CZ25875U1 - Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii - Google Patents

Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii Download PDF

Info

Publication number
CZ25875U1
CZ25875U1 CZ201328134U CZ201328134U CZ25875U1 CZ 25875 U1 CZ25875 U1 CZ 25875U1 CZ 201328134 U CZ201328134 U CZ 201328134U CZ 201328134 U CZ201328134 U CZ 201328134U CZ 25875 U1 CZ25875 U1 CZ 25875U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
cycloalkyl
alkyl
cycloheteroalkyl
carbon
Prior art date
Application number
CZ201328134U
Other languages
English (en)
Inventor
Trávnícek@Zdenek
Novotná@Radka
Dvorák@Zdenek
Original Assignee
Univerzita Palackého
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita Palackého filed Critical Univerzita Palackého
Priority to CZ201328134U priority Critical patent/CZ25875U1/cs
Publication of CZ25875U1 publication Critical patent/CZ25875U1/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii
Úřad průmyslového vlastnictví v zápisném řízení nezjišťuje, zda předmět užitného vzoru splňuje podmínky způsobilosti k ochraně podle § 1 zák. č. 478/1992 Sb.
CZ 25875 Ul
Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii
Oblast techniky
Předložené technické řešení z oblasti léčiv nádorových onemocnění na bázi platiny se týká cisdichlorido komplexů platiny s kinetinem (N6-furfuryladeninem) a s jeho deriváty a jejich využití v lékařské praxi jako léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto komplexy obsahují jako účinnou látku, pro léčbu nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Předložené platnaté komplexy lze zařadit mezi látky strukturně odvozené od cisplatiny. Cisplatina, cz.s'-[Pt(NH3)2Cl2] (vzorec A), je jednoduchý planámí komplex platiny v oxidačním stavu II, na kterou jsou koordinovány dva chloridové, ve fyziologickém prostředí odstupující (tzv. „leaving“), a dva ammin, (tzv. „carrier“), ligandy. Jedná se o jedno z nejdéle a nejčastěji používaných léčiv na bázi platiny představujících účinnou složku farmaceutických kompozic v protinádorové terapii. Je to látka aktivní především při léčbě rychle rostoucích nádorů a jejích cytostatických účinků se v medicínské praxi využívá hlavně při léčbě nádorů urogenitálního traktu a malobuněčného karcinomu plic. Po uvedení cisplatiny do onkologické praxe bylo syntetizováno a testováno několik tisíc analogů cisplatiny ve snaze zvýšit terapeutický index a potlačit nežádoucí vedlejší účinky, a to zejména nefrotoxické, neurotoxické a ototoxické. Doposud však byly ukončeny klinické testy pouze u pěti látek z této skupiny, které se tak dostaly do terapeutické praxe, ať už celosvětově, nebo jen v některých státech. Jedná se o komplexy platiny: diamino-l,l'-cyklobutandikarboxylátoplatnatý komplex (karboplatina·, vzorec B), (17?,27?)-l,2-diaminocyklohexan-oxalátoplatnatý komplex (oxaliplatina·, vzorec C), czs-diammin-glykolátoplatnatý komplex (nedaplatina·, vzorec D, schválena pro terapeutické použití zatím jen v Japonsku), [57>-4-2-(17?/ra«5)](l,2-bis-aminomethylcyklobutan-N,N')[hydroxypropaonáto(2-)-O,O']platnatý komplex (lobaplatina, vzorec E, schválena pro terapeutické použití zatím jen v Jižní Koreji), c/s-malonáto[(47?,57?)-4,5-bis(aminomethyl)-2-isopropyl-l,3-dioxolan-/V,/V']platnatý komplex (heptaplatina, vzorec F, schválena pro terapeutické použití zatím jen v Číně). Stále probíhající výzkum komplexů platiny pak jednoznačně prokázal, že aby látka byla využitelná a účinná při léčbě rakoviny, nestačí přítomnost analogického strukturního motivu jako v cisplatině. Pro výraznou cytotoxicitu derivátů cisplatiny, je zcela zásadní vhodná kombinace odstupujících (tzn. „leaving“) a nosných /V-donorových (tzn. „carrier“) ligandů, co do jejich složení a struktury. Je nutné zdůraznit, že kvalitativní, ale také kvantitativní stránka interakce s cílovými dusíkatými bázemi DNA (zejména guaninem a adeninem) nesouvisí jen s vytvořením kovalentní vazby mezi platnatým iontem (konkrétně skupinou {Pt(NH2)2}2_ u cisplatiny) a dusíky bází v DNA, ale také s interakcemi jiné povahy (zejména elektrostatické interakce s jinými místy na řetězci DNA a vodíkovými vazbami), které se výraznou měrou spolupodílejí na celkovém cytotoxickém působení konkrétního komplexu platiny.
