CZ2005487A3 - Imunoterapie B-lymfocytárních malignit a autoimunitních onemocnění za použití nekonjugovaných a konjugovaných protilátek, kombinací protilátek a fúzních proteinů - Google Patents

Imunoterapie B-lymfocytárních malignit a autoimunitních onemocnění za použití nekonjugovaných a konjugovaných protilátek, kombinací protilátek a fúzních proteinů Download PDF

Info

Publication number
CZ2005487A3
CZ2005487A3 CZ2005487A CZ2005487A CZ2005487A3 CZ 2005487 A3 CZ2005487 A3 CZ 2005487A3 CZ 2005487 A CZ2005487 A CZ 2005487A CZ 2005487 A CZ2005487 A CZ 2005487A CZ 2005487 A3 CZ2005487 A3 CZ 2005487A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
antibody
conjugated
fragment
antibodies
group
Prior art date
Application number
CZ2005487A
Other languages
English (en)
Inventor
David M. Goldenberg
Hans Hansen
Original Assignee
Immunomedics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Immunomedics, Inc. filed Critical Immunomedics, Inc.
Publication of CZ2005487A3 publication Critical patent/CZ2005487A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1018—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1084—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody the antibody being a hybrid immunoglobulin
    • A61K51/109—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody the antibody being a hybrid immunoglobulin immunoglobulins having two or more different antigen-binding sites or multifunctional antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2812—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2815—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2821—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against ICAM molecules, e.g. CD50, CD54, CD102
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
    • C07K16/2845—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily against integrin beta2-subunit-containing molecules, e.g. CD11, CD18
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2893—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD52

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:
Imunoterapie B-lymfocytárních malignit a autoimunitních onemocnění za použití nekonjugovaných a konjugovaných protilátek, kombinací protilátek a fúzních proteinů
CO <
h*
CO
IA
CM
N
O ar
Imunoterapie B-lymfocytárních malignit a autoimunitních onemocnění za použití nekonjugovaných a konjugovaných protilátek, kombinací protilátek a fúzních proteinů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká imunoterapeutického způsobu pro léčení B-lymfocytárních malignit, zejména agresivních nonHodgkinských lymfomů. Přesněji se předkládaný vynález týká způsobů léčení a diagnostiky B-lymfocytárních onemocnění, Tlymfocytárních onemocnění nebo autoimunitních onemocnění u savce, při kterých je savci podán terapeutický prostředek a není provedena předchozí aplikace dávky protilátky, která není radioaktivně značena.
Dosavadní stav techniky
B-lymfocytární lymfomy exprimuji povrchové antigeny, které byly prokázány jako dobré cílové struktury pro terapii monoklonálními protilátkami(Mab). protilátky, ať použité samotné (holé protilátky), nebo společně s chemoterapií, mohou být konjugovány s toxiny nebo s radionuklidy pro radioimunoterapii (RAIT). Radioaktivně značená protilátka je podávána po (Kaminski, M.S. et at, J. Clin. Oncol. 19:39183928, 2001) nebo zároveň (Press, O.W. et al, New Engl. J. Med. 329:1219-24, 1993) s neznačenou protilátkou pro zlepšení distribuce dávky. Většina výzkumníků používá radioaktivně značenou myší protilátku kombinovanou s neznačenou protilátkou, která je myší nebo chimérická. Z toxikologického pohledu se považovalo za výhodnější značit myší protilátku radioaktivním činidlem, protože má kratší poločas ve srovnání s chimérickou protilátkou. Mab s delším poločasem způsobuje to, že radioimunokonjugát setrvává déle v krvi a kostní dřeni
• · ·· ·· ·· ···· • · · · · · · · · · · ····· * ····· · · • · · · · · · • · ·· ·· ·· ··· a patrně tak indukuje vyšší toxicitu. Protože protilátky sami o sobě indukují toxicitu, jsou pro zlepšení distribuce předpokládané saturačního antigenů na normálních buňkách a tkáních v těle používány jak myší, tak chimérické neznačené protilátky (porovnej Kaminski, US patent č. 5,595,721; Wiseman et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 39:181-194, 2001).
Použití monoklonálních protilátek v cílené radioterapii nádorů (radioimunoterapii; RAIT) vyvolalo výrazné klinické odpovědi u hematologických onemocnění, jako je non-Hodgkinský lymfom (NHL). Nyní se ve snaze o minimalizaci systémové toxicity cirkulujících radionuklidů a zlepšení sensitizace tumorů radiací testují nové strategie. Minimalizace toxicity se provádí pomocí cílené přípravné aplikace a zlepšení sensitizace pomocí kombinování terapie s radiosenzibilizačními léky. Viz Govindan, S.V. et al., Current Trends, Pharmaceutical Science and Technology Today 3:90-98, 2000.
Protinádorová aktivita RAIT je způsobena zejména radioaktivitou radioaktivního činidla navázaného na protilátku, které emituje kontinuální radiaci s exponenciálně se snižujícím dávkovým příkonem s heterogenním rozložením dávky. Pro RAIT při NHL se posouvají ke komerčnímu použití čtyři radioaktivně značené protilátky. Mezi tyto patří 131Itositumomab (Bexxar™), 90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin™), 90Y-epratuzumab (hLL2) a 131I-Lym-l. Pro podrobnější popis těchto produktů víz Goldenberg, D.M., Critical Reviews in Oncology/Hematology 39:195-201, 2001, a Goldenberg, D.M., JJ
Nucl. Med. 43:693-713, 2002.
Bexxar (Corixa Corp., Seattle, WA) a Zevalin (IDEC-Y2B8;
DEC Pharmaceuticals, San Diego, CA) jsou obě monoklonální protilátky (Mab) namířené proti CD20 antigenů exprimovanému na • · ··· · • · · · · · · ··· • ····· ······ · · • ··· · · · · ···· ·· ·· ·· «· ··· povrchu normálních a maligních B-lymfocytů. Bexxar je používán jako IgG2a myší Mab s přidanou myší neaktivní protilátkou, zatímco Zevalin má označenou myší protilátku a přidaný neaktivní lidský-myší chimérický rituximab (Rituxan™ IDECGenentech). Oba produkty zahrnují preterapii neaktivní protilátkou podávanou pro zlepšení zacílení nádoru, kde tato předterapie zahrnuje 1-hodinovou infusi 450 mg neznačené Bexxar protilátky a 4-6 hodinovou infusi 450 mg rituximabu u Zevalinu. U obou produktů jsou prokázány lepší a trvalejší odpovědi než pro holé protilátky, mají však také toxicitu limitující dávku, především myelotoxicitu. Zevalin byl schválen Food and Drug Administration (FDA) proléčení recidivujících low grade nebo transformovaných Blymfocytárních non-Hodgkinských lymfomů. Před podáním těchto radioaktivně značených anti-CD-20 Mab musí předcházet podání neaktivní protilátky pro umožnění dobré lokalizace nádoru. Ve skutečnosti specifická lokalizace pro 111indium-Zevalin klesá ze 78% na 15% vychytání v nádoru ve specifických nádorových lokalitách, je-li zahrnuta předterapie (Wiseman et al., ibid).
Epratuzumab (90Y-epratuzumab) je humanizovaná IgGi protilátka proti CD22 antigenu. Antigen je po vazbě protilátky rychle internalizován. U holé protilátky byla popsána účinnost u folikulárního, stejně jako u difusního velkobuněčného Blymfocytárního lymfomu (Leonard, J.P. et al.). Epratuzumab (hLL2, anti-CD22 humanizovaná monoklonální protilátka) je aktivní a dobře tolerovanou terapií pro refrakterní/recidivující difusní velkobuněčný B-lymfocytární non-Hodgkínský lymfom (NHL). Blood (Suppl) 96:578a [abstr. 2482], 2000; Press, O.W. et al., Immunotherapy of NonHodgkin' s Lymphomas. Hematology (Tím. Soc. Hematol. Educ.
Program), str. 221-40, 2001). Nepředpokládá se, že by epratuzumab indukoval vznik lidských anti-lidských protilátek • · ···· • · • · · · • ··· · · ·· ··· (HAHA) , které by umožňovaly jeho opakované podání. Parentální myší protilátka, mLL2, byla značená 131I a měla prokázanou účinnost u různých subtypů B-lymfocytárních lymfomů (Linden, 0. et al., Clin. Cancer Res. 5:3287s-3291s, 1999). Po internalizaci je 131I-značená protilátka dehalogenována a radionuklid je uvolněn z buněk. Radioaktivní kovy, jako je yttrium, jsou po internalizaci zachyceny v buňce (Sharkey, R.M., et al., Cancer Immunol. Immunother. 44:179-88, 1997).
Kratší fyzikální poločas 90Y částečně kompenzuje delší poločas epratuzumabu a je důvodem pro jejich kombinování.
RAIT je obvykle aplikována ve formě jediné infuse. Existují však teoretické výhody frakcionovaného přístupu, jelikož frakcionace lépe řeší problémy s heterogenitou absorbované dávky, jako je popsáno v 0'Donoghue, J.A., Dosimetric Principles of Targeted Radiotherapy, v Radioimmunotherapy of cancer, A.R. Fritzberg (ed.), Marcel Dekker, lne., str.1-20, New York, Basel, 2000. Existují také experimentální data podporující hypotézu, že terapeutická odpověď může být zlepšena rozdělením jedné velké dávky radioaktivně značené protilátky do více menších dávek (Schlom, I. et al. J. Nati. Cancer Inst. 82:763-71, 1990). Postupy aplikující dvě infuse, stejně jako větší počet, byly klinicky testovány za použití myší protilátky (DeNardo, G.L., et al., Cancer Biother. Radiopharm. 13:239-54, 1998; Vose, J.M., et al., J. Clin. Oncol. 18:1316-23, 2000) .
Byla popsána intratumorosní variabilita v expresi CD22 antigenu. V čerstvých nádorových vzorcích od pěti pacientů bylo zjištěno, že 52-89% lymfomových buněk nese antigen pro anti-CD22 MAb HD6 (Press, O.W. et al., Cancer Res. 49:4906-12, 1989) . Jednou údajnou výhodou RAIT využívající β-zářiče s dlouhým rozsahem je jejich schopnost zabíjet antigen φφ φφ φφφφ • · · · φ φ
Φ · Φ 4
ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ negativní nádorové buňky poblíž zaměřených buněk. Pomocí zhodnocení exprese antigenu na nádorových buňkách před terapií je možno testovat klinický význam tohoto konceptu v souvislosti s RAIT využívající anti-CD22 90Y-značeného epratuzumabu.
Byl proveden výzkum za účelem potvrzení teoretických výhod frakcíonovaného podání a byla publikována experimentální data, která tyto výhody potvrzují, proveditelnost frakcionované RAIT značené humanizované protilátky.
Jedna studie zkoumala za použití radioaktivně Bylo zjištěno, že po předchozím podání 100 mg humanizované CD22 Mab, epratuzumabu, značeného inIn pro účely dosimetrie, vedlo následné podání proveditelná, vysoké dávky frakcionovaných dávek 90Y-značeného epratuzumabu v dávce do 7,5 mCi/m2, jednou týdně po dobu 2-3 týdnů, k tolerovatelné a účinné radioimunoterapii (Linden et al., Cancer Biother Radiopharm 2002; 17: 490 [abstrakt 47], Ačkoliv tyto studie naznačily, že je frakcionovaná terapie radioimunokonjugáty neexistuje žádné srovnání s podáním jediné radioimunokonjugátu z hlediska bezpečnosti a účinnosti. Protože první „dosimetrická dávka se U1ln obsahovala 100 mg protilátky, a každá následující injekce obsahovala stejnou dávku této „holé protilátky, nemůže být určeno, jestli tyto dávky, které dohromady znamenají alespoň 300 mg epratuzumabu, slouží jako přípravná dávka, jak je uvedeno v jiných citovaných studiích využívajících CD20 protilátky. Proto z těchto studií není interpretovatelné, zda je nějaká přípravná dávka potřebná pro takovou radioimunoterapii, zejména při použití CD22 protilátky.
