CZ2013503A3 - Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu, způsob přípravy a jejich užití jako léčiv v protinádorové terapii - Google Patents
Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu, způsob přípravy a jejich užití jako léčiv v protinádorové terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013503A3 CZ2013503A3 CZ2013-503A CZ2013503A CZ2013503A3 CZ 2013503 A3 CZ2013503 A3 CZ 2013503A3 CZ 2013503 A CZ2013503 A CZ 2013503A CZ 2013503 A3 CZ2013503 A3 CZ 2013503A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- cycloalkyl
- cis
- aryl
- cycloheteroalkyl
- Prior art date
Links
- QANMHLXAZMSUEX-UHFFFAOYSA-N kinetin Chemical class N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NCC1=CC=CO1 QANMHLXAZMSUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical class Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 title description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- FAIXYKHYOGVFKA-UHFFFAOYSA-N Kinetin Natural products N=1C=NC=2N=CNC=2C=1N(C)C1=CC=CO1 FAIXYKHYOGVFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 229960001669 kinetin Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 2
- -1 cycloheteroalkyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005026 carboxyaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- NJOTWGPZIVUOMP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-(furan-2-ylmethyl)-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(C(C)C)C=NC2=C1NCC1=CC=CO1 NJOTWGPZIVUOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJKOMLYJIWGBNL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound ClC1=NC(=C2N=CN(C2=N1)C(C)C)NCC1=CC=C(O1)C SJKOMLYJIWGBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 6
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001413 far-infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000004476 mid-IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000004294 195Pt NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 2
- ABAUGIZWACETCO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1CNC1=NC(Cl)=NC2=C1NC=N2 ABAUGIZWACETCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CREOHLSWMCIILN-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(C2=NC=NC2=N1)(N)CC1=CC=CO1 Chemical compound ClC1=NC(C2=NC=NC2=N1)(N)CC1=CC=CO1 CREOHLSWMCIILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N N-benzyladenine Chemical class N=1C=NC=2NC=NC=2C=1NCC1=CC=CC=C1 NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000255588 Tephritidae Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000255388 Zaprionus <genus> Species 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABRPNULHBQJSBL-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].ClC1=NC(=C2N=CN(C2=N1)C(C)C)NCC1=CC=CO1 Chemical compound [Pt+2].ClC1=NC(=C2N=CN(C2=N1)C(C)C)NCC1=CC=CO1 ABRPNULHBQJSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000199 ototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002970 ototoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000003375 plant hormone Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical class [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Dichlorido komplexy platiny v oxidačním stupni +II a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv I obecného vzorce II nebo III a vyjádřené strukturními vzorci cis-[PtCl.sub.2.n.(L).sub.2.n.] II nebo cis-[PtCl.sub.2.n.(L)(L´)] III, kde symboly L a L´ představují kinetin (N6-furfuryladenin) a/nebo jeho derivát obecného vzorce IV vázaného na atom platiny přes atom dusíku adeninového skeletu N7; způsob jejich přípravy, farmakologický přípravek s jejich obsahem a jejich použití při léčbě nádorových onemocnění.