CZ23204U1 - Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii - Google Patents

Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii Download PDF

Info

Publication number
CZ23204U1
CZ23204U1 CZ201124930U CZ201124930U CZ23204U1 CZ 23204 U1 CZ23204 U1 CZ 23204U1 CZ 201124930 U CZ201124930 U CZ 201124930U CZ 201124930 U CZ201124930 U CZ 201124930U CZ 23204 U1 CZ23204 U1 CZ 23204U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
platinum
complexes
azaindole
ptcl
dichloride
Prior art date
Application number
CZ201124930U
Other languages
English (en)
Inventor
Trávnícek@Zdenek
Štarha@Pavel
Popa@Igor
Original Assignee
Univerzita Palackého
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita Palackého filed Critical Univerzita Palackého
Priority to CZ201124930U priority Critical patent/CZ23204U1/cs
Publication of CZ23204U1 publication Critical patent/CZ23204U1/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložené technické řešení, spadající do oblasti léčiv nádorových onemocnění na bázi platiny, se týká dichlorido komplexů platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a jejich použití v lékařské praxi jako léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto komplexy obsahují jako účinnou látku. Dosavadní stav techniky
Cis-dichlorido komplexy platiny představují významnou skupinu látek, jež má díky cw-diamindichlorido-platnatému komplexu (cisplatina; vzorec A) využití v praxi, jelikož cisplatina je nejdéle a jedním z nejvíce používaných léčiv na bázi platiny představujících účinnou složku farmaceutických kompozic v protinádorové terapii. Uvedení cisplatiny do onkologické praxe vedlo k přípravě a studiu biologických vlastností tisíců koordinačních sloučenin platiny, přičemž méně než pět substancí úspěšně absolvovalo klinická studia a je v současné době celosvětově nebo jen v některých státech používáno k léčbě nádorových onemocnění. Obecně za druhou generaci léčiv na bázi platiny je možno považovat diamino-platnaté komplexy s tzv. odstupující skupinou odlišnou, resp. odstupujícími skupinami odlišnými, od dvou chloridových aniontů cisplatiny, třetí generace se pak od cisplatiny liší použitými aminy resp. použitým aminem. Klinicky používanými reprezentanty druhé a třetí generace léčiv na bázi platiny jsou diamin-1,1 '-cyklobutandikarboxyláto-platnatý komplex (karboplatina; vzorec B), resp. (lR,2R)-l,2-diaminocyklohexanoxaláto-platnatý komplex (oxaliplatina; vzorec C). Do fáze klinických testů byly přijaty taktéž trans-izomery odvozené od ciplatiny nebo vícejademé komplexy platiny.
Dosud byly připraveny platnaté dichlorido komplexy s různými N-donorovými ligandy, které lze formálně považovat za deriváty cisplatiny. Při omezení se na ty substance, které jsou dostupné z publikované patentové literatury, jsou známy Pt(II)-dichlorido komplexy s následujícími N-donorovými ligandy: s amino-substituovanými polycyklickými uhlovodíky (JP 3002191), se substituovaným aminopynolidinem (JP 5178872), s deriváty komplexu A-xylopyranosideplatiny (JP 3127796), se substituovanými cykloalkany jako je např. 1,2-bis(aminomethyl)cyklobutan (JP 2000795), s 1,4-diaminocyklohexanem (US 5393909), s kombinací substituovaného aminu (např. cyklického aminu) a NH3, nebo jeho mono- nebo dialkyl deriváty (US 5665771), s aminoalkylsubstituovanými cykloalkylaminy (US 4970324, US 5116831), s 2-octyl-l,3-diaminopropanem (JP 62051693 A), s vícesubstituovánými deriváty pyrazolu (PL 381974; E. Budzisz, m. Miemicka, l.