CZ2009257A3 - Oxalátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii - Google Patents
Oxalátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2009257A3 CZ2009257A3 CZ20090257A CZ2009257A CZ2009257A3 CZ 2009257 A3 CZ2009257 A3 CZ 2009257A3 CZ 20090257 A CZ20090257 A CZ 20090257A CZ 2009257 A CZ2009257 A CZ 2009257A CZ 2009257 A3 CZ2009257 A3 CZ 2009257A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- cycloalkyl
- heteroaryl
- platinum
- cycloheteroalkyl
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N N-benzyladenine Chemical class N=1C=NC=2NC=NC=2C=1NCC1=CC=CC=C1 NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- MUTQTHUBSRXFQO-UHFFFAOYSA-L oxalate;platinum(2+) Chemical class [Pt+2].[O-]C(=O)C([O-])=O MUTQTHUBSRXFQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 20
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- -1 cycloheteroalkyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- XPYDBMFNTYXXHA-UHFFFAOYSA-J oxalate;platinum(4+) Chemical class [Pt+4].[O-]C(=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C([O-])=O XPYDBMFNTYXXHA-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005026 carboxyaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- BNJXHVKSGNXERV-UHFFFAOYSA-N N1=CN=C2N=CNC2=C1N.[N] Chemical compound N1=CN=C2N=CNC2=C1N.[N] BNJXHVKSGNXERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 6
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 6
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- NSQQTIIWZCVMRW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(C(C)C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 NSQQTIIWZCVMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MLCJWRIUYXIWNU-OWOJBTEDSA-N (e)-ethene-1,2-diamine Chemical compound N\C=C\N MLCJWRIUYXIWNU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- WRKDNJQBWFMBHS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2C(C)C WRKDNJQBWFMBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEFUFVXONNYENZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2C(C)C XEFUFVXONNYENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUPWWOTYHSMCEW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2C(C)C HUPWWOTYHSMCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 3
- FRGZCWSUTYKXPB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CNC=2C=3N=CN(C=3N=C(Cl)N=2)C(C)C)=C1 FRGZCWSUTYKXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N N,N-dimethylformamide-d7 Chemical compound [2H]C(=O)N(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H] ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- OPQGFIAVPSXOBO-UHFFFAOYSA-N bohemine Chemical compound N1=C(NCCCO)N=C2N(C(C)C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 OPQGFIAVPSXOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical class NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- GTVPOLSIJWJJNY-UHFFFAOYSA-N olomoucine Chemical compound N1=C(NCCO)N=C2N(C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 GTVPOLSIJWJJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 238000004294 195Pt NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WHDJEAZLMYPLGL-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[(phenylmethyl)amino]-9-propan-2-yl-2-purinyl]amino]ethanol Chemical compound N1=C(NCCO)N=C2N(C(C)C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 WHDJEAZLMYPLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SHQCUHPYJOVWMB-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(C)C1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 SHQCUHPYJOVWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- NPDLYUOYAGBHFB-WDSKDSINSA-N Asn-Arg Chemical group NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NPDLYUOYAGBHFB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000219112 Cucumis Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 238000006229 Nazarov cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCPTVXCMROGZOL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O QCPTVXCMROGZOL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CNC1CCN(C)CC1 XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUFIVQRGAZYMZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-7h-purin-6-amine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NCC1=CC=CC=C1.N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NCC1=CC=CC=C1 IQUFIVQRGAZYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000003375 plant hormone Substances 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Oxalátokomplexy platiny v oxidacním stupni +II a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv (I) nebo obecného vzorce (II) vyjádreného strukturním vzorcem [Pt(L).sub.2.n.(ox)] nebo obecného vzorce (III) vyjádreného strukturním vzorcem [Pt(L)(L´)(ox)], kde symboly L a L´ predstavují deriváty N6-benzyladeninu obecného vzorce (IV) vázaného na atom platiny základního motivu (V) pres libovolný atom dusíku adeninu nezávisle vybraný z atomu N1, N3, N6, N7 nebo N9, v závislosti na míre substituce molekul.
Description
Oxalátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, způsob jejich přípravy a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii
Oblast techniky
Předložený vynález, spadající do oblasti léčiv nádorových onemocnění na bázi platiny, se týká oxalátokomplexů platiny s deriváty N6-benzyladeninu, jejich způsobu přípravy vycházejícího z M2[Pt(ox)2] · xH2O, kde M je atom Η, K, nebo Na, a jejich použití v lékařské praxi jako léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto komplexy obsahuji jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Oxalátokomplexy platiny představují významnou skupinu látek, jež má diky [(1R,2R)-1,2-diaminocyklohexan-N,N']-(oxaláto-O,O'}-platnatému komplexu (oxaliplatina) obecného vzorce (A) využití v praxi. Společně s c/s-diamindichlorido-platnatým komplexem (cisplatina) obecného vzorce (B) a diamin-1,1 '-cyklobutandikarboxyláto-platnatým komplexem (karboplatina) obecného vzorce (C) patří mezi léčiva na bázi platiny užívané jako účinné složky farmaceutických kompozic v protinádorové terapii.