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález z oblasti léčiv nádorových onemocnění na bázi platiny se týká c/s-dichlorido komplexů platiny s kinetinem (N6-furfuryladeninem) a s jeho deriváty, způsobu jejich přípravy vycházejícího z M2[PtCI4], kde M je atom Η, K, nebo Na, a jejich využití v lékařské praxi jako léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto komplexy obsahují jako účinnou látku, pro léčbu nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Předložené platnaté komplexy lze zařadit mezi látky strukturně odvozené od cisplatiny. Cisplatina, c/s-[Pt(NH3)2CI2] (vzorec A), je jednoduchý planární komplex platiny v oxidačním stavu II, na kterou jsou koordinovány dva chloridové, ve fyziologickém prostředí odstupující (tzv. „leaving“), a dva ammin, (tzv. „carrier“), ligandy. Jedná se o jedno z nejdéle a nejčastěji používaných léčiv na bázi platiny představujících účinnou složku farmaceutických kompozic v protinádorové terapii. Je to látka aktivní především při léčbě rychle rostoucích nádorů a jejích cytostatických účinků se v medicínské praxi využívá hlavně při léčbě nádorů urogenitálního traktu a malobuněčného karcinomu plic. Po uvedení cisplatiny do onkologické praxe bylo syntetizováno a testováno několik tisíc analogů cisplatiny ve snaze zvýšit terapeutický index a potlačit nežádoucí vedlejší účinky, a to zejména nefrotoxické, neurotoxické a ototoxické. Doposud však byly ukončeny klinické testy pouze u pěti látek z této skupiny, které se tak dostaly do terapeutické praxe, ať už celosvětově, nebo jen v některých státech. Jedná se o komplexy platiny:
-2diamino-1,1'-cyklobutandikarboxylátoplatnatý komplex (karboplatina', vzorec B), (1R,2R)-1,2-diaminocyklohexan-oxalátoplatnatý komplex (oxaliplatina·, vzorec C), c/sdiammin-glykolátoplatnatý komplex (nedaplatina; vzorec D, schválena pro terapeutické použití zatím jen v Japonsku), [SP-4-2-(1 R-trans)]^ ,2-bisaminomethylcyklobutan-N,N')[hydroxypropaonáto(2-)-0,0']platnatý komplex (lobaplatina, vzorec E, schválena pro terapeutické použití zatím jen v Jižní Koreji), c/s-malonáto-^R.SPH.S-bisíaminomethyO-ž-isopropyl-I.S-dioxolan-tyA/jplatnatý komplex (heptaplatina, vzorec F, schválena pro terapeutické použití zatím jen v Číně). Stále probíhající výzkum komplexů platiny pak jednoznačně prokázal, že aby látka byla využitelná a účinná při léčbě rakoviny, nestačí přítomnost analogického strukturního motivu jako v cisplatině. Pro výraznou cytotoxicitu derivátů cisplatiny, je zcela zásadní vhodná kombinace odstupujících (tzn. ,,/eav/ng“) a nosných Ndonorových (tzn. „carrier“) ligandů, co do jejich složení a struktury. Je nutné zdůraznit, že kvalitativní, ale také kvantitativní stránka interakce s cílovými dusíkatými bázemi DNA (zejména guaninem a adeninem) nesouvisí jen s vytvořením kovalentní vazby mezi platnatým iontem (konkrétně skupinou {Pt(NH3)2}2+ u cisplatiny) a dusíky bází v DNA, ale také s interakcemi jiné povahy (zejména elektrostatické interakce s jinými místy na řetězci DNA a vodíkovými vazbami), které se výraznou měrou spolupodílejí na celkovém cytotoxickém působení konkrétního komplexu platiny.
D
O
F
O
-3Předložené c/s-dichlorido komplexy platiny navazují na dříve publikované komplexy platiny obecného složení c/s-[Pt(Bap)2CI2], ve kterých jako N-donorové ligandy (Bap) vystupují deriváty N6-benzyladeninu, jak je popsáno v publikacích Z. Trávníček et al., J. Inorg. Biochem. 94, 2003, 307-316; M. Maloň et al., J. Inorg. Biochem. 99, 2005, 2127-2138; L. Szůčová et al., Bioorg. Med. Chem. 14, 2006, 479-491; L. SzOčová et al., Polyhedron 27, 2008, 2710-2720, případně na komplexy platiny obecného složení c/s-[Pt(Aza)2CI2], ve kterých jako /V-donorové ligandy (Aza) vystupují halogen-deriváty 7-azaindolu, jak je popsáno v publikaci P. Štarha et al., J. Inorg. Biochem. 115, 2012, 57-63, a patentových spisech CZ 303560 a CZ 303417. Dosud připravené c/s-dichlorido komplexy platiny s různými /V-donorovými ligandy publikované v dostupné patentové literatuře jsou pak podrobně uvedeny v patentovém spisu CZ 303417.