Oproti současnému stavu techniky není podání předběžné dávky pro saturování antigenních míst v normální tkáni a slezině v tomto vynálezu použité, narozdíl od jiných ·· ···· • 0
00· • ·« »
» · · · 4 ·· ·· • · · · • · · · ······ · · • · · · · · ·· ·· ·· ··· publikovaných studií a Kaminskeho US patentu č. 5,595,721. Předkládaný vynález ukazuje, že není nutné přípravné podání vysoké dávky protilátky, jak je dosud praktikováno v oboru.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobů pro léčení onemocnění u savce, které zahrnují podání terapeutického prostředku, při kterém není provedeno přípravné podání neradioaktivně značené protilátky, fragmentu nebo fúzního proteinu.
Předmětem předkládaného vynálezu je dále nejen zjednodušení a usnadnění výše uvedených způsobů, ale také zachování terapeutické aktivity a podobné účinnosti bez vyšších dávek holé protilátky ovlivňující nádor.
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí způsobů, které mají vyšší účinnost při léčbě agresivních non-Hodgkinských lymfomů, což je rozdílné od současného stavu techniky, kdy je prokázána účinnost pouze u indolentních forem lymfomů.
Tyto a další předměty vynálezu jsou dosaženy, podle provedení předkládaného vynálezu, poskytnutím způsobu léčení onemocnění u savce, který zahrnuje současné nebo sekvenční podání terapeutického prostředku savci, kde tento prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a alespoň jednu konjugovanou protilátku nebo její fragment nebo konjugovaný protilátkový fúzní protein nebo jeho fragment, kde v tomto způsobu není provedeno přípravné podání neradioaktivně značené protilátky, fragmentu nebo fúzního proteinu. K nekonjugované protilátce, fragmentu nebo fúznímu proteinu je volitelně přidána konjugovaná protilátka, fragment nebo fúzní protein,
00 •0 0000
0 0 0000 0 000 000 0 0 0 0 0 0
00 00 000 jako udržovací terapie, která brání úniku nádorových buněk.
Ve výhodném provedení je předkládaný vynález zaměřen na léčení onemocnění, jako jsou B-lymfocytární malignity. Dále je použitelný proléčení autoimunitních onemocnění, stejně jako Tlymfocytárních malignit.
V jiném výhodném provedení může být konjugovaná a nekonjugovaná protilátka, fragmenty a fúzní proteiny podle předkládaného vynálezu namířena proti antigenu vybranému ze skupiny obsahující CD3, CD4, CD5, CD8, CDllc, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40,
CD40L, CD52, CD54, CD74, CD80, CD 126, la, HMI.24, HLA-DR, tenascin, MUC1 a B-lymfocytární-tumor-asociované antigeny, včetně vaskulárních endoteliálních antigenů, jako je vaskulární endotelový růstový faktor růstový faktor (P1GF). Konjugované protilátky, fragmenty nebo fúzní proteiny podle předkládaného vynálezu mohou být stejné nebo různé. Dále, tyto protilátky mohou být lidské, myší, chimérické, subhumánní primatizované nebo humanizované. Dále mohou být tyto protilátky, fragmenty nebo fúzní proteiny vybrány ze skupiny obsahující intaktní IgG, F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, scFvs, diprotilátky, triprotilátky nebo tetraprotilátky a mohou být konjugovány na alespoň jedno terapeutické činidlo.
(VEGF) a placentární a/nebo nekonjugované
V jiném aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob popsaný výše, ve kterém jsou savčí jedinci, jako jsou lidé nebo domácí či společenská zvířata, léčeni jednou nebo více protilátkami, které jsou konjugovány na jedno nebo více terapeutických činidel vybraných ze skupiny obsahující léky, toxiny, imunomodulátory, chelatační činidla, sloučeniny bóru, fotodynamická činidla a radionuklidy.
·· ···· ·»·· ··♦· * · « ι ι 11 1 1 1111
111 11 1 111 111 · • ··· 111 1 ······ ·· ·· ·· ···
V ještě dalším výhodném provedení terapeutický prostředek obsahuje fúzní protein uvedené kombinace protilátky nebo protilátky s imunomodulátory. Fúzní protilátky mohou zahrnovat protilátky proti různým antigenům, stejně jako protilátky proti různým epitopům stejného antigenu.
Předkládaný vynález poskytuje výše uvedený způsob, ve které je konjugovanou a nekonjugovanou protilátkou anti-CD22 monoklonální protilátka, která je parenterálně podána savci v dávce 20-600 mg proteinu na dávku, lépe v dávce 20-150 mg proteinu na dávku, a nejlépe v dávce 20-100 mg proteinu na dávku. Dále může být savci aplikována anti-CD22 protilátka jako opakovaná parenterální aplikace ve výhodné dávce 20-150 mg proteinu na dávku a lépe 20-100 mg proteinu na dávku. Důležité je si uvědomit, že tyto dávky jsou aplikovány jako skutečné terapeutické dávky bez potřeby jakékoliv přípravné dávky, ať pro zlepšení zacílení nebo pro dosimetrické účely, jak bylo prováděno doposud, například viz Juweid et al., Clin. Cancer Res. 5:3292s-3303s, 1999 (kde je nutná přípravná dávka 50 mg CD22 Mab konjugované s ηιΙη nebo jiným diagnostickým izotopem). V těchto studiích nebyly podniknuty žádné pokusy o hodnocení možnosti účinného podání terapeutického radioimunokonjugátu s různými dávkami protilátky bez přípravné aplikace.
V jiném výhodném provedení zahrnuje způsob léčení onemocnění u savce podání terapeutického prostředku obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič a konjugát multispecifické multivalentní protilátky, fragmentu nebo fúzního proteinu, který se váže na alespoň jeden cílový antigen a terapeutické činidlo, kdy není provedeno přípravné podání neradioaktivně značené protilátky.
····
··· · · • ·
V ještě jiném výhodném provedení způsob léčení onemocnění u savce zahrnuje:
(a) podání prostředku, který obsahuje multispecifickou multivalentní protilátku, fragment nebo fúzní protein, který se váže na alespoň jeden cílový antigen, uvedenému savci;
(b) volitelně, eliminační činidlo pro umožnění eliminace nelokalizované protilátky z cirkulace; a (c) podání farmaceuticky účinného množství terapeutického konjugátu, který se váže na multispecifickou multivalentní protilátku, fragment nebo fúzní protein, uvedenému savci, kdy není provedeno přípravné podání neradioaktivně značené protilátky.
Další předměty, charakteristiky a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z následujícího podrobného popisu a připojených patentových nároků.
Podrobný popis předkládaného vynálezu
1. Definice
V následujícím popisu je použito mnoho termínů a následující definice jsou poskytnuty pro usnadnění pochopení předkládaného vynálezu.
Non-Hodgkinské lymfomy (NHL) označují skupinu lymfomových onemocnění, které postihují lymfatické uzliny, slezinu, jiné orgány a často kostní dřeň. Existuje alespoň 30 různých typů NHL. Dvěmi nejběžnějšími typy jsou folikulární (s nízkým gradingem nebo indolentní) a agresivní, difusní velkobuněčný (intermediate nebo high grade) lymfomy.
*9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9
999 99 999999 9 9
999 999 9
999999 99 99 99 999
Protilátkou, jak je zde použito, je míněna kompletní (tj . přirozená nebo vytvořená rekombinantními procesy za použití normálního imunoglobulinového genového fragmentu) imunoglobulinová molekula (např. IgG protilátka) nebo imunologicky aktivní (tj. specificky se vážící) část imunoglobulinové molekuly, jako je protilátkový fragment.
Protilátkový fragment je část protilátky, jako je F(ab')2< F(ab)2, Fab', Fab, Fv, sFv a podobně. Bez ohledu na strukturu se protilátkový fragment váže na stejný antigen jako intaktní protilátka. Například, fragment anti-CD22 monoklonální protilátky se váže na epitop CD22. Termín protilátkový fragment také označuje jakýkoliv syntetický nebo geneticky upravený protein, který má funkce jako protilátka z hlediska vazby na specifický antigen a tvorby komplexu. Například, mezi protilátkové fragmenty patří izolované fragmenty skládající se z variabilních regionů, jako jsou Fv fragmenty tvořené variabilními regiony těžkých a lehkých řetězců, rekombinantní jednořetězcové polypeptidové molekuly, ve kterých jsou lehké a těžké variabilní regiony spojeny peptidovou spojovací sekvencí (scFv proteiny), a minimální rozpoznávací jednotky skládající se z aminokyselinových zbytků, které napodobují hypervaríabilní region.
Holou nebo chladnou protilátkou je obvykle celá protilátka, která není konjugovaná (nekonjugovaná) na terapeutické činidlo. To je proto, že Fc část protilátkové molekuly dodává efektorové funkce, jako je fixace komplementu a ADCC (buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách), které spouští mechanismy mohoucí vést k lýze buněk. Je však možné, že Fc část není nutná pro terapeutické funkce, pokud vstupují do děje další mechanismy, jako je apoptosa. Chladné protilátky to · ·* ·*·· to · to ··« •to to* ·· • ·· · · to· · • · · · toto · • ····· · ··· · • · · · · ···· ·· to· ·· jsou také neradioaktivnš značené protilátky, mezi které patří polyklonální a monoklonální protilátky, stejně jako některé rekombinantní protilátky, jako jsou primatizované subhumánní, chimérické, humanizované nebo lidské protilátky.
Chimérickou protilátkou je rekombinantní protein, který obsahuje variabilní domény, včetně regionů určujících komplementaritu (CDR) protilátky získané z jednoho druhu, výhodně protilátky od hlodavce, zatímco konstantní regiony protilátkové molekuly jsou získány z lidské protilátky. Pro veterinární aplikace jsou konstantní domény chimérické protilátky získány od jiného druhu. Například od kočky nebo psa.
Humanizovanou které jsou z protilátky protilátkou je rekombinantní protein, ve CDR z protilátky od jednoho druhu, například od hlodavce, přeneseny z těžkých a lehkých variabilních řetězců hlodavčí protilátky na lidské těžké a lehké variabilní domény. Konstantní domény protilátkové molekuly jsou získány z konstantních domén lidské protilátky.
Lidskou protilátkou je protilátka získaná z transgenních myší, které byly upraveny tak, aby produkovaly specifické lidské protilátky v reakci na stimulaci antigenem. V této technice jsou elementy lokusu pro lidský těžký a lehký řetězec vloženy do kmenů myší získaných z embryonálních kmenových buněčných linií, které obsahují cílené narušení endogenních lokusů pro těžké a lehké řetězce. Transgenní myši mohou syntetizovat lidské protilátky specifické pro lidské antigeny a myši mohou být použity pro produkci hybridomů secernujících lidskou protilátkou. Metody pro získání lidských protilátek z transgenních myší jsou popsány v Green et al., Nátuře Genet. 7:13 (1994), Lonberg et al., Nátuře 368:856 (1994), a Taylor <99 9
9 9 9
9 9 9
999 9 9
9999
9 9
9 et al., Int. Imraun. 6:579 (1994). Plně lidská protilátka může být také připravena metodami genetické nebo chromosomální transfekce, stejně jako fágovou zobrazovací technologií, kde všechny tyto metody jsou známé v oboru. Viz například McCafferty et al., Nátuře 348:552-5 53 (1990), kde je popsána produkce lidské protilátky a jejích fragmentů in vitro, z repertoáru genů pro imunoglobulinovou variabilní doménu od neimunizovaných dárců. V této technice jsou geny pro protilátkové variabilní domény klonovány ve čtecím rámci do genu hlavního nebo vedlejšího obalového proteinu filamentosního bakteriofágu a jsou zobrazeny jako funkční protilátkové fragmenty na povrchu fágových částic. Jelikož filamentosní částice obsahují jednořetězcovou DNA kopii fágového genomu, vede selekce založená na funkčních vlastnostech protilátky také k selekci genu kódujících protilátku vykazující tyto vlastnosti. Tímto způsobem fág napodobuje některé vlastnosti buněk B-lymfocytů. Fágové zobrazení může být provedeno v mnoha formátech a pro jejich přehled viz např. Johnson a Chiswell, Current Opinion in Structural Biology 3:5564-571 (1993).
Lidské protilátky mohou být také připraveny za použití in vitro aktivovaných B-lymfocytů. Viz US patenty č. 5,567,610 a 5,229,275, které jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti.