Syntéza oxaliplatiny je popsaná např. v (Kidani, Y.; Inagaki, K. J. Med. Chem., 1978, 21, 1315-1318), patentu US 4 169 846 nebo patentu CZ 294668 a zahrnuje tři základní kroky znázorněné ve schématu 1,
K2PtCl4 + dach----> [Pt(dach)Cl2] (1)
[Pt(dach)Cl2] + Ag+ vwfa > [Pt(dach)(H,O)2]2++ AgCI (2)
[Pt(dach)(H2O),]2+ + M?ox · nH2O voda > [Pt(dach)(ox)] (3)
Schéma 1 kde rovnice (1) je příprava c/s-[Pt(dach)CI2] reakci tetrachloroplatnatanu draselného, K2PtCl4, s (1R,2R)-1,2-diaminocyklohexanem (dach) ve vodném prostředí, (2) je reakce připraveného c/s-[Pt(dach)CI2] se stříbrnou solí anorganické kyseliny (např. AgNO3) vévodě za vzniku diaqua-komplexu typu c/s-[Pt(dach)(H2O)2]Zt, (3) je reakce c/s-[Pt(dach)(H2O)2]2+ s kyselinou šťavelovou nebo alkalickým šťavelanem ve vodě, čímž je získán finální produkt o složení [Pt(dach)ox].
Předložené platnaté oxalátokomplexy s deriváty N6-benzyladeninu (L) navazují na dříve publikované komplexy platiny obecného složení c/s-[Pt(L)2CI2], ve kterých jsou jako odstupující lígandy vázány chloridové ionty, jak je popsáno v publikacích (Trávníček, Z; Melon, M.; Zatloukal, M.; Doležal, K.; Strnad, M.; Marek, J. J. Inorg. Biochem. 2003, 94, 307-316, Maloň, M.; Trávníček, Z; Marek, R. Strnad, M. J. Inorg. Biochem. 2005, 99, 2127-2138; Szučová, L.; Trávníček, Z; Zatloukal, M.; Popa, I. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 479-491; Szučová, L.; Trávníček, Z; Popa, I.; Marek, J. Polyhedron 2008, 27, 2710-2720). Konkrétně byly použity následující deriváty N6benzyladeninu: 2-chlor-N6-benzyl-9-isopropy1adenin (Li), 2-chlor-N6-(2methoxybenzyl)-9-isopropyladenin (L2), 2-chlor-N6-(4-methoxybenzyl)-9isopropyladenin (L3), 2-(R)-(1 -ethyl-2-hydroxyethylamino)-N6-benzyl-9isopropyladenin (roskovitin; U), 2-(3-hydroxypropyl-amino)-N6-benzyl-9isopropyladenin (bohemin; L5), 2-(2-hydroxyethylamino)-N6-benzyl-9-methyladenin (olomoucin·, L6), 2-(2-hydroxyethylamino)-N6-benzyl-9-isopropyladenin (isopropylolomoucin; L7), 2-(R)-(1-ethyl-2-hydroxyethylamino)-N6-(3-hydroxybenzyl)-9isopropyladenin (Ls), 2-(R)-(1 -isopropyl-2-hydroxyethylamino)-N6-(3-hydroxybenzyl)9-isopropyladenin (Ls),
Uvedené organické sloučeniny jsou odvozeny od rostlinného hormonu 6-benzylaminopurínu (N6-benzyladeninu) popsaného v patentu CZ 294535. Deriváty s rozličnými aminoalkoholy v poloze C2 purinového cyklu a s alkylovými substituenty v poloze N9 purinového skeletu patří do skupiny inhibitorů cyklin dependentních kináz (CDK-inhibitory), u kterých byla zjištěna výrazná in vitro i in vivo cytotoxická aktivita, což je popsáno v (Meijer, L.; Borgne, A.; Mulner, O.; Chong, Blow, J.J.; Inagaki, N.; Inagaki, M.; Delcros, J.G.; Moulinoux, J.P. Eur. J. Biochem. 1997, 243, 527-536) nebo patentu US 6 703 395. Zástupce této skupiny organických látek roskovitin - je v současné době v 2b fázi klinických testů na pacientech trpících plicním karcinomem, viz publikace (Benson, C.; Kaye, S.; Workman, P.; Garret, M.; Walton, M.; de Bono, J. Br. J. Cancer 2005, 92, 7-12). Na druhou stranu uvedené deriváty N6-benzyladeninu s atomem chloru v poloze C2 purinového cyklu do skupiny CDK-inhibitorů většinou nepatří, a jejich in vitro cytotoxická aktivita je obecně výrazně nižší. Analogicky, platnaté komplexy obecného složení c/s-[Pt(L)2CI2] s CDK-inhibitory na bázi N6-benzyladeninu koordinovanými na centrální Pt(ll) ion, vykazují vysokou in vitro cytotoxickou aktivitu. Naopak, pokud je v těchto komplexech na centrální Pt(lI) ion koordinován cytotoxicky inaktivní N-donorový ligand na bázi N6-benzyladeninu substituovaný atomem chloru v poloze C2 purinového cyklu, byly i dosud připravené komplexy typu c/s-[Pt(L)2CI2] cytotoxicky inaktivní. Nejaktivnějším doposud připraveným platnatým komplexem s derivátem N6-benzyladeninu je c/s-lPtíLACb], L4 = roskovitin, s hodnotami IC5o rovnajících se 1 pM na lidských nádorových buněčných liniích maligního melanomu (G-361), osteogenního sarkomu (HOS) a chronické myelogenní leukemie (K562). Roskovitin má v obdobném testu na uvedených nádorových liniích hodnoty IC50 = 19, 20, resp. 50 pM, cisplatina 3, 3, resp.
pM, a oxaliplatina 7, 7, resp. 8 μΜ, viz publikace (Maloň, M.; Trávníček, Z; Marek, R. Strnad, M. J. Inorg. Biochem. 2005, 99, 2127-2138).
