моно- или бициклического азотсодержащего гетероцикла, а оксиметильная группа в положении 2 находится в цис-положении по отношению к плоскости, определяемой положениями 2 и 5.
Различные значения заместителя R могут быть следующими:
а) никотиновые радикалы, где гетероцикл имеет пиридиновую структуру, а ацильная группа находится в положении 2, 3 или 4 формулы Ia:
в которой X является водородом, атомом галоида, нитрогруппой, низшим алкокси или трифторметильным радикалом, n=1, 2, 3,
б) дигидропиридиновые радикалы, где гетероцикл является 1,4-дигидропиридином, а ацильный радикал находится в положении 2, 3 или 4 формулы Iб:
в которой R1 является алкильным радикалом, содержащим 1-10 атомов углерода, X и n имеют указанные выше значения,
в) кватернизованные никотиновые радикалы, в которых атом азота имеет алкильный заместитель и ацильный радикал находится в положении 2, 3 или 4 общей формулы Iв:
в которой A является минеральным или органическим анионом, R1, X и n имеют указанные выше значения,
г) хинолиновые радикалы, в которых гетероцикл является бициклической структурой, имеющей общую формулу Iг:
в которой карбонильный радикал может быть в положении 2, 3 или 4, X является водородом, галоидом, трифторметильным радикалом, низшим алкокси или нитрогруппой, и n' является целым числом от 1 до 6,
д) дигидрохинолиновый радикал общей формулы Iд:
в которой R1 и X имеют указанные выше значения, и n' является целым числом от 1 до 6.
а) никотиновые радикалы, где гетероцикл имеет пиридиновую структуру, а ацильная группа находится в положении 2, 3 или 4 формулы Ia:
в которой X является водородом, атомом галоида, нитрогруппой, низшим алкокси или трифторметильным радикалом, n=1, 2, 3,
б) дигидропиридиновые радикалы, где гетероцикл является 1,4-дигидропиридином, а ацильный радикал находится в положении 2, 3 или 4 формулы Iб:
в которой R1 является алкильным радикалом, содержащим 1-10 атомов углерода, X и n имеют указанные выше значения,
в) кватернизованные никотиновые радикалы, в которых атом азота имеет алкильный заместитель и ацильный радикал находится в положении 2, 3 или 4 общей формулы Iв:
в которой A является минеральным или органическим анионом, R1, X и n имеют указанные выше значения,
г) хинолиновые радикалы, в которых гетероцикл является бициклической структурой, имеющей общую формулу Iг:
в которой карбонильный радикал может быть в положении 2, 3 или 4, X является водородом, галоидом, трифторметильным радикалом, низшим алкокси или нитрогруппой, и n' является целым числом от 1 до 6,
д) дигидрохинолиновый радикал общей формулы Iд:
в которой R1 и X имеют указанные выше значения, и n' является целым числом от 1 до 6.
е) кватернизованные хинолиновые радикалы общей формулы Iе:
в которой R1, X и n' имеют указанные выше значения, ацильный радикал находится в положении 2, 3 или 4, и A является минеральным или органическим анионом,
ж) (дигидропиридил)-алкильный радикал общей формулы Iж:
в которой R1, X и n имеют указанные ранее значения, и m является числом от 1 до 6, а также их соли присоединения минеральной или органической кислоты.
в которой R1, X и n' имеют указанные выше значения, ацильный радикал находится в положении 2, 3 или 4, и A является минеральным или органическим анионом,
ж) (дигидропиридил)-алкильный радикал общей формулы Iж:
в которой R1, X и n имеют указанные ранее значения, и m является числом от 1 до 6, а также их соли присоединения минеральной или органической кислоты.
Соединения общей формулы (I) могут быть разделены на их оптические изомеры. Таким образом получают (+)-изомер и (-)-изомер.
Ретровирусные инфекции являются причиной тяжелых заболеваний, в частности, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), который является вирусным заболеванием и в меньшей степени вызывает гепатиты. Для лечения этих ретровирусных заболеваний в настоящее время в клиниках используют некоторые соединения нуклеозидного или гетеронуклеозидного типа. Ими являются производные АЗТ (3'-азидо-2', 3'дидезокситимидина) (Proc. Natl. Acad. Sci. 82, 7096-7100, 1985), ддЦ (2',3'-дидезоксицитидин) (Proc. Natl. Acad. Sci., 86, 1911-15, 1986), д4Т (2',3'-дидегидро-3'-дезокситимидин) (Biochem. Biophys. Res. Comm. 142, 128-34, 1987), ддИ (2',3'-дидезоксиинозин) (Antiviral. Chem. Chemother 2, 221, 1991), BCH-189 или 3ТЦ (2',3'-дидеокси-3'-тиацитидин), описанные в европейской заявке на патент 90 301335.7 и др. Ограниченное количество этих противовирусных соединений, имеющихся в распоряжении пациентов, и их недостаточная терапевтическая эффективность обуславливают поиск новых соединений, терапевтические свойства которых будут выше, а побочные эффекты ниже.
Уже известны производные 2-[(1-оксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил]-цитозина, а именно сложные эфиры по оксиметильной функции (европейская заявка на патент 0.382.526) или галоидные производные в положении 5' пиримидинового ядра (R.F. SHINAZI и др. Antimicrob Agents and Chemotherapy 36 (1992) 2423-2431).
Соединения согласно изобретению обладают свойством ингибировать репликацию человеческих ретровирусов, в частности вируса ВИЧ и вируса гепатита B (VHB). Эти соединения, производные BCH-189 или 3ТЦ, включают в свою структуру 1,4-дигидро-1-метил-3-хинолилкарбонильный фрагмент, фиксированный на экзоциклической аминогруппе цитидина. Этот конкретный структурный фрагмент в экспериментальной фармакологии придает свойство повышать и облегчать проход гемато-энцефалитического барьера (Pharmacol, Ther. 19, 337-396, 1983 - Methods Enzymol. 112, 381-396, 1985 - Drug. Des. Del.1, 51-64 (1986) - J. Med. Chem. 31, 244-249, 1988 - J. Med. Chem. 32, 1782-1788, 1989 - J. Med. Chem. 32, 1774-1781, 1989).
Химический синтез этих соединений проводят в соответствии с классическими экспериментальными методиками. Для получения этих новых гетеронуклеозидов в качестве исходного соединения используют производное 2',3'-дидеокси-3'-триацитидина, несколько методов синтеза которого описано в химической литературе (J. Org. Chem. 56, 6503, 1991 - J. Org. Chem. 57, 2217, 1992 - Tet. Lett. 33, 4625, 1992 - Nucleosides and Nucleotides 12, 225, 1993). В настоящей заявке на патент описан синтез соединений, являющихся объектом настоящего изобретения, а также промежуточных соединений синтеза.
Таким образом, изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, который заключается в том, что цис-5-(цитозинил-1)-1,3-оксатиолан подвергают действию функционального производного карбоновой кислоты формулы ROH, где R является ацильным радикалом, производным ароматического или дигидроароматического моно- или бициклического азотсодержащего гетероцикла, или действию активного аралкильного производного формулы R'Z, где R' является аралкильным радикалом, производным ароматического или дигидроароматического моно- или бициклического азотсодержащего гетероцикла, и Z является лабильным легко отщепляемым радикалом.
Более конкретно, функциональное производное кислоты ROH является галогенидом, ангидридом, смешанным ангидридом, образованным с карбодиимидом или реактивным сложным эфиром, например, сложным эфиром фенола.
В случае аралкильного производного Z является атомом галоида или алкильным радикалом или арилсульфонильным радикалом.
Объектом изобретения также является фармацевтическая композиция противовирусного действия, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала по крайней мере одно соединение общей формулы I или одну из его солей присоединения минеральной или органической кислоты в смеси с экципиентом или инертным нетоксичным фармацевтически совместимым носителем.