-P. Lorenz. P. Mayer, E. Balcerczak, U. Krajewska, M. Rozalski, Eur. J, Med. Chem. 45, 2010, 2613-2621), s deriváty alkylendiaminu (JP 9025285), s 3,4-diamino-3,4-dideoxy-L-xylopyranosou a 2,4-diaimno-2,4-dideoxy-L-arabinopyranosou (JP 2223591), s 3-aminoperhydroazepinem (JP 63307890, JP 63303988), s křemík-obsahujícími organokovovými diaminy (JP 63267794), s 2-alkyl-l,3-diaminopropanem (JP 63208597), s 2,3-disubstituovaným 1,4diaminobutanem (JP 63203692), s diaminy, jako je např. 1,1 -bis(aminomethyl)-4-oxacyklohexan (JP 63112591), s diaminocyklohexanoly jako je např. DL-2,3-diamino-(l,2/3)-cyclohexanoI (JP 63017894, JP 61286396), s alkylendiaminy substituovanými na uhlíkovém řetězci i na dusíkových atomech (JP 62190192, JP 61263991), s aminoaikyl-substituovaným pyrimidinem (JP 60214795), s 1,2-diamínoadamantanem (JP 58079994A), se stilbendiaminem (JP 56103192), s
-1 CZ 23204 Ul diaminocyklopentanem (JP 55130992), s kombinací amoniaku a hydroxylaminu (CN
101134601; W. Liu, L. Lou, X. Chen, S. Hou, Q. Ye, Y. Yu, Arch. Pharmacal. Res. 33, 2010,
807-811), s 5,7-disubstituovanými deriváty l,2,4-triazol[l,5-a]pyrimidinu (PL 196310), s karboxylatodiaminem (JP 2028134), s /ra/w-/-l,2-diaminocyklohexanem (WO 0122915), a kombinací NH3 a primárního tricyklického aminu (např. 1 -adamantylamin) (CZ 288406).
Předložené platnaté dichlorido komplexy s halogeno-deriváty 7-azaindolu představují novou, v literatuře doposud nepopsanou, skupinu biologicky aktivních komplexů platiny. Vlastní 7-azaindol (Haza) reprezentuje základní strukturní jednotku, od které je odvozeno mnoho derivátů s výraznými biologickými vlastnostmi, které např. inhibují proteinové kinázy (US 20040198737, io US 20110166175), působí protizánětlivě (US 20100216768), vykazují proti virovou aktivitu (US
20100239527), atd.
Komplexů platiny v oxidačním stupni +Π se 7-azaindolem a jeho deriváty bylo v literatuře popsáno několik a jako příklady je možno uvést: Toxicita a protinádorová aktivita (Yoshida-sarkom, osteosarkom, ADJ/PC6A tumor, P388 lymfocytická leukémie) cís-[PtCl2(Haza)2], cis15 [Ptb(Haza)2] a [Pt(ox)(Haza)2] komplexů se 7-azaindolem (Haza) byla studována in vivo na myších. Lze konstatovat, že žádné výrazné protinádorové vlastnosti nebyly pozorovány, např. dichlorido komplex nevykazoval žádný cytotoxický efekt vůči uvedeným tumorům při dávkách 50 mg/kg, 600 mg/kg, 125 mg/kg, resp. 400 mg/kg (R.C. Harrison et al. Inorg. Chim. Acta 92, 1984, 43-46). U komplexu cřs-[PtCl2(Haza)(NH3)] byla, společně s jeho íraws-izomerem, studo20 vána in vitro protinádorová aktivita vůči A2780 lidským nádorovým buňkám - výsledná cytotoxická aktivita (IC50 = 3,6 μΜ a 6,0 μΜ pro cis-, resp. zrans-izomer) je nižší ve srovnání s cisplatinou, jejíž IC50 je pro daný test rovna 1,4 μΜ (E.J. New et al. J. Inorg. Biochem. 103, 2009, 1120-1125). J. Ruíz et al. (Dalton Trans. 39, 2010, 3290-3301) studoval jedno- a dvojjademé platnaté komplexy se 7-azaindolem, jako je např. [NBu4][Pt(C6F5)2(Haza)(aza)].Haza nebo [Pt(dmba)(aza)(dmso)j, z nichž druhý uvedený vykazuje submikromolámí cytotoxicitu vůči A2780 (IC50 = 0,34 μΜ) a T47D (IC50 - 0,53 μΜ) lidským nádorovým liniím (dmba = Ν,Ν'-áimethy lbenzy lamin).
