CZ303560B6 - Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení - Google Patents
Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303560B6 CZ303560B6 CZ20120159A CZ2012159A CZ303560B6 CZ 303560 B6 CZ303560 B6 CZ 303560B6 CZ 20120159 A CZ20120159 A CZ 20120159A CZ 2012159 A CZ2012159 A CZ 2012159A CZ 303560 B6 CZ303560 B6 CZ 303560B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azaindole
- complexes
- ptcl
- cisplatin
- cis
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical class Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 5
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N azain Natural products C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 title 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 201000010288 cervix melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 33
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 abstract description 32
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 22
- PKFDDUMFTQHVFY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CNC2=N1 PKFDDUMFTQHVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BTIANIFSBYIGPA-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(I)=CNC2=N1 BTIANIFSBYIGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=CC2=C1 LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 7-azaindole dichloride platinum complexes Chemical class 0.000 description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001030696 Homo sapiens F-box/WD repeat-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000050443 human FBXW11 Human genes 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Použití dichlorido komplexu platiny v oxidacním stupni +II a jejich krystalosolvátu vycházejících ze strukturního vzorce I, kde je alespon jeden z atomu vodíku lokalizovaných na atomech uhlíku C3, C4 nebo C5 na 7-azaindolovém skeletu substituován alespon jedním atomem ze skupiny chlor, brom nebo jod pro prípravu léciv pro lécbu karcinomu vajecníku a/nebo cisplatin-rezistentní lidské nádorové linie karcinomu vajecníku a/nebo karcinomu prostaty a/nebo karcinomu plic a/nebo karcinomu deložního cípku a/nebo maligního melanomu.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití dichlorido komplexů platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro přípravu léčiv pro léčbu nádorových onemocnění, konkrétně pak pro léčbu karcinomu vaječníku, karcinomu prostaty, karcinomu plic, karcinomu děložního čípku a nebo maligního melanomu.
Dosavadní stav techniky
Cis-diamindichlorido-platnatý komplex, cis-[Pt(NH3)2Cl2)], (cisplatina) je v klinické praxi pou10 žívaným dichlorido komplexem platiny v oxidačním stupni +11. Je součásti protinádorové terapie a je účinný při léčbě karcinomů (např. plic nebo vaječníků), sarkomů a lymfomů. Terapeutická aplikace cisplatiny nicméně provázena četnými negativními vedlejšími účinky, jako je nefrotoxicita, neurotoxicita, myelosuprese nebo nausea. Mnohé typy nádorů navíc vykazují přirozenou nebo získanou rezistenci vůči cisplatině. Pro výše uvedené důvody je jedním ze směrů výzkumu protinádorové aktivních substancí příprava komplexů platiny, které by vykazovaly vyšší aktivitu ajejich aplikace by nebyla provázena problémy s rezistencí a zmíněnými vedlejšími negativními účinky.
Z pohledu bioanorganické chemie lze v molekule cisplatiny rozlišit dva typy ligandů, a to ligandy odstupující (dva chloridové an ionty, které jsou ve fyziologickém prostředí substituovány a následně jsou těmito pozicemi koordinovány nukleobáze molekuly DNA) a tzv. „carrier“ ligandy (dvě molekuly NH3, které ve fyziologickém prostředí substituovány nejsou). V souladu se současnými poznatky vědy je pak patrné, že vliv na výslednou protinádorovou aktivitu komplexů platiny v oxidačním stupni +11 bude mít substituce alespoň jednoho z typů ligandů nebo obou těchto typů ligandů.
Předložené platnaté dichlorido komplexy s halogeno—deriváty 7-azaindolu (L), cis-[Pt(L)2Cl2], jsou příkladem derivátů cisplatiny, které se od původní sloučeniny liší právě „carrier“ ligandy, kdy jsou obě molekuly NH3 nahrazeny halogeno-derivátém 7-azaindolu koordinovaným přes atom dusíku. U těchto v nedávné době připravených komplexů byla zjištěna ve srovnání scisplatinou výrazně vyšší in vitro protinádorové aktivita vůči lidským nádorovým liniím osteosarkomu HOS a prsního adenokarcínomu MCF7, jakje uvedeno ve spise CZ 23 204 Ul, kde je také v daleko podrobnější míře uveden současný stav problematiky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je ochrana nového použití dichlorido komplexů platiny v oxidačním stupni +11 ajejich krystalosolvátu vyjádřených strukturním vzorcem I,
( I) kde je alespoň jeden ze substituentů R3, R4 a R5 vybrán ze skupiny: chlor, brom nebo jod, pro přípravu léčiv pro léčbu karcinomu vaječníku a/nebo c/sp/a/w-rezistentní lidské nádorové linie karcinomu vaječníku a/nebo karcinomu prostaty a/nebo karcinomu plic a/nebo karcinomu dělož5 ního čípku a/nebo maligního melanomu.
