CZ303417B6 - Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii - Google Patents
Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303417B6 CZ303417B6 CZ20110626A CZ2011626A CZ303417B6 CZ 303417 B6 CZ303417 B6 CZ 303417B6 CZ 20110626 A CZ20110626 A CZ 20110626A CZ 2011626 A CZ2011626 A CZ 2011626A CZ 303417 B6 CZ303417 B6 CZ 303417B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- platinum
- complexes
- azaindole
- ptcl
- iii
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N azain Natural products C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 17
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical class Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 7-azaindole halide Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000004476 mid-IR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- PKFDDUMFTQHVFY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CNC2=N1 PKFDDUMFTQHVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTIANIFSBYIGPA-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(I)=CNC2=N1 BTIANIFSBYIGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=CC2=C1 LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004294 195Pt NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 2
- KCAIFDMHSGERGA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC2=CC=CN=C2N1C1=CC=CC=N1 KCAIFDMHSGERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC(CN(C)C)=C(O)C(CN(C)C)=C1 AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWCCJGLTCQUZCU-UHFFFAOYSA-N 2-octylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCCCCCCCC(CN)CN HWCCJGLTCQUZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDGIJDCXIEXPF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CNC2=N1 VJDGIJDCXIEXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUEFMMVRXYVLBS-UHFFFAOYSA-N 4,4-diaminocyclohexan-1-ol Chemical class NC1(N)CCC(O)CC1 CUEFMMVRXYVLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZHTYOQWQEBLH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CC=NC2=C1C=CN2 LEZHTYOQWQEBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1C=CN2 HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLODJQNNSYVRH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(Cl)=CNC2=N1 DRLODJQNNSYVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIPGJYARDOQGDJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=C(I)C2=C1 GIPGJYARDOQGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- RKMRRTDJMYYIEL-KKQCNMDGSA-N C1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)O)N)N Chemical compound C1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)O)N)N RKMRRTDJMYYIEL-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 1
- 101100522123 Caenorhabditis elegans ptc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101150041109 Snph gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009916 Yoshida Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- SRNKZYRMFBGSGE-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CN=C21 SRNKZYRMFBGSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBLACDIKXKCJGF-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound NCC1CCC1CN ZBLACDIKXKCJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFAYPKGISTWLIZ-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)oxan-4-yl]methanamine Chemical compound NCC1(CN)CCOCC1 HFAYPKGISTWLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N azanide;platinum(2+) Chemical class [NH2-].[NH2-].[Pt+2] UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUBYASTGWKFHK-UHFFFAOYSA-N azepan-3-amine Chemical compound NC1CCCCNC1 WJUBYASTGWKFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHAUROKXNSHBAG-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCC1 GHAUROKXNSHBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001413 far-infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- WJKYOQDIQYJXSD-UHFFFAOYSA-N propan-1-imine Chemical compound CCC=N WJKYOQDIQYJXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Dichlorido komplexy platiny v oxidacním stupni +II a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv I obecného vzorce II nebo III a vyjádrené strukturními vzorci cis-[PtCl.sub.2.n.(L).sub.2.n.] II´ nebo cis-[PtCl.sub.2.n.(L)(L´)] III´, kde symboly L a L´ predstavují halogenderivát 7-azaindolu obecného vzorce IV vázaného na atom platiny pres libovolný atom dusíku nezávisle vybraný z atomu N1 nebo N7, kde substituenty R3, R4 a R5 odpovídají atomu chloru, bromu, nebo jodu.
Description
Dichlorido komplexy platiny s halogen deriváty 7-azaindolu, způsob jejich přípravy a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádořové terapii
Oblast techniky
Předložený vynález, spadající do oblasti léčiv nádorových onemocnění na bázi platiny, se týká dichlorido komplexů platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, jejich způsobu přípravy vycházejícího z M2[PtCU], kde M je atom Η, K, nebo Na, ajejich použití v lékařské praxi jako léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto komplexy obsahují jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Cis-dichlorido komplexy platiny představují významnou skupinu látek, jež má díky c/.s diamindichlorido-platnatému komplexu (cisplatina, vzorec A) využití v praxi, jelikož cisplatina je nejdéle a jedním z nejvíce používaných léčiv na bázi platiny představujících účinnou složku farmaceutických kompozic v protinádorové terapii. Uvedení cispiatiny do onkologické praxe vedlo k přípravě a studiu biologických vlastností tisíců koordinačních sloučenin platiny, přičemž méně než pět substancí úspěšně absolvovalo klinická studia a je v současné době celosvětově nebo jen v některých státech používáno k léčbě nádorových onemocnění. Obecně za druhou generaci léčiv na bázi platiny je možno považovat diamino-platnaté komplexy s tzv. odstupující skupinou odlišnou, resp. odstupujícími skupinami odlišnými, od dvou chloridových aniontů cispiatiny, třetí generace se pak od cispiatiny liší použitými aminy resp. použitým aminem. Klinicky používanými reprezentanty druhé a třetí generace léčiv na bázi platiny jsou diamin-l,l'-cyklobutandikarboxyláto-platnatý komplex (karboplatina'. vzorec B), resp. (1R,2R)-I,2~diaminocyklohexanoxaláto-platnatý komplex (oxaliplatina; vzorec C). Do fáze klinických testů byly přijaty taktéž /ra«5-izomery odvozené od cispiatiny nebo vícejademé komplexy platiny.