Biologická aktivita pak nebyla dosud studována u následujících komplexních sloučenin s deriváty Haza: Komplexy se 1 -(difenylfosfin)-7-azaindolem popsané ve statí H.L. Milton et al.
Inorg. Chem. Commun. 7 (2004) 1106-1108. Obdobné látky, kde jako Ν,Ρ-bidentátní ligand vystupuje kromě zmíněného l-(difenylfosfin)-7-azaindolu také l-(dipyrolylfosfin)-7-azaindol, jsou popsány v práci A.D. Burrows et al. Dalton Trans. 2003, 4718-4730. Komplex [Pt(/V,A-SiBNPA)Pli2] obsahuje triarylboronovou sloučeninu a ;V-(2'-pyridyl)-7-azaindolyl (NPA) spojené tetraedrální silanovou skupinou (Z.M. Hudson et al. Chem. Eur. J. 15, 2009, 6131-6137). S.B.
Zhao publikoval sérii prací s komplexy platiny s deriváty 7-azaindolu. Jsou popsány komplexy s Ar-(2-pyridyl)-7-azaindolem (npa), jako je např. [Pt(npa)Me2] (S.B. Zhao et al. J. Am. Chem. Soc. 129, 2007, 3092-3093), [PtfVjV-LjRoJ komplexy, kde N,N-L představuje bis(7-azaindol-l-yl) chelatující ligand s alifatickým nebo aromatickým linkerem spojujícím obě jednotky a R je většinou methyl nebo fenyl (S.B. Zhao et al.).
Dalton Trans. 2008, 6953-6965, S.B. Zhao et al. Organometallics, 25, 2006, 59795989, S.B. Zhao et al. Organometallics 24, 2005, 3290-3296, D. Song, S. Wang, Organometallics 22, 2003, 2187-2189), obdobné komplexy, kde jsou v rámci N,N-L ligandů dva 7-azaindoly spojeny SiMe3, SnMe3 nebo SnPh3 (S.B. Zhao et al. Organometallics 28, 2009, 2572-2582) a dvojjademé Pt(II)komplexy {např. [Pt2(tpab)Me4]} obsahující l,2,4,5-tetrakis(5-(p-C7Hi5Ph)-7-azaindol-l45 yl)benzen (tpab) (S.B. Zhao et al. Organometallics 29, 2010, 998-1003). [Pt(N,N-L)Cl] komplexy, kde .Y.N-L představuje bis(7-azaindol-l-yl) ligand s aromatickým linkerem (fenyl nebo 4bromfenyl), jsou popsány v D. Song et al. Organometallics 20, 2001, 4683-4689. Dalšími publikovanými sloučeninami jsou [NBu4][Pt(C6F5)2Cl(Haza)] a [NBiLthtPtžÍp-azaLÍCfrFsjJ (J.M. Casas et al. Inorg. Chem. 47, 2008, 8767-8775), nebo [NBu4][{Pt(C6F5)3})(p-aza){Ag(pi)}], kde pi - propanimin (J.M. Casas et al. Organometallics 21, 2002, 4560-4563). Deprotonizovaný 7azaindol vystupuje jako můstkující ligand ve dvojjademých komplexech publikovaných v práci
-2CZ 23204 Ul
S.W. Lai et al. Organometallics 18, 1999, 3991-3997 nebo J.A. Bailey et al. Inorg. Chem. 32,
1993,369-370.
Z výsledků výše uvedených prací popisujících biologickou aktivitu komplexů platiny se 7-azaindolem je patrné, že koordinace organické molekuly nebo organických molekul, tj. Haza, na z hlediska biologické aktivity perspektivní motiv, jako je cfr-[PtCl2] nebo [Pt(ox)], nemusí nutně vést ke vzniku komplexní sloučeniny vykazující výrazné biologické, např. protinádorové účinky. Pokud však dojde ke vhodné změně složení komplexu, jako je popsaná substituce jedné molekuly Haza za NIL ve struktuře komplex u czs-[PtCl2(Haza)(NH3)], může tato vést k výraznému progresu biologických vlastností výsledného komplexu, v konkrétním případě io zmíněné sloučeniny se jedná o in vitro cytotoxicitu. Úkolem předkládaného vynálezu je představit platnaté komplexy s halogeno-deriváty 7-azaindolu, u nichž modifikace molekuly 7azaindolu vhodnou substitucí atomu vodíku za halogen výrazně modifikuje in vitro protinádorové vlastnosti výsledných komplexů platiny. Připravené sloučeniny pak svojí in vitro cytotoxicitou výrazně převyšují v současnosti klinicky používaná léčiva na bázi platiny, jako jsou cisplatina, karboplatina nebo oxaliplatina. Popsané komplexy tedy mohou představovat perspektivní protinádorová léčiva, která vznikla kombinací biologicky, v konkrétním případě pak protinádorové, neaktivních komponent.
