CZ19706U1 - Oxalatokomplexy platiny s deriváty N6-benzyIadeninu - Google Patents
Oxalatokomplexy platiny s deriváty N6-benzyIadeninu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ19706U1 CZ19706U1 CZ200921140U CZ200921140U CZ19706U1 CZ 19706 U1 CZ19706 U1 CZ 19706U1 CZ 200921140 U CZ200921140 U CZ 200921140U CZ 200921140 U CZ200921140 U CZ 200921140U CZ 19706 U1 CZ19706 U1 CZ 19706U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- cycloalkenyl
- cycloalkyl
- heteroaryl
- cycloheteroalkyl
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 78
- NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N N-benzyladenine Chemical class N=1C=NC=2NC=NC=2C=1NCC1=CC=CC=C1 NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title description 7
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 title description 2
- -1 cycloheteroalkyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- MUTQTHUBSRXFQO-UHFFFAOYSA-L oxalate;platinum(2+) Chemical class [Pt+2].[O-]C(=O)C([O-])=O MUTQTHUBSRXFQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005026 carboxyaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 14
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 6
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 6
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- WRKDNJQBWFMBHS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2C(C)C WRKDNJQBWFMBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MLCJWRIUYXIWNU-OWOJBTEDSA-N (e)-ethene-1,2-diamine Chemical compound N\C=C\N MLCJWRIUYXIWNU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- HUPWWOTYHSMCEW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2C(C)C HUPWWOTYHSMCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004294 195Pt NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XEFUFVXONNYENZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2C(C)C XEFUFVXONNYENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical class NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- NSQQTIIWZCVMRW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(C(C)C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 NSQQTIIWZCVMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- FRGZCWSUTYKXPB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CNC=2C=3N=CN(C=3N=C(Cl)N=2)C(C)C)=C1 FRGZCWSUTYKXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001030696 Homo sapiens F-box/WD repeat-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 238000006229 Nazarov cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000435574 Popa Species 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCPTVXCMROGZOL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O QCPTVXCMROGZOL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 102000050443 human FBXW11 Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CNC1CCN(C)CC1 XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložené technické řešení, spadající do oblasti léčiv nádorových onemocnění na bázi platiny, se týká oxalátokomplexů platiny s deriváty N6-benzyladeninu s popisem způsobu jejich přípravy vycházejícího z M2[Pt(ox)2] xH2O, kde M je atom Η, K, nebo Na, a jejich použití v lékařské praxi jako léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto komplexy obsahují jako účinnou látku. Dosavadní stav techniky
Oxalátokomplexy platiny představují významnou skupinu látek, jež má díky [(lR,2R)-l,2-diaminocvklohexan-N,N']-(oxaláto-O,O')-platnatému komplexu {oxaliplatina} obecného vzorce (A) io využití v praxi. Společně s c/s-diamindichlorido-platnatým komplexem (cisplatina) obecného vzorce (B) a diamin-l,l'-cyklobutandikarboxyláto-platnatým komplexem (karboplatina) obecného vzorce (C) patří mezi léčiva na bázi platiny užívané jako účinné složky farmaceutických kompozic v protinádorové terapii.
NH3X ZCI Pt nh3 z XC1 B
Syntéza oxaliplatiny je popsaná např. v (Kidani, Y.; ínagaki, K. J. Med. Chem., 1978, 21, 13151318}, patentu US 4 169 846 nebo patentu CZ 294 668 a zahrnuje tři základní kroky znázorněné ve schématu 1,
K2PtCI4 + dach -> [Pt(dach)Cl2] (1) [Pt(dach)Cl2] + Agr [Pt(dach)(H2O)2]2+ + AgCl (2) [Pt(dach)(H2O)2]2* + M2ox · nH,O —[Pt(dach)(ox)] (3)
Schéma 1 kde rovnice (1) je příprava e«?-[Pt(dach)Cl2] reakcí tetrachloroplatnatanu draselného, K2PtCl4, s(lR,2R)-l,2diaminocyklohexanem (dach) ve vodném prostředí, (2) je reakce připraveného eri-[Pt(dach)Cl2] se stříbrnou solí anorganické kyseliny (např. AgN(T) ve vodě za vzniku diaqua-komplexu typu ci5-[Pt(dach)(H2O)2]2+, (3) je reakce cri-[Pt(dach)(H2O)2]2* s kyselinou šťavelovou nebo alkalickým šťa ve lanem ve vodě, čímž je získán finální produkt o složení [Pt(dach)ox].