V návaznosti na stávající výsledky průzkumu bylo neočekávaně zjištěno, že dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu vyjádřené obecným vzorcem c/s-[PtCl2(L)2] ajejich krystalosolváty vykazují výraznou in vitro protinádorovou aktivitu vůči širokému spektru lidských io nádorových linií, konkrétně vůči liniím karcinomu vaječníku, karcinomu prostaty, karcinomu plic, karcinomu děložního čípku a nebo maligního melanomu. Následným studiem na zmíněných lidských nádorových liniích a současně získaných výsledcích tedy bylo prokázáno, že protinádorová účinnost těchto komplexů je daleko širokospektrálnější, než bylo uvedeno v CZ 23 204 Ul a
CZ 2011-626 A3, což zvyšuje ap li kováte Inost připravených sloučenin. Je třeba zdůraznit, že příčinou a nositelem výsledné protinádorové aktivity je komplex platiny a nikoliv reakční komponenty, které jsou vůči testovaným nádorovým liniím neaktivní. Velkou výhodou přihlašovaného řešení pak je zjištěný fakt, že komplexy jsou obecně aktivnější, například vůči cisplatinrezistentní vaječníkové linie (A2780R) více jak lOx ve srovnání s cisplatinou.
Právě širokospektrálnost proti nádorových účinků a tedy i spektrum možného použití uvedených sloučenin pak společně se současnou selektivitou v působení vůči cÁsp/ózZ/M-rezistentní vaječníkové linie (A2780R) představují přínos předložené přihlášky vůči současnému stavu poznání.
Přehled obrázků na připojených výkresech
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kde:
- obr. 1 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů cw-[PtCl2(L2)2] (l), cis[PtCl2(L3)2]-0,75EtOH (2) a í7s-[PtCI2(L6)2] (3) vůči lidské nádorové linii karcinomu plic
A549 ajejich srovnání $ cisplatinou', L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3-jod-7~azaindoI, L6 =
-brom-7-aza indol
- obr. 2 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů czs-[PtCl2(L2)2] (1), cis[PtCl2(L3)2]O,75EtOH (2) a c/í-[PtCl2(L6)2] (3) vůči lidské nádorové linii maligního melanomu G361 ajejich srovnání s cis platinou·, L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 - 3-jod-7-aza indol, L6
- 5-brom-7-azaindol
- obr, 3 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů c/s-[PtCl2(L2)2] (1), cis[PtCl2(L3)2]-0,75EtOH (2) a cis-[PtCl2(L6)2] (3) vůči lidské nádorové linii karcinomu děložního čípku HeLa ajejich srovnání s cisplatinou:, L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3~jod-7-azatndol, L6 = 5-brom-7-azaindol
- obr.4 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů c/s-[PtCl2(L2)2] (1), cis[PtCl2(L3)2]-0,75 EtOH (2) a c/s-[PtCl2(L6)2] (3) vůči lidské nádorové linii karcinomu vaječníku A2780 ajejich srovnání s cisplatinou', L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3-jod-7-azaindol, L6 = 5-brom-7-azaindol
- obr. 5 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů cřy-[PtCl2(L2)2] (1), cis45 [PtCl2(L3)2]-0,75 EtOH (2) a cis-[PtCl2(L6)2J (3) vůči ťwptów-rezistentní lidské nádorové linii karcinomu vaječníku A2780R ajejich srovnání s cisplatinou·, L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3-jod-7-azaindol, Lň = 5-brom-7~azaindol
- obr. 6 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů cM-[PtCl2(L2)2] (1), cis[PtCl2(L3)2]· 0,75 EtOH (2) a c/s-[PtCl2(L6)2] (3) vůči lidské nádorové linii karcinomu prostaty
LNCaP ajejich srovnání s cisplatinou', L2 = 3chlor-7-azaindok L3 = 3-jod-7-azaindol, L6 =
5-brom~7-azaindol
- 2 CZ 303560 B6
Příklady provedení vynálezu
V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně limitován patentovým nárokem.