Dosud byly připravené platnaté oxalátokomplexy s různými N-donorovými ligandy, napr. se substituovaným 1,2-diaminocyklohexanem, jak je popsáno ve spise WO 03/106469 nebo stati (Habala, L; Galanski, M.; Yasemi, A.; Nazarov, A.A.; von Keyserlingk, N.G.; Keppler, B.K. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 1149-1155), s amoniakem, viz (Rochon, F.D.; Melanson, R.; Macquet, J.P.; Belanger-Gariepy, F.; Beauchamp, A.L. Inorg. Chim. Acta, 1985, 108, 1-6), se substituovanou akridin oranži, viz (Bowler, B.E.; Ahmed, K.J.; Sundquist, W.I.; Hollis, L.S.; Whang, E.E.; Lippard, S.J. J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 1299-1306), s ethylen-1,2-diaminem (Battle, A.R.; Deacon, G.B.; Dolman, R.C.; Hambley, T.W. Aust. J. Chern., 2002, 55,
699), s bis(hydroxyethyl)ethylen-1,2-diaminem (Xu, Q.; Khokhar A.R.; Bear, J.L. Inorg. Chim. Acta, 1990, 178, 107-111), 1,4-diaminocyklohexanem (Shamsuddin, S.; Takahashi, I.; Siddik, Z.H.; Khokhar, K.H. J. Inorg. Biochem. 1996, 61, 291-301), se substituovaným 2-methylthioalkylimidazolem a 2-methylthioalkylpyridinem (patent WO 2007/085957 A1), hexamethyleniminem (Ali, M.S.; Thurston, J.H.; Whitmire, K.H.; Khokhar, K.H. Polyhedron 2002, 21, 2659*2666), s piperidinem a jeho deriváty (Mukhopadhyay, U.; Thurston, J.H.; Whitmire, K.H.; Siddik, Z.H.; Khokhar, K.H. J. Inorg. Biochem. 2003, 94, 179-185, Ali Khan, S.R.; Guzman-Jimenez, I.; Whitmire, K.H.; Khokhar, K.H. Polyhedron 2000, 19, 975-981, Ali Khan, S.R.; Guzman-Jimenez, I.; Whitmire, K.H.; Khokhar, K.H. Polyhedron 2000, 19, 983-989, Sen, V.D.; Golubev, V.A.; Volkova, L.M.; Konovalova, N.P. J.Inorg. Biochem. 1996, 64, 69-77), s morfolinoethylaminem (Chen, X.; Xie, M.; Liu, W.; Ye, Q.; Yu, Y.; Hou, S.; Gao, W.; Liu, G. Inorg. Chim. Acta 2007, 360, 2851-2856), s histaminem (Chen, X.Z.; Ye, O.S.; Lou, L.G.; Xie, M.J.; Liu, W.P.; Yu, Y.; Hou, S.Q. Arch. Pharm., 2008, 341, 132-136), s homopiperazinem (Ali, M.S.; Powers, C.A.; Whitmire, K.H.; Guzman-Jimenez, I.; Khokhar, A.R. J. Coord. Chem., 2001, 52, 273-287), nebo s 2-aminoalkoholy (Meelich, M.; Galanski, M.; Arion, V.B.; Keppler, B.K. Eur. J. Inorg. Chem. 2006, 24762483). Přípravy veškerých výše uvedených platnatých oxalátokomplexů vychází z přípravy oxaliplatiny popsané výše. Některé z těchto komplexů pak byly podrobeny in vitro testům cytotoxické aktivity na různých nádorových liniích a např. některé z komplexů se substituovaným 1,2-diaminocyklohexanem předčily svoji cytotoxicitou oxaliplatinu. Oxalátokomplexy s ethylen-1,2-diaminem, řrans-3,4-diamino-2,2,6,6tetramethylpiperidin-l-oxylem, nebo 1-methyl-4-(methylamino)piperidinem pak byly vin vitro testech aktivnější, než analogické platnaté komplexy sjinou odstupující skupinou, než je oxalát.
Podstata vynálezu
Oxalátokomplexy platiny v oxidačním stupni +H a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv (I) nebo obecného vzorce (II) vyjádřeného strukturním vzorcem [Pt(L)2(ox)j nebo obecného vzorce (lil) vyjádřeného strukturním vzorcem [Pt(L)(L )(ox)], kde symboly L a L' představují deriváty N6-benzyladeninu obecného vzorce (IV) vázaného na atom platiny základního motivu (V)
přes libovolný atom dusíku adeninu nezávisle vybraný z atomů N1, N3, N6, N7 nebo N9, v závislosti na míre substituce molekul, kde jsou substituenty R1, R2 a R3 nezávisle vybrány ze skupiny :
atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, funkční skupina a N-R'R skupina, v níž R' a R” nezávisle na sobě symbolizuji atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl a funkční skupinu, kde termín: - halogen představuje atom fluoru, bromu, chloru, nebo jodu,
- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak z 1 až 8 atomů uhlíku,
- alkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku, - alkynyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomu uhlíku, - cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 12, především pak ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně kondenzovaných cyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl, - cykloheteroalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra,
- cykloalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku, - cykloheteroalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloheteroalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, atomem uhlíku a heteroatomem, nebo dvěma heteroatomy,
- aryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje skupinu obsahující alespoň jeden aromatický kruh,
- heteroaryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje pěti- až dvanáctičlenný, především pak pěti- až šestičlenný aromatický kruh s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra, a to heteroarylu kondenzovaného s jedním nebo více cykly nezávisle vybranými ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl,
- funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, cykloalkylamino, cykloheteroalkylamino, cykloalkenylamino, cykloheteroalkenylamino, arylamino, heteroarylamino, acylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, aryloxy, kyano, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl, arylkarboxy, karboxyaryl, hydroxyamino, acyl, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, sulfamido, thio, alkylthio, arylthio, merkapto, karbamoyl,
- substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný cykloalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, substituovaný aryl a substituovaný heteroaryl jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl, heteroaryl a funkční skupina.
