CZ2012159A3 - Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení - Google Patents
Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2012159A3 CZ2012159A3 CZ20120159A CZ2012159A CZ2012159A3 CZ 2012159 A3 CZ2012159 A3 CZ 2012159A3 CZ 20120159 A CZ20120159 A CZ 20120159A CZ 2012159 A CZ2012159 A CZ 2012159A CZ 2012159 A3 CZ2012159 A3 CZ 2012159A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azaindole
- complexes
- cisplatin
- cancer
- ptcl
- Prior art date
Links
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N azain Natural products C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 22
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical class Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 title abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 title 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 34
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 abstract 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 21
- PKFDDUMFTQHVFY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CNC2=N1 PKFDDUMFTQHVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=CC2=C1 LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BTIANIFSBYIGPA-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(I)=CNC2=N1 BTIANIFSBYIGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- -1 halogen derivatives of 7-azaindole Chemical class 0.000 description 5
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Použití dichlorido komplexu platiny v oxidacním stupni +II a jejich krystalosolvátu vycházejících ze strukturního vzorce I, kde je alespon jeden z atomu vodíku lokalizovaných na atomech uhlíku C3, C4 nebo C5 na 7-azaindolovém skeletu substituován alespon jedním atomem ze skupiny chlor, brom nebo jod pro prípravu léciv pro lécbu karcinomu vajecníku a/nebo cisplatin-resistentní lidské nádorové linie karcinomu vajecníku a/nebo karcinomu prostaty a/nebo karcinomu plic a/nebo karcinomu deložního cípku a/nebo maligního melanomu.
Description
Použití dichlorido komplexů platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro přípravu léčiv pro léčbu nádorových onemocnění
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití dichlorido komplexů platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro přípravu léčiv pro léčbu nádorových onemocnění, konkrétně pak pro léčbu karcinomu vaječníku, karcinomu prostaty, karcinomu plic, karcinomu děložního čípku a nebo maligního melanomu.
Dosavadní stav techniky
Cis-diamindichlorido-platnatý komplex, cis-[Pt(NH3)2CI2)], (cisplatína) je v klinické praxi používaným dichlorido komplexem platiny v oxidačním stupni +II. Je součásti protinádorové terapie a je účinný při léčbě karcinomů (např. plic nebo vaječníků), sarkomů a lymfomů. Terapeutická aplikace cisplatiny je nicméně provázena četnými negativními vedlejšími účinky, jako je nefrotoxicita, neurotoxicita, myelosuprese nebo nausea. Mnohé typy nádorů navíc vykazují přirozenou nebo získanou rezistenci vůči cisplatíně. Pro výše uvedené důvody je jedním ze směrů výzkumu protinádorové aktivních substancí příprava komplexů platiny, které by vykazovaly vyšší aktivitu a jejich aplikace by nebyla provázena problémy s rezistencí a zmíněnými vedlejšími negativními účinky.
Z pohledu bioanorganické chemie lze v molekule cisplatiny rozlišit dva typy ligandů, a to ligandy odstupující (dva chloridové anionty, které jsou ve fyziologickém prostředí substituovány a následně jsou těmito pozicemi koordinovány nukleobáze molekuly DNA) a tzv. carrier ligandy (dvě molekuly NH3, které ve fyziologickém prostředí substituovány nejsou). V souladu se současnými poznatky vědy je pak patrné, že vliv na výslednou protinádorovou aktivitu komplexů platiny v oxidačním stupni +il bude mít substituce alespoň jednoho z typů ligandů nebo obou těchto typů ligandů.
- 2 '
Předložené platnaté dichlorido komplexy s halogeno-deriváty 7-azaindolu (L), cis-[Pt(L)2CI2], jsou příkladem derivátů cisplatiny, které se od původní sloučeniny liší právě carrier ligandy, kdy jsou obě molekuly NH3 nahrazeny halogeno-derivátem 7azaindolu koordinovaným přes atom dusíku. U těchto v nedávné době připravených komplexů byla zjištěna ve srovnání s cisplatinou výrazně vyšší in vitro protinádorová aktivita vůči lidským nádorovým liniím osteosarkomu HOS a prsního adenokarcinomu MCF7, jak je uvedeno ve spise CZ 23^04 U1, kde je také v daleko podrobnější míře uveden současný stav problematiky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je ochrana nového použití dichlorido komplexů platiny v oxidačním stupni +II a jejich krystalosolvátů vyjádřených strukturním vzorcem {IJ,
R3
R3 kde je alespoň jeden ze substituentů R3, R4 a R5 vybrán ze skupiny: chlor, brom nebo jod, pro přípravu léčiv pro léčbu karcinomu vaječníku a/nebo c/sp/at/n-resistentní lidské nádorové linie karcinomu vaječníku a/nebo karcinomu prostaty a/nebo karcinomu plic a/nebo karcinomu déložního čípku a/nebo maligního melanomu.