Předložené c/s-dichlorido komplexy platiny s kinetinem (N6-furfuryladenin) a jeho deriváty představují zcela novou, v literatuře doposud nepopsanou, skupinu biologicky aktivních komplexů platiny. Tyto komplexy jsou příkladem derivátů cisplatiny, které se od původní sloučeniny liší užitím „carrier“ /V-donorových ligandů s vlastní biologickou aktivitou, které strukturálně nahrazují obě molekuly NH3 v cisplatině. Samotný kinetin se řadí mezi rostlinné hormony cytokininy, které hrají klíčové role v různých fyziologických procesech, jako například v buněčném dělení, v regulaci buněčného cyklu, nebo v reakci na stres nebo senescenci rostlin. Pro kinetin pak byla zjištěna řada účinků, které se projevují i v lidském organismu. Bylo prokázáno, že kinetin může například chránit před oxidativním poškozením DNA i proteinů (A. Olsen et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 265, 1999, 499; P. Verbeke et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 276, 2000, 1265), poškozením krevních destiček in vitro a tvorbou krevních sraženin in vivo (G. Hsiao et al. Eur. J. Pharmacol. 465, 2003, 281). Zejména pak díky svým prokázaným účinkům proti stárnutí našel kinetin uplatnění jako účinná látka v různých kosmetických přípravcích. Bylo zjištěno, že zpomaluje stárnutí nejen u rostlin, ale i u octomilek Zaprionus paravittiger (S.P. Sharma et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 216, 1995, 1067-1071) a zejména pak u lidských fibroblastů (S.I.S. Rattan, B.F.C. Clark,
-4Biochem. Biophys. Res. Commun., 201, 1994, 665-672; S.I.S Rattan, J. Anti-Ageing Med. 5, 2002, 113-116; US 5371089). Doposud bylo připraveno množství různě substituovaných derivátů kinetinu, popsaných např. ve spisech US 2008009508, CZ 303 054, a některé pak vykazují výraznější aktivitu proti stárnutí lidských fibroblastů než samotný kinetin.
V literatuře dosud nejsou popsány žádné komplexy platiny v oxidačním stavu +II, které by ve své struktuře obsahovaly molekulu kinetinu a/nebo jeho derivátu. Popsán byl dosud pouze jeden Pt(IV) komplex s protonizovanou molekulou kinetinu [PtCI5(kinetinH+)] (J. Vícha etal. Inorg. Chem. 51, 2012,1371).
Předkládaný vynález představuje platnaté komplexy s kinetinem a jeho deriváty, které jsou na širokém spektru lidských nádorových linií in vitro cytotoxicky aktivní srovnatelně nebo výrazně více než v současnosti klinicky používané léčivo cisplatina. Navíc jsou tyto látky účinné jak na nádorových liniích sensitivních, tak na liniích resistentních na léčbu ciplatinou. Popsané komplexy tak mohou představovat perspektivní protinádorová léčiva, která vznikla kombinací protinádorově neaktivních nebo málo aktivních komponent.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou c/s-dichlorido komplexy platiny v oxidačním stupni +II a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv (I) obecného vzorce (II) nebo (III) a vyjádřené strukturními vzorci c/s-[PtCI2(L)2] (II) nebo c/s-[PtCI2(L)(L')] (III), kde symboly L a L' představují kinetin (N6-furfuryladenin) a jeho deriváty obecného vzorce (IV) vázaného na atom platiny přes atom dusíku adeninového skeletu N7, kde substituent R1 je nezávisle vybrán ze skupiny:
- atom vodíku, halogen; substituent R2 je pak nezávisle vybrán ze skupiny;
- atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, funkční skupina;
Substituent R3 je pak nezávisle vybrán ze skupiny;
- atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, funkční skupina a N-R'R skupina, v níž R' a R nezávisle na sobě symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, kde termín:
- halogen představuje atom fluoru, chloru, bromu, nebo jodu,
- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak z 1 až 8 atomů uhlíku,
- alkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- alkynyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomu uhlíku,
- cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 12, především pak ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně kondenzovaných cyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl,
- cykloheteroalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra,
- cykloalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- cykloheteroalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloheteroalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, atomem uhlíku a heteroatomem, nebo dvěma heteroatomy,
- aryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje skupinu obsahující alespoň jeden aromatický kruh,
- heteroaryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje pěti- až dvanáctičlenný, především pak pěti- až šestičlenný aromatický kruh s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra, a to heteroarylu kondenzovaného s jedním nebo více cykly nezávisle vybranými ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl,
- funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, cykloalkylamino, cykloheteroalkylamino, cykloalkenylamino, cykloheteroalkenylamino, arylamino, heteroarylamino, acylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, aryloxy, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl, arylkarboxy, karboxyaryl, acyl,
- substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný cykloalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, substituovaný aryl a substituovaný heteroaryl jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl, heteroaryl a funkční skupina.