Další podstatou vynálezu jsou krystalosolváty platnatých oxalátokomplexů kde u sloučenin obecného složení [Pt(L)2(ox)j · xSolv nebo (Pt(L)(L')(ox)] · xSolv udává (x) počet krystalových molekul, především 1 až 6, a (Solv) je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent, obvykle vybrána ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, Λ/,/V'-dimethylformamid, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
Také je podstatou vynálezu způsob přípravy platnatých oxalátokomplexů dle něhož se sloučenina obecného vzorce (II) nebo (III) připraví reakcí alkalického bis(oxaláto)platnatanu nebo odpovídající kyseliny obecného složení M2[Pt(ox)2] xH2O, kde M zahrnuje především Η, K a Na, s derivátem N6-benzyladeninu.
Ve výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce (II) nebo (III) připraví tak, že nejdříve spolu reagují dva molární ekvivalenty derivátu N6-benzyladeninu rozpuštěného při teplotě 40 až 80 °C v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních nebo sekundárních alkoholů nebo acetonu, s jedním molárním ekvivalentem sloučeniny M2[Pt(ox)2] · xH2O, kde M představuje Η, K nebo Na, rozpuštěné v minimálním množství horké vody o teplotě 50 až 80 ’C, poté se reakční směs míchá po dobu dvou až čtyř dnů při teplotě 50 až 80 dC, a následně je vzniklý produkt odfiltrován, promyt horkými použitými rozpouštědly a vysušen.
Rovněž je podstatou vynálezu použití platnatých oxalátokomplexů jako výchozích sloučenin pro přípravu analogicky substituovaných komplexů platiny v oxidačním stupni +IV.
Nedílnou podstatou vynálezu je farmaceutický nebo farmakologický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství platnatých oxalátokomplexů a nebo farmaceutickou kompozici těchto platnatých oxalátokomplexů s jedním či více přijatelných nosičů a pomocných látek pro použití v lékařství jako léčiva pro léčbu nádorových onemocnění.
Přehled obrázků na připojených výkresech
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kde
- obr.1 je IR spektrum (oblast 400-4000 cm'1 provedena technikou KBr tablet) bis(oxaláto)platnatanu draselného dihydrátu, K2[Pt(ox)2] 2H2O - viz obr.1A a bis[2-(R)-(1-ethyl-2-hydroxyethyl)amino-N6-benzyl-9-isopropyladenin]-(oxaláto-O,O')platnatého komplexu, [PtfLMox)] - viz obr,1B,
- obr.2 je molekulová struktura komplexu [Pt(L2)2(ox)] vyřešená užitím monokrystalové rentgenové strukturní analýzy a
- obr.3 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Pt(Li2)a(ox)] 4H2O metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA)
Příklady provedeni vynálezu
V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně limitován patentovými nároky.
V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány následujícími fyzikálně-chemickými metodami:
- elementární analýza s procentovým zastoupením prvků C, H a N,
- měření molární vodivosti roztoků komplexů v DMF,
- infračervená spektroskopie (IR), kde oblast 400 až 4000 cm'1 provedena technikou KBr tablet a oblast 150 až 600 cm-1 provedena Nujolovou technikou,
- nukleární magnetická rezonance (NMR) - 1H, 13C, 1S5Pt, 1H-1H gs-COSY, 1H-13C gs-HMQC, 1H-13C gs-HMBC a 1H-15N gs-HMBC experimenty,
- termická analýza s metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA) a monokrystalová rentgenová strukturní analýza.
Vynález využívá bis(oxaláto)platnatan draselný dihydrát, K2[Pt(ox)2] · 2H2O, jako výchozí plstnatou sloučeninu. Uvedená sůl je komerčně dostupná (Aldrich), nebo ji lze jednoduše připravit upraveným postupem (Krogmann, K.; Dodel, P, Chem. Ber. Red., 1966, 99, 3402) reakcí tetrachloroplatnatanu draselného spětí molárními ekvivalenty šťavelanu draselného monohydrátu podle schématu 2.
K,PtCI4 + 5 K,ox · H,0 K2[Pt(ox)2] 2H,0 r
dny
Schéma 2
Tato reakce probíhá v destilované vodě při teplotě 70 °C po dobu tří dnů. Během této doby se vytvoří světlezelený produkt, který je po odsátí a promytí 70 °C horkou destilovanou vodou rekrystalizován. Rekrystalizace poskytuje světle zelené jehlicovité krystalky K2[Pt(ox)2] · 2H2O.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C4O8K2Pt · 2H2O: C, 9.9 (10.1); H, 0.8 (0.9)%. IR (vNuj0|/cm-1): 568, 457, 375, 330, 166. IR (v^cm’1): 3563, 3479, 3338, 3236, 2774, 2477, 1709, 1673, 1386, 1235, 901, 826, 570, 465. 13C NMR (DZO, SiMe4, ppm): δ 167.87 (C19, C20).
Příklad 1: Syntéza bis(2-chlor-N6-benzyl-9-isopropyladenin)-(oxaláto-0,0')platnatého komplexu, [PtíL^^ox)]
Dva molární ekvivalenty (2 mmol) 2-chlor-N6-benzyl-9-isopropyladeninu (Li) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molárním ekvivalentem (1 mmol) K2[Pt(ox)2] · 2H2O rozpuštěného v minimálním množství horké destilované vody teploty 70 °C podle schématu 3.
Schéma 3
Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 70 °C. Světle šedý produkt, [Pt(Li)2(ox)] se znázorněním včetně číslováni atomů v jednotlivých molekulách podle schématu 4, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a následně vysušen při teplotě 40 °C.
