CZ2014275A3 - Dijodo-komplexy platiny a jejich použití pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění - Google Patents
Dijodo-komplexy platiny a jejich použití pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2014275A3 CZ2014275A3 CZ2014-275A CZ2014275A CZ2014275A3 CZ 2014275 A3 CZ2014275 A3 CZ 2014275A3 CZ 2014275 A CZ2014275 A CZ 2014275A CZ 2014275 A3 CZ2014275 A3 CZ 2014275A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- treatment
- azaindole
- complexes
- platinum
- cancer
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 85
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 22
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- ZXDJCKVQKCNWEI-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);diiodide Chemical class [I-].[I-].[Pt+2] ZXDJCKVQKCNWEI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- BTIANIFSBYIGPA-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2C(I)=CNC2=N1 BTIANIFSBYIGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFCAZVVESRXGRC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC(C)=CC2=C1Cl OFCAZVVESRXGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- -1 halogen derivatives of 7-azaindole Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical class Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VJDGIJDCXIEXPF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CNC2=N1 VJDGIJDCXIEXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKFDDUMFTQHVFY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CNC2=N1 PKFDDUMFTQHVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEZHTYOQWQEBLH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CC=NC2=C1C=CN2 LEZHTYOQWQEBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1C=CN2 HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- DKWVMFVZPTZPJE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1CC1=NC=CN1 DKWVMFVZPTZPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- NSUMXFHCLFXIFH-UHFFFAOYSA-N 5,7-diphenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N12N=CN=C2N=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 NSUMXFHCLFXIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=CC2=C1 LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 0 CC*C(C)C(*C)C(C(C(*)=C)O)N Chemical compound CC*C(C)C(*C)C(C(C(*)=C)O)N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009916 Yoshida Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000023913 breast extraskeletal osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002858 breast osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- RNJPWBVOCUGBGY-UHFFFAOYSA-J tetraiodoplatinum Chemical compound [I-].[I-].[I-].[I-].[Pt+4] RNJPWBVOCUGBGY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Dijodo-komplexy platiny v oxidačním stupni +II s 7-azaindolem nebo jeho deriváty obecného vzorce cis-[Pt(L).sub.2.n.I.sub.2.n.] I, vyjádřené strukturním vzorce I´, kde symbol L představuje 7-azaindol nebo jeho derivát vázaný na atom platiny přes atom dusíku N7, přičemž pokud L představuje derivát 7-azaindolu, tak alespoň jeden ze substituentů R2, R3, R4 a R5 je vybrán z funkčních skupin alkyl nebo halogen, kde halogen je vybrán ze skupiny F, Cl, Br, I, a alkyl představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 1 až 6, především pak z 1 až 4, atomů uhlíku. Komplexy jsou určeny jako farmakologické prostředky pro použití pro léčbu prsního karcinomu a/nebo pro léčbu osteosarkomu a/nebo pro léčbu karcinomu vaječníku a/nebo pro léčbu karcinomu vaječníku resistenčního vůči cisplatině a/nebo pro léčbu karcinomu plic a/nebo pro léčbu karcinomu děložního čípku a/nebo pro léčbu maligního melanomu.
Description
Dijodo-komplexy platiny a jejich použití pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění
Oblast techniky
Předložený vynález se zabývá dijodoplatnatými komplexy sQ-azaindolem nebo jeho deriváty a jejich použití k přípravě léčiv pro léčbu nádorových onemocnění, konkrétně pak pro léčbu prsního karcinomu, osteosarkomu, karcinomu vaječníků, karcinomu vaječníků resistentního vůči cisplatině, karcinomu prostaty, karcinomu plic, karcinomu děložního čípku a/nebo maligního melanomu.
Dosavadní stav techniky
Původním, a do současnosti stále v onkologické praxi nejpoužívanějším, chemoterapeutikem na bázi platiny, je c/s-diammin-dichloroplatnatý komplex, cis- [Pt(NH3)2CI2)], obecně známý pod názvem cisplatina. Používá se především při terapii karcinomů (např. vaječníků), ale i dalších typů nádorů (sarkomy, lymfomy). Nedostatky klinické aplikace cisplatiny jsou její negativní vedlejší účinky (např. nefrotoxicita, neurotoxicita, myelosuprese) a přirozená nebo získaná rezistence některých nádoru vůči cisplatině. Nejen z těchto důvodů je výzkum a vývoj koordinačních sloučenin platiny i po půl století od objevu protinádorových účinků cisplatiny stalé moderní a dynamicky se rozvíjející výzkumnou oblastí bioanorganické a medicinální chemie, jejímž ideálním cílem je příprava takové látky, která by při aplikaci vyvolávala vyšší protinádorově účinky a její negativní výše zmíněné vedlejší účinky, doprovázející léčbu, by byly současně potlačeny, případně by její aplikace nebyla provázena problémy s rezistencí.
Od počátku výzkumu protinádorově aktivních komplexů platiny bylo na dijodokomplexy nahlíženo jako na farmakologicky málo perspektivní deriváty cisplatiny,
-2protože již c/s-diammin-dijodoplatnatý komplex, c/s-[Pt(NH3)2l2] (vzorec A), byl prokázán jako protinádorové téměř neaktivní (Cleare and Hoeschele, Bioinorg. Chem.