Terapeutické činidlo je molekula nebo atom, který je podán samostatně, současně nebo sekvenčně s protilátkovou skupinou, nebo konjugované na protilátkovou skupinu, tj. protilátku nebo protilátkový fragment, nebo subfragment, a toto činidlo je použitelné pro léčení onemocnění. Příklady terapeutických činidel jsou protilátky, protilátkové fragmenty, léky, toxiny, nukleasy, hormony, imunomodulátory, chelatační činidla, sloučeniny bóru, fotoaktivní sloučeniny, barviva a • ··· · · · radioizotopy.
Imunomodulátor je terapeutické činidlo jak je definováno v předkládaném vynálezu, které, je-li přítomno, mění, potlačuje nebo stimuluje imunitní systém. Imunomodulátor použitelný v předkládaném vynálezu typicky stimuluje imunitní buňky k proliferaci nebo k aktivaci v kaskádě imunitní reakce, a těmito buňkami mohou být například makrofágy, B-lymfocyty a/nebo T-lymfocyty.
Imunokonjugát je konjugátem protilátkové složky s terapeutickým nebo diagnostickým činidlem. Diagnostické činidlo může obsahovat radioaktivní nebo neradioaktivní značku, kontrastní činidlo (například pro zobrazení magnetickou rezonancí, počítačovou tomografií nebo ultrazvukem), a radioaktivním značkovacím činidlem může být izotop emitující gamma-, beta-, alfa- záření, Augerovi elektrony nebo positrony.
Expresním vektorem je molekula DNA obsahující gen, který je exprimován v hostitelské buňce. Obvykle je exprese genu řízena určitými regulačními elementy, včetně konstitutivních nebo indukovatelných promotorů, tkáňově specifických regulačních elementů a zesilovačů exprese. Takové gen je „operativně navázán na regulační elementy.
Rekombinantním hostitelem může být jakákoliv prokaryotická nebo eukaryotická buňka, která obsahuje klonovací vektor nebo expresní vektor. Tento termín také zahrnuje ty prokaryotické nebo eukaryotické buňky, stejně jako transgenní zvířata, které byly geneticky upraveny tak, aby obsahovaly klonovaný gen v chromosomu nebo genomu hostitelské buňky. Vhodnými savčími hostitelskými buňkami jsou myelomové buňky, jako jsou SP2/0 • · · · · · • · • · · · • · • · · • · · · · buňky, a NSO buňky, stejně jako Chinese Hamster Ovary (CHO) buňky, hybridomní buněčné linie a jiné savčí hostitelské buňky použitelné pro expresi protilátek. Zejména užitečná je pro expresi mAb a jiných fúzních proteinů lidská buněčná linie PER.C6 popsaná ve WO 0063403 A2, která produkuje 2 až 200-krát více rekombinantního proteinu ve srovnání s běžnými savčími buněčnými liniemi, jako jsou CHO, COS, Věro, Hela, BHK a SP2buněčné linie. Speciální transgenní zvířata s modifikovaným imunitním systémem jsou zvláště vhodná pro produkci plně lidské protilátky.
Termín protilátkový fúzní protein označuje rekombinantně produkovanou molekulu vážící se na antigen, ve které jsou na sebe navázány dva nebo více segmentů ze stejné nebo odlišné jednořetězcové protilátky nebo fragmentu protilátky, kde tyto protilátky mohou mít stejnou nebo různou specificitu. Valence fúzního proteinu ukazuje na to, kolik vazebných ramen nebo míst má fúzní protein k jedinému antigenu nebo epitopu; tj . zda je monovalentní, bivalentní, trivalentní nebo mutlivalentní. Multivalence protilátkového fúzního proteinu znamená, že takový protein může mít výhodu mnohonásobných interakcí ve vazbě na antigen, což zvyšuje aviditu vazby na antigen. Specificita označuje, jak mnoho antigenů nebo epitopů protilátkového fúzního proteinu je schopen vázat; tj. zda je monospecifický, bispecifický, trispecifický, multispecifický. Při použití těchto definic je přirozená protilátka, např. IgG, bivalentní, protože má dvě vazebná ramena, ale je monospecifický, protože se váže na jeden epitop. Monospecifické, multivalentní fúzní proteiny mají více než jedno vazebné místo pro epitop, ale váží se pouze na jeden epitop, jak je tomu například pro diaprotilátku se dvěma vazebnými místy reaktivními se stejným antigenem. Fúzní protein může obsahovat jednu protilátkovou složku, » · · · · • · • · · φ • φ · φ φ φ • φφφ φφ φφφ multivalentní nebo multispecifickou kombinaci různých protilátkových složek nebo více kopií stejné protilátkové složky. Fúzní protein může dále obsahovat protilátku nebo protilátkový fragment a terapeutické činidlo. Příklady terapeutických činidel vhodných pro takové fúzní proteiny zahrnují imunomodulátory (fúzní protein protilátkaimunomodulátor) a toxiny (fúzní protein protilátkou-toxin). Jedním výhodným toxinem je ribonukleasa (RNase), výhodně rekombinantní RNasa.
Multispecifickou protilátkou je protilátka, která se může vázat simultánně na alespoň dva cíle, které mají různou strukturu, například na dva různé antigeny, dva různé epitopy na stejném antigenu, nebo hapten a/nebo antigen nebo epitop. Jedna specificita by měla být pro B-lymf ocytární, Tlymfocytární, myeloidní, plasmocytární, a mastocytární antigen nebo epitop. Druhá specificita může být pro jiný antigen na stejném typu buněk, jako je CD3, CD4, CD5, CD8, CDllc, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD52, CD54, CD74, CD80, CD 126, la, HMI.24, HLADR, tenascin, MUCI a B-lymfocytární-tumor-asociovaný antigen, včetně vaskulárních endotelových antigenů, jako jsou VEGF a PIGF. Multispecifické, multivalentní protilátky jsou konstrukty, které mají více než jedno vazebné místo a vazebná místa mají různou specificitu. Příkladem je diaprotilátka, ve které jedno vazebné místo reaguje s jedním antigenem a druhé s jiným antigenem.
Bispecifickou protilátkou je protilátka, která se může simultánně vázat na dva cíle, které mají odlišnou strukturu. Bispecifické protilátky (bsAb) a fragmenty bispecifické protilátky (bsFab) mají alespoň jedno rameno, které se specificky váže na, například, B-lymfocytární, T-lymfocytární, ·· ···· • · • · · · ·* ·· ·· ·· ···· ···· · ··· · · · · · • ····· · ····· myeloidní, plasmocytární a mastocytární antigen nebo epitop a alespoň jedno jiné rameno, které se specificky váže na směrovatelný konjugát, který nese terapeutické nebo diagnostické činidlo. Různé bispecifické fúzni proteiny mohou být produkovány za použiti technik molekulární genetiky. V jedné formě je bispecifický fúzni protein monovalentní a skládá se z, jeden antigen jiný antigen.
například, scFv s jedním vazebným místem pro a Fab fragmentu s jedním vazebným místem pro bispecifický fúzni protein
V jiné formě je divalentní a skládá se z, například, IgG s vazebným místem pro jeden antigen a dvou scFv se dvěma vazebnými místy pro druhý antigen.
Caninizované nebo felinizované protilátky jsou rekombinantní proteiny, ve kterých jsou hlodavčí (nebo jiného druhu) regiony určující komplementaritu monoklonální protilátky přeneseny z těžkých a lehkých variabilní řetězců hlodavčího (nebo jiného) imunoglobulinu na psí nebo kočičí, v příslušném pořadí, imunoglobulinovou variabilní doménu.
Subhumanizované protilátky jsou rekombinantní proteiny, ve kterých jsou regiony určující komplementaritu monoklonální protilátky od subhumánního primáta (například opice) přeneseny z těžkých a lehkých variabilní řetězců hlodavčího (nebo jiného) imunoglobulinu na imunoglobulinovou variabilní doménu subhumánního primáta.
Mezi domácí zvířata patří velká zvířata, jako jsou koně, skot, ovce, kozy, lamy, alpaky a prasata. Ve výhodném provedení je domácím zvířetem kůň.
Mezi společenská zvířata patří zvířata chovaná pro zábavu.
Jedná se hlavně o psi a kočky, ale patří mezi ně také malí • 4 • · · · · · * · • 4 4 · hlodavci, jako jsou morčata, křečci, krysy a fretky, stejně jako subhumánní primáti, jako jsou opice. Ve výhodném provedení je společenským zvířetem pes nebo kočka.
Termín „eliminační činidlo označuje protilátku, která se váže na vazebné místo cílové skupiny, kde cílovou skupinou může být protilátka, antigen-vážící protilátkový fragment nebo a neprotilátková cílová skupina. Ve výhodném provedení je eliminačním činidlem monoklonální protilátka, která je antiidiotypová k monoklonální protilátce konjugátu použitému v prvním kroku, jak je popsáno v US patentové přihlášce č. 08/486,166. V jiném výhodném provedení je eliminační činidlo substituováno více sacharidovými zbytky, jako je galaktosa, což umožňuje rychlou eliminaci činidla podporujícího eliminaci z cirkulace prostřednictvím asialoglykoproteinových receptorů v játrech.
2. Příprava monoklonální protilátky, včetně chimérické, humanizované a lidské protilátky
Monoklonální protilátky (MAb) jsou homogenní populací protilátky k určitému antigenu a protilátka obsahuje pouze jeden typ vazebných míst pro antigen a váže se pouze na jeden epitop na antigenní determinantě.
Hlodavčí monoklonální protilátky ke specifickým antigenům mohou být získány způsoby známými odborníkům v oboru. Viz například Kohler a Milstein, Nátuře 256: 495 (1975), a Coligan et al. (eds.), CURRENT PROTOCOLS IN IMUNOLOGY, VOL. 1, strany 2.5.1-2.6.7 (John Wiley & Sons 1991) [dále je Coligan]. Stručně, monoklonální protilátky tak, že se myším injikuje prostředek obsahující antigen, ověří se přítomnost produkce protilátky pomocí odběru vzorku séra, odstraní se slezina za ·· ····
···· ·· ··
• · • · ·· ·· ··· účelem získání B-lymfocytů, provede se fúze B-lymfocytů s myelomovými buňkami pro produkci hybridomů, hybridomy se klonují, selektují se pozitivní klony, které produkují protilátku k antigenu, klony produkující protilátku k antigenu se kultivují a nakonec se provede izolování protilátky z kultur hybridomů.
MAb mohou být izolovány a přečištěny z kultur hybridomů za použití různých dobře známých technik. Mezi takové izolační techniky patří afinitní chromatografie s Protein-A Sepharosou, chromatografie s vylučováním podle velikosti a iontoměničová chromatografie. Viz například, Coligan na stranách 2.7.12.7.12 a 2.9.1-2.9.3. Viz též Baines et al., Purification of Immunoglobulin G (IgG), v METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, VOL. 10, strany 79-104 (The Humana Press, lne. 1992).
Po prvotní indukci protilátky k imunogenu mohou být protilátky sekvenovány a potom připraveny rekombinantními technikami. Humanizace a chimerizace myších protilátek a protilátkových fragmentů je dobře známá odborníkům v oboru. Například, humanizované monoklonální protilátky se připraví z myších regionů určujících komplementaritu z těžkých a lehkých variabilních řetězců myšího imunoglobulinu do lidské variabilní domény, a potom substituováním lidských zbytků v pracovních regionech příslušnými myšími zbytky. Použití protilátkových složek z humanizované monoklonální protilátky předchází problémům spojeným s imunogenicitou myších konstantních regionů.
Obecné techniky pro klonování myších imunoglobulinových variabilních domén jsou popsány, například, v Orlandi et al.,
Proč. Nati. Acad. Sci. USA 86:3833 (1989), který je zde uveden jako odkaz ve své úplnosti. Techniky pro přípravu chimérických
9999 • 9 9
9 999
9 9 • 99 · 9
9999
999 protilátek jsou dobře známé odborníkům v oboru. Například Leung et al., Hybridoma 13:469 (1994), popisují produkci LL2 chiméry pomocí kombinování DNA sekvencí kódujících VK a VH domény LL2 monoklonální protilátky, anti-CD22 protilátky, s příslušnými doménami lidských κ a IgGi konstantních regionů. Tato publikace také poskytuje nukleotidové sekvence pro variabilní regiony lehkého a těžkého řetězce LL2, VK a VH, v příslušném pořadí. Techniky pro přípravu humanizovaných MAb jsou popsány v, například, Jones et al, Nátuře 321: 522 (1986), Riechmann et al., Nátuře 332: 323 (1988), Verhoeyen et al., Science 239: 1534 (1988), Carter et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 89: 4285 (1992), Sandhu, Crit. Rev. Biotech. 12: 437 (1992), a Singer et al., J Immun. 150:2844 (1993), které jsou zde všechny uvedeny jako odkazy.