Předložené platnaté oxalátokomplexy s deriváty N6-benzy laděn inu (L) navazují na dříve publikované komplexy platiny obecného složení <ris-[Pt(L)2Cl2], ve kterých jsou jako odstupující ligandy vázány chloridové ionty, jak je popsáno v publikacích (Trávníček, Z; Maloň, M.; Zatlou30 kal, M.; Doležal, K.; Strnad, M.; Marek, J. J. Inorg. Biochem. 2003, 94, 307-316, Maloň, M.; Trávniček, Z; Marek, R. Strnad, M, J. Inorg. Biochem. 2005, 99, 2127-2138; Szučová, L; Trávniček, Z; Zatloukal, M.; Popa, 1. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 479-491; Szučová, L; Trávníček, Z;
- 1 CZ 19706 Ul
Popa, L; Marek, J. Polyhedron 2008, 27, 2710-2720). Konkrétně byly použity následující deriváty N6-benzyladeninu: 2-chlor-N6-benzyl-9-isopropyladenin (Ll), 2-chlor-N6-(2-methoxybenzyl)9-isopropyladenin (L2), 2-chlor-N6-(4-methoxybenzyl)-9-isopropyladenin (L3\ 2-(R)-(l-ethyl-2hydroxyethylamino)-N6-benzyl-9-isopropyladenin (roskovitin; L4), 2-(3-hydroxypropyl-amino)-N65 benzyl-9-isopropyladenin (bohemin; L5), 2-(2-hydroxyethylamino)-N6-benzyl-9-methyladenin (olomoucin; L6), 2-(2-hydroxyethylannno)-N6-benzyl-9-isopropyladenin (isopropylolomoucin; L7K 2-(R)-(l-ethyl-2-hydroxyethylamino)-N6-(3-hydroxybenzyl)-9-isopropyladenin (L8), 2-(R)-(lisopropyl-2-hydroxyethylamino)-N6-(3-hydroxybenzyl)-9-isopropyladenin (L9).
Uvedené organické sloučeniny jsou odvozeny od rostlinného hormonu 6-benzylaminopurinu (N6io benzyladeninu) popsaného v patentu CZ 294 535. Deriváty s rozličnými aminoalkoholy v poloze
C2 purinového cyklu a s alkylovými substituenty v poloze N9 purinového skeletu patří do skupiny inhibitorů cyklin dependentních kináz (CDK-inhibitory), u kterých byla zjištěna výrazná in vitro i in vivo cytotoxická aktivita, což je popsáno v (Meijer, L.; Borgne, A.; Mulner, O.; Chong, J.P.J.; Blow, J.J.; Inagaki, N.; Inagaki, M.; Delcros, J.G.; Moulinoux, J.P. Eur. J. Biochem.
1997, 243, 527-536) nebo patentu US 6 703 395, Zástupce této skupiny organických látek - roskovitin - je v současné době v 2b fázi klinických testů na pacientech trpících plicním karcinomem, viz publikace (Benson, C.; Kaye, S.; Workman, P.; Garret, M.; Walton, M.; de Bono, J. Br. J. Cancer 2005, 92, 7-12). Na druhou stranu uvedené deriváty N6-benzyladeninu s atomem chloru v poloze C2 purinového cyklu do skupiny CDK-inhibitorů většinou nepatří, a jejich in vitro cytotoxická aktivita je obecně výrazně nižší. Analogicky, platnaté komplexy obecného složení c/s-[Pt(L)2Cl2] s CDK-inhibitory na bázi N6-benzyladeninu koordinovanými na centrální Pt(II) ion, vykazují vysokou in vitro cytotoxickou aktivitu. Naopak, pokud je v těchto komplexech na centrální Pt(II) ion koordinován cytotoxicky inaktivní N-donorový ligand na bázi N6benzyladenínu substituovaný atomem chloru v poloze C2 purinového cyklu, byly i dosud připra25 vené komplexy typu cis-[Pt(L)2Cl2] cytotoxicky inaktivní. Nej aktivnějším doposud připraveným platnatým komplexem s derivátem N6-benzyladeninu je fZ5-[Pt(L4)2Cl2], L4 = roskovitin, s hodnotami IC50 rovnajících se 1 μΜ na lidských nádorových buněčných liniích maligního melanomu (G-361), osteogenního sarkomu (HOS) a chronické myelogenní leukemie (K562). Roskovitin má v obdobném testu na uvedených nádorových liniích hodnoty ICS0 =19, 20, resp. 50 μΜ, cisplatina
3, 3, resp. 5 μΜ, a oxaliplatina 7, 7, resp. 8 μΜ, viz publikace (Maloň, M.; Trávníček, Z.; Marek,
R. Strnad, M. J. Inorg. Biochem. 2005, 99, 2127-2138).
Dosud byly připravené platnaté oxalátokomplexy s různými N-donorovými ligandy, např. se substituovaným 1,2-diaminocyklohexanem, jak je popsáno ve spise WO 03/106469 nebo stati (Habala, L.; Galanski, M.; Yasemi, A.; Nazarov, A.A.; von Keyserlingk, N.G.; Keppler, B.K. Eur.