1973, 2, 187). Nicméně, i přesto byly nadále vyvíjeny a zkoumány nové dijodokomplexy platiny, přičemž zcela ojediněle bylo v případě takovýchto sloučenin zjištěno, že látky vykazují výraznou protinádorovou aktivitu, dokonce i vyšší ve srovnání s klinicky užívanými metaloterapeutiky na bázi platiny (např. Messori et al., ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 381; vzorec B).
nh3\ /\
Pt nh/ \|
Na základě literárního průzkumu je tedy zřejmé, že protinádorovou aktivitu dijodoplatnatých komplexů nelze předem predikovat. Lze ale také současně nepřímo vyvodit, že případná protinádorové aktivita u takovýchto systému může být odvislá od použitého nosného ΛΖ-donorového ligandu, což ale nic nemění na výše uvedené skutečnosti, že v obecné rovině nelze protinádorový účinek předem očekávat. Tento zobecněný závěr pak může být podpořený faktem, že dosud žádný z připravených dijodo-komplexů platiny nevstoupil jako léčivo do klinické praxe.
S předmětnými látkami předloženého spisu, kterými jsou dijodoplatnaté komplexy s deriváty 7-azaindolu (L) obecného vzorce c/s-[Pt(L)2l2] (I), souvisí v literatuře popsané dijodo komplexy platiny v oxidačním stupni +II obsahující ve své struktuře jednu nebo dvě monodentátní heterocyklické molekuly (L') koordinované na centrální Pt(ll) atom přes endocyklický atom dusíku, jejichž obecný vzorec lze vyjádřit jako c/s/řrans-[Ptl2(L')2] nebo c/s/řrans-[Ptl2(L')(L)] (L = ligand odlišný od L ), a u kterých byla studována a popsána jejich cytotoxická, především pak protinádorové aktivita. Ve spisu WO2012/08^475 jsou popsány platnaté komplexy obsahující karbenové ligandy a pyridin a jejich terapeutické využití k léčbě různých nádorových
- 3onemocnéní. V práci Huq et al. Int. J. Cancer Res. 2006, 2, 367 byl popsán komplex s 2,3-pyridindiaminem, u kterého sice nebyla stanovena jeho in vitro cytotoxicita, jako u v práci popsaných dichloro-komplexů, ale bylo prokázáno, že tento komplex ve srovnání s dichloro analogem méně proniká do nádorových buněk a méně se váže na jejich DNA. Komplexy c/s-[Pt(dptp)2l2] a c/s-[Pt(NH3)(dptp)l2] s 5,7-difenyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidinem (dptp) byly testovány vůči A549 plicnímu a T47D prsnímu karcinomu, avšak vykazovaly nižší cytotoxickou aktivitu ve srovnání s dichloro analogy i s cisplatinou (Lakomska etal., Spectrochim. Acta A, 91, 2012, 126). Dalšími v literatuře popsanými dijodoplatnatými komplexy jsou tři látky obecného složení cis-[Pt(nlm)2l2], kde nim symbolizuje imidazol a jeho deriváty di(1H-imidazol-2-yl)methan a dimethyl-2-(di(1/7-imidazol-2-yl)methyl)malonát, přičemž pouze poslední z těchto látek byla testována vůči lidským nádorovým liniím karcinomu vaječníku A2780, c/sp/ař/n-resistentní karcinomu vaječníku A2780Cp8 a kolorektálního karcinomu HCT116, na kterých byly signifikantně méně aktivní ve srovnání s cisplatinou, karboplatinou i oxaliplatinou (Ravera et a!., J. Inorg. Biochem. 2011, 105, 400). Ve struktuře dijodoplatnatého komplexu s L-histidinem je zmíněný ligand koordinovaný na centrální atom přes jeden endocyklický a jeden exocyklický atom dusíku, komplex však byl, na rozdíl od analogického dichloro komplexu, cisplatiny a karboplatiny, inaktivní vůči lidským nádorovým buněčným liniím prsního karcinomu A549/ATCC, kolorektálního karcinomu HT-29 a karcinomu prostaty LNCaP (Ye et a!., Chem. Pharm. Bull. 2009, 57, 424).