Cl
Schéma 4
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro 032Η32Ν1004ΟΙ2Ρί: C, 43.4 (42.9); H, 3.6 (3.5); N, 15.8 (15.3)%. Λμ (DMF roztok, S cm2 mol1): 0.4. IR (VNujd/cm1): 570, 541, 524, 499, 467, 453, 432, 398, 362, 335, 309, 280, 270, 227, 213. IR (vKBr/cm1): 3330, 3102, 3063, 3030, 2981, 2937, 2881, 1713, 1672, 1618, 1582, 1540, 1488, 1456, 1409, 1377, 1347, 1321, 1227, 1164, 1136, 1107, 1071, 1029, 977, 936, 889, 811, 784, 752, 721, 700, 668, 638, 600, 572, 542, 523, 490, 467, 405. Ή NMR (DMF-d7, SiMe4, ppm): 5 9.14 (t, 6.2, N6H, 1H), 9.00 (s, C8H, 1H), 7.48 (dd, 8.1, 1.6, C11H, C15H, 2H), 7.29 (m, C12H, C13H, C14H, 3H), 4.89 (d, 6.4, C9H, 2H), 4.84 (sep, 6.8, C16H, 1H), 1.57 (d, 6.8, C17H, C18H, 6H). 13C NMR (DMF-d7, SiMe4, ppm): δ 165.94 (C19, C20), 155.23 (06), 153.96 (02), 149.94 (C4), 144.31 (08), 139.27 (C10), 129.00 (C12, C14), 128.16 (C11, C15), 127.62 (C13), 116.87 (05), 49.84 (C16), 45.07 (09), 21.99 (017, 018). 15N NMR (DMF-dz, ppm): 8 232.2 (N1), 224.3 (N3), 185.5 (N9), 128.2 (N7), 99.1 (N6). 196Pt NMR (DMF-d7, K2PtCI4, ppm): δ-1685.
Přiklad 2: Syntéza bis[2-chloro-N6-(2-methoxybenzyl)-9-isopropyladenin]-(oxalátoO,O')-platnatého komplexu, [Pt(L2)2(ox)]
Dva molární ekvivalenty 2-chlor-N6-(2-methoxybenzyl)-9-isopropyladeninu (L2) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molárním ekvivalentem K2[Pt(ox)2] 2H2O rozpuštěného v minimálním množství 70 °C horké destilované vody podle schématu 2. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 70 °C. Světle šedý produkt, [Pt(L2)2(ox)j podle schématu 5,
Schéma 5 který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a následně vysušen při teplotě 40 °C. Rekrystalizaci komplexu [Pt(L2)2(ox)j v Λ/,Λ/'-dimethylformamidu byly získány krystaly vhodné pro monokrystalovou rentgenovou strukturní analýzu. Molekulová struktura komplexu [Pt(L2)2(ox)] je znázorněna v obrázku 2.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro Cj-tHaeNioOeChPt: C, 43.1 (42.8); H, 3.8 (3.9); N, 14.8 (14.4)%. Am (DMF roztok, S cm2 mol·1): 0.0. IR (ν^/οπτ1): 565, 542, 531,491,465, 440, 410, 368, 354, 342, 295, 286, 220. IR (vKBr/cm-1): 3345, 3109, 3057, 2980, 2939, 2885, 2832, 1723, 1670, 1621,1583,1540, 1492,1463, 1439, 1407, 1348, 1320,1243, 1165, 1118, 1074, 1027, 977, 940, 891,811, 785, 755, 666, 636, 613, 575, 532, 494, 463.195Pt NMR (DMF-dz, K2PtCk, ppm): δ-1686.
Příklad 3: Syntéza bis[2-chlor-N6-(2,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladenin]-(oxalátoO,O ')-platnatého komplexu, [Pt(Li0)2(ox)],
Dva molární ekvivalenty 2-chlor-N6-(2,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladeninu (L10) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molárním ekvivalentem K2[Pt(ox)2] · 2H2O rozpuštěného v minimálním množství 70 °C horké destilované vody podle schématu 2. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 70 °C. Po odpaření části rozpouštědel se vytvořil světle šedý produkt, [Pt(L10)2(ox)] dle schématu 6.
Schéma 6
Tento byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a vysušen při teplotě 40 °C.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C36H4CN10OeCI2Pt: C, 43.0 (42.9); H, 4.0 (3.8); N, 13.9 (13.8)%. Λμ (DMF roztok, S cm2 mol1): 2.1. IR (VNu^/cnr1): 571, 540, 461, 429, 395, 360, 306, 285, 262, 224. IR (Wcm1): 3434, 3127, 3064, 2978, 2933, 2852, 2838, 1720, 1670, 1619, 1587, 1539, 1508, 1486, 1463, 1439, 1417, 1408, 1347, 1319, 1290, 1233, 1209, 1158, 1129, 1115, 1072, 1036, 978, 937, 891, 812, 785, 667, 636, 573, 521, 466.
Přiklad 4: Syntéza bis[2-chlor-N6-(3,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladenin]-(oxalátoO,O')-platnatého komplexu, [Pt(Ln)2(ox)]
Dva molární ekvivalenty 2-chlor-N6-(3,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladeninu (Ln) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molárnim ekvivalentem K2[Pt(ox)2] · 2H2O rozpuštěného v minimálním množství 70 °C horké destilované vody podle schématu 2. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 70 °C. Po odpaření části rozpouštědel se vytvořil světle šedý produkt, [PtíLnHox)] podle schématu 7.