В этих композициях содержание активного начала общей формулы I находится в интервале от 0,1 мг до 100 мг на единичную дозу в зависимости от пути введения.
Пример 1
Цис-изомеры 2-(дифенилтрет. бутилсилилоксиметил)-5-[N4- (3''-пиридинилкарбонил)цитозинил-1']-1,3-оксатиолана
(Соединение 1)
При комнатной температуре в атмосфере азота к смеси 7 мл дихлорметана и 2 мл диметилформамида прибавляют 1 экв. (27 мг, 0,21 ммоля) никотиновой кислоты, 1,1 экв. (93 мг, 0,23 ммоля) BOP, 1,1 экв. ОБТ (31 мг, 0,23 ммоля), 1 экв. (39 мг, 0,23 ммоля) 5'-трет-бутилдифенилсилил-2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина, 4 экв. ДИЭА (146 мкл, 0,84 ммоля). Смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре, промывают 10 мл 5%-ого раствора лимонной кислоты, потом 10 мл 5%-го водного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате смесь экстрагируют 3х10 мл этилацетата, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают на пластине с силикагелем. Получают 48 мг чистого соединения.
Цис-изомеры 2-(дифенилтрет. бутилсилилоксиметил)-5-[N4- (3''-пиридинилкарбонил)цитозинил-1']-1,3-оксатиолана
(Соединение 1)
При комнатной температуре в атмосфере азота к смеси 7 мл дихлорметана и 2 мл диметилформамида прибавляют 1 экв. (27 мг, 0,21 ммоля) никотиновой кислоты, 1,1 экв. (93 мг, 0,23 ммоля) BOP, 1,1 экв. ОБТ (31 мг, 0,23 ммоля), 1 экв. (39 мг, 0,23 ммоля) 5'-трет-бутилдифенилсилил-2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина, 4 экв. ДИЭА (146 мкл, 0,84 ммоля). Смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре, промывают 10 мл 5%-ого раствора лимонной кислоты, потом 10 мл 5%-го водного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате смесь экстрагируют 3х10 мл этилацетата, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают на пластине с силикагелем. Получают 48 мг чистого соединения.
1H-ЯМР-спектр: δ (CDCl3) = 1,1 (с, 9H, трет.-Bu); 3,1-3,6 (м, 2H, CH2-O); 3,7-4,2 (м, 2H, C4H2); 5,25 (т, 1H, C5-H); 3,1-3,6 (м, 2H, CH2-O); 5,5 (д, 1H, C5'-H); 6,35 (к, 1H, C2-H); 7,4-7,8 (м, 1H, ароматика); 8,0 (д, 1H, C6'-H); 8,3 (д, 1H, никотинил); 8,8 (д, 1H, никотинил); 8,8 (д, 1H, никотинил); 9,1 (д, 1H, никотинил).
Пример 2
Цис-изомеры-2-(оксиметил)-5-[N4-(3''-пиридинилкарбонил)- цитозинил-1'] -1,3-оксатиолана
(Соединение 2)
Растворяют 25 мг (0,05 ммоля) соединения 1 в 3 мл безводного тетрагидрофурана. К этому раствору прибавляют 3 экв. (135 мкл, 0,15 ммоля) тетрабутиламмонийфторида. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После выпаривания растворителя полученный в результате продукт хроматографируют на препаративной пластине с оксидом кремния (элюент: толуол/CH3OH 15%). Выделяют 13 мг целевого соединения
1H-ЯМР-спектр: δ (CDCl3) = 3,1-3,6 (м, 2H, CH2-O); 3,7-4,2 (м, 2H, C4H2); 5,25 (т, 1H, C5-H); 5,5 (д, H, C5'-H); 6,35 (к, 1H, C2H); 7,4-7,8 (м, 1H, ароматика); 8,0 (д, 1H, C6'-H); 8,3 (д, 1H, никотинил); 8,8 (д, 1H, никотинил); 9,1 (с, 1H, никотинил).
Цис-изомеры-2-(оксиметил)-5-[N4-(3''-пиридинилкарбонил)- цитозинил-1'] -1,3-оксатиолана
(Соединение 2)
Растворяют 25 мг (0,05 ммоля) соединения 1 в 3 мл безводного тетрагидрофурана. К этому раствору прибавляют 3 экв. (135 мкл, 0,15 ммоля) тетрабутиламмонийфторида. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После выпаривания растворителя полученный в результате продукт хроматографируют на препаративной пластине с оксидом кремния (элюент: толуол/CH3OH 15%). Выделяют 13 мг целевого соединения
1H-ЯМР-спектр: δ (CDCl3) = 3,1-3,6 (м, 2H, CH2-O); 3,7-4,2 (м, 2H, C4H2); 5,25 (т, 1H, C5-H); 5,5 (д, H, C5'-H); 6,35 (к, 1H, C2H); 7,4-7,8 (м, 1H, ароматика); 8,0 (д, 1H, C6'-H); 8,3 (д, 1H, никотинил); 8,8 (д, 1H, никотинил); 9,1 (с, 1H, никотинил).
Пример 3
Цис-изомеры-2-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-5-[N4-(3''- тозил)-цитозинил-1']-1,3-оксатиолана
(Соединение 4)
В атмосфере азота при температуре 60oC к раствору 56 мг (0,12 ммоля) производного 5 в 3 мл пиридина прибавляют 2 экв. (46 мг, 0,24 ммоля) хлорангидрида пара-толуолсульфоновой кислоты. После 20 часов перемешивания при комнатной температуре смесь выпаривают досуха, промывают 10 мл 5%-го раствора лимонной кислоты, потом экстрагируют 3х10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Выделяют 48 мг целевого продукта.
Цис-изомеры-2-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-5-[N4-(3''- тозил)-цитозинил-1']-1,3-оксатиолана
(Соединение 4)
В атмосфере азота при температуре 60oC к раствору 56 мг (0,12 ммоля) производного 5 в 3 мл пиридина прибавляют 2 экв. (46 мг, 0,24 ммоля) хлорангидрида пара-толуолсульфоновой кислоты. После 20 часов перемешивания при комнатной температуре смесь выпаривают досуха, промывают 10 мл 5%-го раствора лимонной кислоты, потом экстрагируют 3х10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Выделяют 48 мг целевого продукта.
1H-ЯМР-спектр: δ (CDCl3) = 1,1 (c, 9H, трет-Bu); 2,45 (с, 3H, CH3тозил); 3,15-3,55 (м, 2H, C2-CH2O); 3,85-4,2 (м, 2H, C4H2), 5,25 (т, 1H, C5-H); 6,3 (т, 1H, C2-H); 7,3-7,7 (м, 14H, ArH); 8,05 (д, 1H, C6'-H).
Пример 4
Цис-изомеры-2-(дифенилтрет-бутилсилилоксиметил)-5-[N4-(3''- пиридинилкарбонил)-цитозинил-1']-1,3-оксатиолана
(Соединение 3)
К раствору 47 мг (0,075 ммоля) производного 4 в 2 мл лутидина в атмосфере азота при 90oC прибавляют 6 экв. (46 мкл, 0,45 ммоля) пиридинилметиламина. Смесь нагревают в течение 48 часов при перемешивании. После охлаждения смесь выпаривают, промывают 10 мл 5%-го раствора лимонной кислоты, потом экстрагируют 3х10 мл этилацетатом, сушат над сульфатом натрия. После выпаривания остаток очищают хроматографией на пластине с силкагелем (элюент: EtOAc/MeOH, 10/1).
Цис-изомеры-2-(дифенилтрет-бутилсилилоксиметил)-5-[N4-(3''- пиридинилкарбонил)-цитозинил-1']-1,3-оксатиолана
(Соединение 3)
К раствору 47 мг (0,075 ммоля) производного 4 в 2 мл лутидина в атмосфере азота при 90oC прибавляют 6 экв. (46 мкл, 0,45 ммоля) пиридинилметиламина. Смесь нагревают в течение 48 часов при перемешивании. После охлаждения смесь выпаривают, промывают 10 мл 5%-го раствора лимонной кислоты, потом экстрагируют 3х10 мл этилацетатом, сушат над сульфатом натрия. После выпаривания остаток очищают хроматографией на пластине с силкагелем (элюент: EtOAc/MeOH, 10/1).