Podstata technického řešení
Podstatou technického řešení jsou dichlorido komplexy platiny v oxidačním stupni +11 a jejich krystalosoiváty zahrnující strukturní motiv (I) obecného vzorce (II) nebo (ΠΙ) a vyjádřené strukturními vzorci cís-[PtCl2(L)2] (II') nebo cis-[PtCl2(L)(L')] (III'), kde symboly L a L' představují halogenderivát 7-azaindolu obecného vzorce (IV) vázaného na atom platiny pres libovolný atom
dusíku nezávisle vybraný z atomů NI nebo N7, kde jsou substituenty R3, R4 a R5 vybrány ze
skupiny: chlor, brom nebo jod.
1 L\ /01 L\ /Cl R. .RxfAv R, 3/
Pt Pt Pt T Ί
i/ Ni iZ Ni iZ \:i Λ n; 72 n; h
i II lil IV
Další podstatou technického řešení jsou krystalosoiváty platnatých dichlorido komplexů, kde u sloučenin obecného složení cz5-[PtCl2(L)2].xSolv nebo c/s-[PtCI2(L)(L')].xSolv udává x počet krystalových molekul 1 až 6 a Solv je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent vybraných ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, ace30 ton, jV,jV'-dimethylformamid, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul. Nedílnou podstatou technického řešení je farmakologický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství platnatých dichlorido komplexů, anebo farmaceutickou kompozici platnatých dichlorido komplexů s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami. Rovněž je podstatou použití dichlorido komplexů platiny jako léčiv pro léčbu nádorových onemocnění.
Přehled obrázků na připojených výkresech
Konkrétní příklady provedení technického řešení jsou doloženy připojenými výkresy, kde:
- obr. 1 je IR spektrum (oblast 400-4000 cm'1 provedena technikou ATR) cw-[PtCl2(L3)2] .0,75EtOH komplexu,
- obr. 2 je molekulová struktura komplexu ci.?-[PtCl2(L6)2].DMF vyřešená užitím monokrystalové rentgenové strukturní analýzy, molekula DMF není pro přehlednost zobrazena, a
-3CZ 23204 Ul
- obr. 3 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu cw-[PtCl2(L3)2].0,75EtOH metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy,
- obr. 4 je znázornění výsledků z Tabulky 1.
Příklady provedení technického řežení
V následující části je technické řešení doloženo, nikoli však limitováno, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah technického řešení je pak jednoznačně limitován nároky na ochranu.
V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány následujícími fyzikálněchemickými metodami:
- elementární analýza (Flash 2000 CHNS, Thermo Scientific);
ío - infračervená spektroskopie, kde byly oblasti 150 až 600 cm'1 (far-IR) a 400 až 4000 cm’1 (mid1R) provedeny technikou ATR (Nexus 670 FT-ER, Thermo Nicolet);.
- nukleární magnetická rezonance (NMR) DMF-í/y roztoků komplexů - *H, 13C, 195Pt, lH-lH gsCOSY, ‘H-1^ gs-HMQC, ‘H-^C gs-HMBC a ’H-15N gs-HMBC experimenty (400 MHz NMR spectrometer, Varian);
- termická analýza s metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA) (Exstar TG/DTA 6200 thermal analyzer, Seiko Instruments);
- mono krystalová rentgenová strukturní analýza (Xcalibur™2 difraktometr, Sapphire2 CCD detektor, Mo Ka monochromátor, Oxford Diffraction).