Schéma 7
Tento byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a vysušen při teplotě 40 °C.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro CseH^NioOsCLPt: C, 43.0 (43.0); H, 4.0 (4.3); N, 13.9 (13.9)%. Λμ (DMF roztok, S cm2 mol-1): 1.6. IR (VNujoi/cm-1): 584, 568, 543, 525, 452, 430, 398, 357, 302, 273, 215. IR (vKBM1): 3433, 3123, 3062, 2979, 2937, 2836, 1724, 1669, 1620, 1583, 1538, 1516, 1485, 1464, 1419, 1347, 1320, 1267, 1236, 1158, 1140, 1072, 1027, 941, 891,811,785, 766, 669, 639, 572, 552, 522, 467.
Příklad 5: Syntéza bis[2-chlor-N6-(3,5-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladenin]-(oxalátoO,O')-platnatého komplexu tetrahydrátu, [Pt(Li2)2(ox)] 4H2O
Dva molární ekvivalenty 2-chlor-N6-(3,5-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladeninu (L12) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molárním ekvivalentem K2[Pt(ox)2] 2H2O rozpuštěného v minimálním množství 70 °C horké destilované vody podle schématu 2. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 70 °C. Po odpaření části rozpouštědel se vytvořil světle šedý produkt, [Pt(L1z)z(ox)] 4HZO podle schématu 8.
Tento byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a vysušen při teplotě 40 °C. Termogram znázorňující průběh termické analýzy (metody termogravimetrie, TG, a diferenční termické analýzy, DTA) komplexu [Pt(L12)2(ox)] · 4H2O je předložen v obrázku 3.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro CANioOeCbPt 4H2O: C, 40.1 (40.0); H, 4.5 (4.4); N, 13.0 (13.5)%. Am (DMF roztok, S cm2 mol-1): 1.9. IR (ν^ι/οητ1): 595, 568, 540, 523, 501,
469, 438, 409, 397, 351, 321, 310, 293, 272, 241. IR (vKBf/cm-1): 3334, 3272, 3144, 3097, 2978, 2937, 2839, 1712, 1677, 1620, 1539, 1461, 1426, 1411, 1385, 1368, 1341,1322,1284, 1229, 1199, 1156,1095, 1060,1022, 988, 939, 893, 868, 839, 812, 785, 681,668, 635, 615, 568, 540, 523, 469, 436.
Příklad 6: Syntéza bis[2-(R)-(1’ethyl-2-hydroxyethyl)amino]-N6-benzyl-9-isopropyladenin]-(oxaláto-O,O')-platnatého komplexu, [Pt(L4)2(ox)]
Dva molární ekvivalenty 2-(R)-(1-ethyl-2-hydroxyethyl)amino]-N6-benzyl-9 isopropyl-adeninu (L) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molárnim ekvivalentem K2Í Pt(ox)2] 2H2O rozpuštěného v minimálním množství 70 °C horké destilované vody podle schématu 2. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 70 °C. Po odpaření části rozpouštědel se vytvořil světle šedý produkt, [PtfUHox)] podle schématu 9.
Schéma 9
Tento byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a vysušen při teplotě 40 °C.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C4oH52N1206Pt: C, 48.4 (48.3); H, 5.3 (5.7); N, 16.9 (16.9)%. IR (VNupi/cm-1): 570, 544, 526, 507, 491,484, 465, 403, 355, 332, 306, 263. IR (vKBr/cm-1): 3365, 3120, 3064, 3030, 2965, 2932, 2875, 1718, 1681, 1611, 1544, 1519, 1494, 1419, 1356, 1268, 1212, 1134, 1084, 1059, 810, 785, 754, 737, 700, 668, 635, 600, 571,526, 471,417, 404.
Příklad 7: In vitro cytotoxická aktivita nových látek na lidských nádorových liniích
Pro stanovení cytotoxické aktivity připravených komplexů byla použita mikrotitrační analýza využívající Calcein acetoxymetyl (AM). Testem jsou detekovány životaschopné buňky, přičemž jejich počtu odpovídá množství zredukovaného Calceinu AM. In vitro testy cytotoxické aktivity byly provedeny na následujících lidských nádorových buněčných liniích: prsního adenokarcinomu (MCF-7), chronická myelogenní leukemie (K562). Linie byly udržovány v plastikových lahvích v DMEM médiu (5g/l glukózy, 2mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu, 10% fetálního telecího séra a hydrogen uhličitan sodný) pro buněčné kultury.
Suspenze buněk (ca 1.25 x 105 buněk ml·) byly rozpipetovány po 80 pl na devadesátišesti jamkové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány při 37 °C v CO2 atmosféře po dobu 24 hodin. Testované platnaté oxalátokomplexy byly předrozpuštěny v Λ/,Ν'-dimetylformamidu, naředěny při koncentrace 0.2-25.0 μΜ a přidány k preinkubované suspenzi nádorových buněk. Směsi byly následně inkubovány po dobu 72 h při teplotě 37 °C, 100% vlhkosti a v atmosféře CO2. Poté byl přidán roztok Calceinu AM a následovala inkubace po dobu 1 hodiny. Fluorescence (F) živých nádorových buněk byla měřena při 485/538 nm (excitace/emise) pomocí přístroje Labsystem FIA Fluoroscan Ascent (Microsystems). Procento živých nádorových buněk (A) bylo vypočteno dle vztahu:
p
A=——100 [%] ^kontrola
Koncentrace testovaných komplexů (μΜ) letální pro 50% vložených nádorových buněk (inhibiční konstanta ICS0) byly vypočteny z dávkových křivek a jsou uvedeny v Tabulce 1.