Пример 5
Цис-изомеры-2-(трет. -бутилдифенилсилилоксиметил)-5-цитозинил-1')-1,3-оксатиолана
(Соединение 5)
Раствор 105 мг (0,45 ммоля) 2',3'-дидеокси-3'-тиацитидина в 6 мл пиридина обрабатывают в атмосфере азота 140 мкл (0,5 ммоля) дифенилтрет.-бутилсилилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 24 часа при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме прибавляют 30 мл воды и экстрагируют 3х20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы тогда сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха, получают 210 мг соединения 5 с количественным выходом в виде белого твердого продукта.
Цис-изомеры-2-(трет. -бутилдифенилсилилоксиметил)-5-цитозинил-1')-1,3-оксатиолана
(Соединение 5)
Раствор 105 мг (0,45 ммоля) 2',3'-дидеокси-3'-тиацитидина в 6 мл пиридина обрабатывают в атмосфере азота 140 мкл (0,5 ммоля) дифенилтрет.-бутилсилилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 24 часа при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме прибавляют 30 мл воды и экстрагируют 3х20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы тогда сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха, получают 210 мг соединения 5 с количественным выходом в виде белого твердого продукта.
Rf(AcOEt/MeOH 2:1) = 0,62
1H-ЯМР-спектр (CDCl3) δ: 1,1 (с, 9H, трет.Bu); 3,1-3,6 (м, 2H, C2-CH2-O); 3,7-4,2 (м, 2H, C4H2); 5,25 (т, 1H, C5-H); 5,5 (д, H, C5'-H); 6,35 (к, 1H, C2-H); 7,4-7,8 (м, 10H, 2Ph); 8,0 (д, 1H, C6'-H).
1H-ЯМР-спектр (CDCl3) δ: 1,1 (с, 9H, трет.Bu); 3,1-3,6 (м, 2H, C2-CH2-O); 3,7-4,2 (м, 2H, C4H2); 5,25 (т, 1H, C5-H); 5,5 (д, H, C5'-H); 6,35 (к, 1H, C2-H); 7,4-7,8 (м, 10H, 2Ph); 8,0 (д, 1H, C6'-H).
Пример 6
Цис-изомеры-иодида-2-(оксиметил)-5-[N4-(1''-метил-3''- пиридинилкарбонил)-цитозинил-1']-1,3-оксатиолана
(Соединение 6)
В атмосфере азота прибавляют к 1 экв. (46 мг, 0,14 ммоля) соединения 2, растворенному в 4 мл безводного ацетонитрила, 9 экв. (1,25 ммоля, 77 мкл) метилиодида. Полученный в результате раствор нагревают при 50oC в течение 48 часов. После выпаривания растворителей остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя с помощью BuOH/H2O/уксусная кислота (5:2,5:2,5). Получают 55 мг желтого твердого продукта.
Цис-изомеры-иодида-2-(оксиметил)-5-[N4-(1''-метил-3''- пиридинилкарбонил)-цитозинил-1']-1,3-оксатиолана
(Соединение 6)
В атмосфере азота прибавляют к 1 экв. (46 мг, 0,14 ммоля) соединения 2, растворенному в 4 мл безводного ацетонитрила, 9 экв. (1,25 ммоля, 77 мкл) метилиодида. Полученный в результате раствор нагревают при 50oC в течение 48 часов. После выпаривания растворителей остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя с помощью BuOH/H2O/уксусная кислота (5:2,5:2,5). Получают 55 мг желтого твердого продукта.
1H-ЯМР-спектр: (ДМСО d6) δ = 3,25 (т, 2H, CH2-4); 3,90 (дд, 2H, C2-CH2); 4,45 (c, 3H, N+-CH3); 5,25 (т, 1H, CH-5); 6,30 (т, 1H, CH-2); 6,92 (д, 1H, CH-6'); 7,30 (д, 1H, никотинил); 7,85 (д, 1H, никотинил); 8,05 (д, 1H, CH-5'); 8,20 (д, 1H, никотинил); 7,85 (д, 1H, никотинил); 9,01 (д, 1H, никотинил).
Масс-спектр: (FAB+) 349 (M-1)+
Пример 7
Цис-изомеры 2-(оксиметил)-5-[N4-(1''-метил-1'',4''-дигидро-3''- пиридинилкарбонил)-цитозинил-1']-1,3-оксатиолана
(Соединение 7)
В 3 мл дегазированного раствора метанола, содержащего 10% воды, растворяют 30 мг (0,06 ммоля) соединения 6. К этому раствору прибавляют 15 мг бикарбоната натрия и 60 мг дитионита натрия. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 3 часов. Раствор становится оранжевым. Выпаривают растворитель, потом повторно суспендируют соли в минимальном количестве метанола и фильтруют. Фильтрат очищают препаративной хроматографией на тонком слое (1 мм). (Элюент: толуол: метанол 1:1), получают 6 мг твердого бело-желтого продукта.
Пример 7
Цис-изомеры 2-(оксиметил)-5-[N4-(1''-метил-1'',4''-дигидро-3''- пиридинилкарбонил)-цитозинил-1']-1,3-оксатиолана
(Соединение 7)
В 3 мл дегазированного раствора метанола, содержащего 10% воды, растворяют 30 мг (0,06 ммоля) соединения 6. К этому раствору прибавляют 15 мг бикарбоната натрия и 60 мг дитионита натрия. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 3 часов. Раствор становится оранжевым. Выпаривают растворитель, потом повторно суспендируют соли в минимальном количестве метанола и фильтруют. Фильтрат очищают препаративной хроматографией на тонком слое (1 мм). (Элюент: толуол: метанол 1:1), получают 6 мг твердого бело-желтого продукта.
Масс-спектр: (FAB+) 349 (M-1)+.
Пример 8
Цис-изомеры-2-оксиметил-5-[N4-(3''-хинолинилкарбонил)- цитозинил-1'] -1,3-оксатиолана
(Соединение 8)
К 2 мл безводного диметилформамида добавляют 74,4 мг (0,43 ммоля) 3-хинолинкарбоновой кислоты, потом 96 мг (0,47 ммоля) 1,3-дициклогексилкарбодиимида и 63,4 мг (0,47 ммоля) гидрата оксибензотриазола. Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере азота. Появляется белый осадок дициклогексилмочевины, тогда прибавляют 100 мг (0,44 ммоля) 2', 3'-дидеокси-3'-тиацитидина. Смесь перемешивают всю ночь. Потом выпаривают диметилформамид при пониженном давлении, остаток гидролизуют 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Остаток экстрагируют 2х10 мл этилацетата. Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, потом фильтруют. Растворитель упаривают. Продукт очищают флэш-хроматографией (Элюент: этилацетат : метанол 98:2), чтобы получить 78 мг (0,2 ммоля) белого твердого продукта, выход 46,5%.
Цис-изомеры-2-оксиметил-5-[N4-(3''-хинолинилкарбонил)- цитозинил-1'] -1,3-оксатиолана
(Соединение 8)
К 2 мл безводного диметилформамида добавляют 74,4 мг (0,43 ммоля) 3-хинолинкарбоновой кислоты, потом 96 мг (0,47 ммоля) 1,3-дициклогексилкарбодиимида и 63,4 мг (0,47 ммоля) гидрата оксибензотриазола. Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере азота. Появляется белый осадок дициклогексилмочевины, тогда прибавляют 100 мг (0,44 ммоля) 2', 3'-дидеокси-3'-тиацитидина. Смесь перемешивают всю ночь. Потом выпаривают диметилформамид при пониженном давлении, остаток гидролизуют 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Остаток экстрагируют 2х10 мл этилацетата. Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, потом фильтруют. Растворитель упаривают. Продукт очищают флэш-хроматографией (Элюент: этилацетат : метанол 98:2), чтобы получить 78 мг (0,2 ммоля) белого твердого продукта, выход 46,5%.