Další podstatou vynálezu jsou krystalosolváty c/s-dichlorido komplexů platiny v oxidačním stavu +11, kde u sloučenin obecného složení c/s-[PtCI2(L)2]-xSolv nebo c/s-[PtCI2(L)(L')]-xSolv udává (x) počet krystalových molekul, především 1 až 6, a (Solv) je konkrétní molekula použitého rozpouštědla vybraná ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, N,N -dimethylformamid, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether a/nebo některá z reakčních komponent, a to buď samostatně, nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
Také je podstatou vynálezu způsob přípravy c/s-dichlorido komplexů platiny v oxidačním stavu +II, podle kterého se sloučenina obecného vzorce (II) nebo (III) připraví reakcí alkalického tetrachloridoplatnatanu nebo odpovídající kyseliny obecného složení M2[PtCl4], kde M zahrnuje především Η, K a Na, s kinetinem nebo jeho deriváty definovanými strukturním vzorcem (IV) a popsanými výše.
Ve výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce (II) nebo (lil) připraví tak, že nejdříve spolu reagují dva molární ekvivalenty kinetinu nebo jeho derivátu (L
-8a/nebo L‘) rozpuštěného při teplotě 10 až 70 °C v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních nebo sekundárních alkoholů nebo acetonu, s jedním molárním ekvivalentem sloučeniny M2[PtCl4], kde M představuje Η, K nebo Na, rozpuštěné v minimálním množství destilované vody o teplotě 10 až 90 ”C, poté se reakční směs míchá po dobu jednoho až sedmi dnů při teplotě -20 až 70 °C, a následně je vzniklý produkt odfiltrován, promyt použitými rozpouštědly a vysušen.
Rovněž je podstatou vynálezu použití c/s-dichlorido komplexů platiny v oxidačním stavu +II jako výchozích sloučenin pro přípravu analogicky substituovaných komplexů platiny v oxidačním stupni +IV.
Nedílnou podstatou vynálezu je farmakologický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství c/s-dichlorido komplexů, anebo farmaceutickou kompozici platnatých dichlorido komplexů s jedním či více přijatelných nosičů a pomocných látek pro použití v lékařství jako léčiva pro léčbu nádorových onemocnění.
Přehled obrázků na připojených výkresech
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kde:
I
- obr. 1 je IR spektrum (oblast 400-4000 cm'1 měřená technikou ATR) komplexu c/s[PtCI2(L1)2]H2O,
- obr. 2 je IR spektrum (oblast 250-600 cm'1 měřená technikou ATR) c/s[PtCI2(L2)2]0,75H2O,
- obr. 3 je molekulová struktura komplexu c/s-[PtCI2(L1)2]-H2O vyřešená užitím monokrystalové rentgenové strukturní analýzy, atomy vodíku jsou zobrazeny pouze v molekule vody; v molekule komplexu nejsou pro přehlednost zobrazeny,
- obr. 4 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu c/s-[PtClz(L2)z]O,75HzO metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA)
- obr. 5 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů c/s-[PtCI2(L1)2]-H2O (1), cis[PtCl2(L2)z]O,75H2O (2) vůči lidské nádorové linii prsního adenokarcinomu (MCF7) a jejich srovnání s cisplatinow, L1 = 2-chlor-N6-furfuryl-9-isopropyladenin, L2 = 2-chlorN6-(5-methylfurfuryl)-9-isopropyladenin
- obr. 6 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů c/s-[PtCI2(L1)2]HzO (1), c/s[PtCI2(L2)2]-0,75H2O (2) vůči lidské nádorové linii osteosarkomu (HOS) a jejich srovnání s cisplatinow, L1 = 2-chlor-N6-furfuryl-9-isopropyladenin, L2 = 2-chlor-N6-(5methylfurfuryl)-9-isopropyladenin
- obr. 7 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů c/s-[PtCI2(L1)2]H2O (1), c/s[PtCI2(L2)2]O,75H2O (2) vůči lidské nádorové linii maligního melanomu (G361) a jejich srovnání s cisplatinow, L? = 2-chlor-N6-furfuryl-9-isopropyladenin, L2 = 2-chlorN6-(5-methylfurfuryl)-9-isopropyladenin
- obr. 8 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů cís-[PtCI2(L1)2]H2O (1), c/s[PtCl2(Lz)2]O,75H2O (2) vůči lidské nádorové linii karcinomu vaječníku (A2780) a jejich srovnání s cisplatinow, L1 = 2-chlor-N6-furfuryl-9-isopropyladenin, L2 = 2-chlorN6-(5-methylfurfuryl)-9-isopropyladenin
- obr. 9 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů c/s-[PtCI2(L1)2]H2O (1), cis[PtCI2(L2)2]O,75H2O (2) vůči lidské nádorové linii císp/at/n-resistentního karcinomu vaječníku (A2780R) a jejich srovnání s cisplatinow, L1 = 2-chlor-N6-furfuryl-9isopropyladenin, L2 = 2-chlor-N6-(5-methylfurfuryl)-9-isopropyladenin
Příklady provedení vynálezu
V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně limitován patentovými nároky.