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity připravených komplexů, jak je uvedeno v příkladech 1-6 byla použita mikrotitrační analýza využívající 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-dÍfenyltetrazolium bromid (MTT). Testem jsou detekovány životaschopné buňky, přičemž jejich počtu odpovídá množství zredukovaného MTT. In vitro testy protinádorové aktivity byly provedeny na následujících lidských nádorových buněčných liniích: karcinom plic A549, maligní melanom G361, karcinom děložního čípku HeLa, karcinom vaječníku A2780, cisplatin-rezistentni karcinom vaječníku A2780R a karcinom prostaty LNCaP. Linie byly udržovány v plastikových lahvích v DMEM médiu (5 g/1 glukózy, 2 mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu, 10% fetálního telecího séra a hydrogenuhličitan sodný) pro buněčné kultury. Suspenze buněk (ca 1.25 x 105 buněk ml“1) byly rozpipetovány po 80 μΐ na devadesátišesti jamkové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány při 37 °C v CO2 atmosféře po dobu 24 hodin. Testované platnaté dichlorido komplexy a cisplatina byly předrozpu stěny v -V, ;V-d i methy lformamidu, naředěny do koncentrace 50.0 mM a tyto sloužily jako zásobní roztoky. Pro vlastní experiment byly zásobní roztoky ředěny lOOOx v kultivačním médiu do maximální koncentrace 50.0 μΜ. Po odsátí kultivačního média byla směs jednotlivých testovaných látek přidána k preinkubované suspenzi nádorových buněk. Směsi byly následně inkubovány po dobu 24 h při teplotě 37 °C, 100% vlhkosti a v atmosféře CO2. Poté byl přidán roztok MTT a následovala inkubace po dobu 1 hodiny. MTT analýza byla provedena spektrofotometricky (TECAN, Schoeller Instruments LLC) při 540 nm.
Inhibiční koncentrace testovaných komplexů IC50 (μΜ), odpovídající koncentraci testovaných látek potřebné k inhibici růstu 50% vložených nádorových buněk byly vypočteny z dávkových křivek.
Příklad 1: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii karcinomu plic A549 ajejich srovnání s cisplatinou
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů cw-[PtCl2(L2)2] (1), cis[PtCl2(L3)2]-0,75EtOH (2) a c/s-[PtCl2(L6)2] (3) a cisplatiny vůči lidské nádorové linii karcinomu plic A549 byla použita výše popsaná mikrotitrační analýza využívající MTT (L2 ~ 3-chlor-7azaindol, L3 = 3-jod-7-azaindol, Lb = 5-brom-7-azaindol).
Inhibiční koncentrace studovaných komplexů IC5o (μΜ) se rovnají 7,2±2,3 (komplex 1), 10,3+4,3 (komplex 2) a 4,9±1,7 (komplex 3), hodnota pro cisplatinuye 25,8+7,1 (viz obrázek 1).
Příklad 2: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii maligního melanomu G361 ajejich srovnání s cisplatinou
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů c7s-ÍPtCl2(L2)2] (1), cis[PtCl2(L3)2]-0,75EtOH (2) a cM-[PtCl2(L6)3] (3) a cisplatiny vůči lidské nádorové linii maligního melanomu G361 byla použita výše popsaná mikrotitrační analýza využívající MTT (L2 = 3chlor-7-azaindol, L3 = 3-jod-7-azaindol, L6 = 5-brom-7-azaindol).
Inhibiční koncentrace studovaných komplexů IC50 (μΜ) se rovnají 2,0+0,6 (komplex 1), 3,0+1,7 (komplex 2) a 0,6+0,2 (komplex 3), hodnota pro cisplatinuýz 3,4+0,1 (viz obrázek 2).
- 3 CZ 303560 B6
Příklad 3: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii karcinomu děložního čípku HeLa ajejich srovnání s cisplatinou
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů c«-[PtCI2(L2)2] (1), cis[PtCI2(L3)2]0,75EtOH (2) a cw-[PtCl2(L6)2] (3) a cisplatiny vůči lidské nádorové linii karcinomu děložního čípku HeLa byla použita výše popsaná mikrotitrační analýza využívající MTT (L2 = 3chlor-7-azaindol, L3 = 3-jod-7-azaindol, L6 - 5-brom-7-azaindol).
Inhibični koncentrace studovaných komplexů ICS0 (μΜ) se rovnají 4,5+2,9 (komplex 1), 5,0+1,9 (komplex 2) a 4,3+1,8 (komplex 3), hodnota pro cisplatinu je 10,0+2,6 (viz obrázek 3).