- 1 CZ 25875 Ul
H3N \ Z
Pt h3n
O o
o
o
E
F
Předložené czs-dichlorido komplexy platiny navazují na dříve publikované komplexy platiny obecného složení cz,s-[Pt(Bap)2Cl2], ve kterých jako A-donorové ligandy (Bap) vystupují deriváty N6-benzyladeninu, jak je popsáno v publikacích Z. Trávníček et al., J. Inorg. Biochem. 94, 2003, 307-316; M. Maloň et al., J. Inorg. Biochem. 99, 2005, 2127-2138/ L. Sziičová et al., Bioorg. Med. Chem. 14, 2006, 479-491/ L. Sziičová et al., Polyhedron 27, 2008, 2710-2720, případně na komplexy platiny obecného složení cz.s-[Pt(Aza)2Cl2], ve kterých jako A-donorové ligandy (Aza) vystupují halogen-deriváty 7-azaindolu, jak je popsáno v publikaci P. Starha et al., J. Inorg. Biochem. 115, 2012, 57-63, a patentových spisech CZ 303560 a CZ 303417. Dosud připravené czs-dichlorido komplexy platiny s různými A-donorovými ligandy publikované v dostupné patentové literatuře jsou pak podrobně uvedeny v patentovém spisu CZ 303417.
Předložené cw-dichlorido komplexy platiny s kinetinem (N6-furfuryladenin) a jeho deriváty představují zcela novou, v literatuře doposud nepopsanou, skupinu biologicky aktivních komplexů platiny. Tyto komplexy jsou příkladem derivátů cisplatiny, které se od původní sloučeniny liší užitím „carrier“ A-donorových ligandů s vlastní biologickou aktivitou, které strukturálně nahrazují obě molekuly NH3 v cisplatině. Samotný kinetin se řadí mezi rostlinné hormony cytokininy, které hrají klíčové role v různých fyziologických procesech, jako například v buněčném dělení, v regulaci buněčného cyklu, nebo v reakci na stres nebo senescenci rostlin. Pro kinetin pak byla zjištěna řada účinků, které se projevují i v lidském organismu. Bylo prokázáno, že kinetin může například chránit před oxidativním poškozením DNA i proteinů (A. Olsen et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 265, 1999, 499; P. Verbeke et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 276, 2000, 1265), poškozením krevních destiček in vitro a tvorbou krevních sraženin in vivo (G. Hsiao et al. Eur. J. Pharmacol. 465, 2003, 281). Zejména pak díky svým prokázaným účinkům proti stárnutí našel kinetin uplatnění jako účinná látka v různých kosmetických přípravcích. Bylo zjištěno, že zpomaluje stárnutí nejen u rostlin, ale i u octomilek Zaprionusparavittiger (S.P. Sharma et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 216, 1995, 1067-1071) a zejména pak u lidských fibroblastů (S.I.S. Rattan, B.F.C. Clark, Biochem. Biophys. Res. Commun., 201, 1994, 665-672; S.I.S Rattan, J. Anti-Ageing Med. 5, 2002, 113-116; US 5371089). Doposud bylo připraveno množství různě substituovaných derivátů kinetinu, popsaných např. ve spisech US 2008009508, CZ 303 054, a některé pak vykazují výraznější aktivitu proti stárnutí lidských fibroblastů než samotný kinetin.
V literatuře dosud nejsou popsány žádné komplexy platiny v oxidačním stavu +II, které by ve své struktuře obsahovaly molekulu kinetinu a/nebo jeho derivátu. Popsán byl dosud pouze jeden Pt(IV) komplex s protonizovanou molekulou kinetinu [PtCb/kinetinlT)] (J. Vícha et al. Inorg. Chem. 51,2012, 1371).