-10V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány následujícími fyzikálně-chemickými metodami:
• elementární analýza (Flash 2000 CHNS, Thermo Scientific);
• infračervená spektroskopie, kde byly oblasti 250 až 600 cm'1 (far-IR) a 400 až 4000 cm'1 (mid-IR) provedeny technikou ATR (Nexus 670 FT-IR, Thermo Nicolet);
• nukleární magnetická rezonance (NMR) DMF-d7 roztoků komplexů - 1H, 13C, 19SPt, Ή-Ή gs-COSY, 1H-13C gs-HMQC, 1H-13C gs-HMBC experimenty (400 MHz NMR spektrometr, Varian);
• termická analýza s metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA) (Exstar TG/DTA 6200 thermal analyzer (Seiko Instruments);
• monokrystalová rentgenová strukturní analýza (Xcalibur™2 difraktometr, Sapphire2 CCD detektor, Mo Ktf záření, Oxford Diffraction).
Příklad 1: Syntéza a charakterizace cis-{dichlorido-bis(2-chlor-N6-furfuryl-9isopropyladenin)platnatého komplexu, c/s-[PtCI2(L1)2]-H2O:
0,5 mmol K2[PtCU] bylo za laboratorní teploty rozpuštěno v minimálním objemu destilované vody a přilito ke dvěma molámím ekvivalentům (1 mmol) 2-chlor-N6furfuryl-9-isopropyladeninu (L1) rozpuštěného taktéž za laboratorní teploty v minimálním objemu acetonu podle schématu 1.
Cl
Schéma 1
Reakční směs byla míchána po dobu pěti dnů pn laboratorní teplotě. Světle béžový produkt, c/s-[PtCl2(L1)2]H2O, se znázorněním včetně číslování atomů podle vzorce 1, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt destilovanou vodou, diethyletherem a následně vysušen v exsikátoru nad P4O10.
Cl
Vzorec 1
-12Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro 026Η3οΝιοΟΙ403Ρί C, 36,00(35,58); H, 3,49(3,15); N, 16,15(15,83)%. far-IR (/ατκ/οπτ1): 335, 345, 404, 431, 484, 495, 527, 541. mid-IR (VATR/cm-1): 520, 597, 635, 667, 737, 784, 813, 885, 933, 1009, 1069, 1112, 1142, 1165, 1225, 1318, 1341, 1495, 1460, 1482, 1501, 1539, 1580, 1615, 2876, 2936, 2960, 3059, 3116, 3328. 1H NMR (DMF-dz, SiMe4, ppm): δ 9,42 (bs, C8H, 1H); 9,27 (t, 7,2 Hz, N6aH, 1H); 7,61 (s, C13H, 1H); 6,43 (mm, C11.12H, 2H); 4,98 (bs, C9H, 2H); 4,82 (sep, 6,2 Hz, C15H, 1H); 1,58 (d, 6,5 Hz, C16.17H, 6H). 13C NMR (DMF-c/?, SiMe4, ppm): δ 154,50 (C6); 153,59 (C10); 152,19 (04); 149,49 (C2); 142,76 (C13); 142,00 (C8); 115,96 (C5); 110,75 (C12); 107,44 (C11); 49,16 (C15); 38,24 (C9); 21,70 (C16.17). 195Pt NMR (DMF-cfr, K2PtCI4, ppm): δ -2020,55.