Příklad 4: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii karcinomu vajeěníku A2780 ajejich srovnání s cisplatinou
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů c/s-[PtCl2(L2)2] (1), cis[PtCI2(L3)2]O,75EtOH (2) a cí$-[PtCl2(L6)2] (3) a cisplatiny vůči lidské nádorové linii karcinomu vaječníků A2780 byla použita výše popsaná mikrotitrační analýza využívající MTT (L2 = 3chlor-7-azaindol, L3 = 3-jod-7-azaindol, L6 - 5-brom-7-azaindol).
Inhibični koncentrace studovaných komplexů IC50 (μΜ) se rovnají 2,6+0,4 (komplex 1), 2,4+0,7 (komplex 2) a 1,8+0,7 (komplex 3), hodnota pro cisplatinu je 12,0±0,8 (viz obrázek 4).
Příklad 5: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii cisp/úr/w-rezistentnímu karcinomu vaječníků A2780R ajejich srovnání s cisplatinou
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů cís-[PtCl2(L2)2] (1), cis[PtCl2(L3)2]-0,75EtOH (2) a cis-[PtCl2(L6)2] (3) a cisplatiny vůči lidské nádorové linii cisplatinrezistentního karcinomu vajeěníku A2780R byla použita výše popsaná mikrotitrační analýza využívající MTT (L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3-jod-7-azaindol, L6 = 5-brom-7-azaindol).
Inhibični koncentrace studovaných komplexů IC50 (μΜ) se rovnají 2,7+0,7 (komplex 1), 2,8+0,8 (komplex 2) a 2,1+0,7 (komplex 3), hodnota pro cisplatinu je 27,0+4,6 (viz obrázek 5).
Příklad 6: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii karcinomu prostaty LNCaP a jejich srovnání s cisplatinou
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů c/5-[PtCI2(L2)2] (1), cis[PtCl2(L3)2] 0,75 EtOH (2) a czs-[PtCI2(L6)2] (3) a cisplatiny vůči lidské nádorové linii karcinomu prostaty LNCaP byla použita výše popsaná mikrotitrační analýza využívající MTT (L2 = 3chlor-7-azaindol, L3 = 3-jod-7-azaindol, L6 = 5-brom-7-azaindol).
Inhibični koncentrace studovaných komplexů IC50 (μΜ) se rovnají 3,3+0,7 (komplex 1), 3,8+1,3 (komplex 2) a 1,5+0,4 (komplex 3), hodnota pro cisplatinu je 3,8+1,5 (viz obrázek 6).
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití dichlorido komplexů platiny v oxidačním stupni +11 a jejich krystalosolvátů vychá5 zejících ze strukturního vzorce I,R3R3 ( I) kde je alespoň jeden z atomů vodíku lokalizovaných na atomech uhlíků C3, C4 nebo C5 na 7— io azaindolovém skeletu substituován alespoň jedním atomem ze skupiny chlor, brom nebo jod pro přípravu léčiv pro léčbu karcinomu vaječníků a/nebo c/sp/arirt-rezistentní lidské nádorové linie karcinomu vaječníků a/nebo karcinomu prostaty a/nebo karcinomu plic a/nebo karcinomu děložního čípku a/nebo maligního melanomu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120159A CZ303560B6 (cs) | 2012-03-07 | 2012-03-07 | Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
| EP13001033.3A EP2636410B1 (en) | 2012-03-07 | 2013-03-01 | Dichlorido complexes of platinum with 7-azaindole halogeno-derivatives for use in the treatment of tumour diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120159A CZ303560B6 (cs) | 2012-03-07 | 2012-03-07 | Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012159A3 CZ2012159A3 (cs) | 2012-12-05 |
| CZ303560B6 true CZ303560B6 (cs) | 2012-12-05 |
Family
ID=47260451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20120159A CZ303560B6 (cs) | 2012-03-07 | 2012-03-07 | Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2636410B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303560B6 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303560B6 (cs) * | 2012-03-07 | 2012-12-05 | Univerzita Palackého | Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
| PL235215B1 (pl) * | 2018-04-05 | 2020-06-15 | Akademia Im Jana Dlugosza W Czestochowie | Kompleksy platyny(II) i palladu(II) oraz ich zastosowanie medyczne |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ23204U1 (cs) * | 2011-10-06 | 2012-01-09 | Univerzita Palackého | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303417B6 (cs) | 2011-10-06 | 2012-09-05 | Univerzita Palackého | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
| CZ303560B6 (cs) * | 2012-03-07 | 2012-12-05 | Univerzita Palackého | Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
-
2012
- 2012-03-07 CZ CZ20120159A patent/CZ303560B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-03-01 EP EP13001033.3A patent/EP2636410B1/en not_active Not-in-force