' 3 ’
V návaznosti na stávající výsledky průzkumu bylo neočekávaně zjištěno, že dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu vyjádřené obecným vzorcem c/s-[PtCI2(L)2] a jejich krystalosolváty vykazují výraznou in vitro protinádorovou aktivitu vůči širokému spektru lidských nádorových linií, konkrétně vůči liniím karcinomu vaječníku, karcinomu prostaty, karcinomu plic, karcinomu děložního čípku a nebo maligního melanomu. Následným studiem na zmíněných lidských nádorových liniích a současně získaných výsledcích tedy bylo prokázáno, že protinádorová účinnost těchto^komptexů^ je daleko širokospektrálnější, než bylo uvedeno v CZ 23^204 UI a CZ 26^==62^7^, což zvyšuje aplikovatelnost připravených sloučenin. Je třeba zdůraznit, že příčinou a nositelem výsledné protinádorové aktivity je komplex platiny a nikoliv reakční komponenty, které jsou vůči testovaným nádorovým liniím neaktivní. Velkou výhodou přihlašovaného řešení pak je zjištěný fakt, že komplexy jsou obecné aktivnější, například vůči c/sp/a tín-rezi sten tni vaječníkové linii (A2780R) více jak 10x ve srovnání s cisplatinou.
Právě širokospektrálnost protinádorových účinků a tedy i spektrum možného použití uvedených sloučenin pak společně se současnou selektivitou v působení vůči c/sp/atín-rezistentní vaječníkové linii (A2780R) představují přínos předložené přihlášky vůči současnému stavu poznání.
Přehled obrázků na připojených výkresech
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kde:
- obr. 1 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů c/s-[PtCI2(L2)2] (1), cis— [PtCI2(L3)2]0,75EtOH (2) a c/s-jPtCbCLsh] (3) vůči lidské nádorové linii karcinomu plic A549 a jejich srovnání s cisplatinou; L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3-iod-7-azaindol, L6 = 5-brom-7-azaíndol
- obr. 2 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů c/s-[PtCI2(L2)2] (1), cis—· [PtCI2(L3)2]O,75EtOH (2) a c/s-[PtCl2(Ls)2] (3) vůči lidské nádorové linii maligního melanomu G361 a jejich srovnání s cisplatinou; L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3-iod-7j azaindol, L6 = 5-brom-7-azaindol ~
- obr. 3 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů c/s-[PtCI2(L2)2] (1), cis— [PtCl2(L3)2]O,75EtOH (2) a c/s-[PtCI2(L6)2] (3) vůči lidské nádorové linii karcinomu děložního čípku HeLa a jejich srovnání s cisplatinoir, L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3- iod-7-azaindol, L6 = 5-brom-7-azaindol
- obr. 4 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů c/s-[PtCI2(L2)2] (1), cis[PtCl2(L3)2]O,75EtOH (2) a c/s-[PtCI2(L6)2] (3) vůči lidské nádorové linii karcinomu vaječníku A2780 a jejich srovnání s cisplatinow, L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3-jod-7azaindol, L6 = 5-brom-7-azaindol
- obr. 5 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů c/s-[PtCI2(L2)2] (1), cis— [PtCl2(L3)2]-0<75EtOH (2) a c/s-[PtCI2(L6)2] (3) vůči c/sp/aí/n-resistentní lidské nádorové linii karcinomu vaječníku A2780R a jejich srovnání s cisplatinow, L2 = 3-chlor-7- azaindol, L3 = 3-iod-7-azaindol, Le = 5-brom-7-azaindol
- obr. 6 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů c/s-[PtCl2(L2)2] (1), cis— [PtClz(L3)2]O,75EtOH (2) a c/s-[PtCl2(L6)2] (3) vůči lidské nádorové linii karcinomu prostaty LNCaP a jejich srovnání s cisplatinow, L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3jod-7azaindol, L6 = 5-brom-7-azaindol
Příklady provedení vynálezu
V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně limitován patentovým nárokem.