Dosud byly připraveny platnaté dichlorido komplexy s různými N-donorovými ligandy, které lze formálně považovat za deriváty cispiatiny. Při omezení se na ty substance, které jsou dostupné z publikované patentové literatury, jsou známy Pt(II)-dichlorido komplexy s následujícími Ndonorovými ligandy: s amino-substituovanými polycyklickými uhlovodíky (JP 3002191), se substituovaným aminopyrrotidinem (JP 5178872), s deriváty Z-xylopyranosideplatinum (JP 3127796), se substituovanými cykloalkany jako je např. l,2-bis(aminomethyl)cyklobutan (JP 2000795), s 1,4-diaminocyklohexanem (US 5 393 909), s kombinací substituovaného aminu (např. cyklického aminu) a NH5, nebo jeho mono- nebo dialkyl deriváty (US 5 665 771), s aminoalkylsubstítuovanými cykloalkylaminy (US 4 970 324, US 5 116 831), s 2—octyl-1,3—diaminopropanem (JP 62051693 A), s vícesubstituovanými deriváty pyrazolu (PL 381974; E. Budzisz, M. Miemicka, I-P. Lorenz, P. Mayer, E. Balcerczak, U. Krajewska, M. Rozalski, Eur. J. Med. Chem. 45, 2010, 2613 až 2621), s deriváty alkylendiaminu (JP 9025285), s 3,4-diamino 3.4dideoxy-£-xylopyranosou a 2,4-diamino-2,4-dideoxy-£-arabinopyranosou (JP 2223591), s 3aminoperhydroazepinem (JP 63307890, JP 63303988), s křemík-obsahujícími organokovovými diaminy (JP 63267794), s 2-alkyl-l,3-diaminopropanem (JP 63208597), s 2,3-disubstituovaným 1,4-diaminobutanem (JP 63203692), s diaminy, jako je např. l,l-bis(aminomethyl)-4-oxacyklo hexan (JP 63112591), s diaminocyklohexanoly jako je např ZJÁ-2,3—diamino( 1,2/3 )—cyclohexanol (JP 63017894, JP 61286396), s alkylendiaminy substituovanými na uhlíkovém řetězci i na dusíkových atomech (JP 62190192, JP 51263991), s aminoalkyl—substituovaným pyrimidinem (JP 60214795), s 1,2-diaminoademantanem (JP 5807999 4A), se stilbendaminem (JP 56103192), s diaminocyklopentanem (JP 55130992), s kombinací amoniaku a hydroxylaminu (CN 101134601; W. Liu, L. Lou, X. Chen, S. Hou, Q. Ye, Y. Yu, Arch Pharmacol. Res. 33, 2010, 807 až 811), s 5,7-d i substituovaným i deriváty l,2,4-triazol[l,5-a]pyrimidinu (PL 196310), skarboxylazodiaminem (JP 2028134), s ftw«-I-l,2-diamino-cyk1ohexanem (WO 0122915), a kombinací NH3 a primárního tricyklického aminu (např. 1-adamantylamin) CZ 288406).
Předložené platnaté dichlorido komplexy s halogeno-deriváty 7-azaindolu představují novou, v literatuře doposud nepopsanou, skupinu biologicky aktivních komplexů platiny. Vlastní 7-azaindol (Haza) reprezentuje základní strukturní jednotku, od které je odvozeno mnoho derivátů s výraznými biologickými vlastnostmi, které např. inhibují proteinové kinázy (US 20040198737, US 20110166175), působí protizánětlivé (US 20100216768), vykazují protivirovou aktivitu (US 20100239527), atd.