Chimérickou protilátkou je rekombinantní protein, který obsahuje variabilní domény včetně CDR z jednoho živočišného druhu, jako například z hlodavčí protilátky, zatímco zbytek protilátkové molekuly; tj., konstantní domény, je z lidské protilátky. V souladu s tím mohou být chimérické monoklonální protilátky také humanizované, když se nahradí sekvence myší FR ve variabilních doménách chimérické mAb jedním nebo více různými lidskými FR. Přesněji, myší CDR se přenesou z těžkých a lehkých řetězců myšího imunoglobulinu na příslušné variabilní domény lidské protilátky. Jelikož prosté přenesení myších CDR na lidské FR často vede ke snížení nebo i ke ztrátě afinity protilátky, mohou být pro obnovení původní afinity myší protilátky nutné další modifikace. To může být provedeno nahrazením jednoho nebo více lidských zbytků v FR regionech příslušnými myšími zbytky za zisku protilátky, která má dobrou vazebnou afinitu ke svému epitopů. Viz, například, Tempest et al., Biotechnology 9:266 (1991) a Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988). Dále, afinita humanizované, chimérické a ·· ·· ♦ · · · • · · ·* ·· • · · · • · · · • · · · · • · · ·· ·· ·· ···· • · • ··· • · « · • · · lidské Mab ke specifickému epitopu může být zvýšena mutagenesí CDR, která je provedena tak, aby byly nižší dávky protilátky stejně účinné jako vyšší dávky Mab s nižší afinitou před mutagenesí. Viz například, WO 0029584A1.
Jinou metodou pro produkci protilátek podle předkládaného vynálezu je produkce v mléku transgenních domácích zvířat. Viz, například, Colman, A., Biochem. Soc. Symp., 63:141-147, 1998; US patent 5,827,690, které jsou uvedeny jako odkazy ve své úplnosti. Připraví se dva DNA konstrukty, které obsahují, v příslušném pořadí, DNA segmenty kódující párové imunoglobulinové těžké a lehké řetězce. DNA segmenty se klonují do expresních vektorů, které obsahují promotorovou sekvenci, která je přednostně exprimována v epitelových buňkách mléčných žláz. Příklady jsou, bez omezení, promotory od králíků, kravské a ovčí kaseinové geny, kravský laktoglobulinový gen, ovčí laktoglobulinový gen a myší gen pro syrovátkový kyselý protein. Výhodně insertovaný fragment sousedí na svém 3' konci s genomovou sekvencí z genu specifického pro mléčnou žlázu. Toto poskytuje polyadenylační místo a sekvence stabilizující transkript. Expresní kazety jsou injikovány do pronukleů fertilizovaných savčích vajíček, které se potom implantují do dělohy samic a dojde k jejich uhnízdění. Po narození se potomstvo vyšetřuje na přítomnost obou transgenů Southernovou analýzou. Aby byla přítomna protilátka, musí být geny pro těžký a lehký řetězec exprimovány současně ve stejné buňce. Mléko z transgenních samic se analyzuje na přítomnost funkční protilátky nebo protilátkových fragmentů za použití standardních imunologických metod známých v oboru. Protilátka může být přečištěna z mléka za použití standardních metod známých v oboru.
·· ···· • · · • · ··· • · • · • ·
«· ·· ·· • · » t • ♦ · · • · • ·
• · · ·· ···
Plně lidská protilátka podle předkládaného vynálezu, t.j. lidská anti-CD20 MAb nebo jiné lidské protilátky, jako jsou anti-CD19, anti-CD22, anti-CD21 nebo anti-CD23 MAb pro kombinovanou terapii s humanizovanými, chimérickými nebo lidskými anti-CD20 protilátkami, mohou být získány z transgenních non-lidských zvířat. Viz např.Mendez et al., Nátuře Genetics 15:146-156(1997); US patent č. 5,633,425, které jsou zde obě uvedeny jako odkazy ve své úplnosti. Například, lidská protilátka může být získána z transgenní myši nesoucí lokusy lidskému imunoglobulinu. Myší humorální imunitní systém je humanizovaný inaktivací endogenních imunoglobulinových genů a vložením lidských imunoglobulinových lokusů. Lidské imunoglobulinové lokusy jsou rozsáhlým komplexem a obsahují velký počet diskrétních segmentů, které dohromady tvoří téměř 0,2% lidského genomu. Pro zajištění toho, že budou transgenní myši schopné produkovat adekvátní repertoár protilátek, musí být do myšího genomu vloženy velké části lidských lokusů pro lehký a těžký řetězec. Toto se provede postupným procesem, který začíná přípravou kvasinkových artificiálních chromosomů (YAC) obsahujících lidské imunoglobulinové lokusy pro těžký nebo lehký řetězec v zárodečné konfiguraci. Poté, co má každý insert velikost přibližně 1 Mb, vyžaduje konstrukce YAC homologní rekombinaci překrývajících se fragmentů imunoglobulinových lokusů. Dva YAC, jeden obsahující lokusy těžkého řetězce a jeden lokusy lehkého řetězce, se samostatně vloží do myši fúzí kvasinkových sféroblastů obsahujících YAC s myšími embryonálními kmenovými buňkami. Klony embryonálních kmenových buněk se potom mikroinjikuji do myších blastocyst. Vzniklí chiméričtí samci se testují na schopnost přenášet YAC do zárodečných buněk a kříží se se samicemi deficitními v produkci myších protilátek. Křížení dvou transgenních kmenů, kde jeden obsahuje lidské lokusy těžkého řetězce a jeden lidské lokusy lehkého řetězce, »4 4»
4 4 4
4 4 4
4 4*4 • 4 4
4* vede ke vzniku potomstva, které produkuje lidské protilátky v reakci na imunizaci.
• 4 «4 · · 4 • 4 4 • 444 4
4
4444 44 •4 4444
4 4 • >444 •44 4 • 4 4
444
Dalšími recentními způsoby pro přípravu bispecifických mAbs je příprava rekombinantních mAb, které obsahují další cysteinové zbytky, takže se mezi sebou mohou vázat silněji než s jinými běžnějšími izotypy imunoglobulinů. Viz, například, FitzGerald et al., Protein Eng. 10(10):1221-1225, 1997. Jiným přístupem je použití rekombinantních fúzních proteinů vážících dvě nebo více různých segmentů jednořetězcových protilátek nebo protilátkových fragmentů s potřebnou duální specificitou. Viz, například, Coloma et al., Nátuře Biotech. 15:159-163, 1997. Za použití technik molekulární genetiky mohou být produkovány různé bispecifické fúzní proteiny. V jedné formě je bispecifický fúzní protein monovalentní, skládající se, například, z scFv s jedním vazebným místem pro jeden antigen a z Fab fragmentu s jedním vazebným místem pro druhý antigen. V jiné formě je bispecifický fúzní protein divalentní, skládající se, například, z IgG se dvěma vazebnými místy pro jeden antigen a z scFv se dvěma vazebnými místy pro druhý antigen.
Bispecifické fúzní proteiny spojující dvě nebo více různých jednořetězcových protilátek nebo protilátkových fragmentů jsou produkovány podobným způsobem. Rekombinantní metody mohou být použity pro přípravu různých fúzních proteinů. Například může být připraven fúzní protein obsahující Fab fragment z humanizované monoklonální anti-CD20 protilátky a scFv z myší anti-diDTPA. Flexibilní spojovací sekvence, jako jsou GGGS, spojují scFv a konstantní region těžkého řetězce anti-CD20 protilátky. Alternativně může být scFv navázán na konstantní region lehkého řetězce jiné humanizované protilátky. Vhodné spojovací sekvence nutné pro spojení Fd těžkého řetězce a scFV
0990 • 0 0
··· · φ φ «
Φ· • · φ • φ φ φ·φ ve čtecím rámci jsou vloženy do VL a VK domén za použití PCR reakce. DNA fragment kódující scFv se potom liguje do vektoru obsahujícího DNA sekvenci kódující CH1 doménu. Vzniklý scFvCH1 konstrukt se exciduje a liguje se do vektoru obsahujícího DNA sekvence kódující VH region anti-CD20 protilátky. Výsledný vektor může být použit pro transfekci vhodné hostitelské buňky, jako jsou savčí buňky, za účelem exprese bispecifického fúzního proteinu.
Příklady takových bivalentních a bispecifických protilátek jsou uvedeny v US patentových přihláškách 60/399,707, podané 1.8.2002; 60/360,229, podanél.3.2002; 60/338,314, podané 14.6. 2002; a 10/116,116, 5.4.2002, které jsou zde všechny uvedeny jako odkazy.
3. Produkce protilátkových fragmentů
Protilátkové fragmenty, které rozpoznávají specifické epitopy, mohou být připraveny technikami známými v oboru. Protilátkové fragmenty jsou antigen-vazebné části protilátek, jako jsou F(ab')2, Fab', Fab, Fv, sFv a podobně. Mezi další protilátkové fragmenty patří, například: F(ab)'2 fragmenty, které mohou být produkovány trávením protilátkové molekuly pepsinem a Fab' fragmenty, které mohou být produkovány z F(ab)'2 fragmentů redukcí disulfidových můstků. Alternativně mohou být připraveny Fab' expresní knihovny, (Huse et al., 1989, Science 246:1274-1281), které umožní rychlou a snadnou identifikaci monoklonálních Fab' fragmentů s požadovanou specificitou. Předkládaný vynález zahrnuje protilátky a protilátkové fragmenty.
Jednořetězcová Fv molekula (scFv) obsahuje VL doménu a VH doménu. VL a VH doména se skládají a vytváření cílové vazebné
9 • · ·9 99 9999 • · · 9 9 · <
• · · · 9 9999 • 9 999 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 • · 99 9 9 «·· místo. Tyto dvě domény jsou dále kovalentně navázány prostřednictvím peptidové spojovací sekvence (L). scFv molekula je označována buď jako VL-L-VH, když je VL doména na N-konci scFv molekuly, nebo jako VH-L-VL, když je VH doména na N-konci scFv molekuly. Způsoby pro přípravu scFv molekul a navrhování vhodných spojovacích peptidů jsou popsány v US patentu č. 4,704,692, US patent č. 4,946,778, R. Rang a M. Whitlow, Single Chain Fvs. FASEB 9:73-80 (1995) a R.E. Bird a B.W. Walker, Single Chain Antibody Variable Regions, TIBTECH 9:132-137 (1991). Tyto publikace jsou zde uvedeny jako odkazy.
Protilátkový fragment může být připraven proteolytickou hydrolýzou kompletní protilátky nebo expresí DNA kódující fragment v E.coli nebo jiném hostiteli. Protilátkový fragment může být získán štěpením úplné protilátky pepsinem nebo papainem, za použití běžných metod. Například, protilátkový fragment může být produkován enzymatickým štěpením protilátky pepsinem za zisku 5S fragmentu označovaného jako F(ab')2. Tento fragment může být dále štěpen za použití thiolového redukčního činidla, a případně blokovací skupiny pro sulfhydrylové skupiny vzniklé štěpením disulfidových vazeb, za zisku 3.5S Fab' monovalentních fragmentů. Alternativně, enzymatické štěpení papainem produkuje přímo dva monovalentní Fab fragmenty a Fc fragment. Tyto metody jsou popsány, například, v Goldenberg, US patenty č. 4,036,945 a 4,331,647 a odkazy zde citované, kde tyto patenty jsou zde ve své úplnosti uvedeny jako odkazy. Viz též Nisonoff et al., Arch Biochem. Biophys. 89:230 (1960); Porter, Biochem. J. 73:119 (1959), Edelman et at., v METHODS IN ENZYMOLOGY, Volume 1, str. 422 (Academie Press 1967), a Coligan na str. 2.8.1-2.8.10 a 2.10.-2.10.4.