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity připravených komplexů, jak je uvedeno v příkladech 1-6 byla použita mikrotitrační analýza využívající 3-(4,5— dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid (MTT). Testem jsou detekovány životaschopné buňky, přičemž jejich počtu odpovídá množství zredukovaného MTT. In vitro testy protinádorové aktivity byly provedeny na následujících lidských nádorových buněčných liniích: karcinom plic A549, maligní melanom G361, karcinom děložního čípku HeLa, karcinom vaječníku A2780, c/sp/af/n-resistentní karcinom vaječníku A2780R a karcinom prostaty LNCaP. Linie byly udržovány v plastikových . 5 lahvích v DMEM médiu (5 g/l glukózy, 2 mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu, 10% fetálního telecího séra a hydrogenuhličitan sodný) pro buněčné kultury. Suspenze buněk (ca 1.25 χ 105 buněk ml*1) byly rozpipetovány po 80 μΙ na devadesátišesti jamkové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány pň 37 °C v CO2 atmosféře po dobu 24 hodin. Testované platnaté dichlorido komplexy a cisplatina byly předrozpuštěny v Λ/,Λ/'-dimetylformamidu, naředěny do koncentrace 50.0 mM a tyto sloužily jako zásobní roztoky. Pro vlastní experiment byly zásobní roztoky ředěny 1000x v kultivačním médiu do maximální koncentrace 50.0 μΜ. Po odsátí kultivačního média byla směs jednotlivých testovaných látek přidána k preinkubované suspenzi nádorových buněk. Směsi byly následně inkubovány po dobu 24 h při teplotě 37 °C, 100% vlhkosti a v atmosféře CO2. Poté byl přidán roztok MTT a následovala inkubace po dobu 1 hodiny. MTT analýza byla provedena spektrofotometricky (TECAN, Schoeller Instruments LLC) při 540 nm.
Inhibiční koncentrace testovaných komplexů IC5o (μΜ), odpovídající koncentraci testovaných látek potřebné k inhibici růstu 50% vložených nádorových buněk, byly vypočteny z dávkových křivek.
Příklad 1: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii karcinomu plic A549 a jejich srovnání s cisplatinou
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů cis[PtCI2(L2)2] (1), c/s-[PtCI2(L3)2]0,75EtOH (2) a c/s-[PtCI2(L6)2] (3) a cisplatiny vůči lidské nádorové linii karcinomu plic A549 byla použita výše popsaná mikrotitrační analýza využívající MTT (L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3jod-7-azaindol, L6 = 5-brom-7— azaindol).
Inhibiční koncentrace studovaných komplexů IC5o (μΜ) se rovnají 7,2±2,3 (komplex 1), 10,3±4,3 (komplex 2) a 4,9±1,7 (komplex 3), hodnota pro cisplatinu je 25,8±7,1 (viz obrázek 1).
Příklad 2: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii maligního melanomu G361 a jejich srovnání s cisplatinou
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů cis- [PtCI2(L2)2] (1), c/s-[PtCI2(L3)2]0,75EtOH (2) a c/s-[PtCI2(L6)2] (3) a cisplatiny vůči lidské nádorové linii maligního melanomu G361 byla použita výše popsaná mikrotitrační analýza využívající MTT (L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3-lod-7-azaindol, L6 = 5-brom-7azaindol).
Inhibiční koncentrace studovaných komplexů IC5o (μΜ) se rovnají 2,0±0,6 (komplex 1), 3,0±1,7 (komplex 2) a 0,6±0,2 (komplex 3), hodnota pro cisplatinu je 3,4±0,1 (viz obrázek 2).
Příklad 3: In vitro protinádorové aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii karcinomu děložního čípku HeLa a jejich srovnání s cisplatinou
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů cis- [PtCI2(L2)2] (1), c/s-[PtCI2(L3)2]O,75EtOH (2) a c/s-[PtCI2(L6)2] (3) a cisplatiny vůči lidské nádorové linii karcinomu děložního čípku HeLa byla použita výše popsaná mikrotitrační analýza využívající MTT (L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3-íod-7-azaindol, j L6 = 5-brom-7-azaindol).
Inhibiční koncentrace studovaných komplexů ΙΟΜ (μΜ) se rovnají 4,5±2,9 (komplex 1), 5,0±1,9 (komplex 2) a 4,3±1,8 (komplex 3), hodnota pro cisplatinu je 10,0±2,6 (viz obrázek 3).