Pokud se zaměříme na druhou část molekuly předložených dijodoplatnatých komplexů s deriváty 7-azaindolu (L) obecného vzorce c/s-[Pt(L)2l2] (I), která je tvořena dvěma deriváty 7-azaindolu (L), které se na centrální atom koordinují přes N7 endocyklický atom dusíku, je třeba zmínit, že bylo v literatuře popsáno několik dihalogeno komplexů platiny v oxidačním stupni +II se 7-azaindolem nebo jeho deriváty koordinujícími se na centrální atom přes endocyklický dusík, přičemž tyto komplexy byly podrobeny studiu cytotoxické aktivity. V konkrétním přiblížení se jedná o c/s-[Pt(L)2X2] komplexy (X = Cl nebo I) se 7-azaindolem (L), jež byly popsány (Harrison et a!., Inorg. Chim. Acta 1984, 92, 43) jako in vivo protinádorově neefektivní
-4(Yoshida-sarkom, osteosarkom, ADJ/PC6A tumor, P388 myší lymfocytická leukémie). U komplexu c/s-[Pt(L)2Cl2] se 7-azaindolem (L) byla navíc studována in vitro cytotoxická aktivita vůči lidským nádorovým buněčným liniím osteosarkomu HOS a prsního karcinomu MCF7, avšak vzhledem k jeho omezené rozpustnosti u nich nebyla žádná výrazná aktivita (IC50 > 1,0 μΜ) zjištěna (Štarha et al., Polyhedron 2012, 33, 404). New et al. (J. Inorg. Biochem. 2009, 103, 1120) studovali komplexy cis- [pt(NH3)(L)CI2] a řrans-[Pt(NH3)(L)CI2] (L = 7-azaindol), jež vykázaly nižší protinádorovou aktivitu in vitro na linii A2780 ve srovnání s cisplatinou. U komplexů výše zmíněného typu c/s-[Pt(L)2CÍ2], které ve své struktuře obsahují halogen-deriváty
7-azaindolu (L), byla v nedávné době prokázána výrazně vyšší in vitro protinádorová aktivita vůči sérii lidských nádorových linií (HOS, MCF7, LNCaP, A549, A2780, c/sp/ař/n-resistentní karcinomu vaječníku A2780R, karcinom déložního čípku HeLa, maligní melanom G361) ve srovnání s cisplatinou (Štarha et al., J. Inor. Biochem. 2012, 115, 57; Trávníček etal., CZ303417 (2012), Trávníček et a!., CZ303560 (2012); Muchová et a!., J. Biol. Inorg. Chem. 2013, 18, 579) a výrazná protinádorová aktivita in vivo na myším modelu lymfocytární leukémie (Štarha et a!., PLOS One 2014, 9, e90341). Stran in vitro protinádorové aktivity zmíněných dichloroplatnatých komplexů s halogen-deriváty 7-azaindolu je na tomto místě vhodné zmínit, že předložené dijodoplatnaté komplexy s analogickými ligandy na bázi 7-azaindolu vykazují vyšší účinek in vitro vůči zmíněnému širokému spektru lidských nádorových linií a z tohoto hlediska je lze pokládat za farmakologicky vysoce perspektivní substance pro klinické využití při léčbě nádorových onemocnění.
Závěrem je nutné opět konstatovat, že ačkoli předložené dijodoplatnaté komplexy se 7-azaindolem nebo jeho deriváty mohou být považovány za analogy nedávno popsaných dichloroplatnatých komplexů s halogenderiváty 7-azaindolu, obdobná záměna chloro ligandů za jodo ve struktuře platnatých komplexů není automatickou garancí výrazných cytotoxických účinků (viz výše zmíněná inaktivita cis[Pt(NH3)l2] vs klinické onkologické využití c/s-[Pt(NH3)CI2], Cleare and Hoeschele, Bioinorg. Chem. 1973, 2, 187). Naopak, velmi často jsou dijodoplatnaté komplexy těmi méně aktivními ve srovnání s dichloroplatnatými komplexy (např. de Mier-Vinué etal.,
-5J. Inorg. Biochem. 2008, 102, 973; Berger etal., ChemMedChem 2007, 2, 505-514).
Z výše uvedených a literárně doložitelných faktů je i proto nezbytné nahlížet na předložené dijodoplatnaté komplexy obecného složení c/s-[Pt(l_)2l2] se 7-azaindolem nebo jeho deriváty (L) jako na unikátní látky s vysokou perspektivou uplatnění jako možných léčiv nádorových onemocnění.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou dijodo-komplexy platiny v oxidačním stupni +II s 7azaindolem nebo jeho deriváty obecného vzorce c/s-[Pt(L)2l2] I, vyjádřené strukturním vzorcem Γ
kde symbol L představuje 7-azaindol nebo jeho derivát vázaný na atom platiny přes atom dusíku N7, přičemž pokud L představuje derivát 7-azaindolu, tak alespoň jeden ze substituentů R2, R3, R4 a R5 je vybrán z funkčních skupin alkyl nebo halogen, kde halogen je vybrán ze skupiny F, Cl, Br, I, a alkyl představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 1 až 6, především pak z 1 až 4, atomů uhlíku.
-6Také jsou podstatou vynálezu krystalosolváty komplexů platiny vzorce I a I', kde u sloučenin obecného složení c/s-[Pt(L)2l2]nSo/vjsou
- L 7-ázaindol nebo jeho derivát vázaný na atom platiny přes atom dusíku N7
- n udává počet krystalově vázaných molekul, především 1 až 6, a
- Solv je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent vybraná ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, Λ/,/V'-dimethylformamid, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to bud samostatně, nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
Rovněž je podstatou vynálezu farmakologický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství platnatých komplexů vzorce I a Γ nebo jejich krystalosolvátů s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami pro použití pro léčbu prsního karcinomu a/nebo pro léčbu osteosarkomu a/nebo pro léčbu karcinomu vaječníků a/nebo pro léčbu karcinomu vaječníků resistentního vůči cisplatině a/nebo pro léčbu karcinomu prostaty a/nebo pro léčbu karcinomu plic a/nebo pro léčbu karcinomu děložního čípku a/nebo pro léčbu maligního melanomu.