Jinou formou protilátkového fragmentu je peptid kódující jediný region určující komplementaritu (CDR). CDR je segment • · · · · · • · · · · • · · · • ··· · · • ·· ···· · · ·· • to to to variabilního regionu protilátky, který má komplementární strukturu k epitopu, na který se protilátka váže, a který je více variabilní než zbytek variabilního regionu. Proto je CDR někdy označován jako hypervariabilní region. Variabilní region obsahuje tři CDR. CDR peptidy mohou být získány konstrukcí genů kódujících CDR vybrané protilátky. Takové geny se připraví, například, pomocí polymerasové řetězové reakce pro syntetizování variabilního regionu z RNA buňky produkující protilátku. Viz například, Larrick et al., Methods: A
Companion to Methods in Enzymology 2:106 (1991); CourtenayLuck, Genetic Manipulation of Monoclonal ANtibodies, v MONOCLONAL ANTIBODIES: PRODUCTION, ENGINEERING AND CLINICAL APPLICATION, Bitter et al. (eds.), str. 166-179 (Cambridge University Press 1995); a Ward et al., Genetic Manipulation and Expression of Antibodies, v MONOCLONAL ANTIBODIES: PRINCIPLES AND APPLICATIONS, Birch et al., (eds.), str. 137185 (Wiley-Liss, lne. 1995).
Mohou být použity také jiné metody pro štěpení protilátek, jako je separace těžkých řetězců za vzniku monovalentních fragmentů lehkých řetězců, další štěpení fragmentů nebo jiné enzymatické, chemické nebo genetické techniky, pokud se fragmenty váží na antigen, který je rozpoznáván původní protilátkou.
4. Multispecifické a multivalentní protilátky
Protilátky mající stejné specificity, stejně jako protilátky mají různé specificity pro použití v kombinované terapii, jak je zde popsána, mohou být také připraveny jako multispecifické protilátky (obsahující alespoň jedno vazebné místo pro CD20 epitop nebo antigen a alespoň jedno vazebné místo pro jiný epitop na CD20 nebo jiném antigenu) a • · ·
multivalentní protilátky (obsahující více vazebných míst pro stejný epitop nebo antigen).
Předkládaný vynález poskytuje bispecifickou protilátkou nebo protilátkový fragment mající alespoň vazebný region, který se specificky váže na cílový buněčný markér a alespoň jeden další vazebný region, který se specificky váže na cíleně aplikovatelný konjugát. Cíleně aplikovatelný konjugát obsahuje nosnou část, která nese alespoň jeden epitop rozpoznávaný alespoň jedním vazebným regionem bispecifické protilátky nebo protilátkového fragmentu.
Pro přípravu bispecifických protilátek a protilátkových fragmentů, jak jsou popsány výše, mohou být použity různé rekombinantní metody.
Předkládaný vynález též zahrnuje použití multivalentní protilátky. Tento multivalentní protein vážící se na cílovou strukturu může být připraven pomocí spojení prvního a druhého polypeptidu. První polypeptid obsahuje první jednořetšzcovou Fv molekulu kovalentně navázanou na první imunoglobulinu podobnou doménu (imunoglobulin-like domain), kterou je výhodně doména variabilního regionu lehkého imunoglobulinového řetězce. Druhý polypeptid obsahuje druhou jednořetězcovou Fv molekulu kovalentně navázanou na druhou imunoglobulinu podobnou doménu, kterou je výhodně doména variabilního regionu těžkého imunoglobulinového řetězce.Každá z první a druhé jednořetězcové Fv molekuly tvoří cílové vazebné místo a první a druhé imunoglobulinu podobné domény asociují za vzniku třetího vazebného místa.
Jednořetězcová Fv molekula s VL-L-VH konfigurací, kde L je spojovací sekvence, může asociovat s jinou jednořetězcovou Fv
9999 99 ·· ·· ···· • · · · • · • · · • ·· • 9
999 9 9
9 99 9 molekulou s VH-L-VL konfigurací za vzniku bivalentního dimeru. V tomto případě VL doména první scFv a VH doména druhé scFv molekuly asociují za vzniku jednoho vazebného místa, zatímco VH doména první scFv a VL doména druhé scFv asociují za vzniku druhého vazebného místa.
Jiným provedením předkládaného vynálezu je bispecifický, trivalentní vazebný protein obsahující dva heterologní polypeptidové řetězce asociované nekovalentní vazbou za vzniku tří vazebných míst, z nichž dvě mají afinitu pro jednu cílovou strukturu a třetí má afinitu pro hapten, který může být navázán na nosič pro diagnostické a/nebo terapeutické činidlo. Výhodně má vazebný protein dvě podobná vazebná místa pro antigen a jiné vazebné místo pro antigen. Bispecifická, trivalentní cíleně se vážící činidla mají dvě různé scFvs, kdy jeden scFv obsahuje dvě VH domény z jedné protilátky navázané krátkou spojovací sekvencí na VL doménu jiné protilátky a druhý scFv obsahuje dvě VL domény z první protilátky navázané krátkou spojovací sekvencí na VH doménu druhé protilátky. Způsoby pro přípravu multivalentních, multispecifických činidel z VH a VL domén umožňují dosažení toho, že jednotlivé řetězce syntetizované z DNA plasmidu v hostitelském organismu jsou složeny výhradně z VH domén (VH-řetězec) nebo výhradně z VL domén (VL-řetězec) takovým způsobem, že jakýkoliv multivalentní a multispecifický přípravek může být připraven nekovalentním spojením jednoho VH-řetězce a jednoho VL-řetězce. Například, při výrobě trivalentního, trispecifického přípravku se bude VH-řetězec skládat z aminokyselinových sekvencí tří VH domén, každé z protilátky s jinou specificitou, navázaných pomocí peptidových spojovacích sekvencí variabilní délky, a VL-řetězec se bude skládat z komplementárních VL domén, navázaných peptidovými spojovacími sekvencemi podobnými sekvencím použitým pro VH-řetšzce. Protože se VH a VL domény protilátky ·· ···· asociují anti-paralelním způsobem, má výhodné předkládaného vynálezu VL domény ve VL-řetězci v opačném pořadí než VH domény ve VH-řetězci.
provedení uspořádány
5. Diaprotilátky, triaprotilátky a tetraprotilátky
Protilátky podle předkládaného vynálezu mohou být také připraveny pro přípravu funkčních bispecifických jednořetězcových protilátek (bscAb), které se také označují jako diaprotilátky, a mohou být produkovány v savčích buňkách za použití rekombinantních metod. Viz např. Mack et al., Proč. Nati. Acad. Sci., 92:7021-7025, 1995, který je zde uvedený jako odkaz. Například se bscAb produkují spojením dvou jednořetězcových Fv fragmentů pomocí glycin-serin spojovací sekvence za použití rekombinantních metod. Domény V lehkého řetězce (VL) a V těžkého řetězce (VH) dvou vybraných protilátek se izolují za použití standardních PCR metod. VL a VH cDNA získané z každého hybridomu se potom spojí za zisku jednořetězcového fragmentu ve dvoustupňové PSR. První PCR krok vkládá (Gly,j-Seri)3 spojovací sekvenci a druhý krok spojuje VL a VH amplikony. Každá jednořetězcová molekula se potom klonuje do bakteriálního expresního vektoru. Po amplifíkaci se jedna z jednořetězcových molekul exciduje a subklonuje se do jiného vektoru, obsahujícího druhou vybranou jednořetězcovou molekulu. Získaný bscAb fragment se subklonuje do eukaryotického expresního vektoru. Exprese funkčního proteinu může být dosaženo transfekcí vektoru do ovariálních buněk čínského křečka. Bispecifické fúzní proteiny se připraví podobným způsobem. Bispecifické jednořetězcové protilátky a bispecifické fúzní proteiny spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Například, humanizovaná, chimérická nebo lidská nebo anti29 • · · · • · · « > ··· * · » ·· ·· Φ··· • · · Φ 11 • · · · 1111
111 111 1
111 použita pro tetraprotilátek diaprotilátky,
CD22 monoklonální protilátka může být diaprotilátek, triaprotilátek nebo specifických pro antigen. Monospecifické triaprotilátky a tetraprotiiátky se selektivně váží na cílové antigeny a jak stoupá počet vazebných míst na molekule, tak se zvyšuje afinita pro cílovou buňku a prodlužuje se doba přítomnosti v požadovaném místě. Pro diaprotilátky se využívají dva řetězce obsahující VH polypeptid humanizované CD22 MAb navázaný prostřednictvím spojovací sekvence délky 5 aminokyselinových zbytků na VK polypeptid humanizované CD22 MAb. Každý řetězec tvoří jednu polovinu humanizované CD22 diaprotilátky. V případě triaprotilátky jsou použity řetězce obsahující VH polypeptid humanizované CD22 navázané na VK polypeptid humanizované CD22 MAb, bez spojovací sekvence. Každý řetězec tvoří jednu třetinu hCD22 triaprotilátky.
tři
MAb
Výhodným použitím zde popsaných bispecifických diaprotilátek je v přípravné aplikaci směrované na CD22 pozitivní nádory, před následným specifickým podáním diagnostických nebo terapeutických činidel. Tyto diaprotilátky se selektivně váží na cílové antigeny, což umožňuje dosažení vyšší afinity a delší doby přítomnosti v požadované lokalizaci. Dále, diaprotilátky nenavázané na antigen jsou z těla rychle eliminovány a tím je minimalizována expozice normálních tkání. Mezi diagnostická a terapeutická činidla mohou patřit izotopy, léky, toxiny, cytokiny, hormony, růstové faktory, konjugáty, radionuklidy a kovy. Například, gadolinium se používá pro vyšetření magnetickou rezonancí (MRI). Příklady
radionuklidů j SOU 225Ac, 18f, 68Ga, 90γ, 86Yř lllIn, 131Iz 125^ 123^
99mgnc 94®ψ0 186Re, 188Re, 177Lu , 62Cu , 64Cu, 67Cu, 212Bi, 213Bi,
32P, uc, 13n, 150, 76Br, a 211At. Jako diagnostická a
terapeutická činidla jsou dostupné také další radionuklidy, » ·
*·· · * • · • · · t • ··· · * • · · *· »»·· • 4 4
4 4 44 zejména ty, které mají energii v rozmezí 60 až 4000 keV.
Nedávno byla popsána tetravalentní tandemová diaprotilátka (označovaná termínem tandab) s duální specificitou (Cochlovius et al., Cancer Research (2000) 60:4336-4341). Bispecifická tandab je dimer dvou identických polypeptidu, které každý obsahují čtyři variabilní domény dvou různých protilátek (VH1, VLl, VH2, VL2) navázané na sebe v takové orientaci, která po asociování usnadňuje tvorbu dvou potenciálních vazebných míst pro každou ze dvou různých specificit.
6. Konjugované multivalentní a multispecifické protilátky
Jiným provedením předkládaného vynálezu je konjugovaná multivalentní protilátka. Na N- nebo C-konec prvního nebo druhého polypeptidu mohou být přidány další aminokyselinové zbytky. Tyto další aminokyselinové zbytky mohou vytvářet peptidovou koncovku, signální peptid, cytokin, enzym (například enzym aktivující proléčivo), hormon, peptidový toxin, jako je pseudomonadový exotoxin, peptidové léčivo, cytotoxický protein nebo jiný funkční protein. Termín „funkční protein, jak je zde použit, označuje protein, který má biologickou funkci.
V jednom provedení mohou být léčiva, toxiny, radioaktivní sloučeniny, enzymy, hormony, cytotoxické proteiny, chelatační činidla, cytokiny a další funkční činidla konjugovány na multivalentní protein vážící se na cílovou strukturu, výhodně kovalentní vazbou na vedlejší řetězce aminokyselinových zbytků multivalentního proteinu vážícího se na cílovou strukturu, například na aminové, karboxylové, fenylové, thiolové nebo hydroxylové skupiny. Pro tento účel mohou být použity různé běžné spojovací skupiny, například, diisokyanatany,
9« • 9 9
9
9999 99 • 9 9 · · 9 9
9 9 9 • 9 999
9 ·
99
999
9999
9
9-9 9 *99 « « 9 9
999 diisothiokyanatany, bis(hydroxysukcinimid) estery, karbodiimidy, maleimid-hydroxysukcinimidové estery, glutaraldehyd a podobně. Konjugace činidel na multivalentní protein výhodně neovlivňuje specificitu nebo afinitu vazby proteinu na cílovou strukturu. Termín „funkční činidlo, jak je zde použit, označuje činidlo, které má biologickou funkci. Výhodným funkčním činidlem je cytotoxické činidlo.