Komplexů platiny v oxidačním stupni +11 se 7-azaindolem a jeho deriváty bylo v literatuře popsáno několik a jako příklady je možno uvést: Toxicita a protinádorová aktivita (Yoshida-sarkom, osteosarkom, ADJ//C6A tumor, P388 lymfocytická leukémie) c/s-[PtCl2(Haza)2], cis-[PtCl2(Haza)2] a [Pt(oxXHaza)2] komplexů se 7-azaindolem (Haza) byla studována in vivo na myších. Lze konstatovat, že žádné výrazné protinádorové vlastnosti nebyly pozorovány, např. dichlorido komplex nevykazoval žádný cytotoxický efekt vůči uvedeným tumorům při dávkách 50 mg/kg, 600 mg/kg, 125 mg/kg, resp. 400 mg/kg (R. C. Harrison et al. Inorg. Chim. Acta 92, 1984, 43 až 46). U komplexu cís-[PtCI2(Haza)(NH3)] byla, společně sjeho /r««$-izomerem, studována in vitro protinádorová aktivita vůči A2780 lidským nádorovým buňkám - výsledná cytotoxická aktivita (IC50 — 3,6 μΜ a 6,0 μΜ pro cis-, resp. /rans-izomer) je nižší ve srovnání s cisplatinou, jejíž IC50 je pro daný test rovna 1,4 μΜ (E. J. New et al, J- Inorg. Biochem. 103, 2009, 1120 až 1125). J. Ruiz et al. (Dalton Trans. 39, 2010, 3290 až 3301) studoval jedno- a dvojjademé platnaté komplexy se 7-azaindolem, jako je např. [NBu4][Pt(C6F5)2(Haza)(aza)]-Haza nebo [Pt(dmba)(azaXdmso)j, z nichž druhý uvedený vykazuje submikromolámí cytotoxicitu vůči A2780 (IC50 = 0,34 μΜ) a T47D (IC50 = 0,53 μΜ) lidským nádorovým liniím (dmba = Ν,Νdimethylbenzy lamin).
Biologická aktivita pak nebyla dosud studována u následujících komplexních sloučenin s deriváty Haza: Komplexy se l-(difenylfosfin)-7-azaindolem popsané ve stati H. L. Milton et al. Inorg. Chem. Commun. 7 (2004) 1106 až 1108. Obdobné látky, kde jako Ν,Ρ-bidentátní ligand vystupuje kromě zmíněného l-(difenylfosfin)-7-azaindolu také l-(dipyrrolyIfosfín)—7—azaindol jsou popsány v práci A. D. Burrows et al. Dalton Trans. 2003, 4718 až 4730). Komplex [Pt(/V,JV-SiBNPA)Ph2] obsahuje triarylboronovou sloučeninu a A-(2'-pyridy])-7-azaindotyl (NPA) spojené tetraedrální silanovou skupinou (Z. M. Hudson et al. Chem. Eur. J. 15, 2009, 6131 až 6137). S. B. Zhao publikoval sérii prací s komplexy platiny s deriváty 7-azaindolu. Jsou popsány komplexy s ;Y-(2-pyridyl)-7-azaindolem (npa), jako je např. [Pt(npa)Me2] (S. B. Zhao et al. J. Am. Chem. Soc.. 129, 2007, 3092 až 3093), [Pt(.V,A-L)R2| komplexy, kde N,N-L představuje bis(7-azaindol— 1-yl) chelatující ligand s alifatickým nebo aromatickým linkerem spojujícím obě jednotky a Rje většinou methyl nebo fenyl (S. B. Zhao et al. Dalton Trans. 2008, 6953 až 6965, S. B. Zhao et al. Organometallics, 25, 2006, 5979 až 5989, S. B. Zhao et al. Organometallics 24, 2005, 3290 až 3296, D. Song, S. Wang, Organometallics 22, 2003, 2187 až 2189), obdobné komplexy, kde jsou v rámci Λζ/V-L ligandů dva 7-azaindoly spojeny SiMe3, SnMe3 nebo SnPh3 (S. B. Zhao et al. Organometallics 28, 2009, 2572 až 2582) a dvojjademé Pt(II)-komplexy {např. [Pt2(tpab)Me4]} obsahující l,2,4,5-tetrakis(5-(/?-C7Hi5Ph)-7-azaindol-l-y])benzen (tpab) (S. B. Zhao et al. Organometallics 29, 2010, 998 až 1003). [Pt(XA-L)Cl] komplexy, kde N,N-L představuje bis(7-azaindol-l-yl) ligand s aromatickým linkerem (fenyl nebo 4-bromfenyl), jsou popsány v D. Song et aí. Organometallics 20, 2001, 4683 až 4689). Dalšími publikovanými sloučeninami jsou [NBu4][Pt(C6F5)2Cl(Haza)] a [NBu.,J2[Pt2(p aza)2(C6Fs)4] (J. M. Casas et al.
-2 CZ 303417 B6
Inorg. Chem. 47, 2008, 8767 až 8775), nebo [NBu4] [{Pt(C6F5)3})(g-aza){Ag(pi)}], kde pi propanimin (J. M. Casas et al. Organometallics 21, 2002, 4560 až 4563). Deprotonizovaný 7azaindol vystupuje jako můstkující ligand ve dvojjademých komplexech publikovaných v práci S. W, Lai et al. Organometallics 18, 1999, 3991 až 3997 nebo J. A. Bailey et al. Inorg. Chem. 32,
1993, 369 až 370.
Z výsledků výše uvedených prací popisujících biologickou aktivitu komplexů platiny se 7-azaindolem je patrné, že koordinace organické molekuly nebo organických molekul, tj. Haza, na z hlediska biologické aktivity perspektivní motiv, jako je cZs-[PtCl2] nebo [Pt(ox)], nemusí nutně vést io ke vzniku komplexní sloučeniny vykazující výrazně biologické, např. protinádorové účinky.