Т.пл. = 116-118oC - ИК-спектр = 1656 см-1 (карбонил амидной функции);
[1H] -ЯМР-спектр (ДМСО d6) δ = 11,75 (c, 1H, NH); 9,40 (д, 1H, CH-2''); 9,15 (д, 1H, CH-4''); 8,65 (д, 1H, CH-5';); 8,20 (м, 2H, CH-8'' и CH-5''); 8,0 (м, 1H, CH-6''); 7,80 (м, 1H, CH-7''); 7,45 (д, 1H, CH-6'); 6,35 (т, 1H, CH-2); 5,55 (т, 1H, CH-5); 3,98 (т, 2H, C2-CH2-4);
[13С]-ЯМР (ДМСО d6) δ = 37,14 (C-4); 61,95 (CH2O-C2); 87,28 (C-2); 88,29 (C-5); 95,85 (C-5'); 122,21 (C-3''); 126,28 (C-6''); 127,71 (C-5''); 129,63 (C-10''); 129,87 (C-7''); 132,08 (C-8''); 137,65 (C-4''); 138,89 (C-6'); 148,91 (C-9''); 149,29 (C-2''); 163,16 (C-2'); 164,51 (C-4').
[1H] -ЯМР-спектр (ДМСО d6) δ = 11,75 (c, 1H, NH); 9,40 (д, 1H, CH-2''); 9,15 (д, 1H, CH-4''); 8,65 (д, 1H, CH-5';); 8,20 (м, 2H, CH-8'' и CH-5''); 8,0 (м, 1H, CH-6''); 7,80 (м, 1H, CH-7''); 7,45 (д, 1H, CH-6'); 6,35 (т, 1H, CH-2); 5,55 (т, 1H, CH-5); 3,98 (т, 2H, C2-CH2-4);
[13С]-ЯМР (ДМСО d6) δ = 37,14 (C-4); 61,95 (CH2O-C2); 87,28 (C-2); 88,29 (C-5); 95,85 (C-5'); 122,21 (C-3''); 126,28 (C-6''); 127,71 (C-5''); 129,63 (C-10''); 129,87 (C-7''); 132,08 (C-8''); 137,65 (C-4''); 138,89 (C-6'); 148,91 (C-9''); 149,29 (C-2''); 163,16 (C-2'); 164,51 (C-4').
Масс-спектр: (Fab+) 385 (M+1)+, 769 (2M+1)+.
Пример 9
Цис-изомеры иодида 2-оксиметил-5-[N4-(1''-метил-3''- хинолинилкарбонил)-цитозинил-1']1,3-оксатиолана
(Соединение 9)
Готовят раствор 78 мг (0,20 ммоля) соединения 8 в 4 мл ацетонитрила. Прибавляют 112 мкл (1,8 ммоля) метилиодида и нагревают смесь при 40oC в атмосфере азота в течение 24 часов. Отгоняют растворитель и сырой остаток затем растворяют в минимальном количестве ацетонитрила. Снова осаждают его добавлением эфира. Таким образом получают твердое оранжевое вещество (60 мг), выход 55%.
Цис-изомеры иодида 2-оксиметил-5-[N4-(1''-метил-3''- хинолинилкарбонил)-цитозинил-1']1,3-оксатиолана
(Соединение 9)
Готовят раствор 78 мг (0,20 ммоля) соединения 8 в 4 мл ацетонитрила. Прибавляют 112 мкл (1,8 ммоля) метилиодида и нагревают смесь при 40oC в атмосфере азота в течение 24 часов. Отгоняют растворитель и сырой остаток затем растворяют в минимальном количестве ацетонитрила. Снова осаждают его добавлением эфира. Таким образом получают твердое оранжевое вещество (60 мг), выход 55%.
Т.пл. 156-159oC.
1H-ЯМР-спектр: (СД3ОД) δ = 3,32 (т, 2H, CH2-4); 3,99 (дд, 2H, C2-CH2); 4,80 (с, 3H, +N-CH3); 5,38 (т, 1H, CH-5); 6,0 (д, 1H, CH-6'); 6,33 (т, 1H, CH-2); 8,13 (м, 1H, CH-7''); 8,39 (м, 1H, CH-6''); 8,60 (м, 2H, CH-8''); 8,72 (д, 1H, CH-5'); 9,79 (д, 1H, CH-4''); 9,95 (д, 1H, CH-2'').
Масс-спектр: (Fab+) 399 [M-1]+, 799 [2(m-1)]+.
Пример 10
Цис-изомеры 2-оксиметил-5-[N4-(1''-метил-1'',4''-дигидро-3''- хинолинкарбонил)-цитозинил-1']-1,3-оксатиолана
(Соединение 10)
К раствору 30 мг (0,057 ммоля) соединения 9 в 3 мл водного дегазированного метанола (3 мл содержат 10% воды) прибавляют 15 мг бикарбоната натрия и 60 мг дитионата натрия. Смесь перемешивают в течение часа в атмосфере азота. Выпаривают растворитель и сырой остаток очищают препаративной хроматографией (Элюент: этилацетат : метанол 1:1). В результате получают 10 мг твердого желтого стекловидного продукта с выходом 46%.
Цис-изомеры 2-оксиметил-5-[N4-(1''-метил-1'',4''-дигидро-3''- хинолинкарбонил)-цитозинил-1']-1,3-оксатиолана
(Соединение 10)
К раствору 30 мг (0,057 ммоля) соединения 9 в 3 мл водного дегазированного метанола (3 мл содержат 10% воды) прибавляют 15 мг бикарбоната натрия и 60 мг дитионата натрия. Смесь перемешивают в течение часа в атмосфере азота. Выпаривают растворитель и сырой остаток очищают препаративной хроматографией (Элюент: этилацетат : метанол 1:1). В результате получают 10 мг твердого желтого стекловидного продукта с выходом 46%.
1H-ЯМР-спектр: (Д2О) δ = 3,24 (м, 3+2H, NCH3+CH2-4''); 3,48 (м, 2H, CH2-4); 3,93 (м, 2H, C2H2); 5,29 (т, 1H, CH-5); 6,96 (д, 1H, CH-6'); 7,13 (м, 2H, CH-6''+CH-7''); 7,27 (м, 2H, CH-5'' + CH- 8''); 7,45 (д, 1H, CH-2''); 8,23 (д, 1H, CH-5').
Масс-спектр: (Fab+) 399 (M-1)+.
Пример 11
Цис-изомеры 2-оксиметил-5-[N4-(2-(а,а,a-трифтор-м-толуидино)- никотинил)-цитозинил-1']-1,3-оксатиолана
(Соединение 11)
К раствору 50 мг (0,20 ммоля) 2',3'-дидеокси-3'-тиацидина в 5 мл безводного ДМФ прибавляют 1 экв. ВОР (93 мг, 0,23 ммоля), 1 экв. нифлумовой кислоты [2-(а,а,a-трифтор-м-толуидино)-никотиновая кислота] и 4 экв. ДИЭА (146 мкл, 0,84 ммоля). Смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре, промывают 10 мл 5%-го раствора лимонной кислоты, потом 5%-м водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Полученную смесь экстрагируют 3х10 мл этилацетата, сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат : толуол 1:9). Получают белый твердый продукт (49 мг), выход 48%.