V ještě dalším provedení může být cílené podání terapeutických činidel nebo proléčiv provedené prostřednictvím bispecifické protilátky kombinováno s podáním radionuklidů pomocí bispecifické protilátky, takže je provedena kombinovaná chemoterapie a radioimunoterapie. Každé terapeutické činidlo může být konjugováno na cílený konjugát a aplikace může být simultánní, nebo může být neklid podán jakou součást prvního cíleného konjugátu a léčivo může být aplikováno ve druhém kroku jako součást druhého cíleného konjugátu.
V jiném provedení mohou být cytotoxická činidla konjugována na polymerický nosič a polymerický nosič může být potom konjugován na multivalentní protein vážící se na cílovou strukturu. Pro tuto metodu viz Ryser et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 75:3867-3870 (1978), US patent č. 4,699, 784 a US patent č. 4,046,722, které jsou zde uvedeny jako odkazy. Konjugace výhodně neovlivňuje významným způsobem vazebnou specificitu nebo afinitu multivalentního vazebného proteinu.
7. Použití subhumánních primatizovaných, humanizovaných, chimérických a lidských protilátek pro diagnostiku a terapii
Subhumánní primatizované, humanizované, chimérické a lidské monoklonální protilátky, t.j., anti-CD20 MAb a další MAb podle předkládaného vynálezu, jsou vhodné pro použití v terapeutických a diagnostických metodách. V souladu s tím předkládaný vynález zahrnuje podání subhumánních primatizovaných, humanizovaných, chimérických a lidských protilátek podle předkládaného vynálezu jako samotných protilátek nebo jako součást multimodální terapie, aktuálně podle dávkovacího režimu, ale nikoliv konjugované na terapeutické činidlo. Účinnost samotných anti-CD2 MAb může být zvýšena doplnění samotných protilátek jinou nebo jinými samotnými protilátkami, t.j., MAb ke specifickým antigenům, jako jsou CD4, CD5, CD8, CD14, CD 15, CD 19, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD 126, B7, la, HM1.24, tenascin, MUC1, nebo HLA-DR, stejně jako protilátky proti faktorům podílejícím se na angiogenesi (např. VEGF a PIGF protilátky) s jedním nebo více imunokonjugáty anti-CD20, nebo protilátkami k uvedeným antigenům, konjugovanými s terapeutickými činidly, včetně léků, toxinů, imunomodulátorů, hormonů, terapeutických radionuklidů, atd., s jedním nebo více terapeutickými činidly, včetně léků, toxinů, imunomodulátorů, hormonů, terapeutických radionuklidů, atd., které jsou podány současně nebo sekvenčně s předepsaným dávkováním, společně s MAb. Mezi výhodné Blymfocytární antigeny patří antigeny ekvivalentní lidským CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD46, CD52, CD74, CD80 a CD5.
Mezi výhodné T-lymfocytární antigeny patří antigeny ekvivalentní lidským CD4, CD8 antigenům. Antigen ekvivalentní použit v léčbě jak B-lymfocytárních, atk T-lymfocytárních onemocnění. Zejména výhodnými B-lymfocytárními antigeny jsou antigeny ekvivalentní lidským CD19, CD22, CD21, CD23, CD74,
CD8O, a HLA-DR antigenům. Zejména výhodnými T-lymfocytárními antigeny jsou antigeny ekvivalentní lidským CD4, CD8 a CD25 antigenům. CD46 je antigen na povrchu nádorových buněk, který blokuje lýzu buněk zprostředkovanou komplementem (CDC).
a CD25 (IL-2 HLA-DR antigenu receptor) může být ·· ··· · • · · · · · · ··· • ····· ······ · · • · · · ··· · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Dále předkládaný vynález zahrnuje podání imunokonjugátu pro terapeutické účely u B-lymfocytárních lymfomů a jiných onemocnění nebo poruch. Imunokonjugát, jak je zde používán, označuje molekulu obsahující protilátkovou složku a terapeutické činidlo, včetně peptidu, který může nést terapeutické činidlo. Imunokonjugát zachovává imunoreaktivitu protilátkové složky, tj., protilátková skupina má po konjugaci stejnou nebo mírně nižší schopnost vázat rozpoznaný antigen, jako před konjugací.
Předkládaný vynález též zahrnuje podání imunokonjugátu pro terapeutické účely u myeloidních leukémií, při kterých jsou cílovými antigeny CD33, CD45, CD66 a další antigeny přítomné na granulocytech.
Na protilátky podle předkládaného vynálezu mohou být konjugována různá terapeutická činidla. Terapeutickými činidly podle předkládaného vynálezu jsou ta činidla, která jsou vhodná též pro podání se samotnou protilátkou, jak bylo popsáno výše. Mezi terapeutická činidla patří, například, chemoterapeutické léky, jako jsou vinkové alkaloidy, anthracykliny, epidophyllotoxiny, taxany, antimetabolity, alkylační činidla, antibiotika, Cox-2 inhibitory, antimitotická činidla, antiangiogenní a apoptototická činidla, konkrétně doxorubicin, methotrexát, taxol, CPT-11, camptothekany, a další činidla z těchto nebo jiných tříd protinádorových činidel, a podobně. Mezi další protinádorová činidla použitelná pro přípravu imunokonjugátů a fúzních proteinů s protilátkou patří mechlorethaminy (dusíkaté yperity, nitrogen mustards) , alkyl-sulfonáty, nitrosomočoviny, triazeny, analogy kyseliny listové, COX-2 inhibitory, analogy pyrimidinu, analogy purinu, koordinační komplexy platiny,
0000
0 0 <
I
0 0 včetně oxaliplatiny, hormony, a podobně. Vhodná chemoterapeutická činidla jsou popsána v REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 19th Ed. (Mack Publishing Co., 1995), a v GOODMAN AND GILMAN'S PHARMACOLOGICAL BASIS OF TERAPEUTICS, 7th Ed. (MacMillan Publishing Co., 1985), stejně jako v revidovaných vydáních těchto publikací. Jiná vhodná chemoterapeutická činidla, jako jsou experimentální léčiva, jsou známá odborníkům v oboru.
Dále mohou být konjugována chelatační činidla, jako jsou DTPA, DOTA, TETA, nebo NOTA, nebo vhodné peptidy, na které jsou navázané detekovatelné sloučeniny, jako jsou fluorescentní molekuly nebo cytotoxická činidla. Například imunokonjugát získán nebo barviva na prostředky, jako je protilátkovou fluorochrom a může být terapeuticky použitelný konjugováním fotoaktivního činidla složku. Fluorescentní jiné chromogeny, nebo barviva, jako jsou porfyriny sensitivní na viditelné světlo, jsou používány pro detekci a léčení lézí namířením světla na lézi. V terapii se toto označuje jako fotoradiace, fototerapie nebo fotodynamická terapie (Jori et al. (eds.), PHOTODYNAMIC THERAPY OF TUMORS AND OTHER DISEASES (Libreria Progetto 1985); van den Bergh, Chem. Britain 22:430 (1986)). Dále, monoklonální protilátky byly navázány na fotoaktivní barviva pro fototerapii. Mew et
J.Immunol. 130:1473 (1983); idem., Cancer Res. 45:4380 (1985); Oseroff et al., Proč. Nati. Acad Sci. USA 83:8744 (1986); idem., Photochem Photobiol. 46:83 (1987); Hasan et al., Prog. Clin. Biol. Res. 288:471 (1989); Tatsuta et al.,
Lasers Surg. Med. 9:422 (1989); Pelegrin et al. , Cancer 67:2529 (1991). Tyto dřívější studie však nevyužívaly endoskopické terapie, zejména při použití protilátkových fragmentů nebo subfragmentů. Předkládaný vynález předpokládá terapeutické použití imunokonjugátů obsahujících fotoaktivní ·· ···· » · · · · » · « » · « • · · · · činidla nebo barviva.
Toxin, jako je Pseudomonadový exotoxin, může být také v komplexu s nebo může sám tvořit terapeutické činidlo navázané na protilátkový fúzní protein anti-CD20 protilátky podle předkládaného vynálezu. Mezi další toxiny vhodné pro přípravu takových konjugátu a fúzních proteinů patří ricin, abrin, ribonukleasa (RNasa), DNasa I, stafylokokový enterotoxin-A, antivirový protein líčidla amerického, gelonin, difterický toxin, pseudomonadový exotoxin a pseudomonadový endotoxin. Viz například, Pastan et al., Cell 47:641 (1986), a Goldenberg, CA - A Cancer Journal for Clinicians 44:43 (1994). Další toxiny vhodné pro použití v předkládaném vynálezu jsou známé odborníkům v oboru a jsou popsány v US patentu 6,077,499, který je zde uveden jako odkaz ve své úplnosti.
Imunomodulátory, jako jsou cytokiny, mohou být také konjugovány na protilátku nebo mohou tvořit terapeutickou část protilátkového fúzního proteinu, nebo mohou být podány s humanizovanou anti-CD20 nebo jinou lymfomovou protilátkou podle předkládaného vynálezu. Mezi vytokány vhodné pro použití v předkládaném vynálezu patří interferony a interleukiny, jak jsou popsány dále.
8. Příprava imunokonjugátů
Jakákoliv protilátka nebo protilátkový fúzní protein podle předkládaného vynálezu může být konjugován s jedním nebo více terapeutickými činidly. Obecně, jedno terapeutické činidlo je navázáno na každou protilátku nebo protilátkový fragment, ale na stejnou protilátku nebo protilátkový fragment může být navázáno více než jedno terapeutické činidlo. Protilátkové fúzní proteiny podle předkládaného vynálezu obsahují dvě nebo ·· · ·· · • · · · ·· · · · · · · • ··· · · ······ · · • ··· ··· · ···· ·· ·· ·· «· ··· více protilátek nebo jejich fragmentů a každá protilátka, která tvoří tento fúzní protein, může obsahovat terapeutické činidlo. Dále, jedna nebo více protilátek protilátkového fúzního proteinu může mít na sebe navázané více než jedno terapeutické činidlo. Dále, terapeutická činidla nemusí být stejná a může se jednat o různá terapeutická činidla. Například je možno na stejný fúzní protein navázat léčivo i radioizotop. Konkrétně, IgG může být radioaktivně značen 131I a navázán na léčivo. 131I může být inkorporován do tyrosinu IgG a léčivo může být navázán na epsilon amino skupinu lysinů v IgG. Terapeutická činidla mohou být také navázána na SH skupiny a na karbohydrátové postranní řetězce.
Bispecifické protilátky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné v metodách přípravné aplikace a jsou výhodným způsobem, jak aplikovat dvě terapeutická činidla jedinci. US patentová přihláška č. 09/382,186 popisuje způsob pro přípravnou aplikaci za použití bispecifické protilátky, ve kterém je bispecifická protilátka značena 125I a je podána jedinci a potom následuje podání divalentního peptidu značeného 99mTc. Podání vede k dosažení excelentních poměrů 125I a 99mTc nádorech/normální tkáni, což ukazuje na využitelnost aplikace dvou diagnostických radioizotopů. Jakákoliv kombinace známých terapeutických činidel může být použita pro značení protilátek a protilátkových fúzních proteinů. Vazebná specificita protilátkové složky mAb konjugátu, účinnost terapeutického činidla nebo diagnostického činidla a ejektorová aktivita Fc části protilátky mohou být stanoveny standardním testováním konjugátů.