Předkládané technické řešení představuje platnaté komplexy s kinetinem a jeho deriváty, které jsou na širokém spektru lidských nádorových linií in vitro cytotoxicky aktivní srovnatelně nebo výrazně více než v současnosti klinicky používané léčivo cisplatina. Navíc jsou tyto látky účinné jak na nádorových liniích sensitivních, tak na liniích resistentních na léčbu ciplatinou. Popsané komplexy tak mohou představovat perspektivní protinádorová léčiva, která vznikla kombinací protinádorově neaktivních nebo málo aktivních komponent.
-2CZ 25875 Ul
Podstata technického řešení
Podstatou technického řešení jsou czs-dichlorido komplexy platiny v oxidačním stupni +11 a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv I obecného vzorce II nebo III a vyjádřené vzorci czs-[PtCl2(L)2] nebo czs-[PtCl2(L)(L')], kde symboly Lať představují kinetin (N6-furíuryladenin) a jeho deriváty obecného vzorce IV vázaného na atom platiny přes atom dusíku adeninového skeletu N7, kde substituent R1 je nezávisle vybrán ze skupiny:
- atom vodíku, halogen;
substituent R2 je pak nezávisle vybrán ze skupiny:
- atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, funkční skupina;
Substituent R3 je pak nezávisle vybrán ze skupiny:
- atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, funkční skupina a N-R'R skupina, v níž R' a R” nezávisle na sobě symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, kde termín:
- halogen představuje atom fluoru, chloru, bromu, nebo jodu,
- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak z 1 až 8 atomů uhlíku,
- alkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- alkynyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomu uhlíku,
- cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 12, především pak ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně kondenzovaných cyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl,
- cykloheteroalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra,
- cykloalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- cykloheteroalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloheteroalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, atomem uhlíku a heteroatomem, nebo dvěma heteroatomy,
-3CZ 25875 Ul
- funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, cykloalkylamino, cykloheteroalkylamino, cykloalkenylamino, cykloheteroalkenylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl,
- substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný cykloalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, a funkční skupina.
Další podstatou technického řešení jsou krystalosolváty cw-dichlorido komplexů platiny v 15 oxidačním stavu +11, kde u sloučenin obecného složení cN-[PtCl2(L)2]-%Solv nebo cis[PtCl2(L)(L')]-xSolv udává (x) počet krystalových molekul, především 1 až 6, a (Solv) je konkrétní molekula použitého rozpouštědla vybraná ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, Λ/Υ'-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether a/nebo některá z reakčních komponent, a to buď samostatně, nebo v kom20 binaci uvedených solvátových molekul.
Rovněž je podstatou technického řešení použití cw-dichlorido komplexů platiny v oxidačním stavu +11 jako výchozích sloučenin pro přípravu analogicky substituovaných komplexů platiny v oxidačním stupni +IV.
Nedílnou podstatou technického řešení je farmakologický prostředek obsahující terapeuticky 25 účinné množství cw-dichlorido komplexů, anebo farmaceutickou kompozici platnatých dichlorido komplexů s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami pro použití v lékařství jako léčiva pro léčbu nádorových onemocnění.