Příklad 4: In vitro protinádorové aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii karcinomu vaječníku A2780 a jejich srovnání s cisplatinou
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů cis[PtCh(L2)z] (1), c/s-[PtCl2(L3)2] 0,75EtOH (2) a c/s-[PtCI2(L6)2] (3) a cisplatiny vůči lidské nádorové linii karcinomu vaječníku A2780 byla použita výše popsaná mikrotitrační analýza využívající MTT (L2 - 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3-iod-7-azaindol, Le = 5-brom-7' azaindol).
- 7 '
Inhibiční koncentrace studovaných komplexů IC50 (μΜ) se rovnají 2,6±0,4 (komplex 1), 2,4±0,7 (komplex 2) a 1,8±0,7 (komplex 3), hodnota pro cisplatinu je
12,0±0,8 (viz obrázek 4).
Příklad 5: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii císp/aí/n-resistentnímu karcinomu vaječníku A2780R a jejich srovnáni s cisplatinou
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů cis[PtCI2(L2)2] (1), c/s-[PtCI2(L3)2]O,75EtOH (2) a c/s-[PtCI2(l_6)2] (3) a cisplatiny vůči lidské nádorové linii c/sp/at/n-resistentního karcinomu vaječníku A2780R byla použita výše popsaná mikrotitrační analýza využívající MTT (L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3-jod-7azaindol, L6 = 5-brom-7-azaindol).
Inhibiční koncentrace studovaných komplexů ICso (μΜ) se rovnají 2,7±0,7 (komplex 1), 2,8±0,8 (komplex 2) a 2,1 ±0,7 (komplex 3), hodnota pro cisplatinu je 27,0±4,6 (viz obrázek 5).
Příklad 6: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii karcinomu prostaty LNCaP a jejich srovnání s cisplatinou
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů cis[PtCI2(L2)2] (1), c/s-[PtCI2(L3)2]0,75EtOH (2) a c/s-[PtCI2(L6)2] (3) a cisplatiny vůči lidské nádorové linii karcinomu prostaty LNCaP byla použita výše popsaná mikrotitrační analýza využívající MTT (L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3jod-7-azaindol, L6 = 5-brom-7-azaindol).
Inhibiční koncentrace studovaných komplexů IC5o (μΜ) se rovnají 3,3±0,7 (komplex 1), 3,8±1,3 (komplex 2) a 1,5±0,4 (komplex 3), hodnota pro cisplatinu je 3,8±1,5 (viz obrázek 6).
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYPoužití dichlorido komplexů platiny v oxidačním stupni +11 a jejich krystalosolvátů vycházejících ze strukturního vzorce Xl)^ kde je alespoň jeden z atomů vodíku lokalizovaných na atomech uhlíků C3, C4 nebo C5 na 7-azaindolovém skeletu substituován alespoň jedním atomem ze skupiny chlor, brom nebo jod pro přípravu léčiv pro léčbu karcinomu vaječníku a/nebo cisplatinresistentní lidské nádorové linie karcinomu vaječníku a/nebo karcinomu prostaty a/nebo karcinomu plic a/nebo karcinomu děložního čípku a/nebo maligního melanomu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120159A CZ303560B6 (cs) | 2012-03-07 | 2012-03-07 | Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
| EP13001033.3A EP2636410B1 (en) | 2012-03-07 | 2013-03-01 | Dichlorido complexes of platinum with 7-azaindole halogeno-derivatives for use in the treatment of tumour diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120159A CZ303560B6 (cs) | 2012-03-07 | 2012-03-07 | Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012159A3 true CZ2012159A3 (cs) | 2012-12-05 |
| CZ303560B6 CZ303560B6 (cs) | 2012-12-05 |
Family
ID=47260451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20120159A CZ303560B6 (cs) | 2012-03-07 | 2012-03-07 | Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2636410B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303560B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2636410A1 (en) * | 2012-03-07 | 2013-09-11 | Univerzita Palackeho | Utilization of the dichlorido complexes of platinum with 7-azaindole halogeno-derivatives for the preparation of drugs for the treatment of tumour diseases |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL235215B1 (pl) * | 2018-04-05 | 2020-06-15 | Akademia Im Jana Dlugosza W Czestochowie | Kompleksy platyny(II) i palladu(II) oraz ich zastosowanie medyczne |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2011626A3 (cs) | 2011-10-06 | 2012-09-05 | Univerzita Palackého | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
| CZ23204U1 (cs) * | 2011-10-06 | 2012-01-09 | Univerzita Palackého | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii |
| CZ303560B6 (cs) * | 2012-03-07 | 2012-12-05 | Univerzita Palackého | Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