Terapeutické činidlo může být navázáno na pantový region (oblast) redukované protilátkové složky pomocí vytvoření disulfidové vazby. Alternativně mohou být takové peptidy ·
9
999 9 9 *9 99 9999
9 9 9
9 9 9 9 999
999999 9 9
9 9 9 9 9
99 99 999 navázány na protilátkovou složku za použití heterobifunkčního spojovacího činidla, jako je N-sukcinyl-3-(2pyridyldithio)proprionat (SPDP). Yu et al., Int. J. Cancer 56: 244 (1994). Obecné techniky pro takovou konjugaci jsou dobře známé v oboru. Viz např. Wong, CHEMISTRY OF PROTEIN CONJUGATION AND CROSS-LINKING (CRC Press, 1991); Upeslacis et al., Modification of Antibodies by Chemical Methods, v MONOCLONAL ANTIBODIES: PRINCIPLES AND APPLICATIONS, Birch et al. (eds.), str. 187-230 (Wiley-Liss, lne., 1995); Price, Production and Characterization of Synthetic Peptide-Derived Antibodies, v MONOCLONAL ANTIBODIES: PRODUCTION, ENGINEERING AND CLINICAL APPLICATION, Ritter et al. (eds.), str. 60-84 (Cambridge University Press, 1995). Alternativně může být terapeutické činidlo konjugováno přes karbohydrátovou skupinu v Fc regionu protilátky. Karbohydrátová skupian může být použita pro zvýšení obsahu stejného peptidu, který se váže na triolovou skupinu, nebo může být použita pro vazbu jiného peptidu.
Metody pro konjugování peptidů na protilátky pomocí karbohydrátové skupiny protilátky jsou dobré známé odborníkům v oboru. Viz například, Shih et al., Int. J. Cancer 41: 832 (1988); Shih et al., Int. J. Cancer 46:1101(1990); a Shih et al, US Patent č. 5,057,313, které jsou všechny uvedeny jako odkazy ve své úplnosti. Obecný způsob zahrnuje reakci protilátkové složky mající oxidovanou karbohydrátovou skupinu s polymerickým nosičem, který obsahuje alespoň jednu volnou aminovou funkci a který obsahuje množství peptidu. Tato reakce vede ke vzniku iniciální Schiffovi baze (imin), která může být stabilizována redukcí na sekundární amin za vzniku konečného konjugátu.
Pokud je protilátkou použitou jako protilátkové složka ·· ···· • · · · ·«·· ··· • · · ···· · · ··· • ··· · · · ··· · · · · • · · · ··· · ···· ·· ·· ·· ·· ··· imunokonjugátu protilátkový fragment, tak není Fc region přítomen. Je však možné vložit karbohydrátovou skupinu do variabilního regionu lehkého řetězce kompletní protilátky nebo fragmentu protilátky. Viz, například, Leung et al., J Immunol. 154: 5919 (1995); Hansen et al., US patent č. 5,443,953 (1995), Leung et al., US patent č. 6,254,868, které jsou zde všechny uvedeny jako odkazy ve své úplnosti. Vložená karbohydrátová skupina se potom použije pro navázání terapeutického nebo diagnostického činidla.
9. Farmaceuticky přijatelné nosiče
Subhumánní primatizovaná, humanizovaná, chimérická nebo lidská radioaktivně značená protilátka, která má být podána jedinci, může být mAb samotná, imunokonjugát, fúzní protein, nebo může obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, jednu nebo více dalších složek nebo kombinaci těchto složek.
Imunokonjugát protilátky podle předkládaného vynálezu může být připraven za použití známých metod pro přípravu farmaceuticky použitelných prostředků, při kterých je imunokonjugát nebo samotná protilátka smísen s farmaceuticky přijatelným nosičem. Sterilní fosfátem-pufrovaný salinický roztok je jedním příkladem farmaceuticky přijatelného nosiče. Další vhodné nosiče jsou známé odborníkům v oboru. Viz, například, Ansel et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, 5th Edition (Lea & Febiger 1990), a Gennaro (ed.), REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18th Edition (Mack Publishing Company 1990), a jejich revidovaná vydání.
Imunokonjugát nebo samotná protilátka podle předkládaného vynálezu může být připravena pro parenterální podání, jako je
toto·· ·· ···· • toto • to ··· • to · ·· · ·« ··· intravenosní aplikace, například bolusovou injekcí nebo kontinuální infusí. Přípravek pro injekci může být připraven ve formě dávkové jednotky, například ampuli nebo v kontejnerech obsahujících více dávek, s přidaným konzervačním činidlem. Přípravky mohou mít také formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou obsahovat pomocná činidla, jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo dispersní činidla. Alternativně může být aktivní složka ve formě prášku určeného pro rekonstituování před použitím, například za použití vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody.
polyanhydridového kyseliny sebakové,
Další farmaceutické metody mohou být použity pro řízení trvání účinku terapeutického konjugátu nebo samotné protilátky. Přípravky s řízeným uvolňováním mohou být připraveny za použití polymerů, které tvoří komplexy s imunokonjugátem nebo které absorbují imunokonjugát nebo samotnou protilátku. Například patří mezi biokompatibilní polymery matrice póly(ethylen-ko-vinyl-acetátu) a matrice kopolymery dimeru kyseliny stearové a Sherwood et al, Bio/Technology 10: 1446 (1992). Rychlost uvolňování imunokonjugátu nebo protilátky z takové matrice závisí na molekulové hmotnosti imunokonjugátu nebo protilátky, na množství imunokonjugátu nebo protilátky v matrici a na velikosti dispergovaných částic. Saltzman et al., Biophys. J. 55: 163 (1989); Sherwood et al, výše. Jiné pevné dávkové formy jsou popsány v Ansel et al.,
PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, 5th Edition (Lea & Febiger 1990), a Gennaro (ed.), REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18th Edition (Mack Publishing Company 1990), a jejich revidovaná vydání.
Imunokonjugát, protilátkové fúzní proteiny nebo samotné • · · · • · · ·
• ··· • · • · • · 999 protilátky mohou být savcům také podány podkožně nebo jiným parenterálním způsobem. Dále může být podání provedeno kontinuální infusí nebo jednou nebo více bolusovými injekcemi. Obecně, dávka imunokonjugátu, fúzního proteinu nebo samotné protilátky pro člověka velmi závisí na faktorech, jako je věk pacienta, jeho hmotnost, výška, pohlaví, celkový zdravotní stav a předchozí anamnesa. Typicky je žádoucí podat jedinci dávku imunokonjugátu, protilátkového fúzního proteinu nebo samotné protilátky, která je v rozmezí od přibližně 1 mg/kg do 20 mg/kg v jedné intravenosní infúzi, ačkoliv mohou být podány vyšší i nižší dávky, pokud to okolnosti vyžadují. Tato dávka může být zopakována podle potřeby, například, jednou za týden po dobu 4-10 týdnů, výhodně jednou za týden po dobu 8 týdnů a ještě lépe jednou za týden po dobu 4 týdnů. Dávky mohou být také podávány s nižší frekvencí, například každý druhý týden. Dávky mohou být podávány různými parenterálními způsoby, s vhodnou úpravou dávky a dávkovacího režimu.
Pro terapii je imunokonjugát, fúzní protein nebo samotná protilátka podán savci v terapeuticky účinném množství. Hodným jedincem pro předkládaný vynález je obvykle člověk, ačkoliv může být použit též u zvířat. Protilátkový přípravek je podán v terapeuticky účinném množství, pokud je podané množství fyziologicky významné. Činidlo je fyziologicky významné tehdy, když jeho přítomnost vede k detekovatelné změně fyziologie jedince. Konkrétně, protilátkový přípravek podle předkládaného vynálezu je fyziologicky významný tehdy, když jeho přítomnost vyvolává protinádorovou odpověď nebo pokud zmírňuje příznaky a symptomy autoimunitního onemocnění. Fyziologickým efektem může být také vyvolání protilátkové a/nebo buněčné imunitní reakce u jedince.
10. Způsoby léčení • φ φ φ • · · φφ ·*·· φ φ φφφφ
ΦΦΦΦ Φι φφ φφφ
Předkládaný vynález zahrnuje použití protilátky podle předkládaného vynálezu jako primárního prostředku pro léčení onemocnění, jako jsou B-lymfocytární malignity, T-lymfocytární malignity nebo jiné typy lymfomů. Kromě toho je také použitelný pro léčení autoimunitních onemocnění. Konkrétně jsou prostředky podle předkládaného vynálezu použitelné pro léčení různých autoimunitních onemocnění, stejně jako indolentních forem B-lymfocytárních lymfomů, agresivních forem B-lymfocytárních lymfomů, chronických lymfatických leukémií, akutních lymfatických leukémií, Waldenstrómovi makroglobulinemie, mnohočetného myelomu. Léčeny mohou být také T-lymfocytární onemocnění, jako jsou T-lymfocytární leukemie nebo chronická retikulóza (mycosis fungoides). Například mohou být humanizované anti-CD22 protilátkové prostředky a imunokonjugáy použity pro léčení indolentních a agresivních forem non-Hodgkinských lymfomů. Autoimunitní onemocnění jsou vybrána ze skupiny obsahující akutní idiopatickou trombocytopenickou purpuru, chronickou purpuru, dermatomyositis, gravis, systémový lupus erythematodes, nefritidu při lupus, revmatickou horečku, polyglandulární syndromy, bulosní pemphigoid, diabetes mellitus, HenochSchonleinovu purpuru, post-streptokokovou nefritis, erythema nodosum, Takayasuho arteritis, Addisonovu nemoc, revmatoidní artritis, roztroušenou sklerosu, sarkoidosu, ulcerosní colitis, erythema multiforme, IgA nefropatii, polyarteritis nodosa, ankylosující spondylitis, Goodpasturův syndrom, thromboangitis obliterans, Sjogrenův syndrom, primární biliární cirhosu, Hashimotovu thyroiditis, thyreotoxikosu, trombocytopenickou choreu, myasthenia idiopatickou
Sydenhamovu sklerodermii, chronickou polymyositis/dermatomyositis, aktivní polychondritis, hepatitis, pemphigus vulgaris, Wegenerovu granulomatosu, membranosní nefropatii, • ·
889 8 ·
• 8 8
9 99 8
9 · • · · #· ··· ·· ♦ ··» amyotrofickou laterální sklerosu tabes dorsalis velkobuněčnou arteritis/polymyalgii, perniciosní anemii, rychle progredující glomerulonefritis, psoriasu, a fibrotizující alveolitis.
Přípravky pro léčení obsahují alespoň jednu humanizovanou, chimérickou nebo lidskou monoklonální protilátkou samotnou nebo v kombinaci s jinou protilátkou, jako jsou jiné humanizované, chimérické nebo lidské protilátky, terapeutická činidla nebo imunomodulátory. Konkrétně vynález zahrnuje kombinovanou terapii s plně lidskou protilátkou a tato terapie je provedena způsoby uvedenými výše.
Konjugované protilátky ke stejnému nebo k jinému epitopu nebo antigenů mohou být také kombinovány s jednou nebo více protilátkami podle předkládaného vynálezu. Například, humanizovaná, chimérická nebo lidská konjugované anti-CD22 protilátka může být kombinována s jinou subhumánní privatizovanou, humanizovanou, chimérickou nebo lidskou konjugovanou anti-CD22, subhumánní primatizovaná, humanizovaná, chimérická nebo lidská konjugované anti-CD22 protilátka může být kombinována s anti-CD22 imunokonjugátem. Alternativně mohou být připraveny různé takové kombinace s různými protilátkami asociovanými s lymfomy, jak bylo popsáno výše. Fúzní protein subhumánní primatizované, humanizované, chimérické nebo lidské CD22 protilátky a toxinu nebo imunomodulátoru, nebo fúzní protein alespoň dvou různých B-lymfocytárních protilátek (např. CD20 a CD22 mAb) může být také použit v předkládaném vynálezu. Může být připraveno mnoho různých kombinací protilátek, které jsou namířeny proti alespoň dvěma různým antigenům asociovaným s B-lymfocytárními nebo jinými lymfomy nebo autoimunitními chorobami, jak již byly vyjmenovány výše, a tyto kombinace mohou být ve formě ·*> ·· »* ·· »· Φ··* • · · · φφφφ φφφ • · · φφφφ φ φ ΦΦΦ * φ*· · · · φφφ · φ « t • φ · φ φφφ · φφφφ φφ «φ ·· φφ ··· konjugované s terapeutickým činidlem nebo imunomodulátorem, nebo pouze v kombinaci s jinými terapeutickými činidly, jako jsou cytotoxická léčiva nebo radiace.