/ · v ' / / $>
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kde:
- obr. 1 je 1H NMR spektrum komplexu c/s-[Pt(Li)2l2] (1; Li = 7-azaindol) rozpuštěného v DMF-dz měřené při teplotě 25 °C a prezentované společně s přiřazením jednotlivých vodíkových atomů číslovaných podle strukturního vzorce studovaného komplexu (I)
- obr. 2 je 1H NMR spektrum komplexu c/s-[Pt(l_i)2l2] (1; l^ = 7-azaindol) rozpuštěného v DMF-dz měřené při teplotě 65 °C a prezentované společně s přiřazením jednotlivých vodíkových atomů číslovaných podle strukturního vzorce studovaného komplexu (I)
- obr. 3 je 13C NMR spektrum komplexu c/s-[Pt(Li)2l2] (1; = 7-azaindol) rozpuštěného v DMF-dz měřené při teplotě 25 °C a prezentované společně s přiřazením jednotlivých uhlíkových atomů číslovaných podle strukturního vzorce studovaného komplexu (I)
- obr. 4 je 13C NMR spektrum komplexu c/s-[Pt(Li)2l2] (1; = 7-azaindol) rozpuštěného v DMF-dz měřené při teplotě 65 °C a prezentované společně s přiřazením jednotlivých uhlíkových atomů číslovaných podle strukturního vzorce studovaného komplexu (I)
- obr. 5 je 1H-13C gs-HMQC spektrum komplexu c/s-[Pt(L4)2l2] (4; U = 3-jod-7-azaindol) rozpuštěného v DMF-dz měřené při teplotě 25 °C, včetně přiřazení signálů.
- obr. 6 je znázorněním molekulové struktury komplexu c/s-[Pt(L8)2l2]DMF (8; L8 = 2-methyl-4-chlor-7-azaindol) s DMF jako krystalově vázanou molekulou rozpouštědla.
U-tku tec ruin f
Příklady Nevedeni vynálezu
V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně limitován patentovými nároky.
V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány fyzikálně-chemickými metodami elementární analýza (stanovení procentového zastoupení uhlíku, vodíku a dusíku, (CHN(O)S analyzátor Flash 2000, Thermo Scientific), nukleární magnetická rezonance (NMR; 1H, 13C, 1H-1H gs-COSY, 1H-13C gs-HMQC, 1H-13C gs-HMBC experimenty, 400 MHz NMR, Varian) a monokrystalová rentgenová strukturní analýza (Xcalibur2, Oxford Diffraction).
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity připravených komplexů, jak je uvedeno v příkladu 2 byla použita mikrotitrační metoda využívající 3-(4,5dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid (MTT) jako indikátor viability buněk. Testem jsou detekovány životaschopné buňky, přičemž jejich počtu odpovídá
-8množství zredukovaného MTT. In vitro testy protinádorové aktivity byly provedeny na následujících lidských nádorových buněčných liniích: prsní karcinom MCF7, osteosarkom HOS, karcinom plic A549, maligní melanom G361, karcinom děložního čípku HeLa, karcinom vaječníků A2780, c/sp/at/n-resistentní karcinom vaječníků A2780R a karcinom prostaty 22Rv1. Linie byly udržovány v plastikových lahvích v DMEM médiu (5 g/l glukózy, 2 mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu, 10% fetálního telecího séra a hydrogenuhličitan sodný) pro buněčné kultury. Suspenze buněk (ca 1,25 χ 105 buněk ml'1) byly rozpipetovány po 80 pl na devadesátišesti jamkové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány při 37 °C v CO2 atmosféře po dobu 24 hodin. Testované platnaté dichlorido komplexy a cisplatina byly předrozpuštěny v Λ/,Λ/'-dimetylformamidu, naředěny do koncentrace 50,0 mM a tyto sloužily jako zásobní roztoky. Pro vlastní experiment byly zásobní roztoky ředěny 1000x v kultivačním médiu do maximální koncentrace 50,0 μΜ. Po odsátí kultivačního média byla směs jednotlivých testovaných látek přidána k preinkubované suspenzi nádorových buněk. Směsi byly následně inkubovány po dobu 24 h při teplotě 37 °C, 100% vlhkosti a v atmosféře CO2. Poté byl přidán roztok MTT a následovala inkubace po dobu 1 hodiny. MTT analýza byla provedena spektrofotometricky (TECAN, Schoeller Instruments LLC) při 540 nm. Inhibiční koncentrace testovaných komplexů IC50 (μΜ), odpovídající koncentraci testovaných látek potřebné k inhibici růstu 50|% vložených nádorových buněk, byly vypočteny z dávkových křivek.