Цис-изомеры 2-оксиметил-5-[N4-(2-(а,а,a-трифтор-м-толуидино)- никотинил)-цитозинил-1']-1,3-оксатиолана
(Соединение 11)
К раствору 50 мг (0,20 ммоля) 2',3'-дидеокси-3'-тиацидина в 5 мл безводного ДМФ прибавляют 1 экв. ВОР (93 мг, 0,23 ммоля), 1 экв. нифлумовой кислоты [2-(а,а,a-трифтор-м-толуидино)-никотиновая кислота] и 4 экв. ДИЭА (146 мкл, 0,84 ммоля). Смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре, промывают 10 мл 5%-го раствора лимонной кислоты, потом 5%-м водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Полученную смесь экстрагируют 3х10 мл этилацетата, сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат : толуол 1:9). Получают белый твердый продукт (49 мг), выход 48%.
Испытания на противовирусную активность
Тесты Анти-ВИЧ. Протокол эксперимента
а) Общие положения
Аппаратура: Используют ультрацентрифугу типа Бекман ТЛ 100. Подсчет радиоактивных частиц проводят на приборе Хьюлетт Паккард Три-Карб Модель 1600. Соклетия наблюдают в инверсионном микроскопе Лабовер. Состав буфера для лизиса NTE: Трис-оксиметиламинометан (10 мМ), NaCl (100 мМ), ЕДТА (1 мМ)
б) Тест на уровень противовирусной активности на клеточной культуре
Уровень противовирусной активности определялся на изучении цитопатогенного действия вируса ВИЧ-1 на клеточную линию МТ4. Линия МТ4 происходит из Т-клеток, изолированных из пациента, трансформированных вирусом VTLH-1. Цитопатогенное действие вируса ВИЧ-1 проявляется через образование многоядерных гигантских клеток, называемых "соклетия", видимых в микроскоп. Этот эффект ВИЧ-1 наблюдается через 4-5 дней после заражения, затем клетки погибают.
Тесты Анти-ВИЧ. Протокол эксперимента
а) Общие положения
Аппаратура: Используют ультрацентрифугу типа Бекман ТЛ 100. Подсчет радиоактивных частиц проводят на приборе Хьюлетт Паккард Три-Карб Модель 1600. Соклетия наблюдают в инверсионном микроскопе Лабовер. Состав буфера для лизиса NTE: Трис-оксиметиламинометан (10 мМ), NaCl (100 мМ), ЕДТА (1 мМ)
б) Тест на уровень противовирусной активности на клеточной культуре
Уровень противовирусной активности определялся на изучении цитопатогенного действия вируса ВИЧ-1 на клеточную линию МТ4. Линия МТ4 происходит из Т-клеток, изолированных из пациента, трансформированных вирусом VTLH-1. Цитопатогенное действие вируса ВИЧ-1 проявляется через образование многоядерных гигантских клеток, называемых "соклетия", видимых в микроскоп. Этот эффект ВИЧ-1 наблюдается через 4-5 дней после заражения, затем клетки погибают.
Цитопатогенное действие непосредственно коррелирует с заражением клеток вирусом, его внутриклеточной репликацией и экспрессией вирусных антигенов клетками. Ингибирование этого эффекта, следовательно, соответствует ингибированию размножения вируса ВИЧ-1.
Клетки МТ4 находятся в концентрации 3•105 клеток/мл среды RPMI 1640, содержащей: 10% фетальной сыворотки теленка, декомплементированной в течение 30 минут при 56oC (гормоны, сывороточные факторы роста...), 1% глутамина, 1% пенициллина, стрептомицина и 2 мкг/мл полирена, который благоприятствует адгезии вируса к клеткам.
Действие противовирусного агента является постоянным. Действительно, противовирусный агент присутствует до, во время и после вирусного заражения. Проводят последовательные разбавления 10%-й фетальной сыворотки теленка, чтобы можно было культивировать MT4 в течение 8 дней и наблюдать образование "соклетий".
Тест MT4
Перед заражением: Распределяют 3•106 клеток/100 мкл в микропластинке с 96 лунками и центрифугируют 3 минуты при 2000 об/мин. Затем осадок предварительно инкубируют в течение часа при 37oC со 100 мкл испытуемого противовирусного агента в различных концентрациях.
Перед заражением: Распределяют 3•106 клеток/100 мкл в микропластинке с 96 лунками и центрифугируют 3 минуты при 2000 об/мин. Затем осадок предварительно инкубируют в течение часа при 37oC со 100 мкл испытуемого противовирусного агента в различных концентрациях.
Заражение: Заражение проводят в микролунках, внося туда 100 TCIU (единиц заражения) вируса ВИЧ-1 (титр этого вируса ВИЧ-1 вызывает образование соклетий за 4 или 5 дней). При заражении и разбавлении вируса до 100 TCIU всегда присутствует противовирусный агент.
После заражения: после инкубации в течение 1 часа при 37oC линию клеток MT4 промывают 3 раза с помощью среды RPMI 1640 и культивируют из расчета 3•105 клеток в 1 мл каждой из концентраций испытуемого соединения, засевая 24 лунки. При проведении пассажа на третий день J3 клетки MT4 разбавляют на 1/3. Концентрацию противовирусного агента сохраняют. Каждый день наблюдают за возникновением соклетий в микроскопе, чтобы определить возможную задержку по отношению к контролю ВИЧ-1. На восьмой день J8 проводят определение обратной транскриптазы. Если клетки не заражены, следовательно, имеется защита, обеспечиваемая испытуемым противовирусным агентом.
Определение обратной транскриптазы
Обратная транскриптаза является РНК зависимой ДНК-полимеразой. Этот фермент обеспечивает репликацию ретровируса. Благодаря этому, РНК вируса, скопированная в ДНК, интегрируется в геном клетки. Провирусная ДНК транскрибируется ферментами клетки в вирусную ДНК.
Обратная транскриптаза является РНК зависимой ДНК-полимеразой. Этот фермент обеспечивает репликацию ретровируса. Благодаря этому, РНК вируса, скопированная в ДНК, интегрируется в геном клетки. Провирусная ДНК транскрибируется ферментами клетки в вирусную ДНК.
Для определения активности обратной транкриптазы концентрируют в 100 раз 1 мл надосадочной культуральной жидкости ультрацентрифугированием в течение 5 минут при 95000 об/мин, полученный вирусный осадок от центрифугирования снова суспендируют в 10 мкл буфера NTE + TRITON 0,1% (полиоксиэтиленовый простой эфир); он служит для лизиса и высвобождения обратной транскриптазы. Активность обратной транкриптазы определяют в тесте in vitro. Этот фермент использует синтетическую поли А матрицу, имеющую начало олиго dT из 12-18 остатков. Радиоактивный субстрат этой реакции представляет собой [3H]dTTP (радиоактивный трифосфатированный тимидин с 1 мКю/мл); новообразованные тритированные макромолекулы осаждают трихлоруксусной кислотой и отделяют от свободного [3H] TTP фильтрованием. Ферментную активность обратной транскриптазы измеряют по радиоактивности, введенной в комплексы поли-rA/поли-dT. Эту радиоактивность определяют в счетчике частиц после добавления сцинциллирующей жидкости, выполняющей функцию амплификатора.
Тест анти-VHB. Протокол эксперимента
Среди различных методик, применяемых для оценки активности соединений по отношению к вирусу гепатита В (VHB), используют модель вируса гепатита В утки (Duck HBV) (J. Med. Virology 1990, 31, 82-89; Viral Hepatitis and Liver Disease, 1988, 506-509; Hepatology, 1989, 10, 186-191). Материалом для культивирования в тесте "in vitro" на анти-VHB активность соединений являются гепатоциты утки, зараженные вирусом гепатита В утки (DHBV), (Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 336-339; J. Med. Virology, 40, 59-64; Antivir, Res. 1993, 21, 155-171; Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 1539-1542). Действительно, вирус гепатита В утки признан наиболее близким вирусу гепатита В человека (Viral Hepatitis and Liver Disease, 1988, 526-529; Antiviral Research, 1987, 8, 189-199). В стандартизованных условиях (Virology 1989, 171, 564-572) культивирование гепатитов утки обеспечивает полную репликацию DHBV. Противовирусную активность испытуемых соединений измеряют как функцию количества вирусной ДНК, продуцируемой в течение 10 дней культивирования зараженных гепатитов.