Přehled obrázků na připojených výkresech
Konkrétní příklady provedení technického řešení jsou doloženy připojenými výkresy, kde:
-4CZ 25875 Ul
- obr. 1 je IR spektrum (oblast 400 až 4000 cm1 měřená technikou ATR) komplexu cis[PtCl2(L')2]-H2O,
- obr. 2 je IR spektrum (oblast 250 až 600 cm’1 měřená technikou ATR) cA-[PtCl2(L2)2]-0,75H2O,
- obr. 3 je molekulová struktura komplexu cz5-[PtCl2(L1)2]-H2O vyřešená užitím monokrystalové rentgenové strukturní analýzy, atomy vodíku jsou zobrazeny pouze v molekule vody; v molekule komplexu nejsou pro přehlednost zobrazeny,
- obr. 4 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu czs-[PtCl2(L2)2]-0,75H2O metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA),
- obr. 5 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů czs-[PtCl2(Ll)2]-H2O (1), cis[PtCl2(L2)2]O,75H2O (2) vůči lidské nádorové linii prsního adenokarcinomu (MCF7) a jejich srovnání s cisplatinou; L1 = 2-chlor-N6-furfuryl-9-isopropyladenin, L2 = 2-chlor-N6-(5-methylfurfuryl)-9-isopropyladenin,
- obr. 6 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů cz5-[PtCl2(L')2]-H2O (1), cis[PtCl2(L2)2]O,75H2O (2) vůči lidské nádorové linii osteosarkomu (HOS) a jejich srovnání s cisplatinou; L1 = 2-chlor-N6-furfuryl-9-isopropyladenin, L2 - 2-chlor-N6-(5-methylfurfuryl)-9-isopropyladenin,
- obr. 7 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů cis- [PtCl2(L’)2] H2O (1), cis[PtCl2(L2)2]O,75H2O (2) vůči lidské nádorové linii maligního melanomu (G361) ajejich srovnání s cisplatinou; L1 = 2-chlor-N6-íurfuryl-9-isopropyladenin, L2 = 2-chlor-N6-(5-methylfurfuryl)-9isopropyladenin,
- obr. 8 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů cz's-[PtCl2(Ll)2]-H2O (1), cis[PtCl2(L2)2]O,75H2O (2) vůči lidské nádorové linii karcinomu vaječníku (A2780) ajejich srovnání s cisplatinou; L1 = 2-chlor-N6-íurfuryl-9-isopropyladenin, L2 = 2-chlor-N6-(5-methylíurfuryl)9-isopropyladenin,
- obr. 9 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů czs-[PtCl2(L,)2]-H2O (1), cis[PtCl2(L2)2]O,75H2O (2) vůči lidské nádorové linii cz.syz/aZzzz-resistentního karcinomu vaječníku (A2780R) a jejich srovnání s cisplatinou; L1 = 2-chlor-N6-furfuryl-9-isopropyladenin, L2 = 2chlor-N6-(5-methylfurfuryl)-9-isopropyladenin.
Příklady provedení technického řešení
V následující části je technické řešení doloženo, nikoli však limitováno, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah technického řešení je pak jednoznačně limitován nároky na ochranu.
V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány následujícími fyzikálně-chemickými metodami:
- elementární analýza (Flash 2000 CHNS, Thermo Scientific);
- infračervená spektroskopie, kde byly oblasti 250 až 600 cm1 (far-lR) a 400 až 4000 cm'1 (midIR) provedeny technikou ATR (Nexus 670 FT-IR, Thermo Nicolet);
- nukleární magnetická rezonance (NMR) DMF-í/7 roztoků komplexů - ’H, 13C, 195Pt, ’Η-'Η gs-COSY, ‘H-^C gs-HMQC, ’H-l3C gs-HMBC experimenty (400 MHz NMR spektrometr, Varian);
- termická analýza s metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA) (Exstar TG/DTA 6200 thermal analyzer (Seiko Instruments);
- monokrystalová rentgenová strukturní analýza (Xcalibur™2 difraktometr, Sapphire2 CCD detektor, Mo Ka záření, Oxford Diffraction).
-5CZ 25875 Ul
Příklad 1: Syntéza a charakterizace cis-{dichlorido-bis(2-chlor-N6-furfuryl-9-isopropyladenin)platnatého komplexu, cri-[PtCl2(F')2]-H2O
0,5 mmol K2[PtCl4] bylo za teploty místnosti rozpuštěno v minimálním objemu destilované vody a přilito ke dvěma molámím ekvivalentům (1 mmol) 2-chlor-N6-furfuryl-9-isopropyladeninu (L1) rozpuštěného taktéž za teploty místnosti v minimálním objemu acetonu podle schématu 1.