Příklad 1: Příprava a charakterizace platnatých dijodo-komplexů se 7-azaindolem a jeho deriváty
Platnaté dijodo-komplexy se 7-azaindolem a jeho deriváty c/s-[Pt(Li)2l2] (1), cis-[Pt(L2)2l2] (2), c/s-[Pt(L3)2l2] (3), c/s-[Pt(L4)2l2] (4), cís-[Pt(L5)2l2] (5), c/s-[Pt(L6)2l2] (6), c/s-[Pt(L7)2l2] (7) a c/s-[Pt(L8)2l2] (8), kde Li = 7-azaindol, L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3-brom-7-azaindol, L4 = 3-jod-7-azaindol, L5 = 4-chlor-7-azaindol, Lg = 4-brom-7- azaindol, L7 = 5-brom-7-azaindol a Lg = 2-methyl-4-chlor-7-azaindol, byly připraveny syntetickým postupem, na jehož počátku byl výchozí tetrachloroplatnatan draselný
-9(K2PtCI4; 0,5 mmol, 207,5 mg) rozpuštěn za laboratorní teploty v 10 ml destilované vody. Do roztoku byl v nadbytku přisypán jodid draselný (Kl; 2,5 mmol, 415,0 mg) a . . ji* směs se za laboratorní teploty míchala po dobu 60a90 min, během které vznikl tetrajodoplatnatan draselný (K2Ptl4), což se projevilo výraznou změnou zbarvení reakční směsi až do temně červenočerného. Do tohoto roztoku byl přilit roztok 1,0 mmol příslušného derivátu 7-azaindolu (118,1 mg Li, 152,6 mg L2 a L5, 197,0 mg L3, Lg a l_7, 244,0 mg l_4 a 166,6 mg Le) v 10 ml etanolu nebo metanolu. Reakční směs byla za laboratorní teploty míchána 24 h, poté byl vzniklý žlutý produkt odfiltrován a promyt destilovanou vodou (2^5 ml), etanolem nebo metanolem (2x5 ml) a diethyletherem (2x5 ml). Produkt byl vysušen a uchován v exsikátoru nad silikagelem. Připravené komplexy 1-8 byly studovány elementární analýzou (C, Η, N), 1H a 13C NMR (obr. 1, 2, 3 a 4) a 2D NMR (obr. 5) spektroskopií a v případě DMFsolvátu komplexu 8 také monokrystalovou rentgenovou strukturní analýzou (obr. 6).
c/s-[Pt(l_i)2l2] (1): Prvkové složení pro C14Hi2N4l2Pt (Mr = 685,17) vypočteno: C, 24,54; H, 1,77; N, 8,18%; nalezeno: 24,40; H, 1,63; N, 8,02%. 1H NMR (DMF-d7, 25 X, °Gt SiMe4, ppm): δ 13,33 a 12,78 (br, N1H, 1H), 8,97 (d, 4,7, C6H, 1H), 8,03 (br, C4H, 1H), 7,80 (s, C2H, 1H), 7,20 (br, C5H, 1H), 6,60 (s, C3H, 1H). 13C NMR (DMF-d7, SiMe4, ppm): δ 148,57 (C7'), 145,93 (C6), 132,16 (C4), 128,58 (C2), 124,31 (C3')_ 117,68 (C5), 102,82 (C3).
c/s-[Pt(l_2)2l2] (2): Prvkové složení pro Ci4HioN4CI2l2Pt = 754,05) vypočteno: C, 22,30; H, 1,34; N, 7,43%; nalezeno: 22,60; H, 1,27; N, 7,57%. 1H NMR (DMF-d7, 25 °C, SiMe4, ppm): δ 13,76 and 13,07 (br, N1H, 1H), 9,10 (d, 5,3, C6H, 1H), 8,08 (br, C4H, 1H), 8,03 (s, C2H, 1H), 7,37 (m, C5H, 1H). 13C NMR (DMF-d7, SiMe4, ppm): δ 147,46 (C6), 146,19 (C7'), 129,99 (C4), 126,25 (C2), 125,85 (C3'), 118,40 (C5), 105,05 (C3).
c/s-[Pt(l_3)2l2] (3): Prvkové složení pro C14H10N4Br2l2Pt (MT = 842,96) vypočteno: C, 19,95; H, 1,20; N, 6,65%; nalezeno: 19,53; H, 1,02; N, 6,49%. 1H NMR (DMF-d7, 25 °C, SiMe4, ppm): δ 13,85 and 13,19 (br, N1H, 1H), 9,06 (br, C6H, 1H), 8,09 (br, C2H, 1H), 7,79 (s, C4H, 1H), 7,33 (br, C5H, 1H). 13C NMR (DMF-d7, SiMe4, ppm); δ
147,15 (07'), 145,84 (06), 133,59 (02), 132,43 (04), 126,73 (03'), 118,81 (05), 56,45 (03).
-10'c/s-[Pt(L4)2l2] (4): Prvkové složení pro C14H10N4l4Pt (MT = 936,96) vypočteno: 0, 17,95; H, 1,08; N, 5,98%; nalezeno: 17,53; H, 1,02; N, 5,49%. 1H NMR (DMF-d7, 25 °C, SiMe4, ppm): δ 13,85 and 13,19 (br, N1H, 1H), 9,06 (br, C6H, 1H), 8,09 (br, C2H, 1H), 7,79 (s, C4H, 1H), 7,33 (br, C5H, 1H). 13C NMR (DMF-d7, SiMe4, ppm): δ 147,15 (07'), 145,84 (06), 133,59 (C2), 132,43 (C4), 126,73 (C3'), 118,81 (05), 56,45 (03).
c/s-[Pt(l_5)2l2] (5): Anal. Vypočteno pro Οι4ΗιοΝ4ΟΙ2Ι2ΡΙ (Mr = 754,05) vypočteno: C, 22,30; H, 1,34; N, 7,43%; nalezeno: 22,07; H, 1,46; N, 6,85%. 1H NMR (DMF-d7, 25 °C, SiMe4, ppm): δ 13,77 and 13,12 (br, N1H, 1H), 8,98 (br, C6H, 1H), 7,95 (br, C2H, 1H), 7,37 (br, C5H, 1H), 6,67 (br, C3H, 1H). 13C NMR (DMF-d7, SiMe4, ppm): δ 147,96 (C7'), 146,35 (C6), 138,45 (C4), 129,63 (C2), 123,28 (03'), 118,04 (05), 101,07 (03).