Pokud však dojde ke vhodné změně složení komplexu, jako je popsaná substituce jedné molekuly
Haza za NH3 ve struktuře komplex u CM-[PtCl2(Haza)(NH3)], může tato vést k výraznému progresu biologických vlastností výsledného komplexu, v konkrétním případě zmíněné sloučeniny se jedná o in vitro cytotoxicitu. Úkolem předkládaného vynálezu je představit platnaté komplexy s halogeno-deriváty 7-azaindolu, u nichž modifikace molekuly 7-azaindolu vhodnou substitucí atomu vodíku za halogen výrazně modifikuje in vitro protinádorové vlastnosti výsledných komplexů platiny. Připravené sloučeniny pak stojí in vitro cytotoxicitou výrazně převyšují v současnosti klinicky používaná léčiva na bázi platiny, jako jsou cisplatina, karboplatina nebo oxaliplatina. Popsané komplexy tedy mohou představovat perspektivní protinádorová léčiva, která vznikla kombinací biologicky, v konkrétním případě pak protinádorové, neaktivních komponent.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou dichlorido komplexy platiny v oxidačním stupni +11 a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv I obecného vzorce II nebo lila vyjádřené strukturními vzorci c/s-[PtCl2(L)2] II' nebo czs-[PtCl2(L)(L')] ITI, kde symboly LaL' představují halogenderivát 7azaindolu obecného vzorce IV vázaného na atom platiny přes libovolný atom dusíku nezávisle vybraný z atomů NI nebo N7, kde jsou substituenty R3, R4 a R5 vybrány ze skupiny: chlor, brom nebo jod.
| ' XCI | v | u /C Pt LZ \c, |
| (1) | (II) | (III) |
(IV)
Další podstatou vynálezu jsou krystalosolváty platnatých dichlorido komplexů, kde u sloučenin 35 obecného složení č7.S’-[PtCl2(L)2J-xSolv nebo ďíí-[PtCI2(L)(L')]-xSolv udává x počet krystalových molekul 1 až 6 a Sol v je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent vybraných ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, NN1dimethylformamid, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně, nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
Také je podstatou vynálezu z působ přípravy platnatých dichlorido komplexů dle něhož se sloučenina obecného vzorce II nebo III připraví reakcí alkalického tetrachloridoplatnatanu nebo odpovídající kyseliny obecného složení M3[PtCl4], kde M zahrnuje především Η, K a Na, s halogenderivátém 7-azaindolu.
Ve výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce II nebo III připraví tak, že nejdříve spolu reagují dva molámí ekvivalenty halogenderi vátu 7-azaindolu rozpuštěného při teplotě 20 až 70 °C v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních nebo sekundárních alkoholů nebo acetonu, s jedním molámím ekvivalentem sloučeniny M2[PtCU], kde M představuje H, K nebo Na, rozpuštěné v minimálním množství horké vody o teplotě 20 až 90 °C, poté se reakční směs míchá po dobu dvou až čtyř dnů při teplotě 40 až 70 °C, a následně je vzniklý produkt odfiltrován, promyt horkými použitými rozpouštědly a vysušen.
Nedílnou podstatou vynálezu je farmakologický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství platnatých dichlorido komplexů, anebo farmaceutickou kompozici platnatých dichlorido komplexů s jedním či více přijatelných nosičů a pomocných látek.
io Konečně je podstatou vynálezu použití dichlorido komplexů platiny pro výrobu léčiv pro léčbu nádorových onemocnění.
Přehled obrázků na výkresech
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kde:
- obr. 1 je IR spektrum (oblast 400 až 4000 cm-1 provedena technikou ATR) cis— [PtCl2(L3)2]-0,75EtOH komplexu,
- obr. 2 je molekulová struktura komplexu c/5-[PtCl2(Lé)2]’DMF vyřešená užitím monokrysta20 love rentgenové strukturní analýzy, molekula DMF není pro přehlednost zobrazena a
- obr. 3 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu c/.s [PtC 12(L3)2] -0,75EtOH metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA)
Příklady provedení vynálezu
V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně limitován patentovými nároky,
V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány následujícími fyzikálněchemickými metodami:
* elementární analýza (Flash 2000 CHNS, Thermo Scientific);
* infračervená spektroskopie, kde byly oblasti 150 až 600 cm“' (far-IR) a 400 až 4000 cm”1 (mid-IR) provedeny technikou ATR (Nexus 670 FT-IR, Thermo Ni co let);
* nukleární magnetická rezonance (NMR) DMF-J7 roztoků komplexů - ]H, I3C, 195Pt, 'H-!H gs-COSY, 'H-l3C gs-HMQC, ]H-,3C gs-HMBC a 'H-,5N gs-HMBC experimenty (400 MHz NMR spectrometer, Varian);
* termická analýza s metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA) (Exstar TG/DTA 6200 thermal analyzer (Seiko Instruments);
* mono krystalová rentgenová strukturní analýza (Xcalibur™2 difraktometr, Sapphire2 CCD detektor, Mo Ka monochromátor, Oxford Diffraction).