Среди различных методик, применяемых для оценки активности соединений по отношению к вирусу гепатита В (VHB), используют модель вируса гепатита В утки (Duck HBV) (J. Med. Virology 1990, 31, 82-89; Viral Hepatitis and Liver Disease, 1988, 506-509; Hepatology, 1989, 10, 186-191). Материалом для культивирования в тесте "in vitro" на анти-VHB активность соединений являются гепатоциты утки, зараженные вирусом гепатита В утки (DHBV), (Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 336-339; J. Med. Virology, 40, 59-64; Antivir, Res. 1993, 21, 155-171; Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 1539-1542). Действительно, вирус гепатита В утки признан наиболее близким вирусу гепатита В человека (Viral Hepatitis and Liver Disease, 1988, 526-529; Antiviral Research, 1987, 8, 189-199). В стандартизованных условиях (Virology 1989, 171, 564-572) культивирование гепатитов утки обеспечивает полную репликацию DHBV. Противовирусную активность испытуемых соединений измеряют как функцию количества вирусной ДНК, продуцируемой в течение 10 дней культивирования зараженных гепатитов.
Протокол:
Для получения гепатитов используют трехнедельного утенка, пораженного DHBV. Утенка умерщвляют под анестезией и проводят выделение гепатитов по методике Guillouzou (Исследования на выделенных и культивированных гепатоцитах, J. Libbey Eurotex Ltd/INSERM, 1986). Клетки суспендируют в среде Лейбовица и добавляют 5 мкг/мл бычьего инсулина, 7•10-5 моля гемисукцината гидрокортизона и 1,5% ДМСО. Плотность клеток равна 8•106 клеток, распределенных в чашки для культивирования 100х20 мм. Испытуемые соединения добавляют в культуру после распределения клеток. Среду меняют каждый день в течение 10 дней. Продуцирование вирусной ДНК вируса гепатита В утки в супернатанте клеток оценивают по методу гибридизации "Dot Blot", согласно Fourel et al. (Viral Hepatitis and Liver Disease, 1988, 506-509; Hepatology, 1989, 10, 186-191). Ингибирование выражают в процентах количества ДНК, имеющейся в супернатанте клеток, по отношению к культуре, зараженной DHBV, необработанной производным нуклеозида.
Для получения гепатитов используют трехнедельного утенка, пораженного DHBV. Утенка умерщвляют под анестезией и проводят выделение гепатитов по методике Guillouzou (Исследования на выделенных и культивированных гепатоцитах, J. Libbey Eurotex Ltd/INSERM, 1986). Клетки суспендируют в среде Лейбовица и добавляют 5 мкг/мл бычьего инсулина, 7•10-5 моля гемисукцината гидрокортизона и 1,5% ДМСО. Плотность клеток равна 8•106 клеток, распределенных в чашки для культивирования 100х20 мм. Испытуемые соединения добавляют в культуру после распределения клеток. Среду меняют каждый день в течение 10 дней. Продуцирование вирусной ДНК вируса гепатита В утки в супернатанте клеток оценивают по методу гибридизации "Dot Blot", согласно Fourel et al. (Viral Hepatitis and Liver Disease, 1988, 506-509; Hepatology, 1989, 10, 186-191). Ингибирование выражают в процентах количества ДНК, имеющейся в супернатанте клеток, по отношению к культуре, зараженной DHBV, необработанной производным нуклеозида.
Вирусологические результаты
Тесты ВИЧ:
Соединения, синтез которых описан в настоящей заявке на патент, и структуры, приведенные в описании уровня техники, оказывают влияние на ингибирование репликации вируса ВИЧ-1 BRU (BRU: экспериментальный вирусный штамм) в случае, когда зараженные клетки относятся к типу MT4.
Тесты ВИЧ:
Соединения, синтез которых описан в настоящей заявке на патент, и структуры, приведенные в описании уровня техники, оказывают влияние на ингибирование репликации вируса ВИЧ-1 BRU (BRU: экспериментальный вирусный штамм) в случае, когда зараженные клетки относятся к типу MT4.
В таблице 1 приведены результаты испытаний. В колонке 1 приводится название наиболее репрезентативных изученных соединений, а в колонке 2 приведены величины ИК50 (концентрации соединения, дающей 50% ингибирования репликации вируса ВИЧ в зараженных MT4 клетках, измеренное на седьмой день J7 после заражения). Величину ИК50 определяют при наблюдении и подсчете количества образовавшихся соклетий по отношению к количеству соклетий, подсчитанных в случае клеток MT4, зараженных, но необработанных противовирусным соединением.
Тест DBHV:
Наиболее соединения были испытаны на их действие на репликацию вируса Duck HBV (DHBV) согласно протоколу, приведенному в экспериментальной части.
Наиболее соединения были испытаны на их действие на репликацию вируса Duck HBV (DHBV) согласно протоколу, приведенному в экспериментальной части.
В таблице 2 приведены результаты этих испытаний.
Сокращения:
AcOEt: этилацетат
ДНК: дезоксирибонуклеиновая кислота
APTS: пара-толуолсульфоновая кислота
РНК: рибонуклеиновая кислота
АЗТ: 3'-азидо-2',3'-дидедокситимидин или Зидовудин
ВОР: бензотриазолилокситрисдиметиламинофосфоний гексафторфосфат
ТСХ: тонкослойная хроматография
ДЦК: N,N'-дициклогексилкарбодиимид
ДЦМ: N,N'-дициклогексилмочевина
ДИЭА: N,N-диизопропил-N-этиламин
ДМФ: N,N-диметилформамид
DHBV: Диск вирус гепатита В
FAB+: "Быстрая положительная атомная бомбардировка"
3HdTTP: Радиоактивный трифосфатированный тимидин с 1 мКю/мл
ОБТ: 1-оксибензотриазол
ИК: инфракрасный
Т.пл.: точка плавления
ЯМР: ядерный магнитный резонанс
СПИД: синдром приобретенного иммунодефицита
МС: масс-спектрометрия
ТБА: тетрабутиламмонийфторид
ТБДФСCl: тетрабутилдифенилсилилхлорид
3-ТЦ: (-)-(2R, 3S)-2-оксиметил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3- оксатиолан или Ламивудин
TCIU: единицы заражения
ТГФ: тетрагидрофуран
об/м: обороты в минуту
TSCl: тозилхлорид
УФ: ультрафиолет
ВИЧ: вирус человеческого иммунодефицита
VHB: вирус гепатита В
VTLH: вирус лимфотропных человеческих Т-клеток
Пример 1
Таблетки
активное начало (пример 10) - 100 г
крахмал пшеницы - 50 г
крахмал кукурузы - 62 г
микрокристаллическая целлюлоза - 15 г
этилцеллюлоза - 8 г
стеарат магния - 5 г
на 1000 готовых таблеток средний вес каждой 0,240 г
Пример 2
Желатиновые капсулы
активное начало (пример 2) - 50 мг
лактоза - 65 г
стеарат магния - 5 г
на 1000 готовых желатиновых капсул средний вес капсулы 0,120 г
Пример 3
Таблетки в оболочке
активное начало (пример 7) - 75 г
оксид кремния - 36 г
лактоза - 115 г
карбоксиметилкрахмал в качестве соли натрия - 10 г
тальк - 7 г
стеарат магния - 7 г
на 1000 сердцевин средний вес каждой 250 г
Оболочка:
желатина
пчелиный воск
гуммиарабик
сахароза
диоксид титана
шеллак
карнаубский воск
этилванилина
на 1000 готовых таблеток в оболочке средний вес таблетки 0,350 г.