c/s-[Pt(L6)2l2] (6): Prvkové složení pro Ci4HioN4Br2l2Pt (M = 842,96) vypočteno: C, 19,95; H, 1,20; N, 6,65%; nalezeno: 19,60; H, 1,22; N, 6,25%. 1H NMR (DMF-d7, 25 °C, SiMe4, ppm): δ 13,78 and 13,12 (br, N1H, 1H), 8,88 (br, C6H, 1H), 7,96 (br, C2H, 1H), 7,51 (br, C5H, 1H), 6,59 (br, C3H, 1H). 13C NMR (DMF-d7, SiMe4, ppm): δ 147,04 (07'), 146,02 (06), 129,64 (C2), 128,02 (03'), 125,68 (C4), 121,11 (05), 102,66 (C3).
c/s-[Pt(L7)2l2] (7): Prvkové složení pro Οι4Η10Ν4Βγ2Ι2ΡΙ (Mr = 842,96) vypočteno: C, 19,95; H, 1,20; N, 6,65%; nalezeno: 19,55; H, 1,03; N, 6,23%. 1H NMR (DMF-d7, 25 °C, SiMe4, ppm): δ 13,66 and 12,97 (br, N1H, 1H), 9,26 (br, C6H, 1H), 8,27 (br, C4H, 1H), 7,90 (br, C2H, 1H), 6,60 (br, C3H, 1H). 13C NMR (DMF-d7, SiMe4, ppm): δ 146,85 (C7'), 145,82 (C6), 134,36 (C4), 130,83 (C2), 126,01 (C3'), 110,86 (C5),
102,70 (C3).
c/s-[Pt(L8)2l2] (8): Prvkové složení pro Ο16Ηι4Ν4ΟΙ2ΐ2Ρί (M = 782,10) vypočteno: C, 24,57; H, 1,80; N, 7,16%; nalezeno: 24,35; H, 1,93; N, 7,04%. Základní krystalografická data pro c/s-[Pt(L8)2l2]DMF: Prostorová grupa P-1, a = 11,0784(2), b = 11.0789(2), c = 11,6320(2) A, a = 76,6972(17), β = 65.0446(18), γ = 71.7722(16)°, V = 1221,42(4) A3, T = 120 K, Z = 2, R1 [I > 2σ(Ι)] = 2,48%. Pt1-I1 = 2,5833(4), Pt1-I2 =
2,5836(4), Pt1—N7 = 2,044(4), Pt1-N7a = 2,055(4) A, 11—Pt1—12 = 92,237(13)°, N7Pt1-N7a = 88,87(16)°. -I l·* n.-m
Příklad 2: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči zvoleným lidským nádorovým liniím a jejich srovnání s cisplatinou
- 11 Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů c/s-[Pt(Li)2l2] (1), c/s-[Pt(L2)2l2] (2), c/s-[Pt(L3)2l2] (3), c/s-[Pt(L4)2l2] (4), c/s-[Pt(L5)2l2] (5), cis-
- [Ρί(Ι_θ)2Ι2] (6), c/s-[Pt(Lz)2l2] (7), c/s-[Pt(Ls)2l2] (8) a cisplatiny vůči lidským nádorovým liniím (prsní karcinom MCF7, osteosarkom HOS, karcinom plic A549, maligní melanom G361, karcinom děložního čípku HeLa, karcinom vaječníku A2780, cisplatinresistentní karcinom vaječníku A2780R a karcinom prostaty 22Rv1) byl^í použitý výše popsaný MTT test (Li = 7-azaindol, L2 = 3-chlor-7-azaindol, L3 = 3-brom-7-azaindol, L4 = 3-jod-7-azaindol, L5 = 4-chlor-7-azaindol, l_6 = 4-brom-7-azaindol, L7 = 5-brom-7-
- azaindol a L8 = 2-methyl-4-chlor-7-azaindol).
Protinádorová aktivita studovaných komplexů a cisplatiny, jako zvoleného standardu, vyjádřená hodnotami inhibiční koncentrace IC50 (pM) je uvedena v Tabulce
1.