-
2012
- 2012-03-07 CZ CZ20120159A patent/CZ303560B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-03-01 EP EP13001033.3A patent/EP2636410B1/en not_active Not-in-force
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2636410A1 (en) * | 2012-03-07 | 2013-09-11 | Univerzita Palackeho | Utilization of the dichlorido complexes of platinum with 7-azaindole halogeno-derivatives for the preparation of drugs for the treatment of tumour diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2636410B1 (en) | 2015-04-08 |
| CZ303560B6 (cs) | 2012-12-05 |
| EP2636410A1 (en) | 2013-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hannon | Metal-based anticancer drugs: From a past anchored in platinum chemistry to a post-genomic future of diverse chemistry and biology | |
| Hudej et al. | Synthesis and biological evaluation of the thionated antibacterial agent nalidixic acid and its organoruthenium (II) complex | |
| Hartinger et al. | Bioorganometallic chemistry—from teaching paradigms to medicinal applications | |
| Mendes et al. | Metal-based inhibition of poly (ADP-ribose) polymerase− The guardian angel of DNA | |
| Nobili et al. | Gold compounds as anticancer agents: chemistry, cellular pharmacology, and preclinical studies | |
| Govender et al. | Anticancer activity of multinuclear arene ruthenium complexes coordinated to dendritic polypyridyl scaffolds | |
| Pettinari et al. | Synthesis, structure, and antiproliferative activity of ruthenium (II) arene complexes with N, O-chelating pyrazolone-based β-ketoamine ligands | |
| Chtchigrovsky et al. | Antitumor trans-N-heterocyclic carbene–amine–Pt (II) complexes: synthesis of dinuclear species and exploratory investigations of DNA binding and cytotoxicity mechanisms | |
| Rodrigues et al. | Cyclopalladated compounds as chemotherapeutic agents: antitumor activity against a murine melanoma cell line | |
| Komeda et al. | A Tetrazolato‐Bridged Dinuclear Platinum (II) Complex Exhibits Markedly High in vivo Antitumor Activity against Pancreatic Cancer | |
| Kljun et al. | Pyrithione-based ruthenium complexes as inhibitors of aldo–keto reductase 1C enzymes and anticancer agents | |
| Teixeira et al. | Cytotoxic activity of metal complexes of biogenic polyamines: polynuclear platinum (II) chelates | |
| Marinelli et al. | Recent advances in medicinal applications of coinage-metal (Cu and Ag) N-heterocyclic carbene complexes | |
| Robin et al. | Gallium (iii)-polypyridyl complexes as anti-osteosarcoma stem cell agents | |
| Margiotta et al. | Monofunctional Platinum (II) Complexes with Potent Tumor Cell Growth Inhibitory Activity: The Effect of a Hydrogen‐Bond Donor/Acceptor N‐Heterocyclic Ligand | |
| Filak et al. | Ruthenium-and osmium-arene complexes of 8-substituted indolo [3, 2-c] quinolines: Synthesis, X-ray diffraction structures, spectroscopic properties, and antiproliferative activity | |
| Eskandari et al. | A tri-metallic palladium complex with breast cancer stem cell potency | |
| Zheng et al. | Rational design of multi-targeting ruthenium-and platinum-based anticancer complexes | |
| Morzyk-Ociepa et al. | Platinum (II) and copper (II) complexes of 7-azaindole-3-carboxaldehyde: crystal structures, IR and Raman spectra, DFT calculations and in vitro antiproliferative activity of the platinum (II) complex | |
| Apps et al. | Analysis of montmorillonite clay as a vehicle in platinum anticancer drug delivery | |
| CZ2012159A3 (cs) | Použití dichlorido komplexu platiny s halogenderiváty 7-azaindolu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení | |
| Yu et al. | The role of folic acid in inducing of apoptosis by zinc (II) complex in ovary and cervix cancer cells | |
| Mijajlović et al. | Cytotoxicity of palladium (II) complexes with some alkyl derivates of thiosalicylic acid. Crystal structure of the bis (S-butyl-thiosalicylate) palladium (II) complex,[Pd (S-bu-thiosal) 2] | |
| Cesar et al. | Synthesis, characterization, cytotoxic activity, and cellular accumulation of dinuclear platinum complexes derived from N, N′-di-(2-aminoethyl)-1, 3-diamino-2-propanol, aryl substituted N-benzyl-1, 4-butanediamines, and N-benzyl-1, 6-hexanediamines | |
| Singh et al. | Isomeric platinum organometallics derived from pyrimidine, pyridazine or pyrazine and their potential as antitumor drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190307 |