J. Med. Chem. 2005, 40, 1149-1155), s amoniakem, viz (Rochon, F.D.; Melanson, R.; Macquet, J.P.; Belanger-Gariepy, F.; Beauchamp, A.L. Inorg. Chim. Acta, 1985, 108, 1-6), se substituovanou akridin oranží, viz (Bowler, B.E.; Ahmed, K.J.; Sundquist, W.I.; Hollis, L.S.; Whang, E.E.; Lippard, S.J. J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 1299-1306), s ethylen-l,2-diaminem (Battle, A.R.; Deacon, G.B.; Dolman, R.C.; Hambley, T.W. Aust. J, Chem., 2002, 55, 699), s bis(hydroxyethyl)ethylen-l,2-diaminem (Ku, Q.; Khokhar A.R.; Bear, J.L. Inorg. Chim. Acta, 1990, 178, 107-1II), 1,4-diaminocyklohexanem (Shamsuddin, S.; Takahashi, L; Siddik, Z.H.; Khokhar, K.H. J. Inorg. Biochem. 1996, 61, 291-301), se substituovaným 2-methylthioalkylimidazolem a 2-methylthioalkylpyridinem (patent WO 2007/085957 AI), hexamethyleniminem (Ali, M.S.; Thurston, J.H.; Whitmire, K.H.; Khokhar, K.H. Polyhedron 2002, 21, 2659-2666), s pipe45 ridinem a jeho deriváty (Mukhopadhyay, U.; Thurston, J.H.; Whitmire, K.H.; Siddik, Z.H.; Khokhar, K.H. J. Inorg. Biochem. 2003, 94, 179-185, Ali Khan, S.R.; Guzman-Jimenez, I.; Whitmire, K.H.; Khokhar, K.H. Polyhedron 2000, 19, 975-981, Ali Khan, S.R.; Guzman-Jimenez, I.; Whitmire, K.H.; Khokhar, K.H. Polyhedron 2000, 19, 983-989, Sen, V.D.; Golubev,
V. A.; Volkova, L.M.; Konovalova, N.P. J.lnorg. Biochem. 1996, 64, 69-77), s morfolinoethyl50 aminem (Chen, X.; Xie, M.; Liu, W.; Ye, Q.; Yu, Y.; Hou, S.; Gao, W.; Liu, G. Inorg. Chim.
Acta 2007, 360, 2851-2856), s histaminem (Chen, X.Z.; Ye, O.S.; Lou, L.G.; Xie, M.J.; Liu,
W. P.; Yu, Y.; Hou, S.Q. Arch. Pharm., 2008, 341, 132-136), s homopiperazinem (Ali, M.S.; Powers, C.A.; Whitmire, K.H.; Guzman-Jimenez, I.; Khokhar, A.R. J. Coord. Chem., 2001, 52, 273-287), nebo s 2-aminoalkoholy (Meelich, M.; Galanski, M.; Arion, V.B.; Keppler, B.K. Eur. J.
- 2 CZ 19706 Ul lnorg. Chem. 2006, 2476-2483). Přípravy veškerých výše uvedených platnatých oxalátokomplexů vychází z přípravy oxaliplatiny popsané výše. Některé z těchto komplexů pak byly podrobeny in vitro testům cytotoxické aktivity na různých nádorových liniích a např. některé z komplexů se substituovaným 1,2-diamÍnocyklohexanem předčily svoji cytotoxicitou oxaliplatinu. Oxaláto5 komplexy s ethylen-1,2-diaminem, /ranó-3,4-diamino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l -oxylem, nebo 1-methyl-4-(methylamino)piperidinem pak byly v in vitro testech aktivnější, než analogické platnaté komplexy s jinou odstupující skupinou, než je oxalát.
Podstata technického řešení
Oxalátokomplexy platiny v oxidačním stupni +Π a jejich krystal osol váty zahrnující strukturní io motiv (I) nebo obecného vzorce (II) vyjádřeného strukturním vzorcem [Pt(L)2(ox)J nebo obecného vzorce (III) vyjádřeného strukturním vzorcem [Pt(L)(L')(ox)], kde symboly LaL' představují deriváty N6-benzyladeninu obecného vzorce (IV) vázaného na atom platiny základního motivu (V)
přes libovolný atom dusíku adeninu nezávisle vybraný z atomů NI, N3, N6, N7 nebo N9, v závislosti na míře substituce molekul, kde jsou substituenty Rl, R2 a R3 nezávisle vybrány ze skupiny:
atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cyklo20 heteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, funkční skupina a NR'R skupina, v níž R' a R nezávisle na sobě symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cyklo25 alkenyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl a funkční skupinu, kde termín:
-3 CZ 19706 Ul
- halogen představuje atom fluoru, bromu, chloru, nebo jodu,
- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovo5 díkový řetězec z až 18, především pak z 1 až 8 atomů uhlíku,
- alkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku, i o - alkynyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomu uhlíku,
- cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 12, především pak ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně kondenzovaných cyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl,
- cykloheteroalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem zo uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra,
- cykloalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- cykloheteroalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloheteroalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, atomem uhlíku a heteroatomem, nebo dvěma heteroatomy,
- aryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje skupinu obsahující alespoň jeden aro30 matický kruh,
- heteroaryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje pěti- až dvanáctičlenný, především pak pěti- až šestičlenný aromatický kruh s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra, a to heteroarylu kondenzovaného s jedním nebo více cykly nezávisle vybranými ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl,
-funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, cykloalkylamino, cykloheteroalky lamino, cykloalkenylamíno, cykloheteroalkenyl40 amino, arylamino, heteroarylamino, acylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, aryloxy, kyano, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl, arylkarboxy, karboxyaryl, hydroxyamino, acyl, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfínyl, sulfamido, thio, alkylthio, arylthio, merkapto, karbamoyl,
- substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný cykloalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, sub45 stituovaný aryl a substituovaný heteroaryl jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl, heteroaryl a funkční skupina.