Ke stanovení in vitro cytotoxicity připravených sloučenin vůči lidské nádorové linii HOS (osteosarkom) byl také použit MTT test. Metoda je založena na schopnosti metabolicky aktivních buněk redukovat žlutou sůl 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5diphenyltetrazolium bromid (MTT) za vzniku modrého formazanového barviva. Jelikož ktéto přeměně dochází pouze v živých buňkách, lze tímto způsobem stanovit cytotoxicitu různých chemických látek. V rámci buňky jsou za redukci zodpovědné mitochondriální dehydrogenasy. Vznikající formazanové barvivo je nerozpustné a je následně kvantifikováno po rozpuštění v DMSO s amoniakem za použití klasického spektrofotometru (ELISA reader).
Tabulka 1. Koncentrace testovaných komplexů (IC$q, μΜ) letální pro 50% vložených nádorových buněk
| MCF-7 a | K562a | HOS b | |
| [PULbíox)] | >25 | 19 | 6.3 |
| [Pt(L2)2(ox)j | 15 | 9 | 4.5 |
| [Pt(Lw)2(ox)j | nt | nt | 3.8 |
| [Pt(Ln)2(ox)l | nt | nt | 7.6 |
| [PRUMox)] | nt | nt | 30.4 |
| Li | >50c | >50c | nt |
| Lž | >50c | >50c | nt |
| Lio | nt | nt | nt |
| L11 | nt | nt | nt |
| l4 | 15d | 50d | nt |
| cisplatin | 11 = | 5 c | 37.2 |
| oxaliplatin | 18c | 9 c | nt |
nt dosud netestováno
Li) 2-chlor-N6-benzyl-9-isopropyladenin
LJ 2-chlor-N6-(2-methoxybenzyl)-9-isopropyladenin
L10) 2-chlor-N6-(2,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyfadenin
Ln) 2-chlor-N6-(3,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladenin
L) 2-(R)-(1-ethyl-2-hydroxyethyl)amino-N6-(4-methoxybenzyl)-9-isopropyladenin
') AM test b) MTT test ) Trávníček, Z.; Sziičová, L; Popa, I. J. Inorg. Biochem. 2007,101, 477-492 a) Trávníček, Z.; Maloň, M.; Zatloukal, M.; Doležal, K.; Strnad, M.; Marek, J. J. Inorg. Biochem.
2003, 94, 307-316
Claims (8)
1. Oxalátokomplexy platiny v oxidačním stupni +II a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv (I) nebo obecného vzorce (II) vyjádřeného strukturním vzorcem [Pt(L)2(ox)] nebo obecného vzorce (III) vyjádřeného strukturním vzorcem [Pt(L)(L')(ox)], kde symboly L a L' představují deriváty N6-benzyladeninu obecného vzorce (IV) vázaného na atom platiny základního motivu (V)
(V) (lil) přes libovolný atom dusíku adeninu nezávisle vybraný z atomů N1, N3, N6, N7 nebo N9, v závislosti na míře substituce molekul, kde jsou substituenty R1, R2 a R3 nezávisle vybrány ze skupiny:
atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, funkční skupina a N-R'R skupina, v níž R' a R nezávisle na sobě symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl a funkční skupinu, kde termín:
- halogen představuje atom fluoru, bromu, chloru, nebo jodu,
- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak z 1 až 8 atomů uhlíku,
- alkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- alkynyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomu uhlíku,
- cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 12, především pak ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně kondenzovaných cyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl, · cykloheteroalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra,
- cykloalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- cykloheteroalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloheteroalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, atomem uhlíku a heteroatomem, nebo dvěma heteroatomy,
- aryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje skupinu obsahující alespoň jeden aromatický kruh,
- heteroaryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje pěti- až dvanáctičlenný, především pak pěti- až šestičlenný aromatický kruh s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra, a to heteroarylu kondenzovaného s jedním nebo více cykly nezávisle vybranými ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl,
- funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, cykloalkylamino, cykloheteroalkylamino, cykloalkenylamino, cykloheteroalkenylamino, arylamino, heteroarylamino, acylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, aryloxy, kyano, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl, ary I karboxy, karboxyaryl, hydroxyamino, acyl, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, sulfamido, thio, alkylthio, arylthio, merkapto, karbamoyl,
- substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný cykloalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, substituovaný aryl a substituovaný heteroaryl jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl, heteroaryl a funkční skupina.
2. Krystalosolváty platnatých oxalátokomplexů podle nároku 1, vyznačující se tím, že u sloučenin obecného složení [Pt(L)2(ox)] xSolv nebo [Pt(L)(L')(ox)] xSolv udává (x) počet krystalových molekul, především 1 až 6, a (Solv) je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčnich komponent, obvykle vybrána ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, N,N' -dimethylformamid, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
3, Způsob přípravy platnatých oxalátokomplexů podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (li) nebo (III) se připraví reakcí alkalického bis(oxaláto)platnatanu nebo odpovídající kyseliny obecného složeni M2[Pt(ox)2] xH2O, kde M zahrnuje především Η, K a Na, s derivátem N6-benzyladeninu.
4. Způsob přípravy platnatých oxalátokomplexů podle nároku 3, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (II) nebo (III) se připraví tak, že nejdříve spolu reagují dva molární ekvivalenty derivátu N6-benzyladeninu rozpuštěného při teplotě 40 až 80 °C v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních nebo sekundárních alkoholů nebo acetonu, s jedním molárním ekvivalentem sloučeniny M2[Pt(ox)2] · xH2O, kde M představuje Η, K nebo Na, rozpuštěné v minimálním množství horké vody o teplotě 50 až 80 °C, poté se reakční směs míchá po dobu dvou až čtyř dnů při teplotě 50 až 80 °C, a následně je vzniklý produkt odfiltrován, promyt horkými použitými rozpouštědly a vysušen.