Příklad 1; Syntéza a charakterizace cis-{dichlorido bis(3 chlor-7-azaindol)-platnatého kom45 plexu, c/5-[PtCl2(L2)2]:
0,5 mmol K2PtCl4 bylo za laboratorní teploty rozpuštěno v minimálním objemu destilované vody a přilito ke dvěma molárním ekvivalentům (1 mmol) 3-chlor-7—azaindolu (L2) rozpuštěného taktéž za laboratorní tepoty v minimálním objemu ethanolu podle obecného schématu 1.
-4CZ 303417 B6
2M*
Cl\ yCI Pt
Cl/ '''Cl
Ν’
Μ = K. Na nebo H
R3 = H (L* L„. LJ. 8r (LJ, Cl (L,. LJ, 1 <LS. LJ R4 = H (L1f L?, L„ U. L,, LJ. Br (LJ. Cí (LJ R5 = H(L„ Lj, U L„, LJ, Br (L,. L, LJ voda/ethanol až 70 °C 2 až 4 dny
R3
Schéma 1
Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 50 °C. Světle béžový produkt, č75-[PtCl2(L2)2]. se znázorněním včetně číslování atomů podle vzorce l, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt destilovanou vodou, ethanolem a diethyl etherem a následně vysušen v exsikátoru nad P4Oi0.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro Ci4H|oN4Cl4Pt: C, 29,44(29,02); H, 1,76(1,65); N, 9,81(9,33)%. far-IV (vatr/cui-1): 347, 351, 448, 473, 488, 555, 568. mid-ÍR (vatr/ciii ’): 439, 467, 485, 529, 594, 641, 664, 752, 797, 845, 897, 929, 1016, 1095, 1130, 1203, 1237, 1278, 1320, 1337, 1411, 1445, 1491, 1518, 1549, 1595, 3077,3100, 3156,3273,3310. 'HNMR(DMF^, SiMe4, ppm): δ 13,51 (bs,NlH, 1H), 9,02 (d, 5,6, C6H, 1H), 8,07 (d, 6,5, C4H, 1H), 8,05 (s, C2H, Hl), 7,29 (m, C5H, 1H). ,3C NMR (DMFάΊ, SiMe4, ppm): δ 146,82 (C6), 146,00 (C7a), 129,17 (C4), 125,17 (C2), 120,95 (C3a), 117,50 (C5), 104,24 (C3). 15N NMR (DMF-J7, ppm): δ 140,9 (NI), 173,4 (N7). ,95Pt NMR (DMF^/7, K2PtCl4, ppm): -2126,2.
Příklad 2: Syntéza a charakterizace cis-{dichlorido-bis(3-jod-7-azaindol)-platnatého komplexu, c/^-[PtCI2(L3)2]-0,75EtOH
0,5 mmol K2PtCl4 bylo za laboratorní teploty rozpuštěno v minimálním objemu destilované vody a přilito ke dvěma molámím ekvivalentům (1 mmol) 3-jod-7-azaindolu (L3) rozpuštěného taktéž za laboratorní tepoty v minimálním objemu ethanolu podle obecného schématu 1. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 50 °C. Světle béžový produkt, cZs-[PtCl2(L3)2]-0,75 EtOH, se znázorněním včetně číslování atomů podle vzorce 2, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt destilovanou vodou, ethanolem a diethyletherem a následně vysušen v exsikátoru nad P4Oi0.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro Cl4H,0N4Cl2I2PtO,75EtOH: C, 23,61(23,32); H, 1,85(1,68); N, 7,10(6,73)%. far-IV (vATR/cm”’): 331, 339, 434, 471, 480, 492, 504, 519, 564, 592. mid-IR (vATR/cm_1): 504, 518, 562, 594, 641,750, 793, 823, 869, 899, 929, 980, 1037, 1068, 1097, 1127, 1194, 1271, 1335, 1405, 1438, 1502, 1594, 2889, 2917, 2983, 3094, 3131, 3165, 3419. ]HNMR (DMF-J7, SiMe4, ppm): δ 13,59 (bs, N1H, 1H), 8,98 (dd, 5,7, 1,1, C6H, 1H), 8,09 (d, 2,6, C2H, 1H), 7,82 (d, 7,6, C4H, Hl), 7,28 (m, C5H, 1H). ,3C NMR (DMF-4 SiMe4, ppm): δ 147,35 (C7a), 146,50 (C6), 132,51 (C2), 131,57 (C4), 125,66 (C3a), 117,84 (C5), 55,58 (C3). ,5N NMR (DMF^. ppm): δ 149,8 (NI), 173,6 (N7). 195Pt NMR (DMF-^/7, K2PtCl4, ppm): -2121,6.