Příklad 1: Syntéza a charakterizace cis-{dichlorido-bis(3-chlor-7-azaindol)-platnatého 20 komplexu}, cÍ5-[PtCl2(L2)2]:
0,5 mmol K2PtCl4 bylo za laboratorní teploty rozpuštěno v minimálním objemu destilované vody a přilito ke dvěma molámím ekvivalentům (1 mmol) 3-chlor-7-azaindolu (L2) rozpuštěného taktéž za laboratorní teploty v minimálním objemu ethanolu podle obecného schématu 1.
2M* ci\ ^Cl Pt
Cl^ ^Cl
Μ = K, Na nebo H
R3 = H (L4, La, U.BríU), Cl <LZ, L7.), 1 (L, R4 = 14(1.,,1.,, Lí( U L71 Ls), Br (L4), Cf (ls) R5 — H L2, L3,L4, Ls), Br (U L7, L#)
Schéma 1
Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tri dnů pri teplotě 50 °C. Světle béžový produkt, cw-[PtCl2(L2)2], se znázorněním včetně číslování atomů podle vzorce 1, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt destilovanou vodou, ethanolem a diethyletherem a následně vysušen v exsikátoru nad P4Oi0.
-4CZ 23204 Ul
Vzorec 1
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C14Hi0N4Cl4Pt: C, 29,44(29,02); H, 1,76(1,65); N, 9,81(9,33)%. far-DR. (vATR/cm ’): 347, 351, 5 448, 473, 488, 555, 568. mid-IR (vatr/chi1): 439, 467, 485, 529, 594, 641, 664, 752, 797, 845,
897, 929, 1016, 1095, 1130, 1203, 1237, 1278, 1320, 1337, 1411, 1445, 1491, 1518, 1549, 1595, 3077, 3100, 3156, 3273, 3310. *H NMR (DMF-eZ7, SiMe4, ppm): δ 13,51 (bs, N1H, 1H), 9,02 (d, 5,6, C6H, 1H), 8,07 (d, 6,5, C4H, 1H), 8,05 (s, C2H, 1H), 7,29 (m, C5H, 1H). 13C NMR (DMFí/7, SiMe4, ppm): δ 146,82 (C6), 146,00 (C7a), 129,17 (C4), 125,17 (C2), 120,95 (C3a), 117,70 io (C5), 104,24 (C3). I5N NMR (DMF-tíí?, ppm): δ 140,9 (NI), 173,4 (N7). I95Pt NMR (DMF-</7,
K2PtCl4, ppm): δ-2126,2.
Příklad 2: Syntéza a charakterizace cis-{dichlorido-bis(3-jod-7-azaindol)-platnatého komplexu), c^-[PtCl2(L3)2].0,75EtOH
0,5 mmol K2PtCl4 bylo za laboratorní teploty rozpuštěno v minimálním objemu destilované vody 15 a přilito ke dvěma molámím ekvivalentům (1 mmol) 3-jod-7-azaindolu (L3) rozpuštěného taktéž za laboratorní teploty v minimálním objemu ethanolu podle obecného schématu 1. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tri dnů pri teplotě 50 °C. Světle béžový produkt, c/5-[PtCl2(L3)2].0,75EtOH, se znázorněním včetně číslování atomů podle vzorce 2, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt destilovanou vodou, ethanolem a
2» diethyletherem a následně vysušen v exsikátoru nad P4O10.
Vzorec 2
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C14H]0N4Cl2I2Pt.O,75EtOH: C, 23,61(23,32); H, 1,85(1,68); N, 7,10(6,73)%. far-lR (vATr/ cm1): 331, 339, 434, 471, 480, 492, 504, 519, 564, 592. mid-IR (vATR/cm *): 504, 518, 562, 594,
641, 750, 793, 823, 869, 899, 929, 980, 1037, 1068, 1097, 1127, 1194, 1271, 1335, 1405, 1438, 1502, 1594, 2889, 2917, 2983, 3094, 3131, 3165, 3419. ‘H NMR (DMF-íZ7, SÍMe4, ppm): δ 13,59 (bs. N1H, 1H), 8,98 (dd, 5,7, 1,1, C6H, 1H), 8,09 (d, 2,6, C2H, 1H), 7,82 (d, 7,6, C4H,
-5CZ 23204 Ul
1H), 7,28 (m, C5H, 1H). l3C NMR (DMF-</7, SiMe4, ppm): δ 147,35 (C7a), 146,50 (C6), 132,51 (C2), 131,57 (C4), 125,66 (C3a), 117,84 (C5), 55,58 (C3). !5N NMR (DMF-í/7, ppm): δ 149,8 (NI), 173,6 (N7). l95Pt NMR (DMF-rf7, K2PtCl4, ppm): δ -2121,6.