5. Použití platnatých oxalátokomplexů podle nároku 1 jako výchozích sloučenin pro přípravu analogicky substituovaných komplexů platiny v oxidačním stupni +IV.
6. Farmaceutický nebo farmakologický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství platnatých oxalátokomplexů podle nároku 1 a nebo farmaceutickou kompozici těchto platnatých oxalátokomplexů s jedním či více přijatelných nosičů a pomocných látek.
7. Farmaceutický nebo farmakologický prostředek podle nároku 6 pro použití v lékařství.
8. Použití farmaceutického nebo farmakologického prostředku podle nároku 7 jako léčiva pro léčbu nádorových onemocnění.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090257A CZ302623B6 (cs) | 2009-04-22 | 2009-04-22 | Oxalátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
| PCT/CZ2009/000135 WO2010121575A1 (en) | 2009-04-22 | 2009-11-10 | Oxalato complexes of platinum |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090257A CZ302623B6 (cs) | 2009-04-22 | 2009-04-22 | Oxalátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2009257A3 true CZ2009257A3 (cs) | 2010-11-03 |
| CZ302623B6 CZ302623B6 (cs) | 2011-08-03 |
Family
ID=41728440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20090257A CZ302623B6 (cs) | 2009-04-22 | 2009-04-22 | Oxalátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ302623B6 (cs) |
| WO (1) | WO2010121575A1 (cs) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041077B2 (ja) * | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体 |
| FR2741881B1 (fr) * | 1995-12-01 | 1999-07-30 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques |
| US6703395B2 (en) | 1998-03-04 | 2004-03-09 | Institute Of Experimental Botany Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Cyclin dependent kinase inhibitor |
| CZ294535B6 (cs) | 2001-08-02 | 2005-01-12 | Ústav Experimentální Botaniky Avčr | Heterocyklické sloučeniny na bázi N6-substituovaného adeninu, způsoby jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující |
| CZ294668B6 (cs) * | 2001-12-10 | 2005-02-16 | Pliva Lachema A. S. | Způsob výroby oxaliplatiny |
| DE10226592B4 (de) * | 2002-06-14 | 2004-07-29 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Tumorhemmende Platin(II)-oxalato-Komplexe |
| SI1789427T1 (sl) * | 2004-09-01 | 2009-10-31 | Platco Technologies Proprietar | Priprava kompleksov platine(II) |
| WO2007085957A1 (en) | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparation of platinum (ll) complexes |
-
2009
- 2009-04-22 CZ CZ20090257A patent/CZ302623B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2009-11-10 WO PCT/CZ2009/000135 patent/WO2010121575A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010121575A1 (en) | 2010-10-28 |
| CZ302623B6 (cs) | 2011-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2736097C (en) | Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity | |
| EP0679656B1 (en) | Improvements in platinum complexes | |
| Bashiri et al. | Potent antiproliferative active agents: novel bis Schiff bases and bis spiro β-lactams bearing isatin tethered with butylene and phenylene as spacer and DNA/BSA binding behavior as well as studying molecular docking | |
| US20020013306A1 (en) | Terpyridine-platinum(ii) complexes | |
| AU2010339444A1 (en) | Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds | |
| BRPI0923786B1 (pt) | Compostos 5,6-dihidro~6-fenilbenzo(f) isoquinolina-2- amina substituídos e composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos | |
| Ashraf et al. | Synthesis of aryl linked binuclear silver N-heterocyclic carbene complexes, DNA interaction study and biological potentials | |
| WO2020118116A1 (en) | Heterocyclyl polymethine ir chromophores | |
| Sahu et al. | The structural characterization and biological activity of sulfamethoxazolyl-azo-p-cresol, its copper (II) complex and their theoretical studies | |
| Kumar et al. | Quaternary Ru (II) complexes of terpyridines, saccharin and 1, 2-azoles: effect of substituents on molecular structure, speciation, photoactivity, and photocytotoxicity | |
| Zhao et al. | Synthesis, characterization and biological activity of complexes of lanthanum (III) with 2-(1′-phenyl-2′-carboxyl-3′-aza-n-butyl)-1, 10-phenanthroline and 2-(1′-p-phenol-2′-carboxyl-3′-aza-n-butyl)-1, 10-phenanthroline | |
| Capes et al. | Quinol derivatives as potential trypanocidal agents | |
| CZ2009257A3 (cs) | Oxalátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| CN110128482B (zh) | 一种具有肿瘤靶向的新型Pt(IV)配合物的制备方法及其应用 | |
| CZ19706U1 (cs) | Oxalatokomplexy platiny s deriváty N6-benzyIadeninu | |
| DK157489B (da) | N-substituerede pyridiniumforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| CZ303009B6 (cs) | Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| CZ303417B6 (cs) | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| CZ302618B6 (cs) | Cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusoby jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| ITMI971594A1 (it) | Platino complessi cationici tetra- e penta-nucleari ad attivita' antitumorale | |
| HU193339B (en) | Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes | |
| Gershon et al. | 5-Nitro-8-quinolinols and their copper (II) complexes. Implications of the fungal spore wall as a possible barrier against potential antifungal agents | |
| CZ2011415A3 (cs) | Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu, zpusob jejich prípravy a pouzití techto komplexu jako léciv v protizánetlivé terapii | |
| CZ23204U1 (cs) | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii | |
| Lucero et al. | Synthesis, structural characterization and antitrypanosomal activity of ferrocenyl-based imines with (2 or 4)-nitrophenyl-2-furan group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190422 |