Cl
Cl
Schéma 1
Reakční směs byla míchána po dobu pěti dnů při teplotě místnosti. Světle béžový produkt, cis[ΡΚ112(Ι?)2]·Η2Ο, se znázorněním včetně číslování atomů podle vzorce 1, který se v průběhu io reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt destilovanou vodou, diethyletherem a následně vysušen v exsikátoru nad P4O10.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C26H30NioCl403Pt: C, 36,00(35,58); H, 3,49(3,15); N, 16,15(15,83)%. far-IR (vATR/cm '):
335, 345, 404, 431, 484, 495, 527, 541. mid-IR (vATR/cm '): 520, 597, 635, 667, 737, 784, 813,
885, 933, 1009, 1069, 1112, 1142, 1165, 1225, 1318, 1341, 1495, 1460, 1482, 1501, 1539, 1580, 1615, 2876, 2936, 2960, 3059, 3116, 3328. 'H NMR (DMF-c/-, SiMe4, ppm): δ 9,42 (bs, C8H, 1H); 9,27 (t, 7,2 Hz, N6aH, 1H); 7,61 (s, C13H, 1H); 6,43 (mm, C11,12H, 2H); 4,98 (bs, C9H, 2H); 4,82 (sep, 6,2 Hz, C15H, 1H); 1,58 (d, 6,5 Hz, C16,17H, 6H). 13C NMR (DMF-ώ, SiMe4, ppm): δ 154,50 (C6); 153,59 (CIO); 152,19 (C4); 149,49 (C2); 142,76 (C13); 142,00 (C8); 115,96 (C5); 110,75 (C12); 107,44 (Cil); 49,16 (C15); 38,24 (C9); 21,70 (C16,17). 195Pt NMR (DMF-J7, K2PtCl4, ppm): δ -2020,55.
-6CZ 25875 Ul
Příklad 2: Syntéza a charakterizace cis-{dichlorido-bis(2-chlor-N6-(5-methylfurfuryl)-9-isopropyladenin)platnatého komplexu, cz's-[PtCl2(L2)2]-0,75H2O
0,5 mmol K2[PtCl4] bylo za teploty místnosti rozpuštěno v minimálním objemu destilované vody a přilito ke dvěma molámím ekvivalentům (1 mmol) 2-chlor-N6-(5-methylfurfuryl)-9-isopropyladeninu (L2) také rozpuštěného za teploty místnosti v minimálním objemu acetonu. Reakční směs byla míchána po dobu jednoho dne při teplotě místnosti. Světle béžový produkt, cis[PtCl2(L2)2]O,75H2O, se znázorněním včetně číslování atomů podle vzorce 2, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt destilovanou vodou, diethyletherem a následně vysušen v exsikátoru nad P4O10.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C28H33,5Nio02,75Cl4Pt: C, 37,74(37,34); H, 3,79(3,51); N, 15,72(15,57)%. far-IR (vATR/cm-1): 219, 314, 335, 343, 410, 427, 493, 505, 518, 546. mid-IR (vATR/cm“'): 546, 619, 635, 670, 783, 812, 889, 932, 949, 1019, 1076, 1109, 1136, 1164, 1225, 1261, 1318, 1340, 1373, 1406, 1462, 1484, 1538, 1581, 1615,2681,2936, 3061,3129, 3291,3345. *H NMR (DMF-J7, SiMe4, ppm): δ 9,43 (bs,
C8H, 1H); 9,24 (t, 6,1 Hz, N6aH, 1H); 6,28 (s, C12H, 1H); 6,01 (d, 2,8 Hz, Cl 1H, 1H); 4,93 (bs, C9H, 2H); 4,81 (sep, 6,9 Hz, C15H, 1H); 2,29 (s, C18H, 3H); 1,58 (d, 6,6 Hz, C16,17H, 6H). 13C NMR (DMF-í/7, SiMe4, ppm): δ 154,51 (C6); 153,55 (CIO); 151,49 (03); 150,05 (C4); 149,44 (C2); 141,92 (C8); 115,93 (C5); 108,41 (02); 106,62 (Cil); 49,17 (05); 38,39 (C9); 21,66 (Cl6,17); 13,03 (Cl8). 195Pt NMR (DMF-J7, K2PtCl4, ppm): δ -2021,65.