Příklad 3: Syntéza a charakterizace cis-{dichlorido-bis(5-brom-7-azaindol)-platnatého komplexu, c/s-[PtCi2(L6)2]
0,5 mmol K2PtCl4 bylo za laboratorní teploty rozpuštěno v minimálním objemu destilované vody a přilito ke dvěma molámím ekvivalentům (1 mmol) 5—brom—7—azaindolu (L6) rozpuštěného taktéž za laboratorní tepoty v minimálním objemu ethanolu podle obecného schématu 1. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 50 °C. Světle béžový produkt, cis—[PtCl2(L6)2], se znázorněním včetně číslování atomů podle vzorce 3, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt destilovanou vodou, ethanolem a diethyletherem a následně vysušen v exsikátoru nad P4Oi0.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C14H10N4Cl2Br2Pt: C, 25,48(25,83); H, 1,53(1,43); N, 8,49(8,27)%. far-IV (vATR/cm_1): 334, 344, 468, 490, 529, 548, 555, 580. mid-IR (vATR/cm~l): 469, 494, 530, 551, 580, 624, 702, 722, 779, 808, 880, 912, 944, 1058, 1091, 1194, 1282, 1340, 1422, 1470, 1506, 1580, 3061, 3108,
-6CZ 303417 B6
3143, 3297, 3359, 3381. ‘HNMR (DMF-J7, SiMe4, ppm): δ 13,47 (bs, N1H, 1H), 9,25 (d, 1,7, C6H, 1H), 8,31 (d, 1,6, C4H, 1H), 7,91 (t, 3,0, C2H, Hl), 6,65 (m, C3H, IH). 13C NMR (DMFrf7, SiMe4, ppm): δ 146,84 (C7a), 145,19 (C6), 133,66 (C4), 129,74 (C2), 124,74 (C3a), 110,17 (C5), 101,94 (C3). 15N NMR (DMF-</7, ppm): δ 143,5 (NI), 174,9 (N7). 195Pt NMR (DMF~í/7, K2PtCl4, ppm):-2112,4.
Příklad 4: In vitro cytotoxická aktivita nových látek na lidských nádorových liniích
Pro stanovení cytotoxické aktivity připravených komplexů byla použita mikrotitrační analýza využívající 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyItetrazolium bromid (MTT). Testem jsou detekovány životaschopné buňky, přičemž jejich počtu odpovídá množství zredukovaného MTT. In vitro testy cytotoxické aktivity byly provedeny na následujících lidských nádorových buněčných liniích: prsní adenokarcinom (MCF7) a osteosarkom (HOS). Linie byly udržovány v plastikových lahvích v DMEM médiu (5 g/1 glukózy, 2 mM glutamínu, ]00U/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu, 10 % fetálního telecího séra a hydrogenuhličitan sodný) pro buněčné kultury. Suspenze buněk (ca 1,25 χ 105 buněk ml“1) byly rozpipetovány při 37 °C v CO2 atmosféře po dobu 24 hodin. Testované platnaté dichlorido komplexy a cisplatina byly předrozpuštěny v /VjV-dimethylformamidu, naředěny do koncentrace 50,0 mM a tyto sloužily jako zásobní roztoky. Pro vlastní experiment byly zásobní roztoky ředěny lOOOx v kultivačním médiu do maximální koncentrace 50.0 μΜ. Po odsátí kultivačního média byla směs jednotlivých testovaných látek přidána k preinkubované suspenzi nádorových buněk. Směsi byly následně inkubovány po dobu 24 h při teplotě 37 °C, 100% vlhkosti a v atmosféře CO2. Poté byl přidán roztok MTT a následovala inkubace po dobu 1 hodiny. MTT analýza byla provedena spektrofotometricky (TECAN, Schoeller Instruments LLC) při 540 nm.
Inhibiční koncentrace testovaných komplexů IC5o (μΜ), odpovídající koncentraci testovaných látek potřebné k inhibici růstu 50% vložených nádorových buněk, byly vypočteny z dávkových křivek a jsou uvedeny v Tabulce 1 a graficky znázorněny na obr. 4.