-4CZ 19706 Ul
Další podstatou technického řešení jsou krystalosolváty platnatých oxalátokomplexů, kde u sloučenin obecného složení [Pt(L)2(ox)] · xSolv nebo [Pt(L)(L')(ox)] ' xSolv udává (x) počet krystalových molekul, především 1 až 6, a (Solv) je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent, obvykle vybrána ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, Ν,Ν'-dimethylformamid, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
Nedílnou podstatou technického řešení je farmaceutický nebo farm ako logický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství platnatých oxalátokomplexů a nebo farmaceutickou kompozici těchto platnatých oxalátokomplexů s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami i o pro použití v lékařství jako léčiva pro léčbu nádorových onemocnění.
Přehled obrázků na připojených výkresech
Konkrétní příklady provedení technického řešení j sou doloženy připojenými výkresy, kde:
- obr. 1 je IR spektrum (oblast 400 až 4 000 cm'1 provedena technikou KBr tablet) bis(oxaláto)platnatanu draselného dihydrátu, K2[Pt(ox)2] · 2H2O - viz obr. 1A a bis[2-(R)-(l-ethyl-2-hydroxy15 ethyl)amino-N6-benzyl-9-isopropyladenin]-(oxaláto-O,O')-platnatého komplexu, [Pt(L4)2(ox)J viz obr. IB,
- obr. 2 je molekulová struktura komplexu [Pt(L2)2(ox)j vyřešená užitím monokrystalové rentgenové strukturní analýzy, a
- obr. 3 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Pt(L]2)2(ox)] · 4H2O metodami 2o termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA).
Příklady provedení technického řešení
V následující části je technické řešení doloženo, nikoli však limitováno, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah technického řešení je pak jednoznačně limitován nároky na ochranu.
V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány následujícími fyzikálně25 chemickými metodami:
- elementární analýza s procentovým zastoupením prvků C, H a N,
- měření molámí vodivosti roztoků komplexů v DMF,
- infračervená spektroskopie (IR), kde oblast 400 až 4 000 cm'1 provedena technikou KBr tablet a oblast i 50 až 600 cm 1 provedena Nujolovou technikou,
- nukleární magnetická rezonance (NMR) - lH, 13C, 195Pt, ’Η-’Η gs-COSY, ‘H-^C gs-HMQC, lH,3C gs-HMBC a H-1SN gs-HMBC experimenty,
- termická analýza s metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA), a
- monokrystalová rentgenová strukturní analýza.
Technické řešení využívá bis(oxaláto)platnatan draselný dihydrát, K2[Pt(ox)2] · 2H2O, jako 35 výchozí platnatou sloučeninu. Uvedená sůl je komerčně dostupná (Aldrich), nebojí lze jednoduše připravit upraveným postupem (Krogmann, K; Dodel, P., Chem. Ber. Reci, 1966, 99, 3402) reakcí tetrachloroplatnatanu draselného s pěti molámími ekvivalenty šťavelanu draselného monohydrátu podle schématu 2.
K2PtCl4 + 5 K2ox · H2O > K2[Pt(ox)2] · 2H2O °C 3 thy
Schéma 2
-5CZ 19706 Ul
Tato reakce probíhá v destilované vodě při teplotě 70 °C po dobu tří dnů. Během této doby se vytvoří světlezelený produkt, který je po odsátí a promytí 70 °C horkou destilovanou vodou rekrystalizován. Rekrystalizace poskytuje světle zelené jehlicovité krystalky K2[Pt(ox)2] - 2H2O.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) 5 pro C4OgK2Pt 2H2O: C, 9.9 (10.1); H, 0.8 (0.9)%. IR 568, 457, 375, 330, 166. IR (νκΒ/cm'1): 3563, 3479, 3338, 3236, 2774, 2477, 1709, 1673, 1386, 1235, 901, 826, 570, 465. 13C NMR (D2O, SiMe4, ppm): δ 167.87 (Cl9, C20).
Příklad 1: Syntéza bis(2-chlor-N6-benzyl-9-isopropyladenin)-(oxaláto-0,0')-platnatého komplexu, [Pt(L])2(ox)] io Dva molámí ekvivalenty (2 mmol) 2-chlor-N6-benzyl-9-isopropyladeninu (L|) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molámím ekvivalentem (1 mmol) K2[Pt(ox)2] · 2H2O rozpuštěného v minimálním množství horké destilované vody teploty 70 °C podle schématu 3.
Schéma 3
Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 70 °C. Světle šedý produkt, [Pt(L,)2(ox)] se znázorněním včetně číslování atomů v jednotlivých molekulách podle schématu 4, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a následně vysušen při teplotě 40 °C.