Příklad 3: In vitro cytotoxická aktivita nových látek na lidských nádorových liniích
Pro stanovení cytotoxické aktivity připravených komplexů byla použita mikrotitrační analýza využívající 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid (MTT). Testem jsou detekovány životaschopné buňky, přičemž jejich počtu odpovídá množství zredukovaného MTT. In vitro testy protinádorové aktivity byly provedeny na následujících lidských nádorových buněčných liniích: prsní adenokarcinom (MCF7), osteosarkom (HOS), maligní melanom (G361), karcinom vaječníku (A2780), cAp/ař/na-resistentní karcinom vaječníku (A2780R). Linie byly udržovány v plastikových lahvích v DMEM médiu (5 g/1 glukózy, 2 mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu, 10% fetální telecí sérum a hydrogenuhličitan sodný) pro buněčné kultury. Suspenze buněk (ca 1.25 x 105 buněk ml’1) byly rozpipetovány po 80 μΐ na devadesátišesti jamkové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány při 37 °C v CO2 atmosféře po dobu 24 hodin. Testované platnaté dichlorido komplexy a cisplatina byly předrozpuštěny v ΛζΑ'-dimethylformamidu, naředěny do koncentrace 50,0 mM a tyto sloužily jako zásobní roztoky. Pro vlastní experiment byly zásobní roztoky ředěny 1000x v kultivačním médiu do maxi-7CZ 25875 Ul mální koncentrace 50,0 μΜ. Po odsátí kultivačního média byla směs jednotlivých testovaných látek přidána k preinkubované suspenzi nádorových buněk. Směsi byly následně inkubovány po dobu 24 h při teplotě 37 °C, 100% vlhkosti a v atmosféře CO2. Poté byl přidán roztok MTT a následovala inkubace po dobu 1 hodiny. MTT analýza byla provedena spektrofotometricky (TECAN, Schoeller Instruments LLC) při 540 nm.
Inhibiční koncentrace testovaných komplexů IC50 (μΜ), odpovídající koncentraci testovaných látek potřebné k inhibici růstu 50 % vložených nádorových buněk, byly vypočteny z dávkových křivek a jsou uvedeny v Tabulce 1.
Tabulka 1: Výsledky in vitro cytotoxicity připravených dichlorido komplexů platiny s deriváty io kinetinu (L1, L2) vyjádřené v hodnotách inhibiční koncentrace IC50 (μΜ) a jejich porovnání s cisplatinou a nekoordinovanými organickými molekulami 2-chlor-N6furfuryladeninem (L1) a 2-chlor-N6-(5-methylfurfuryl)adeninem (L2)
Komplex MCF7 HOS G361 A2780 A2780R
cMPtcuehl-HjO (1) 18,0±3,5 14,6±4,7 3,8±0,2 4,5±0,3 3,9±0,8
c/s-[PtCI2(L2)2]-0,75H2O (2) 23,4±4,9 12,2±5,0 4,0±0,6 5,6±l,0 2,7±0,6
Cisplatina 20,0+4,8 29,1±5,5 5,8±2,4 15,1±2,1 28,7±5,4
>50 >50 >50 >50 >50
ilie· >50 >50 >50 >50 >50
NÁROKY NA OCHRANU

Claims (4)

1. Cri-dichlorido komplexy platiny v oxidačním stavu +11 a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv I obecného vzorce II nebo III a vyjádřené vzorci cz5-[PtCl2(L)2] nebo cis[PtCl2(L)(L')], kde symboly L a L' představují kinetin (N6-furfuryladenin) a jeho deriváty obecného vzorce IV vázaného na atom platiny přes atom dusíku N7, /Cl L/ /Cl L/ /Cl
Pt Pt Pt lX \l X XCI X \l
I
CZ 25875 Ul
N n9
R3 kde substituent Rl je nezávisle vybrán ze skupiny: - atom vodíku, halogen;
substituent R2 je pak nezávisle vybrán ze skupiny:
- atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, funkční skupina;
substituent R3 je pak nezávisle vybrán ze skupiny:
- atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, funkční skupina a N-R'R skupina, v níž R' a R nezávisle na sobě symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, kde termín:
- halogen představuje atom fluoru, chloru, bromu, nebo jodu,
- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak z 1 až 8 atomů uhlíku,
- alkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- alkynyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomu uhlíku,
- cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 12, především pak ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně kondenzovaných cyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl,
- cykloheteroalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra,
- cykloalkenyl
-9CZ 25875 Ul jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,
- cykloheteroalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloheteroalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, atomem uhlíku a heteroatomem, nebo dvěma heteroatomy,
- funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, cykloalkylamino, cykloheteroalkylamino, cykloalkenylamino, cykloheteroalkenylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl,
- substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný cykloalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl a funkční skupina.