Příklad 2: Syntéza a charakterizace cis-{dichlorido-bis(2-chlor-N6-(5-methylfurfuryl)9-isopropyladenin)platnatého komplexu, c/s-[PtCI2(L2)2]O,75H2O:
0,5 mmol K2[PtCI4] bylo za laboratorní teploty rozpuštěno v minimálním objemu destilované vody a přilito ke dvěma molárním ekvivalentům (1 mmol) 2-chlor-N6-(5methylfurfuryl)-9-isopropyladeninu (L2) také rozpuštěného za laboratorní teploty v minimálním objemu acetonu. Reakční směs byla míchána po dobu jednoho dne při laboratorní teplotě. Světle béžový produkt, c/s-[PtCI2(L2)2]O,75H2O, se znázorněním včetně číslování atomů podle vzorce 2, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt destilovanou vodou, diethyletherem a následně vysušen v exsikátoru nad P4Oi0.
-13Cl
Vzorec 2
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C28H33,5Nio02,75CI4Pt: C, 37,74(37,34); H, 3,79(3,51); N, 15,72(15,57)%. far-IR (vATR/cm-1): 219, 314, 335, 343, 410, 427, 493, 505, 518, 546. mid-IR (VATR/cm’1): 546, 619, 635, 670, 783, 812, 889, 932, 949, 1019, 1076, 1109, 1136, 1164, 1225, 1261, 1318, 1340, 1373, 1406, 1462, 1484, 1538, 1581, 1615, 2681, 2936, 3061, 3129, 3291, 3345. 1H NMR (DMF-d7, SiMe4, ppm): δ 9,43 (bs, C8H, 1H); 9,24 (t, 6,1 Hz, N6aH, 1H); 6,28 (s, C12H, 1H); 6,01 (d, 2,8 Hz, C11H, 1H); 4,93 (bs, C9H, 2H); 4,81 (sep, 6,9 Hz, C15H, 1H); 2,29 (s, C18H, 3H); 1,58 (d.
6,6 Hz, C16.17H, 6H). 13C NMR (DMF-cfr, SiMe4, ppm): δ 154,51 (C6); 153,55 (C10);
151,49 (C13); 150,05 (C4); 149,44 (C2); 141,92 (C8); 115,93 (C5); 108,41 (C12); 106,62 (C11); 49,17 (C15); 38,39 (C9); 21,66 (C16.17); 13,03 (C18). 195Pt NMR (DMF-cú, K2PtCI4, ppm): δ -2021,65.
Příklad 3: In vitro cytotoxická aktivita nových látek na lidských nádorových liniích
Pro stanovení cytotoxické aktivity připravených komplexů byla použita mikrotitrační analýza využívající 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid (MTT). Testem jsou detekovány životaschopné buňky, přičemž jejich počtu
-14odpovídá množství zredukovaného MTT. In vitro testy protinádorové aktivity byly provedeny na následujících lidských nádorových buněčných liniích: prsní adenokarcinom (MCF7), osteosarkom (HOS), maligní melanom (G361), karcinom vaječníku (A2780), c/sp/at/n-resistentní karcinom vaječníku (A2780R). Linie byly udržovány v plastikových lahvích v DMEM médiu (5 g/l glukózy, 2 mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu, 10% fetálního telecího séra a hydrogenuhličitan sodný) pro buněčné kultury. Suspenze buněk (ca 1.25 χ 105 buněk ml‘1) byly rozpipetovány po 80 pl na devadesátišesti jamkové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány při 37 °C v CO2 atmosféře po dobu 24 hodin. Testované platnaté dichlorido komplexy a cisplatina byly předrozpuštěny v N,N -dimethylformamidu, naředěny do koncentrace 50,0 mM a tyto sloužily jako zásobní roztoky. Pro vlastní experiment byly zásobní roztoky ředěny 1000* v kultivačním médiu do maximální koncentrace 50,0 μΜ. Po odsátí kultivačního média byla směs jednotlivých testovaných látek přidána k preinkubované suspenzi nádorových buněk. Směsi byly následně inkubovány po dobu 24 h při teplotě 37 °C, 100% vlhkosti a v atmosféře CO2. Poté byl přidán roztok MTT a následovala inkubace po dobu 1 hodiny. MTT analýza byla provedena spektrofotometricky (TECAN, Schoeller Instruments LLC) při 540 nm.
Inhibiční koncentrace testovaných komplexů IC5o (μΜ), odpovídající koncentraci testovaných látek potřebné k inhibici růstu 50% vložených nádorových buněk, byly vypočteny z dávkových křivek a jsou uvedeny v Tabulce 1.