Příklad 3: Syntéza a charakterizace cis-{dichlorido-bis(5-brom-7-azaindol)-platnatého 5 komplexu), c/5-[PtCl2(L6)2]
0,5 mmol K2PtCl4 bylo za laboratorní teploty rozpuštěno v minimálním objemu destilované vody a přilito ke dvěma molámím ekvivalentům (1 mmol) 5-brom-7-azaindolu (L6) rozpuštěného taktéž za laboratorní teploty v minimálním objemu ethanolu podle obecného schématu 1. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tri dnů pri teplotě 50 °C. Světle béžový proio dukt, cz5-[PtCl2(L6)2] se znázorněním včetně číslování atomů podle vzorce 3, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt destilovanou vodou, ethanolem a diethyletherem a následně vysušen v exsikátoru nad P4O10.
Vzorec 3
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C14H10N4Cl2Br2Pt: C, 25,48(25,83); H, 1,53(1,43); N, 8,49(8,27)%. far-IR (vATR/cm‘‘): 334, 344, 468, 490, 529, 548, 555, 580. mid-IR (vATR/cm ’): 469, 494, 530, 551, 580, 624, 702, 722, 779, 808, 880, 912, 944, 1058, 1091, 1194, 1282, 1340, 1422, 1470, 1506, 1580, 3061, 3108, 3143, 3297, 3359, 3381. Ή NMR (DMF-í/7, SiMe4, ppm): δ 13,47 (bs, N1H, 1H), 9,25 (d, 1,7,
C6H, 1H), 8,31 (d, 1,6, C4H, 1H), 7,91 (t, 3,0, C2H, 1H), 6,65 (m, C3H, 1H). ,3C NMR (DMFd7, SiMe4, ppm); δ 146,84 (C7a), 145,19 (C6), 133,66 (C4), 129,74 (C2), 124,74 (C3a), 110,17 (C5), 101,94 (C3), 15N NMR (DMF-ď7, ppm): δ 143,5 (NI), 174,9 (N7). 195Pt NMR (DMF-íZ7, K2PtCl4, ppm): δ-2112,4.
Příklad 4: In vitro cytotoxická aktivita nových látek na lidských nádorových liniích
Pro stanovení cytotoxické aktivity připravených komplexů byla použita mikrotitrační analýza využívající 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid (MTT). Testera jsou detekovány životaschopné buňky, přičemž jejich počtu odpovídá množství zredukovaného MTT. In vitro testy cytotoxické aktivity byly provedeny na následujících lidských nádorových buněčných liniích: prsní adenokarcinom (MCF7) a osteosarkom (HOS). Linie byly udržovány v plastiko30 vých lahvích v DMEM médiu (5 g/1 glukózy, 2 mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 μg/ml streptomycinu, 10% fetálního telecího séra a hydrogenuhličitan sodný) pro buněčné kultury. Suspenze buněk (ca 1,25 χ 105 buněk ml1) byty rozpipetovány po 80 μΐ na devadesátiŠesti jamkové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány při 37 °C v CO2 atmosféře po dobu 24 hodin. Testované platnaté dichlorido komplexy a cisplatina byly předrozpuštěny v Λ',Λ''-di35 methylformamidu, naředěny do koncentrace 50,0 mM a tyto sloužily jako zásobní roztoky. Pro vlastní experiment byly zásobní roztoky ředěny 1000* v kultivačním médiu do maximální koncentrace 50,0 μΜ. Po odsátí kultivačního média byla směs jednotlivých testovaných látek přidána k preinkubované suspenzi nádorových buněk. Směsi byly následně inkubovány po dobu
-6CZ 23204 Ul h pri teplotě 37 °C, 100% vlhkosti a v atmosféře CO2. Poté byl přidán roztok MTT a následovala inkubace po dobu 1 hodiny. MTT analýza byla provedena spektrofotometricky (TECAN, Schoeller Instruments LLC) pri 540 nm.