Tabulka 1: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidským nádorovým buněčným liniím prsního karcinomu MCF7, osteosarkomu HOS, karcinomu plic A549, maligního melanomu G361, karcinomu děložního čípku HeLa, karcinomu vaječníku A2780, c/sp/af/n-resistentního karcinomu vaječníku A2780R a karcinomu prostaty 22Rv1 a jejich srovnání s cisplatinou (CDDP) vyjádřené v hodnotách inhibiční koncentrace ICgoÍpM)
MCF7 HOŠ A549 G361 HeLa A2780 A2780R 22Rv1
Ϊ 1,7±0,8 0,8±0,4 12,3±1,1 2,9±0,6 7,0±0,6 3,5±0,7 3,3±0,3 4,6±1,2
1,5±0,4 1,3±0,8 6,4±1,4 2,3±1,0 4,8±0,4 4,1±0,8 3,3±0,5 4,8±2,4
| 3 | 1,9±0,5 | 2,2±1,2 | 8,8±2,2 | 3,1±0,2 | 4,7±0,8 | 2,8±0,3 | 3,2±0,2 | 4,2±1,2 |
| 4 | 1,8±0,3 | 2,8±1,0 | 9,8±1,3 | 1,6±0,7 | 6,2±0,7 | 2,3±1,1 | 2,6±0,8 | 4,5±1,6 |
| 5 | 1,5±0,5 | 0,5±0,2 | 4,7±0,3 | 3,2±0,2 | 3,8±0,3 | 3,7±1,1 | 3,4±0,2 | 4,2±0,1 |
| 6 | 1,0±0,4 | 0,4±0,1 | 4,3±0,9 | 3,2±0,2 | 3,8±0,2 | 3,7±1,1 | 3,3±0,4 | 3,8±0,1 |
| 7 | 1,6±0,8 | 1,4±1,1 | 7,3±1,6 | 3,4±0,3 | 5,4±1,2 | 3,4±0,2 | 3,5±0,5 | 5,1±0,8 |
| 8 | 2,1±1,0 | 0,7+0,2 | 3,5±0,2 | 1,7±1,3 | 3,8±0,1 | 1,7±1,1 | 1,0±0,4 | 3,5±0,2 |
| CDDP | 17,9±3,5 | 18,9±1,7 | >50,0 | 5,3±0,7 | 30,4±11,0 21,6±0,6 | 20,2±4,7 | 26,9±3,5 |
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Dijodo-komplexy platiny v oxidačním stupni +II s7-azaindolem nebo jeho deriváty obecného vzorce c/s-[Pt(L)2l2] ^ vyjádřené strukturním vzorcem Γ(D kde symbol L představuje 7-azaindol nebo jeho derivát vázaný na atom platiny přes atom dusíku N7, přičemž pokud L představuje derivát 7-azaindolu, tak alespoň jeden ze substituentů R2, R3, R4 a R5 je vybrán z funkčních skupin alkyl nebo.halogen, kde halogen je vybrán ze skupiny F, Cl, Br, I, aPATENTOVÉ NÁROKY1. Dijodo-komplexy platiny v oxidačním stupni +ll Λ-azaindolem nebo jeho deriváty obecného vzorce cfeiPtfl.)^ I, vyjádřené strukturním vzorcem 1'kde symbol L představuje 7-azaindol nebo jeho derivát vázaný na atom platiny přes atom dusíku N7, přičemž pokud L představuje derivát 7-azaindolu, tak alespoň jeden ze substituentů R2, R3, R4 a R5 je vybrán z funkčních skupin alkyl nebo halogen, kde halogen je vybrán ze skupiny F, Cl, Br, I, a alkyl představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z 1 až 6, především pak z 1 až 4, atomů uhlíku.
- 2. Krystalosolváty komplexů platiny vzorce I a I' dle nároku 1, kde u sloučenin obecného složení c/s-[Pt(L)2l2] nSo/vjsou- L7-azaindol nebo jeho derivát podle nároku 1, vázaný na atom platiny přes atom dusíku N7- n udává počet krystalově vázaných molekul, především 1 až 6, a- Solvie konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent vybraná ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, Λ/,Λ/'-dimethylformamid, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně, nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
- 3. Farmakologický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství platnatých komplexů vzorce I a Γ podle nároku 1 nebo jejich krystalosolvátů podle nároku 2 s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami.
- 4. Farmakologický prostředek podle nároku 3 pro použití pro léčbu prsního karcinomu a/nebo pro léčbu osteosarkomu a/nebo pro léčbu karcinomu vaječníku a/nebo pro léčbu karcinomu vaječníku resistentního vůči cisplatině a/nebo pro léčbu karcinomu prostaty a/nebo pro léčbu karcinomu plic a/nebo pro léčbu karcinomu děložního čípku a/nebo pro léčbu maligního melanomu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-275A CZ2014275A3 (cs) | 2014-04-22 | 2014-04-22 | Dijodo-komplexy platiny a jejich použití pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-275A CZ2014275A3 (cs) | 2014-04-22 | 2014-04-22 | Dijodo-komplexy platiny a jejich použití pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ305374B6 CZ305374B6 (cs) | 2015-08-19 |
| CZ2014275A3 true CZ2014275A3 (cs) | 2015-08-19 |
Family
ID=53838181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-275A CZ2014275A3 (cs) | 2014-04-22 | 2014-04-22 | Dijodo-komplexy platiny a jejich použití pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2014275A3 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ306966B6 (cs) * | 2016-03-02 | 2017-10-18 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | Dijodo-komplexy platiny s ω-substituovanými deriváty 6-alkyloxy-9-deazapurinu a použití těchto komplexů pro přípravu léčiv v protinádorové terapii |
| PL425136A1 (pl) * | 2018-04-05 | 2019-10-07 | Akademia Im. Jana Długosza W Częstochowie | Nowe kompleksy platyny(II) i palladu(II) oraz ich zastosowanie medyczne |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ309542B6 (cs) * | 2021-09-21 | 2023-03-29 | Univerzita Palackého v Olomouci | Komplexy platiny a jejich použití pro léčbu mnohočetného myelomu |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2011626A3 (cs) * | 2011-10-06 | 2012-09-05 | Univerzita Palackého | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
-
2014