AcOEt: этилацетат
ДНК: дезоксирибонуклеиновая кислота
APTS: пара-толуолсульфоновая кислота
РНК: рибонуклеиновая кислота
АЗТ: 3'-азидо-2',3'-дидедокситимидин или Зидовудин
ВОР: бензотриазолилокситрисдиметиламинофосфоний гексафторфосфат
ТСХ: тонкослойная хроматография
ДЦК: N,N'-дициклогексилкарбодиимид
ДЦМ: N,N'-дициклогексилмочевина
ДИЭА: N,N-диизопропил-N-этиламин
ДМФ: N,N-диметилформамид
DHBV: Диск вирус гепатита В
FAB+: "Быстрая положительная атомная бомбардировка"
3HdTTP: Радиоактивный трифосфатированный тимидин с 1 мКю/мл
ОБТ: 1-оксибензотриазол
ИК: инфракрасный
Т.пл.: точка плавления
ЯМР: ядерный магнитный резонанс
СПИД: синдром приобретенного иммунодефицита
МС: масс-спектрометрия
ТБА: тетрабутиламмонийфторид
ТБДФСCl: тетрабутилдифенилсилилхлорид
3-ТЦ: (-)-(2R, 3S)-2-оксиметил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3- оксатиолан или Ламивудин
TCIU: единицы заражения
ТГФ: тетрагидрофуран
об/м: обороты в минуту
TSCl: тозилхлорид
УФ: ультрафиолет
ВИЧ: вирус человеческого иммунодефицита
VHB: вирус гепатита В
VTLH: вирус лимфотропных человеческих Т-клеток
Пример 1
Таблетки
активное начало (пример 10) - 100 г
крахмал пшеницы - 50 г
крахмал кукурузы - 62 г
микрокристаллическая целлюлоза - 15 г
этилцеллюлоза - 8 г
стеарат магния - 5 г
на 1000 готовых таблеток средний вес каждой 0,240 г
Пример 2
Желатиновые капсулы
активное начало (пример 2) - 50 мг
лактоза - 65 г
стеарат магния - 5 г
на 1000 готовых желатиновых капсул средний вес капсулы 0,120 г
Пример 3
Таблетки в оболочке
активное начало (пример 7) - 75 г
оксид кремния - 36 г
лактоза - 115 г
карбоксиметилкрахмал в качестве соли натрия - 10 г
тальк - 7 г
стеарат магния - 7 г
на 1000 сердцевин средний вес каждой 250 г
Оболочка:
желатина
пчелиный воск
гуммиарабик
сахароза
диоксид титана
шеллак
карнаубский воск
этилванилина
на 1000 готовых таблеток в оболочке средний вес таблетки 0,350 г.
Claims (12)
1. 5-(Цитозинил-1)-1,3-оксатиоланы конфигурации цис(2R, 5S или 2S, 5R) общей формулы I
в которой R - радикал пиридилкарбонил, 1,4-дигидропиридилкарбонил, хинолинилкарбонил или 1,4-дигидрохинолинилкарбонил, возможно замещенный алкилом с 1 - 10 атомами углерода или радикалом трифторметилфениламино;
оксиметильная группа в положении 2 находится в цис-положении по отношению к плоскости, определяемой положениями 2 и 5.
в которой R - радикал пиридилкарбонил, 1,4-дигидропиридилкарбонил, хинолинилкарбонил или 1,4-дигидрохинолинилкарбонил, возможно замещенный алкилом с 1 - 10 атомами углерода или радикалом трифторметилфениламино;
оксиметильная группа в положении 2 находится в цис-положении по отношению к плоскости, определяемой положениями 2 и 5.
2. 5-(Цитозинил-1)-1,3-оксатиоланы по п.1, конфигурации 2R, 5S по п.1 общей формулы I
3. 5-(Цитозинил-1)-1,3-оксатиоланы по п. 1 конфигурации 2S, 5R общей формулы II
4. Соединения по пп.1 - 3, отличающиеся тем, что R является никотиновым производным формулы Ia
в которой X - водород или трифторметильный радикал;
ацильный остаток находится в положении 2 или 3.
3. 5-(Цитозинил-1)-1,3-оксатиоланы по п. 1 конфигурации 2S, 5R общей формулы II
4. Соединения по пп.1 - 3, отличающиеся тем, что R является никотиновым производным формулы Ia
в которой X - водород или трифторметильный радикал;
ацильный остаток находится в положении 2 или 3.
5. Соединения по пп.1 - 3, отличающиеся тем, что R является дигидропиридиновым производным формулы Ib
в которой R1 является алкильным радикалом, имеющим 1 - 10 атомов углерода;
X - водород,
ацильный радикал находится в положении 2 или 3.
в которой R1 является алкильным радикалом, имеющим 1 - 10 атомов углерода;
X - водород,
ацильный радикал находится в положении 2 или 3.
6. Соединения по пп. 1 - 3, отличающиеся тем, что радикал R является кватернизованным производным никотина формулы Ic
в которой A является минеральным анионом, таким, как анион галогена;
R1 является алкильным радикалом, имеющим 1 - 10 атомов углерода;
X - водород;
ацильный радикал находится в положении 2 или 3.
в которой A является минеральным анионом, таким, как анион галогена;
R1 является алкильным радикалом, имеющим 1 - 10 атомов углерода;
X - водород;
ацильный радикал находится в положении 2 или 3.
7. Соединения по пп. 1 - 3, отличающиеся тем, что радикал R является производным хинолина формулы Id
в которой карбонильный радикал находится в положении 2 или 3;
X - водород.
в которой карбонильный радикал находится в положении 2 или 3;
X - водород.
8. Соединения по пп. 1 - 3, отличающиеся тем, что радикал R является производным дигидрохинолина общей формулы Ie
в которой R1 - алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода;
X - водород.
в которой R1 - алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода;
X - водород.
9. Соединения по пп. 1 - 3, отличающиеся тем, что радикал R является кватернизованным производным хинолина общей формулы If
в которой A является минеральным анионом, таким, как анион галогена;
R1 - алкильный радикал, имеющий 1 - 10 атомов углерода;
X - водород;
ацильный радикал находится в положении 2 или 3.
в которой A является минеральным анионом, таким, как анион галогена;
R1 - алкильный радикал, имеющий 1 - 10 атомов углерода;
X - водород;
ацильный радикал находится в положении 2 или 3.
10. Соединения по пп. 1 - 9, представляющие собой соли присоединения минеральной кислоты.
11. Соединения по пп.1 - 9, представляющие собой оптические изомеры.
12. Соединение по п.1, или 10, или 11, представляющее собой цис-2-оксиметил-5-[N4-(3''-пиридилкарбонил) цитозин-1'-ил]-1,3-оксатиолан и его соли присоединения минеральной кислоты в рацемической или оптически активной форме.
13. Способ получения соединений по одному из пп.1 - 12, заключающийся в том, что цис 5-(цитозинил-1)-1,3-оксатиолан подвергают воздействию функционального производного карбоновой кислоты формулы ROH, в которой R - пиридилкарбонил, 1,4-дигидропиридилкарбонил, хинолинилкарбонил или 1,4-дигидрохинолинкарбонил, возможно замещенный алкильным радикалом, имеющим 1 - 10 атомов углерода или трифторметилфениламинорадикалом.
14. Фармацевтическая композиция противовирусного действия, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала по крайней мере одно соединение общей формулы I
или одну из солей присоединения кислоты в рацемической или оптически активной форме в смеси или ассоциации с инертным нетоксичным фармацевтически приемлемым экципиентом.