-15Tabulka 1.: Výsledky in vitro cytotoxicity připravených dichlorido komplexů platiny s deriváty kinetinu (L1, L2) vyjádřené v hodnotách inhibiční koncentrace IC5o (μΜ) a jejich porovnání s cisplatinou a nekoordinovanými organickými molekulami 2-chlorN6-furfuryladeninem (L1) a 2-chlor-N6-(5-methylfurfuryl)adeninem (L2)
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. C/s-dichlorido komplexy platiny v oxidačním stavu +II a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv (I) obecného vzorce (II) nebo (III) a vyjádřené strukturními vzorci c/s[PtCI2(L)2] (II) nebo c/s-[PtCI2(L)(L')] (III), kde symboly L a L' představují kinetin (N6furfuryladenin) a jeho deriváty obecného vzorce (IV) vázaného na atom platiny přes atom dusíku N7, kde substituent R1 je nezávisle vybrán ze skupiny: - atom vodíku, halogen; substituent R2 je pak nezávisle vybrán ze skupiny;- atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, funkční skupina;substituent R3 je pak nezávisle vybrán ze skupiny:- atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, funkční skupina a N-R'R skupina, v níž R' a R” nezávisle na sobě symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, kde termín:- halogen představuje atom fluoru, chloru, bromu, nebo jodu,- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak z 1 až 8 atomů uhlíku,- alkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,- alkynyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomu uhlíku,- cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 12, především pak ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně kondenzovaných cyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl,- cykloheteroalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra,- cykloalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,- cykloheteroalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloheteroalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, atomem uhlíku a heteroatomem, nebo dvěma heteroatomy,- aryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje skupinu obsahující alespoň jeden aromatický kruh,- heteroaryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje pěti- až dvanáctičlenný, především pak pěti- až šestičlenný aromatický kruh s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra, a to heteroarylu kondenzovaného s jedním nebo více cykly nezávisle vybranými ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl,- funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, cykloalkylamino, cykloheteroalkylamino, cykloalkenylamino, cykloheteroalkenylamino, arylamino, heteroarylamino, acylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, aryloxy, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl, arylkarboxy, karboxyaryl, acyl,- substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný cykloalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, substituovaný aryl a substituovaný heteroaryl jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl a heteroaryl substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, aryl, heteroaryl a funkční skupina.
- 2. Krystalosolváty c/s-dichlorido komplexů platiny v oxidačním stavu +II, kde u sloučenin obecného složení c/s-[PtCI2(L)2]xSolv nebo c/s-[PtCI2(L)(L')] xSolv udává (x) počet krystalových molekul, především 1 až 6, a (Solv) je konkrétní molekula použitého rozpouštědla vybraná ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, Λ/,Λ/'-dimethylformamid, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether a/nebo některá z reakčních komponent, a to buď samostatně, nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
- 3. Způsob přípravy c/s-dichlorido komplexů platiny v oxidačním stavu +II, dle něhož se sloučenina obecného vzorce (II) nebo (III) připraví reakcí alkalického tetrachloridoplatnatanu nebo odpovídající kyseliny obecného složení M2[PtCU], kde M zahrnuje především Η, K a Na, s kinetinem nebo jeho derivátem.
- 4. Způsob přípravy dle nároku 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce (II) nebo (III) připraví tak, že nejdříve spolu reagují dva molární ekvivalenty kinetinu nebo jeho derivátu rozpuštěného při teplotě 10 až 70 °C v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních nebo sekundárních alkoholů nebo acetonu, s jedním molámím ekvivalentem sloučeniny M2[PtCI4], kde M představuje Η, K nebo Na, rozpuštěné v minimálním množství destilované vody o teplotě 10 až 90 °C, poté se reakční směs míchá po dobu jednoho až sedmi dnů při teplotě -20 až 70 °C, a následně je vzniklý produkt odfiltrován, promyt použitými rozpouštědly a vysušen.
- 5. Způsob přípravy dle nároku 3, vyznačující se tím, že se c/s-dichlorido komplexy platiny v oxidačním stavu +II vzorce (II) nebo (III) použijí jako výchozích sloučeniny pro přípravu analogicky substituovaných komplexů platiny v oxidačním stupni +IV.
- 6. Farmakologický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství c/s-dichlorido komplexů platiny podle nároku 1 a/nebo farmaceutickou kompozici c/s-dichlorido komplexů platiny podle nároku 1 s jedním či více přijatelných nosičů a pomocných látek.