Tabulka 1. Výsledky (tabelizované hodnoty a grafické znázornění) in vitro cytotoxicity připravených platnatých dichlorido komplexů s halogenderiváty 7-azaindolu vyjádřené v hodnotách inhibiční koncentrace IC5o (μΜ) a jejich porovnání s cisplatinou
| Komplex | MCF7 | HOS |
| GřS-tPtCIXUhKl) | 3,4±0,3 | 3,8±0,1 |
| c/s-[PtCI2(L3)2] 0,75EtOH (II) | 2,0±0,2 | 2,5±0,1 |
| c/s-fPtCWMJ (III) | 8,Q±0,9 | 3,9±0,2 |
| Cisplatina (IV) | 19,6±4,3 | 34,2±6,4 |
L2 ~ 3-chlor-7-azaindol
L3 = 3-jod-7-azaíndot
Lg = 5-brom-7-azaindol
MCF7 = lidský prsní adenokarcinom
HOS = lidský osteosarkom
Příklad 5: Příklady substituentů R3, R4 a R5 vybrány ze skupiny: chlor, brom nebo jod Přehled možných příkladů substituentů R3, R4 a R5 je pak uveden v tabulce 2:
| Halogenderivát 7-azaindolu | R3 | R4 | R5 |
| 3-bromo-7-azaindol (Li) | Br | H | H |
| 3-chloro-7-azaindol (L2) | Cl | H | H |
| 3-jodo-7-azaindoI (L3) | I | H | H |
| 4-bromo-7-azaindol (U) | H | Br | H |
| 4-chloro-7-azaindol (L5) | H | Cl | H |
| 5-bromo-7-azaindoI (L6) | H | H | Br |
| 5-bromo-3-chloro-7-azaindol (L?) | Cl | H | Br |
| 5-bromo-3-jodo-7-azaindol (L8) | I | H | Br |
io
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Dichlorido komplexy platiny v oxidačním stupni +11 a jejich krystalosolváty zahrnující 15 strukturní motiv I obecného vzorce II nebo III a vyjádřené strukturními vzorci cZs-[PtCl2(L)2] II' nebo cw-[PtCl2(L)(L')] IIP, kde symboly Lať představují halogenderivát 7-azaindolu obecného vzorce IV vázaného na atom platiny přes libovolný atom dusíku nezávisle vybraný z atomůNI nebo N7, kde jsou substituenty R3, R4 a R5 vybrány ze skupiny: chlor, brom nebo jod /ClPt ť \C| (I)K/01PtLZ XCI (II) L\ /01 Pt ť \C| (III) (IV)
- 2. Krystal osol váty platnatých dichlorido komplexů podle nároku 1, kde u sloučenin obecného složení c/.s-| PtCh(L) J-.YSolv nebo cÁ?-[PtCl2(L)(L')]-xSolv udává x počet krystalových molekul 1 až 6 a Solv je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent25 vybraných ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, Ν,Ν--dimethylformám id, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo díethylether, a to buď samostatně, nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
- 3. Způsob přípravy platnatých dichlorido komplexů podle nároku 1, vyznačující se 30 tím, že se sloučenina obecného vzorce II nebo III připraví reakcí alkalického tetrachloridoplatnatanu nebo odpovídající kyseliny obecného složení M2[PtCl4], kde M zahrnuje především H,K a Na, s halogen derivátem 7-azaindolu.
- 4. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného 35 vzorce II nebo III připraví tak, že nejdříve spolu reagují dva molámí ekvivalenty halogenderivátu-8CZ 303417 B67-azaindolu rozpuštěného při teplotě 20 až 70 °C v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních nebo sekundárních alkoholů nebo acetonu, sjedním molámím ekvivalentem sloučeniny M2[PtCl4], kde M představuje Η, K nebo Na, rozpuštěné v minimálním množství horké vody o teplotě 20 až 90 °C, poté se reakční směs míchá po dobu dvou až čtyř dnů při tep5 lotě 40 až 70 °C, a následně je vzniklý produkt odfiltrován, promyt horkými použitými rozpouštědly a vysušen.
- 5. Farmako logický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství platnatých dichlorido komplexů podle nároku 1 a nebo farmaceutickou kompozici platío natých dichlorido komplexů podle nároku 1 s jedním či více přijatelných nosičů a pomocných látek.
- 6. Použití dichlorido komplexů platiny podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčbu nádorových onemocnění.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110626A CZ303417B6 (cs) | 2011-10-06 | 2011-10-06 | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110626A CZ303417B6 (cs) | 2011-10-06 | 2011-10-06 | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011626A3 CZ2011626A3 (cs) | 2012-09-05 |
| CZ303417B6 true CZ303417B6 (cs) | 2012-09-05 |
Family
ID=46752282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110626A CZ303417B6 (cs) | 2011-10-06 | 2011-10-06 | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ303417B6 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2636410A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-11 | Univerzita Palackeho | Utilization of the dichlorido complexes of platinum with 7-azaindole halogeno-derivatives for the preparation of drugs for the treatment of tumour diseases |
| PL425136A1 (pl) * | 2018-04-05 | 2019-10-07 | Akademia Im. Jana Długosza W Częstochowie | Nowe kompleksy platyny(II) i palladu(II) oraz ich zastosowanie medyczne |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2014275A3 (cs) * | 2014-04-22 | 2015-08-19 | Univerzita PalackĂ©ho | Dijodo-komplexy platiny a jejich použití pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2304712A (en) * | 1995-09-11 | 1997-03-26 | Arab Pharmaceutical Mfg Co Ltd | Complex |
| WO2002059134A1 (de) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Übergangsmetallkomplexe mit protonenschwämmen als liganden |
-
2011