ínhibiční koncentrace testovaných komplexů IC50 (μΜ), odpovídající koncentraci testovaných 5 látek potřebné k inhibici růstu 50 % vložených nádorových buněk, byly vypočteny z dávkových křivek a jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Výsledky (tabelizované hodnoty a grafické znázornění) in vitro cytotoxicity připravených platnatých dichlorido komplexů s halogenderiváty 7-azaindolu vyjádřené v hodnotách inhibiční koncentrace IC50 (μΜ) a jejich porovnání s cisplatinou
Komplex MCF7 HOS
cw-[PtCl2(L2)2] (I) 3,4+0,3 3,8+0,1
cw-[PtCl2(L3)2]-0,75EtOH (II) 2,0+0,2 2,5+0,1
cw-[PtCl2(L6)2] (ΙΠ) 8,0+0,9 3,9+0,2
Cisplatina (IV) 19,6+4,3 34,2+6,4
L2 = 3 -chlor-7 -azaindol
L3 = 3-jod-7-azaindol L6 = 5-brom-7-azaindol MCF7 = lidský prsní adenokarcinom HOS = lidský osteosarkom.
Příklad 5: Příklady substituentů R3, R4 a R5 vybrány ze skupiny: chlor, brom nebo jod Přehled možných příkladů substituentů R3, R4 a R5 je pak uveden v tabulce 2.
Tabulka 2: Přehled halogenderivátů 7-azaindolu (LJ a jejich jednotlivých substituentů
Halogenderivát 7-azaindolu R3 R4 R5
3-bromo-7-azaindol (Li) Br H H
3-chloro-7-azaindol (L2) Cl H H
3-jodo-7-azaindol (L3) I H H
4-bromo-7-azaindol (L4) H Br H
4-chloro-7-azaindol (L5) H Cl H
5-bromo-7-azaindol (Lé) H H Br
5-bromo-3-chloro-7-azaindol (L7) Cl H Br
5-bromo-3-jodo-7-azaindol (Ls) I H Br
-Ί -

Claims (4)

  1. NÁROKY NA OCHRANU
    1. Dichlorido komplexy platiny v oxidačním stupni +Π a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv I obecného vzorce II nebo III a vyjádřené strukturními vzorci cís-[PtCl2(L)2] Π' nebo cZy-[PtCl2(L)(L')] III', kde symboly L a L' představují halogenderivát 7-azaindolu obecné5 ho vzorce IV vázaného na atom platiny přes libovolný atom dusíku nezávisle vybraný z atomů NI nebo N7, kde jsou substituenty R3, R4 a R5 vybrány ze skupiny: chlor, brom nebo jod /C.
    Pt i/ L\ /Cl Pt
    LZ XCI
  2. 2. Krystalosolváty platnatých dichlorido komplexů podle nároku 1, kde u sloučenin obecného složení c/5-[PtCl2(L)2].xSolv nebo c/s-[PtCl2(L)(L')].xSolv udává x počet krystalových molekul ίο 1 až 6 a Solv je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent vybraných ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, N,N'dimethylformamid, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to bud samostatně nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
  3. 3. Farmakologický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky
    15 účinné množství platnatých dichlorido komplexů podle nároku 1 a nebo farmaceutickou kompozicí platnatých dichlorido komplexů podle nároku 1 s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami.
  4. 4. Dichlorido komplexy platiny podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčbu nádorových onemocnění.