- 7. Použití farmakologického prostředku podle nároku 6 pro přípravu léčiv pro léčbu nádorových onemocnění.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-503A CZ305411B6 (cs) | 2013-06-27 | 2013-06-27 | Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu, způsob přípravy a jejich užití jako léčiv v protinádorové terapii |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-503A CZ305411B6 (cs) | 2013-06-27 | 2013-06-27 | Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu, způsob přípravy a jejich užití jako léčiv v protinádorové terapii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013503A3 true CZ2013503A3 (cs) | 2015-01-07 |
| CZ305411B6 CZ305411B6 (cs) | 2015-09-02 |
Family
ID=52145160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-503A CZ305411B6 (cs) | 2013-06-27 | 2013-06-27 | Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu, způsob přípravy a jejich užití jako léčiv v protinádorové terapii |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305411B6 (cs) |
-
2013
- 2013-06-27 CZ CZ2013-503A patent/CZ305411B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ305411B6 (cs) | 2015-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hussain et al. | Enhancing the photocytotoxic potential of curcumin on terpyridyl lanthanide (III) complex formation | |
| Karges et al. | Highly cytotoxic copper (II) terpyridine complexes as anticancer drug candidates | |
| Yap et al. | Finely tuned asymmetric platinum (IV) anticancer complexes: Structure–Activity relationship and application as orally available prodrugs | |
| BR9910669B1 (pt) | complexo de platina, complexo de inclusço de um complexo de platina, processos para a preparaÇço dos mesmos e composiÇço farmacÊutica para terapia de enfermidades oncolàgicas. | |
| Konovalov et al. | Synthesis, cytotoxic activity and DNA interaction studies of new dinuclear platinum (II) complexes with an aromatic 1, 5-naphthyridine bridging ligand: DNA binding mode of polynuclear platinum (II) complexes in relation to the complex structure | |
| CA2950305C (en) | Texaphyrin-pt(iv) conjugates and compositions for use in overcoming platinum resistance | |
| Štarha et al. | Cisplatin and oxaliplatin derivatives involving 7-azaindole: Structural characterisations | |
| Gutsche et al. | Pre-/post-functionalization in dipyrrin metal complexes–antitumor and antibacterial activity of their glycosylated derivatives | |
| Tshuva et al. | Cytotoxic titanium (IV) complexes: Renaissance | |
| Srivastava et al. | Luminescent naphthalimide-tagged ruthenium (ii)–arene complexes: Cellular imaging, photocytotoxicity and transferrin binding | |
| Williams et al. | Reaction of platinum (II) diamine and triamine complexes with selenomethionine | |
| CN102250150B (zh) | 有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| Stefano et al. | Synthesis and comparative evaluation of the cytotoxic activity of cationic organometallic complexes of the type [Pt (η1-CH2-CH2-OR)(DMSO)(phen)]+(R= Me, Et, Pr, Bu) | |
| Schmidlehner et al. | Organometallic complexes of (thio) allomaltol-based Mannich-products: Synthesis, stability and preliminary biological investigations | |
| Zhao et al. | Improve the anticancer potency of the platinum (II) complexes through functionalized leaving group | |
| Mijajlović et al. | Cytotoxicity of palladium (II) complexes with some alkyl derivates of thiosalicylic acid. Crystal structure of the bis (S-butyl-thiosalicylate) palladium (II) complex,[Pd (S-bu-thiosal) 2] | |
| CZ2011626A3 (cs) | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| Křikavová et al. | Dichlorido-platinum (II) complexes with kinetin derivatives as promising cytotoxic agents avoiding resistance of cancer cells: Contrasting results between cisplatin and oxaliplatin analogues | |
| Acid | Archive of SID. ir | |
| CZ2013503A3 (cs) | Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu, způsob přípravy a jejich užití jako léčiv v protinádorové terapii | |
| CZ23204U1 (cs) | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii | |
| CZ305374B6 (cs) | Dijodo-komplexy platiny a jejich použití pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění | |
| Vančo et al. | Molecular, cellular and pharmacological effects of platinum (II) diiodido complexes containing 9-deazahypoxanthine derivatives: A group of broad-spectrum anticancer active agents | |
| CZ25875U1 (cs) | Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii | |
| Giorgi et al. | Bis-maltol-polyamine family: structural modifications at strategic positions. Synthesis, coordination and antineoplastic activity of two new ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200627 |