- 2011-10-06 CZ CZ20110626A patent/CZ303417B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2304712A (en) * | 1995-09-11 | 1997-03-26 | Arab Pharmaceutical Mfg Co Ltd | Complex |
| WO2002059134A1 (de) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Übergangsmetallkomplexe mit protonenschwämmen als liganden |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Harrison R. C. et al.: In vivo propeties of some new cis-platinum complexes containing 7-azaindole ligands. Inorg. Chim. Acta, 92 (1984) 43-46, abstrakt * |
| New E.J. et al: Fluorescent analogues of quinoline reveal amine ligand loss from cis and trans platinum(II) complexes in cancer cells;J. Inorg. Biochem., 103 (2009) 1120-1125; tabulka 1 * |
| Ruiz J. et al.: New 7-azaindole palladium and platinum complexes: crystal structures and theoretical calculations. In vitro anticancer activity of platinum compounds; Dalton Trans., 2010, 39, 3290-3301; tabulky 4 a 5 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2636410A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-11 | Univerzita Palackeho | Utilization of the dichlorido complexes of platinum with 7-azaindole halogeno-derivatives for the preparation of drugs for the treatment of tumour diseases |
| PL425136A1 (pl) * | 2018-04-05 | 2019-10-07 | Akademia Im. Jana Długosza W Częstochowie | Nowe kompleksy platyny(II) i palladu(II) oraz ich zastosowanie medyczne |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2011626A3 (cs) | 2012-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rilak et al. | New water-soluble ruthenium (II) terpyridine complexes for anticancer activity: synthesis, characterization, activation kinetics, and interaction with guanine derivatives | |
| Komeda et al. | New isomeric azine-bridged dinuclear platinum (II) complexes circumvent cross-resistance to cisplatin | |
| Tjioe et al. | Efficient plasmid DNA cleavage by copper (II) complexes of 1, 4, 7-triazacyclononane ligands featuring xylyl-linked guanidinium groups | |
| Konkankit et al. | Combinatorial synthesis to identify a potent, necrosis-inducing rhenium anticancer agent | |
| US8481522B2 (en) | Platinum-N-heterocyclic carbene derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| Konovalov et al. | Synthesis, cytotoxic activity and DNA interaction studies of new dinuclear platinum (II) complexes with an aromatic 1, 5-naphthyridine bridging ligand: DNA binding mode of polynuclear platinum (II) complexes in relation to the complex structure | |
| Pérez-Arnaiz et al. | Role of seroalbumin in the cytotoxicity of cis-dichloro Pt (II) complexes with (N^ N)-donor ligands bearing functionalized tails | |
| PT679656E (pt) | Melhoramentos em complexos de platina | |
| Gutsche et al. | Pre-/post-functionalization in dipyrrin metal complexes–antitumor and antibacterial activity of their glycosylated derivatives | |
| Giacomazzo et al. | Ruthenium (II) polypyridyl complexes and metronidazole derivatives: a powerful combination in the design of photoresponsive antibacterial agents effective under hypoxic conditions | |
| Çevik-Yıldız et al. | Synthesis, characterization, and investigation of antiproliferative activity of novel Ag (I)-N-Heterocyclic Carbene (NHC) compounds | |
| Onar et al. | Benzotriazole functionalized N-heterocyclic carbene–silver (I) complexes: Synthesis, cytotoxicity, antimicrobial, DNA binding, and molecular docking studies | |
| Singh et al. | A family of silatrane‐armed triazole‐encapped salicylaldehyde‐derived Schiff bases: Synthesis, spectral analysis, and antimicrobial and quantum chemical evaluation | |
| Sahu et al. | The structural characterization and biological activity of sulfamethoxazolyl-azo-p-cresol, its copper (II) complex and their theoretical studies | |
| CN102250150B (zh) | 有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CZ303417B6 (cs) | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| Mohsen et al. | Synthesis New Benzimidazole Derivatives as Antibacterial. | |
| Kanyora et al. | Mononuclear η6-arene ruthenium (II) complexes with pyrazolyl–pyridazine ligands: synthesis, CT-DNA binding, reactivity towards glutathione, and cytotoxicity | |
| Zhang et al. | Exploring the DNA-binding and anticancer potential of polypyridyl ruthenium (II) complexes | |
| Das et al. | Deciphering the Mechanism of MRSA Targeting Copper (II) Complexes of NN 2 Pincer-Type Ligands | |
| CZ23204U1 (cs) | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii | |
| CN110128482B (zh) | 一种具有肿瘤靶向的新型Pt(IV)配合物的制备方法及其应用 | |
| CZ305374B6 (cs) | Dijodo-komplexy platiny a jejich použití pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění | |
| Sieste et al. | Synthesis, characterisation and in vitro cytotoxicity of mixed ligand Pt (ii) oxadiazoline complexes with hexamethylenetetramine and 7-nitro-1, 3, 5-triazaadamantane | |
| Ismail et al. | The synthesis of a novel anticancer compound, N-(3, 5 Dimethoxyphenyl) acridin-9-amine and evaluation of its toxicity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20181006 |