CZ201124930U 2011-10-06 2011-10-06 Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii CZ23204U1 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ201124930U CZ23204U1 (cs) 2011-10-06 2011-10-06 Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ201124930U CZ23204U1 (cs) 2011-10-06 2011-10-06 Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ23204U1 true CZ23204U1 (cs) 2012-01-09

Family

ID=45464982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ201124930U CZ23204U1 (cs) 2011-10-06 2011-10-06 Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ23204U1 (cs)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303560B6 (cs) * 2012-03-07 2012-12-05 Univerzita Palackého Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení
PL425136A1 (pl) * 2018-04-05 2019-10-07 Akademia Im. Jana Długosza W Częstochowie Nowe kompleksy platyny(II) i palladu(II) oraz ich zastosowanie medyczne

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303560B6 (cs) * 2012-03-07 2012-12-05 Univerzita Palackého Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení
EP2636410A1 (en) 2012-03-07 2013-09-11 Univerzita Palackeho Utilization of the dichlorido complexes of platinum with 7-azaindole halogeno-derivatives for the preparation of drugs for the treatment of tumour diseases
PL425136A1 (pl) * 2018-04-05 2019-10-07 Akademia Im. Jana Długosza W Częstochowie Nowe kompleksy platyny(II) i palladu(II) oraz ich zastosowanie medyczne

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Rilak et al. New water-soluble ruthenium (II) terpyridine complexes for anticancer activity: synthesis, characterization, activation kinetics, and interaction with guanine derivatives
Connors et al. New platinum complexes with anti-tumour activity
Liu et al. Organometallic half-sandwich iridium anticancer complexes
Konkankit et al. Combinatorial synthesis to identify a potent, necrosis-inducing rhenium anticancer agent
Pérez et al. New acridine thiourea gold (I) anticancer agents: Targeting the nucleus and inhibiting vasculogenic mimicry
US8481522B2 (en) Platinum-N-heterocyclic carbene derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
Patil et al. Novel benzyl‐or 4‐cyanobenzyl‐substituted N‐heterocyclic (Bromo)(carbene) silver (I) and (Carbene)(chloro) gold (I) complexes: synthesis and preliminary cytotoxicity studies
Küster et al. A new promising application for highly cytotoxic metal compounds: η6-areneruthenium (II) phosphite complexes for the treatment of alveolar echinococcosis
BR9910669B1 (pt) complexo de platina, complexo de inclusço de um complexo de platina, processos para a preparaÇço dos mesmos e composiÇço farmacÊutica para terapia de enfermidades oncolàgicas.
Sharhan et al. Benzimidazolium-acridine-based silver N-heterocyclic carbene complexes as potential anti-bacterial and anti-cancer drug
Çevik-Yıldız et al. Synthesis, characterization, and investigation of antiproliferative activity of novel Ag (I)-N-Heterocyclic Carbene (NHC) compounds
Onar et al. Benzotriazole functionalized N-heterocyclic carbene–silver (I) complexes: Synthesis, cytotoxicity, antimicrobial, DNA binding, and molecular docking studies
Nabiyeva et al. Osmium Arene Germyl, Stannyl, Germanate, and Stannate Complexes as Anticancer Agents
CZ2011626A3 (cs) Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii
CZ23204U1 (cs) Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii
Das et al. Deciphering the Mechanism of MRSA Targeting Copper (II) Complexes of NN 2 Pincer-Type Ligands
CN105481902B (zh) 以磷酸二氢根为轴向配体的铂(iv)抗癌化合物
CZ305374B6 (cs) Dijodo-komplexy platiny a jejich použití pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění
Sieste et al. Synthesis, characterisation and in vitro cytotoxicity of mixed ligand Pt (ii) oxadiazoline complexes with hexamethylenetetramine and 7-nitro-1, 3, 5-triazaadamantane
Wagner et al. Design, synthesis, characterisation and chemical reactivity of mixed-ligand platinum (II) oxadiazoline complexes with potential cytotoxic properties
WO2005090372A2 (en) Platinum carboxylate anticancer compounds
Giorgi et al. Trans-Pd (II) complexes: A different approach for the development of promising anticancer drugs
CZ2013503A3 (cs) Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu, způsob přípravy a jejich užití jako léčiv v protinádorové terapii
Ismail et al. Synthesis, cytotoxicity and antineoplastic activities of novel acridine-based platinum (II) organometallic complexes
CZ25875U1 (cs) Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20120109

MK1K Utility model expired

Effective date: 20151006