2. Krystalosolváty m-dichlorido komplexů platiny podle nároku 1, kde u sloučenin obecného složení cw-[PtCl2(L)2]-xSolv nebo c/5-[PtCl2(L)(L')]-xSolv udává (x) počet krystalových molekul, především 1 až 6, a (Solv) je konkrétní molekula použitého rozpouštědla vybraná ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, 7V,/V'-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether a/nebo některá z reakčních komponent, a to buď samostatně, nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
3. Farmako logický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství czs-dichlorido komplexů platiny podle nároku 1 s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami.
4. Farmakologický prostředek podle nároku 3 pro přípravu léčiv pro léčbu nádorových onemocnění.
9 výkresů
- 10CZ 25875 Ul v(N-H) V<C-H> v(O-H) v(C=N)^ v(C=C) arom •v(C-CI “»—r-’-r—*-1...................* >-»—i-»—i-,
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Vlnočet (cm4)
OBR. 1
- ii CZ 25875 Ul
Absorbance (a.u.)
OBR.2
- 12CZ 25875 Ul
OBR.3
CZ201328134U 2013-06-27 2013-06-27 Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii CZ25875U1 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ201328134U CZ25875U1 (cs) 2013-06-27 2013-06-27 Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ201328134U CZ25875U1 (cs) 2013-06-27 2013-06-27 Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ25875U1 true CZ25875U1 (cs) 2013-09-16

Family

ID=49210378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ201328134U CZ25875U1 (cs) 2013-06-27 2013-06-27 Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ25875U1 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hussain et al. Enhancing the photocytotoxic potential of curcumin on terpyridyl lanthanide (III) complex formation
Komarnicka et al. New copper (I) complexes bearing lomefloxacin motif: Spectroscopic properties, in vitro cytotoxicity and interactions with DNA and human serum albumin
SK284436B6 (sk) Komplex platiny v oxidačnom čísle IV, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex
Shaili et al. A photoactivatable platinum (IV) anticancer complex conjugated to the RNA ligand Guanidinoneomycin
Štarha et al. Cisplatin and oxaliplatin derivatives involving 7-azaindole: Structural characterisations
dos Santos Pereira et al. Synthesis, crystal structures, DFT studies, antibacterial assays and interaction assessments with biomolecules of new platinum (ii) complexes with adamantane derivatives
Williams et al. Acridine-decorated cyclometallated gold (III) complexes: synthesis and anti-tumour investigations
EP1896492B1 (en) Platinum complexes with mononitrile-containing ligands
CN102250150B (zh) 有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
Montagner et al. Synthesis, characterization and cytotoxic activity of palladium (II) dithiocarbamate complexes with α, ω-diamines
Křikavová et al. Dichlorido-platinum (II) complexes with kinetin derivatives as promising cytotoxic agents avoiding resistance of cancer cells: Contrasting results between cisplatin and oxaliplatin analogues
Acid Archive of SID. ir
CZ2011626A3 (cs) Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii
CZ288406B6 (en) Platinum complex of oxidation number II, process for preparing such complex, the complex functioning as medicament and pharmaceutical composition in which the complex is comprised
CZ25875U1 (cs) Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii
Chen et al. Enhanced anti-cancer efficacy to cancer cells by a novel monofunctional mononuclear platinum (ii) complex containing a mixed S, N, S-donor ligand
Sieste et al. Synthesis, characterisation and in vitro cytotoxicity of mixed ligand Pt (ii) oxadiazoline complexes with hexamethylenetetramine and 7-nitro-1, 3, 5-triazaadamantane
CZ305374B6 (cs) Dijodo-komplexy platiny a jejich použití pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění
CZ305411B6 (cs) Dichlorido komplexy platiny obsahující deriváty kinetinu, způsob přípravy a jejich užití jako léčiv v protinádorové terapii
Griffith et al. Novel platinum pyridinehydroxamic acid complexes: Synthesis, characterisation, X-ray crystallographic study and nitric oxide related properties
CZ23204U1 (cs) Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii
Wagner et al. Design, synthesis, characterisation and chemical reactivity of mixed-ligand platinum (II) oxadiazoline complexes with potential cytotoxic properties
CN104086597B (zh) 以3-氧代-环丁烷-1,1-二羧酸根为配体的铂(ii)抗肿瘤化合物
WO2005090372A2 (en) Platinum carboxylate anticancer compounds
JP6099052B2 (ja) アミノ糖連結抗がん性貴金属錯体

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20130916

MK1K Utility model expired

Effective date: 20170627