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ23204U1 (cs) * | 2011-10-06 | 2012-01-09 | Univerzita Palackého | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Dalton. Trans 39 s. 3290-3301 (2010) (·vod na str. 3290) * |
| Polyhedron 33 (2012) s. 404-409 (s. 408 kap. 4. Conclusions) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2636410B1 (en) | 2015-04-08 |
| EP2636410A1 (en) | 2013-09-11 |
| CZ2012159A3 (cs) | 2012-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chen et al. | Organometallic ruthenium (II) diamine anticancer complexes: arene-nucleobase stacking and stereospecific hydrogen-bonding in guanine adducts | |
| Subarkhan et al. | Synthesis and molecular structure of arene ruthenium (II) benzhydrazone complexes: impact of substitution at the chelating ligand and arene moiety on antiproliferative activity | |
| Gao et al. | Synthesis, characterization, interaction with DNA and cytotoxicity in vitro of dinuclear Pd (II) and Pt (II) complexes dibridged by 2, 2′-azanediyldibenzoic acid | |
| Dyson | Systematic design of a targeted organometallic antitumour drug in pre-clinical development | |
| Che et al. | Metal complexes in medicine with a focus on enzyme inhibition | |
| Kuhn et al. | Improved reaction conditions for the synthesis of new NKP-1339 derivatives and preliminary investigations on their anticancer potential | |
| Harlos et al. | Synthesis, Biological Activity, and Structure− Activity Relationships for Potent Cytotoxic Rhodium (III) Polypyridyl Complexes | |
| Tabassum et al. | New heterobimetallic CuII–Sn2IV complex as potential topoisomerase I inhibitor: In vitro DNA binding, cleavage and cytotoxicity against human cancer cell lines | |
| Nunes et al. | Synthesis, characterization and in vitro biological assays of a silver (I) complex with 5-fluorouracil: A strategy to overcome multidrug resistant tumor cells | |
| Nieto et al. | Heterometallic platinum (II) compounds with β-aminoethylferrocenes: synthesis, electrochemical behaviour and anticancer activity | |
| Štarha et al. | How to modify 7-azaindole to form cytotoxic Pt (II) complexes: Highly in vitro anticancer effective cisplatin derivatives involving halogeno-substituted 7-azaindole | |
| Stíbal et al. | Chlorambucil conjugates of dinuclear p-cymene ruthenium trithiolato complexes: synthesis, characterization and cytotoxicity study in vitro and in vivo | |
| Czerwińska et al. | Cytotoxic gold (III) complexes incorporating a 2, 2′: 6′, 2′′-terpyridine ligand framework–the impact of the substituent in the 4′-position of a terpy ring | |
| Hostetter et al. | Ru binding to RNA following treatment with the antimetastatic prodrug NAMI-A in Saccharomyces cerevisiae and in vitro | |
| Tamasi et al. | {Ru (CO) x}-Core complexes with benzimidazole ligands: synthesis, X-ray structure and evaluation of anticancer activity in vivo | |
| Zehra et al. | Water soluble ionic Co (II), Cu (II) and Zn (II) diimine–glycinate complexes targeted to tRNA: Structural description, in vitro comparative binding, cleavage and cytotoxic studies towards chemoresistant prostate cancer cells | |
| Yousuf et al. | Design and synthesis of a DNA intercalative half-sandwich organoruthenium (ii)–chromone complex: cytotoxicity evaluation and topoisomerase Iα inhibition assay | |
| Arjmand et al. | Design and synthesis of heterobimetallic topoisomerase I and II inhibitor complexes: In vitro DNA binding, interaction with 5′-GMP and 5′-TMP and cleavage studies | |
| Zheng et al. | Ruthenium (II) complexes as potential apoptosis inducers in chemotherapy | |
| Filak et al. | Ruthenium-and osmium-arene complexes of 8-substituted indolo [3, 2-c] quinolines: Synthesis, X-ray diffraction structures, spectroscopic properties, and antiproliferative activity | |
| Zhao et al. | Potential anticancer activity of benzimidazole-based mono/dinuclear Zn (II) complexes towards human carcinoma cells | |
| Mackay et al. | Photoactive trans ammine/amine diazido platinum (IV) complexes | |
| Zheng et al. | Rational design of multi-targeting ruthenium-and platinum-based anticancer complexes | |
| CZ303560B6 (cs) | Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení | |
| Apps et al. | Analysis of montmorillonite clay as a vehicle in platinum anticancer drug delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190307 |