или одну из солей присоединения кислоты в рацемической или оптически активной форме в смеси или ассоциации с инертным нетоксичным фармацевтически приемлемым экципиентом.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9406262A FR2720397B1 (fr) | 1994-05-24 | 1994-05-24 | Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment. |
| FR9406262 | 1994-05-24 | ||
| PCT/FR1995/000683 WO1995032200A1 (fr) | 1994-05-24 | 1995-05-24 | Oxathiolanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96105063A RU96105063A (ru) | 1998-05-20 |
| RU2142462C1 true RU2142462C1 (ru) | 1999-12-10 |
Family
ID=9463449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96105063A RU2142462C1 (ru) | 1994-05-24 | 1995-05-24 | 5-(цитозинил-1-)-1,3-оксатиоланы, способ их получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5708000A (ru) |
| EP (1) | EP0733053A1 (ru) |
| JP (1) | JPH09502453A (ru) |
| KR (1) | KR100242891B1 (ru) |
| CN (1) | CN1080264C (ru) |
| AP (1) | AP612A (ru) |
| AU (1) | AU688052B2 (ru) |
| BR (1) | BR9506244A (ru) |
| CA (1) | CA2167930A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ21996A3 (ru) |
| FI (1) | FI960316A (ru) |
| FR (1) | FR2720397B1 (ru) |
| HU (1) | HU219299B (ru) |
| NO (1) | NO306299B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ287478A (ru) |
| OA (1) | OA10258A (ru) |
| PL (1) | PL181713B1 (ru) |
| RU (1) | RU2142462C1 (ru) |
| WO (1) | WO1995032200A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2720397B1 (fr) * | 1994-05-24 | 1996-08-23 | Laphal Laboratoires Sa | Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment. |
| IT1290447B1 (it) | 1997-03-28 | 1998-12-03 | Zambon Spa | Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale |
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| CN101891680B (zh) * | 2004-06-24 | 2014-10-29 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂 |
| EP1979367A2 (en) * | 2005-12-24 | 2008-10-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinolin-4-one derivatives as modulators of abc transporters |
| ES2624554T3 (es) | 2005-12-28 | 2017-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formas sólidas de n- [2,4 - bis (1,1 - dimetiletil) - 5 - hidroxifenil] - 1,4 - dihidro - 4 - oxoquinolina - 3 - carboxamida |
| PE20071025A1 (es) * | 2006-01-31 | 2007-10-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compuesto amina trisustituido |
| EP2408750B1 (en) | 2009-03-20 | 2015-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| NZ629199A (en) | 2012-02-27 | 2017-01-27 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| CA2963945C (en) | 2014-10-07 | 2023-01-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| CA2095613C (en) * | 1990-11-13 | 2001-01-02 | Bernard Belleau | Substituted 1, 3-oxathiolanes and substituted 1, 3-dithiolanes with antiviral properties |
| NZ241625A (en) * | 1991-02-22 | 1996-03-26 | Univ Emory | 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers |
| EP0513917B2 (en) * | 1991-05-16 | 2001-03-07 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations containing nucleoside analogs |
| GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
| FR2720397B1 (fr) * | 1994-05-24 | 1996-08-23 | Laphal Laboratoires Sa | Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment. |
-
1994
- 1994-05-24 FR FR9406262A patent/FR2720397B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-24 CN CN95190647A patent/CN1080264C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-24 PL PL95312693A patent/PL181713B1/pl unknown
- 1995-05-24 AU AU26209/95A patent/AU688052B2/en not_active Ceased
- 1995-05-24 RU RU96105063A patent/RU2142462C1/ru active
- 1995-05-24 JP JP7530108A patent/JPH09502453A/ja not_active Ceased
- 1995-05-24 BR BR9506244A patent/BR9506244A/pt active Search and Examination
- 1995-05-24 EP EP95920986A patent/EP0733053A1/fr not_active Withdrawn
- 1995-05-24 US US08/586,892 patent/US5708000A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-24 CZ CZ96219A patent/CZ21996A3/cs unknown
- 1995-05-24 CA CA002167930A patent/CA2167930A1/fr not_active Abandoned
- 1995-05-24 KR KR1019960700446A patent/KR100242891B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-24 HU HU9600155A patent/HU219299B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-24 WO PCT/FR1995/000683 patent/WO1995032200A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1995-05-25 NZ NZ287478A patent/NZ287478A/en unknown
-
1996
- 1996-01-23 NO NO960272A patent/NO306299B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-23 AP APAP/P/1996/000784A patent/AP612A/en active
- 1996-01-23 FI FI960316A patent/FI960316A/fi unknown
- 1996-01-24 OA OA60770A patent/OA10258A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT75112A (en) | 1997-04-28 |
| PL181713B1 (en) | 2001-09-28 |
| CN1080264C (zh) | 2002-03-06 |
| PL312693A1 (en) | 1996-05-13 |
| FR2720397A1 (fr) | 1995-12-01 |
| AU2620995A (en) | 1995-12-18 |
| JPH09502453A (ja) | 1997-03-11 |
| WO1995032200A1 (fr) | 1995-11-30 |
| BR9506244A (pt) | 1997-08-12 |
| NO306299B1 (no) | 1999-10-18 |
| US5708000A (en) | 1998-01-13 |
| FI960316A (fi) | 1996-03-22 |
| EP0733053A1 (fr) | 1996-09-25 |
| HU219299B (en) | 2001-03-28 |
| CA2167930A1 (fr) | 1995-11-30 |
| AU688052B2 (en) | 1998-03-05 |
| CN1130906A (zh) | 1996-09-11 |
| OA10258A (fr) | 1997-10-07 |
| FR2720397B1 (fr) | 1996-08-23 |
| KR960703903A (ko) | 1996-08-31 |
| NO960272L (no) | 1996-01-23 |
| NO960272D0 (no) | 1996-01-23 |
| KR100242891B1 (ko) | 2000-03-02 |
| AP612A (en) | 1997-09-05 |
| FI960316A0 (fi) | 1996-01-23 |
| AP9600784A0 (en) | 1996-04-30 |
| NZ287478A (en) | 1997-09-22 |
| CZ21996A3 (en) | 1996-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100560073C (zh) | 用于治疗病毒感染的n4-酰基胞嘧啶核苷 | |
| US5814639A (en) | Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds | |
| KR0172590B1 (ko) | 2-히드록시메틸-5-(5-플루오로시토신-1-일)-1,3-옥사티올란의 항비루스 활성 및 그것의 분해방법 | |
| EP1081148B1 (en) | Enantiomerically pure beta-D-dioxolane-nucleosides | |
| KR101930106B1 (ko) | 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절자 | |
| RU2142462C1 (ru) | 5-(цитозинил-1-)-1,3-оксатиоланы, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| US20100279969A1 (en) | Azido purine nucleosides for treatment of viral infections | |
| JP2005325128A (ja) | （５−カルボキサミドまたは５−フルオロ）−（２’，３’−不飽和または３’−改変）ピリミジンヌクレオシド | |
| WO1994004154A9 (en) | ENANTIOMERICALLY PURE β-D-DIOXOLANE-NUCLEOSIDES | |
| JPH09512526A (ja) | 抗ウイルス性を有する置換１，３−オキサチオラン | |
| WO1994009793A1 (en) | ENANTIOMERICALLY PURE β-D-DIOXOLANE NUCLEOSIDES WITH SELECTIVE ANTI-HEPATITIS B VIRUS ACTIVITY | |
| SI9010243A (en) | Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties | |
| US5700937A (en) | Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds | |
| WO2010068708A2 (en) | 3'-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections | |
| Camplo et al. | Synthesis and antiviral activity of N-4′-dihydropyridinyl and dihydroquinolinylcarbonyl-2-hydroxymethyl-5-[cytosin-1′-yl]-1, 3-oxathiolane derivatives against human immunodeficiency virus and duck hepatitis B virus | |
| SCHINAZI et al. | Patent 2685748 Summary | |
| PL171150B1 (pl) | Sposób rozdzielania racemicznej mieszaniny enancjomerów nukleozydu PL PL | |
| CA2546745A1 (en) | Nucleosides with [5-carboxamido or 5-fluoro]-[2',3'-unsaturated or 3'-modified]-pyrimidine nucleosides |