Cl
Cl
Schéma 4
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C32H32Nio04Cl2Pt: C, 43.4 (42.9); H, 3.6 (3.5); N, 15.8 (15.3)%. AM (DMF roztok, S cm2 mol1): 0.4. IR (vN^t/cm'1): 570, 541, 524, 499, 467, 453, 432, 398, 362, 335, 309, 280, 270, 227, 213. IR (vKa/cm1): 3330, 3102, 3063, 3030, 2981, 2937, 2881, 1713, 1672, 1618, 1582, 1540, 1488, 1456, 1409, 1377, 1347, 1321, 1227, 1164, 1136, 1107, 1071, 1029, 977, 936, 889, 811, 784, 752, 721,
-6CZ 19706 Ul
700, 668, 638, 600, 572, 542, 523, 490, 467, 405. ]H NMR (DMF-d7, SiMe4, ppm): δ 9.14 (t, 6.2, N6H, 1H), 9.00 (s, C8H, 1H), 7.48 (dd, 8.1, 1.6, C11H, C15H, 2H), 7.29 (m, C12H, C13H, C14H, 3H), 4.89 (d, 6.4, C9H, 2H), 4.84 (sep, 6.8, C16H, 1H), 1.57 (d, 6.8, C17H, C18H, 6H). !3C NMR (DMF-řZ7, SiMe4, ppm): δ 165.94 (C19, C20), 155.23 (C6), 153.96 (C2), 149.94 (C4),
144.31 (C8), 139.27 (CIO), 129.00 (Cl2, C14), 128.16 (Cil, Cl5), 127.62 (Cl3), 116.87 (C5),
49.84 (Cl6), 45.07 (C9), 21.99 (Cl7, 08). 15N NMR (DMF-<f7, ppm): δ 232.2 (NI), 224.3 (N3), 185.5 (N9), 128.2 (N7),99.1 (N6). 195Pt NMR (DMF-d7, K2PtCl4, ppm): δ 1685.
Příklad 2: Syntéza bis[2-chloro-N6-(2-methoxybenzyl)-9-isopropyladenin]-(oxaláto-O,O')platnatého komplexu, [Pt(L2)2(ox)] io Dva molámí ekvivalenty 2-chlor-N6-(2-methoxybenzyl)-9-isopropyladeninu (L2) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molámím ekvivalentem K2[Pt(ox)2] - 2H2O rozpuštěného v minimálním množství 70 °C horké destilované vody podle schématu 2. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 70 °C. Světle šedý produkt, [Pt(L2)2(ox)j podle schématu 5,
který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a následně vysušen při teplotě 40 °C. Rekrystalizací komplexu [Pt(L2)2(ox)] v
Λ'Λ '-dimethylformamidu byly získány krystaly vhodné pro monokrystalovou rentgenovou strukturní analýzu. Molekulová struktura komplexu [Pt(L2)2(ox)] je znázorněna na obrázku 2.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C34H36Ni0O6Cl2Pt: C, 43.1 (42.8); H, 3.8 (3.9); N, 14.8 (14.4)%. ÁM (DMF roztok, S cm2 mol'1): 0.0. IR (ν^αη1): 565, 542, 531, 491, 465, 440, 410, 368, 354, 342, 295, 286, 220. IR (vKBÚcm1): 3345, 3109, 3057, 2980, 2939, 2885, 2832, 1723, 1670, 1621, 1583, 1540, 1492, 1463, 1439, 1407, 1348, 1320, 1243, 1165, 1118, 1074, 1027, 977, 940, 891,811,785, 755,666, 636,613,575,532, 494, 463. 195Pt NMR(DMF-</7) K2PtCl4, ppm): δ-1686.
Příklad 3: Syntéza bis[2-chlor-N6-(2,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladenin]-(oxalátoO,O')-platnatého komplexu, [Pt(Lt o)2(ox)]
Dva molámí ekvivalenty 2-chlor-N6-(2,4-dimethoxybenzyl)-9-ísopropyladeninu (Lm) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molámím ekvivalentem K2[Pt(ox)2] · 2H2O rozpuštěného v minimálním množství 70 °C horké destilované vody podle schématu 2. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 70 °C. Po odpaření části rozpouštědel se vytvořil světle šedý produkt, [Pt(Li0)2(ox)] dle schématu 6.
-7CZ 19706 Ul
Schéma 6
Tento byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a vysušen při teplotě 40 °C.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C3frH4oN1008Cl2Pt: C, 43.0 (42.9); H, 4.0 (3.8); N, 13.9 (13.8)%. AM (DMF roztok, S cm2 mol1): 2.1. IR (vNujoi/cm1): 571, 540, 461, 429, 395, 360, 306, 285, 262, 224. IR (ν^αη1): 3434, 3127, 3064, 2978,2933,2852,2838,1720,1670, 1619, 1587,1539, 1508,1486, 1463,1439, 1417,1408, 1347, 1319, 1290, 1233, 1209, 1158, 1129, 1115, 1072, 1036, 978, 937, 891,812, 785, 667, 636, io 573,521,466.