- 2014-04-22 CZ CZ2014-275A patent/CZ2014275A3/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ306966B6 (cs) * | 2016-03-02 | 2017-10-18 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | Dijodo-komplexy platiny s ω-substituovanými deriváty 6-alkyloxy-9-deazapurinu a použití těchto komplexů pro přípravu léčiv v protinádorové terapii |
| PL425136A1 (pl) * | 2018-04-05 | 2019-10-07 | Akademia Im. Jana Długosza W Częstochowie | Nowe kompleksy platyny(II) i palladu(II) oraz ich zastosowanie medyczne |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ305374B6 (cs) | 2015-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rilak et al. | New water-soluble ruthenium (II) terpyridine complexes for anticancer activity: synthesis, characterization, activation kinetics, and interaction with guanine derivatives | |
| Colina-Vegas et al. | Half sandwich Ru (II)-acylthiourea complexes: DNA/HSA-binding, anti-migration and cell death in a human breast tumor cell line | |
| Čanović et al. | Impact of aromaticity on anticancer activity of polypyridyl ruthenium (II) complexes: synthesis, structure, DNA/protein binding, lipophilicity and anticancer activity | |
| Talman et al. | Crystal and molecular structures of asymmetric cis-and trans-platinum (II/IV) compounds and their reactions with DNA fragments | |
| Serratrice et al. | Cytotoxic gold compounds: synthesis, biological characterization and investigation of their inhibition properties of the zinc finger protein PARP-1 | |
| Łakomska et al. | Synthesis, characterization and antitumor properties of two highly cytotoxic ruthenium (III) complexes with bulky triazolopyrimidine ligands | |
| Łakomska et al. | Cytotoxic malonate platinum (II) complexes with 1, 2, 4-triazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives: Structural characterization and mechanism of the suppression of tumor cell growth | |
| Annunziata et al. | A highly efficient and selective antitumor agent based on a glucoconjugated carbene platinum (ii) complex | |
| Amir et al. | Monofunctional platinum (II) dithiocarbamate complexes: synthesis, characterization and anticancer activity | |
| Valladolid et al. | Phenanthroline ligands are biologically more active than their corresponding ruthenium (II) arene complexes | |
| Khamrang et al. | Synthesis, structures, and DNA and protein binding of ruthenium (II)-p-cymene complexes of substituted pyridylimidazo [1, 5-a] pyridine: enhanced cytotoxicity of complexes of ligands appended with a carbazole moiety | |
| Křikavová et al. | Gold (I)-triphenylphosphine complexes with hypoxanthine-derived ligands: in vitro evaluations of anticancer and anti-inflammatory activities | |
| Margiotta et al. | Monofunctional Platinum (II) Complexes with Potent Tumor Cell Growth Inhibitory Activity: The Effect of a Hydrogen‐Bond Donor/Acceptor N‐Heterocyclic Ligand | |
| Monim-ul-Mehboob et al. | Synthesis, spectroscopic characterization and anti-cancer properties of new gold (III)–alkanediamine complexes against gastric, prostate and ovarian cancer cells; crystal structure of [Au2 (pn) 2 (Cl) 2] Cl2· H2O | |
| Abedi et al. | From proton transferred to cyclometalated platinum (IV) complex: Crystal structure and biological activity | |
| Anuja et al. | [Ru (η 6-p-cymene)(N^ O 8-hydroxyquinoline)(PTA)] complexes as rising stars in medicinal chemistry: synthesis, properties, biomolecular interactions, in vitro anti-tumor activity toward human brain carcinomas, and in vivo biodistribution and toxicity in a zebrafish model | |
| Pan et al. | Development of anticancer activity of the Pt (II) complex with N-heterocyclic amine: its in vitro pharmacokinetics with thiol and thio-ethers, DNA and BSA binding, and cell cycle arrest | |
| CZ2014275A3 (cs) | Dijodo-komplexy platiny a jejich použití pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění | |
| Saha et al. | Hyphenation of lipophilic ruthenium (ii)-diphosphine core with 5-fluorouracil: an effective metallodrug against glioblastoma brain cancer cells | |
| Annunziata et al. | Ruthenium (II)–Arene Complexes with Glycosylated NHC-Carbene Co-Ligands: Synthesis, Hydrolytic Behavior, and Binding to Biological Molecules | |
| Esteghamat-Panah et al. | An experimental and quantum chemical study on the non-covalent interactions of a cyclometallated Rh (III) complex with DNA and BSA | |
| Wang et al. | Syntheses, crystal structures, and biological evaluations of new dinuclear platinum (II) complexes with 1, 2, 4-triazole derivatives as bridging ligands | |
| Kar et al. | Iridium (III)–Cp*-(imidazo [4, 5-f][1, 10] phenanthrolin-2-yl) phenol analogues as hypoxia active, GSH-resistant cancer cytoselective and mitochondria-targeting cancer stem cell therapeutic agents | |
| Parro et al. | The second generation of iodido complexes: trans-[PtI2 (amine)(amine′)] bearing different aliphatic amines | |
| Barra et al. | Synthesis, cytotoxic activity and DNA interaction of Pd (II) complexes bearing N′-methyl-3, 5-dimethyl-1-thiocarbamoylpyrazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210422 |