Příklad 4: Syntéza bis[2-chlor-N6-(3,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladenin]-(oxalátoO,O')-platnatého komplexu, [Pt(Ln)2(ox)]
Dva molámí ekvivalenty 2-chlor-N6-(3,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladeninu (Ln) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molámím ekviva15 lentem K2[Pt(ox)2] 2H2O rozpuštěného v minimálním množství 70 °C horké destilované vody podle schématu 2. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 70 °C. Po odpaření části rozpouštědel se vytvořil světle Šedý produkt, [Pt(Ln)2(ox)] podle schématu 7.
-8CZ 19706 Ul
Tento byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a vysušen při teplotě 40 °C.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C36H4oNiGOsCl2Pt: C, 43.0 (43.0); H, 4.0 (4.3); N, 13.9 (13.9)%. AM (DMF roztok, S cm2 mol-1): 1.6. IR (v^o/cní1): 584, 568, 543, 525, 452, 430, 398, 357, 302, 273, 215. IR (Wcm’1): 3433,
3123, 3062, 2979, 2937, 2836, 1724, 1669, 1620, 1583, 1538, 1516, 1485, 1464, 1419, 1347, 1320, 1267, 1236, 1158, 1140, 1072, 1027, 941, 891, 811, 785, 766, 669, 639, 572, 552, 522,
467.
Příklad 5: Syntéza bis[2-chlor-N6-(3,5-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladenin]-(oxalátoio O,O')-platnatého komplexu tetrahydrátu, [Pt(L!2)2(ox)] 4H2O
Dva molámí ekvivalenty 2-chlor-N6-(3,5-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladeninu (L!2) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molámím ekvivalentem K2[Pt(ox)2] * 2H2O rozpuštěného v minimálním množství 70 °C horké destilované vody podle schématu 2. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě
70 °C. Po odpaření části rozpouštědel se vytvořil světle šedý produkt, [Pt(Li2)2(ox)] ' 4H2O podle schématu 8.
Tento byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a vysu2o šen při teplotě 40 °C. Termogram znázorňující průběh termické analýzy (metody termogravimetrie, TG, a diferenční termické analýzy, DTA) komplexu [Pt(L!2)2(ox)J * 4H2O je předložen na obrázku 3.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C36H4oNH)OaCl2Pt · 4H2O: C, 40.1 (40.0); H, 4.5 (4.4); N, 13.0 (13.5)%. AM (DMF roztok, S cm2 mol1): 1.9. IR (v^cm'): 595, 568, 540, 523, 501, 469, 438, 409, 397, 351, 321, 310, 293, 272, 241. IR (vo/cm'1): 3334, 3272, 3144, 3097, 2978, 2937, 2839, 1712, 1677, 1620, 1539, 1461, 1426, 1411, 1385, 1368, 1341, 1322, 1284, 1229, 1199, 1156, 1095, 1060, 1022, 988, 939, 893, 868, 839, 812, 785, 681, 668, 635, 615, 568, 540, 523, 469, 436.
Příklad 6: Syntéza bis[2-(R)-(l-ethyl-2-hydroxyethyl)amino]-N6-benzyl-9-isopropyl-ade30 nin]-(oxaláto-0,0')-platnatého komplexu, [Pt(L4)2(ox)]
Dva molámí ekvivalenty 2-(R)-(l-ethyl-2-hydroxyethyl)amino-N6-benzyl-9-isopropyl-adeninu (L4) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molárním ekvivalentem K2[Pt(ox)2] 2H2O rozpuštěného v minimálním množství 70 °C horké destilované vody podle schématu 2. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří
-9 CZ 19706 Ul dnů při teplotě 70 °C. Po odpaření části rozpouštědel se vytvořil světle šedý produkt, [Pt(L4)2(ox)] podle schématu 9.
Tento byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a vysušen pri teplotě 40 °C.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C^NnOePt: C, 48.4 (48.3); H, 5.3 (5.7); N, 16.9 (16.9)%. IR (^on1): 570,544, 526,507,491. 484, 465, 403, 355, 332, 306, 263. IR (Wcm1): 3365, 3120, 3064, 3030, 2965, 2932, 2875, 1718, ío 1681, 1611, 1544, 1519, 1494, 1419, 1356, 1268, 1212, 1134, 1084, 1059, 810, 785, 754, 737,
700, 668, 635, 600, 571, 526, 471, 417, 404.
Příklad 7: In vitro cytotoxická aktivita nových látek na lidských nádorových liniích
Pro stanovení cytotoxické aktivity připravených komplexů byla použita mikrotitrační analýza využívající Calcein acetoxymetyl (AM). Testem jsou detekovány životaschopné buňky, přičemž jejich počtu odpovídá množství zredukovaného Calceinu AM. In vitro testy cytotoxické aktivity byly provedeny na následujících lidských nádorových buněčných liniích: prsního adenokarcinomu (MCF-7), chronická myelogenní leukemie (K562). Linie byly udržovány v plastikových lahvích v DMEM médiu (5 g/1 glukózy, 2 mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 mg/ml streptomycinu, 10 % fetálního telecího séra a hydro genuhličitanu sodného) pro buněčné kultury.
Suspenze buněk (ca 1.25 χ 105 buněk ml'1) byly rozpipetovány po 80 μΐ na devadesátišesti jamkové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány pri 37 °C v CO2 atmosféře po dobu 24 hodin. Testované platnaté oxalátokomplexy byly předrozpuštěny v XA-dimetylformamidu, naředěny na koncentrace 0,2 až 25,0 μΜ a přidány k preinkubované suspenzi nádorových buněk. Směsi byly následně inkubovány po dobu 72 h při teplotě 37 °C, 100% vlhkosti a v atmosféře CO2.
Poté byl přidán roztok Calceinu AM a následovala inkubace po dobu 1 hodiny. Fluorescence (F) živých nádorových buněk byla měřena pri 485/538 nm (excitace/emise) pomocí přístroje Labsystem FIA Fluoroscan Ascent (Microsystems). Procento živých nádorových buněk (A) bylo vypočteno dle vztahu:
A - —Ϊ—100 [%] ^kontrola
- 10CZ 19706 Ul
Koncentrace testovaných komplexů (μΜ) letální pro 50 % vložených nádorových buněk (inhibiční konstanta IC50) byly vypočteny z dávkových křivek a jsou uvedeny v Tabulce 1.
Ke stanovení in vitro cytotoxicity připravených sloučenin vůči lidské nádorové linii HOS (osteosarkom) byl také použit MTT test. Metoda je založena na schopnosti metabolicky aktivních bu5 něk redukovat žlutou sůl 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromid (MTT) za vzniku modrého formazanového barviva. Jelikož k této přeměně dochází pouze v živých buňkách, lze tímto způsobem stanovit cytotoxicitu různých chemických látek. V rámci buňky jsou za redukci zodpovědné mitochondriální dehydrogenasy. Vznikající formazanové barvivo je nerozpustné a je následně kvantifikováno po rozpuštění v DMSO s amoniakem za použití klasického io spektrofotometru (ELISA reader).
Tabulka 1 Koncentrace testovaných komplexů (IC5o, μΜ) letální pro 50 % vložených nádorových buněk
| 1 | MCF-7 a | K562 a | HOS b |
| ![Pt(Li)2(ox)] | >25 | 19 | 6.3 | |
| ![Pt(L2)2(ox)] ; | 15 | 9 í | i 4.5 í |
| [Pt(Lio)2(ox)] | nt | nt | ! 3.8 |
| ![Pt(Ln)2(ox)] | nt | nt | 1 7.6 |
| |[Pt(L4)2(ox)] | nt | nt | Η 30.4 |
| L, | Γ >50 ‘ | , >50 c | nt 1 |
| !L2 | >50 c | i >50 ‘ | nt |
| ! L)0 | ! nt | nt | nt |
| ÍLn i | nt | nt | nt |
| íL4 | 15 d | 50 d | nt |
| ! cisplatin | llc | 1 5C | 37.2 |
! oxaliplatin ! 18c 9c í nt nt dosud netestováno
L,) 2-chlor-N6-benzyl-9-isopropyIadenin
U) 2-chlor-N6-(2-methoxybenzyl)-9-isopropyladenin
L») 2-chlor-N6-(2,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladenin
LU) 2-chlor-N6-(3,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladenin
Lj) 2-(R)-( 1 -ethyl-2-hydroxyethyl)amino-N6-(4-methoxybenzyl)-9-isopropyladenin aj AM test b) MTT test ci Trávníček, Z.; Szůčová, L.; Popa, I. J. Inorg. Biochem. 2007, 101, 477-492 dt Trávníček, Z.; Maloň, M.; Zatloukal, M.; Doležal, K.; Strnad, M.; Marek, J. J. Inorg.
Biochem. 2003, 94, 307-316.
Claims (4)
1. Oxalátokomplexy platiny v oxidačním stupni +11 a jejích krystalosolváty zahrnující strukturní motiv (I) nebo obecného vzorce (II) vyjádřeného strukturním vzorcem [Pt(L)2(ox)j nebo obecného vzorce (III) vyjádřeného strukturním vzorcem [Pt(L)(L')(ox)], kde symboly L a L' představují deriváty N6-benzyladeninu obecného vzorce (IV) vázaného na atom platiny základ30 ního motivu (V)
-11 CZ 19706 Ul přes libovolný atom dusíku adeninu nezávisle vybraný z atomů NI, N3, N6, N7 nebo N9, v závislosti na míře substituce molekul, kde jsou substituenty Rl, R2 a R3 nezávisle vybrány ze skupiny:
5 atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, funkční skupina a N-RR'' skupina, v níž R' a R'' nezávisle na sobě symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný
10 alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl a funkční skupinu, kde termín:
- halogen
15 představuje atom fluoru, bromu, chloru, nebo jodu,
- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak z 1 až 8 atomů uhlíku,
- alkenyl
20 jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- alkynyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovo25 díkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomu uhlíku,
- cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 12, především pak ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně kondenzovaných cyklů nezávisle vybraných ze
30 skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl,
- 12 CZ 19706 Ul
- cykloketeroalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra,
- cykloalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- cykioheteroalkenyi jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloheteroalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, atomem uhlíku a heteroatomem, nebo dvěma heteroatomy,
- aryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje skupinu obsahující alespoň jeden aromatický kruh,
- heteroaryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje pěti- až dvanáctičlenný, především pak pěti- až šestičlenný aromatický kruh s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra, a to heteroarylu kondenzovaného s jedním nebo více cykly nezávisle vybranými ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl,
-funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, cykloalkyíamino, cykloheteroalkylamino, cykloalkenyl amino, cykloheteroalkenylamino, arylamino, heteroarylamino, acylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, aryloxy, kyano, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl, arylkarboxy, karboxyaryl, hydroxyamino, acyl, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, sulfamido, thio, alkylthio, arylthio, merkapto, karbamoyl,
- substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný cykloalkenyl, substituovaný cykioheteroalkenyi, substituovaný aryl a substituovaný heteroaryl jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykioheteroalkenyi, aryl a heteroaryl substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl, heteroaryl a funkční skupina.
2. Krystalosolváty platnatých oxalátokomplexů podle nároku 1, vyznačující se tím, že u sloučenin obecného složení [Pt(L)2(ox)J · xSoív nebo [Pt(L)(L')(ox)J · xSolv udává (xj počet krystalových molekul, především 1 až 6, a (Solv) je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent, obvykle vybrána ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, ;V,.V'-dimethylformamid, dímethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně nebo v kombinaci uvedených sol vatových molekul.
3. Farmaceutický nebo farmako logický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství platnatých oxalátokomplexů podle nároku 1 a nebo farmaceutickou kompozici těchto platnatých oxalátokomplexů s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami.
4. Farmaceutický nebo farmakologický prostředek podle nároku 3 pro použití v lékařství jako léčivo pro léčbu nádorových onemocnění.
2 výkresy
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200921140U CZ19706U1 (cs) | 2009-04-22 | 2009-04-22 | Oxalatokomplexy platiny s deriváty N6-benzyIadeninu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200921140U CZ19706U1 (cs) | 2009-04-22 | 2009-04-22 | Oxalatokomplexy platiny s deriváty N6-benzyIadeninu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ19706U1 true CZ19706U1 (cs) | 2009-06-08 |
Family
ID=40749934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200921140U CZ19706U1 (cs) | 2009-04-22 | 2009-04-22 | Oxalatokomplexy platiny s deriváty N6-benzyIadeninu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ19706U1 (cs) |
-
2009
- 2009-04-22 CZ CZ200921140U patent/CZ19706U1/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Li et al. | Artemisinin derivatives bearing Mannich base group: synthesis and antimalarial activity | |
| BRPI0923786B1 (pt) | Compostos 5,6-dihidro~6-fenilbenzo(f) isoquinolina-2- amina substituídos e composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos | |
| AU2015311751B2 (en) | Compositions and methods for treating proliferation disorders | |
| JP2013516420A (ja) | 置換されたピロロ−アミノピリミジン化合物 | |
| PT93823B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| WO2020118116A1 (en) | Heterocyclyl polymethine ir chromophores | |
| PT679656E (pt) | Melhoramentos em complexos de platina | |
| SK286374B6 (sk) | Spôsob prípravy cis-komplexu platiny a cis-komplex platiny | |
| WO2012177852A1 (en) | Substituted imidazopyridinyl compounds | |
| CA2952992A1 (en) | Pyridino[1,2-a]pyrimidone analogue used as mtor/pi3k inhibitor | |
| JPH0366311B2 (cs) | ||
| MX2013014433A (es) | Composiciones y metodos para modular una cinasa. | |
| Sahu et al. | The structural characterization and biological activity of sulfamethoxazolyl-azo-p-cresol, its copper (II) complex and their theoretical studies | |
| CN101967127B (zh) | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和制备抗癌药物中的应用 | |
| Kumar et al. | Quaternary Ru (II) complexes of terpyridines, saccharin and 1, 2-azoles: effect of substituents on molecular structure, speciation, photoactivity, and photocytotoxicity | |
| ES2370986B1 (es) | Nuevos inhibidores de cxcr4 como agentes anti-vih | |
| CN113966331B (zh) | 含脲结构的三芳环化合物及其应用 | |
| CN102285934B (zh) | 螺环二烯酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CZ19706U1 (cs) | Oxalatokomplexy platiny s deriváty N6-benzyIadeninu | |
| CS252461B2 (en) | Method of 2-guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazoles production | |
| DK157489B (da) | N-substituerede pyridiniumforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| CN113264949A (zh) | 一类螺苯并噁嗪哌啶α,β-不饱和酮类衍生物的设计合成与应用 | |
| CZ303009B6 (cs) | Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| WO2009113569A1 (ja) | ベンゾ[a]フェノキサチン化合物を有効成分として含有する原虫疾患予防又は治療用医薬組成物 | |
| CZ2009257A3 (cs) | Oxalátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20090608 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20130422 |