Termín imunomodulátor, jak je zde použit, označuje cytokiny, růstové faktory kmenových buněk, lymfotoxiny, jako jsou tumor necrosis factor (TNF), hematopoetické faktory, jako jsou interleukiny (např. interleukin-1 (IL-1), IL-2, IL-3, IL6, IL10, IL-12 a IL-18), faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) a faktor stimulující kolonie granulocytů-makrofágů (GM-CSF)), interferony (např., interferony α, β a γ), růstový faktor kmenových buněk označený jako SI faktor, erythropoetin a thrombopoetin. Příklady vhodných imunomodulačních činidel jsou IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, interferon-γ, TNF-α, a podobně. Alternativně může být jedincům podána konjugovaná anti-CD20 protilátka a separátně může být aplikován cytokin, který může být podán před, současně nebo po podání samotné nebo konjugované anti-CD20 protilátky. Jak bylo uvedeno výše, anti-CD22 protilátka může být také konjugována na imunomodulátor. Imunomodulátor může být také konjugován na hybridní protilátku nebo fragment nebo subfragment hybridní protilátky (jednořetězcové vazebné proteiny, nebo sFv) skládající se z jedné nebo více protilátek nebo subfragmentů vážících se na různé antigeny.
Multimodální terapie podle předkládaného vynálezu dále zahrnuje imunoterapii konjugovanou anti-CD22 protilátkou doplněnou podáním anti-CD20, anti-CD19, anti-CD21, anti-CD74, anti-CD80, anti-CD23, anti-CD46 nebo HLA-DR (včetně invariantního řetězce) protilátky ve formě fúzních proteinů nebo ve formě imunokonjugátů. Tyto protilátky zahrnují polyklonální, monoklonální, primatizované subhumánní, • · · ···· • · • ·
chimérické, lidské nebo humanizované protilátky, které rozpoznávají alespoň jeden epitop na těchto antigenních determinantách. Anti-CD19 a anti-CD22 protilátky jsou známé odborníkům v oboru. Viz například, Ghetie et at, Cancer Res. 48:2610 (1988); Hekman et at, Cancer Imunol. Immunother. 32:364 (1991); Longo, Curr. Opin. Oncol. 8:353 (1996) a US patenty č. 5,798,554 a 6,187,287, které jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti.
V jiné formě multimodální terapie jsou jedincům podány konjugované protilátky, a/nebo imunokonjugáty, společně se standardní protinádorovou chemoterapií. Například, CVB (1,5 g/m2 cyklofosfamidu, 200-400 mg/m2 etoposidu, a 150-200 mg/m2 carmustinu) je režim používaný pro léčení non-Hodgkinských lymfomů. Patti et al., Eur. J. Haematol. 51: 18 (1993). Odborníkům v oboru jsou známé jiné vhodné kombinované chemoterapeutické režimy. Viz například, Freedman et al., Non-Hodgkin's Lymphomas, v CANCER MEDICINE, VOLUME 2, 3rd Edition, Holland et al. (eds.), str. 2028-2068 (Lea & Febiger 1993) . Pro ilustraci, první generace chemoterapeutických režimů pro léčení non-Hodgkinských lymfomů střední malignity (NHL) zahrnuje CMOPP (cykloosfamid, vincristin, procarbazin a prednison) a CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin a prednison). Druhou linií chemoterapeutických režimů jsou mBACOD (metotrexát, bleomycin, doxorubicin, cyklofosfamid, vincristin, dexamethason a leukovorin), a třetí linií režimů je MACOP-B (metotrexát, doxorubicin, cyklofosfamid, vincristin, prednison, bleomycin a leukovorin). Dalšími použitelnými léky jsou fenylbutyrát. a brostatin-1. Ve výhodné multimodální terapii jsou chemoterapeutické léky a cytokiny podány současně s protilátkou, imunokonjugátem nebo fúzním proteinem podle předkládaného vynálezu. Cytokiny, chemoterapeutické léky a protilátka nebo imunokonjugát mohou • 9 • · 9 9 9 9
999 9 4
4
9 9 9 být podány v jakémkoliv pořadí nebo společně.
Mezi radionuklidy použitelné jako terapeutická činidla, která se rozpadají beta-rozpadem, patří například Ac-225, P32, P-33, Sc-47, Fe-59, Cu-64, Cu-67, Se-75, As-77, Sr-89, Y90, Mo-99, Rh-105, Pd-109, Ag-111, 1-125, 1-131, Pr-142, Pr143, Pm-149, Sm-153, Tb-161, Ho-166, Er-169, Lu-177, Re-186, Re-188, Re-189, Ir-194, Au-198, Au-199, Pb-211, Pb-212 a Bi213. Maximální rozpadové energie vhodných nuklidů emitujících beta částice jsou 20-5000 keV, lépe 100-4000 keV, a nejlépe 500-2500 keV.
Mezi radionuklidy použitelné jako terapeutická činidla, která se rozpadají za vzniku Augerových elektronů, patří například Co-58, Ga-67, Br-80m, Tc-99m, Rh-103m, Pt-109, In111, Sb-119, 1-125, Ho-161, Os-189m a Ir-192. Maximální rozpadová energie těchto radionuklidů je výhodně menší než 1000 keV, lépe menší než 100 keV, a nejlépe menší než 70 keV.
Mezi radionuklidy použitelné jako terapeutická činidla, která se rozpadají za vzniku alfa-částic, patří například Dy-152, At-211, Bi-212, Ra-223, Rn-219, Po-215, Bi-211, Ac225, Fr-221, At-217, Bi-213 a Fm-255. Rozpadové energie radionuklidů emitujících částice alfa jsou výhodně 2000-9000 keV, lépe 3000-8000 keV, a nejlépe 4000-7000 keV.
Mezi radionuklidy použitelné jako terapeutická činidla v důsledku postupů vychytávajících neutrony patří například ΒΙΟ, Gd-157 a U-235.
Předkládaný vynález je příklady, které podrobně vynálezu. Tyto příklady dále dokreslen následujícími ukazují aspekty předkládaného ilustrují specifické prvky • · · · ···· · · · · ··· ·· · · ·· · · · ··· • ··· · · · ··· · · · · • · · · ··· · ···· ·· ·· ·· «· ··« předkládaného vynálezu a nijak neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Protilátky
Epratuzumab je humanizovaná LL2 protilátka vyvinutá v Imunomedics lne., Morris Plains, NJ. Proces humanizace nahrazuje přibližně 95% myší Ig sekvence lidskou IgGl sekvencí. Epratuzumab je internalizován po navázání na B epitop CD22 antigenu (Stein, R. et al., Cancer Immunol. Immunother. 37(5):293-8, 1993), který odpovídá třetí Ig doméně (Kehrl, J.H. B6 CD22 Workshop Panel Report, Leukocyte Typing V White Cell Differentiation Antigens, S.F. Schlossman (ed.), Oxford University Press, str. 523-5, 1995). In vitro internalizace byla pozorována po 5 minutách a re-exprese téměř 50% antigenu byla popsána po 5 hodinách (Shih, L.B. et al. Int J Cancer 56 (4) :538-45, 1994).
Humanizovaná anti-CD20 protilátka, hA2O, byla vyvinuta v Imunomedics, lne., Morris Plains, NJ. Tato Mab se váže na CD20 a, oproti chimérické anti-CD20 MAb, rituximabu, se jedná o MAb s přeneseným CDR, která obsahuje méně myšího proteinu než chimérická forma. hA2O MAb má IgGl(kappa) konstantní regiony a stejné lidské V pracovní regiony jako epratuzumab, CD22 humanizovaná MAb. Geny VH a Vk řetězců s přenesenými CDR hA20 se invertovaly do pdHL2 plasmidového vektoru, amplifikovatelného systému na bázi DHFR, a provedla se transfekce do Sp2/O myší myelomové buněčné linie, která vedla k produkci klonů produkujících hA20. Molekulární charakterizace prokázala, že hA20 je podobná, ve svý CDR, rituximabu, s výjimkou jedné aminokyselinové odlišnosti ve
VH regionu. Jsou však přítomny odlišnosti ve VH a Vk ·· ···· ··· · « • · • ··· pracovních regionech hA20, které jsou způsobeny obsažením většího množství lidských konstruktů. Zdá se, že tato hA20 protilátka soutěží s rituximabem o vazbu na různých lymfomových buňkách, a má podobnou disociační konstantu jako rituximab, stejně jako podobné účinky na lidské lymfomové buněčné linie exprimující CD20 in vivo a in vitro.
Terapie Non-Hodgkinského lymfomu (NHL)
66-letý muž se IV stadiem difusního velkobuněčného NHL, s relapsem po 3 liniích chemoterapie podané v průběhu předchozích 2 let. Tomuto pacientovi byly aplikovány dvě injekce 90Y-DOTA-epratuzumabu (podle návodu od Govinden, ibid.), v odstupu jednoho týdne, s dávkou 7,5 mCi/m2 90Y v intravenosní infusi s celkovou dávkou 30 mg protilátky při každé aplikaci. O 6 týdnů později došlo k významné redukci krčních lymfatických uzlin a splenomegalie a příznaky u pacienta vylepšily a vrátil se plně do zaměstnání. Protože nedosáhl kompletní remise, bylo doporučeno pokračování v terapii, kterou byla kombinace epratuzumabu (360 mg/m2 a hA20 (250 mg/m2) , aplikovaná každé čtyři týdny v celkovém počtu 4 infusi a tato terapie protilátkou se zopakovala za 12 týdnů. Tři měsíce po dokončení druhé série terapie kombinací samotných CD22 a CD20 protilátek byl pacient bez známek onemocnění podle radiologického vyšetření a biopsie kostní dřeně. Při dalším hodnocení, o 3 měsíce později, byl stále v kompletní remisi onemocnění.
Terapie T-lymfocytární leukemie
Pacientovi refrakternímu na předchozí chemoterapii s pokročilou T-lymfocytární leukémií bylo infúzně podáno 50 mg anti-CD25 humanizované Mab konjugované s 20 mCi 90Y-DOTA, a o • · · · • · · • · · · • · • · · · · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · týden později infúze CD25 Mab (anti-TAC humanizované protilátky) v dávce 200 mg/m2. 0 čtyři týdny později jeho krevní obraz a biopsie kostní dřeně ukázala parciální remisi onemocnění.
Terapie refrakterní revmatoidní artritidy
Pacient s těžkou, pokročilou revmatoidní artritidou postihující mnoho kloubů, ale zejména kolena, a nyní refrakterní na chemoterapii, byl léčen jsou infusí směsi CD4 a CD20 humanizovaných Mab, celkem 50 mg, značených 90Y v dávce 10 mCi/m2. O dva týdny později mu byla podána dávka samotných humanizovaných protilátek skládající se z 100 mg CD4 a 250 mg CD20 protilátky, a tato kombinace se opakovala znovu za dva týdny. O čtyři týdny později došlo u pacienta k ústupu artritidy, zejména v oblasti kolen, a byl lépe schopen chůze i do schodů, téměř bez známek zánětu kloubů při vyšetření lékařem. Za tři měsíce byla tato série terapie obsahující jednu infusi radioaktivně značené směsi protilátek a poté dvě aplikace samotných CD4 a CD20 protilátek zopakována a pacient byl vyšetřen o 6 měsíců později. Lékař zaznamenal značné zlepšení a pacient udával pouze minimální bolesti a významně lepší hybnost končetin.
Je třeba si uvědomit, že ačkoliv se předchozí popis týkal konkrétních výhodných provedení, není předkládaný vynález omezen na tato provedení. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že existují různé modifikace popsaných provedení a takové modifikace spadají do rozsahu předkládaného vynálezu, který je vymezen připojenými patentovými nároky.
Všechny publikace, patenty a patentové přihlášky jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti.

Claims (56)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití terapeutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a alespoň jednu konjugovanou protilátku nebo její fragment, nebo konjugovaný protilátkový fúzní protein nebo jeho fragment, na výrobu léčiva pro použití při léčení onemocnění u savce, při které není provedeno přípravné podání neradioaktivně značené protilátky a uvedená terapeutická kompozice je podána savci současně a sekvenčně.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde je nekonjugovaná protilátka nebo její fragment nebo nekonjugovaný protilátkový fúzní protein nebo jeho fragment, volitelně přidán k uvedené konjugované protilátce nebo jejímu fragmentu nebo k uvedenému konjugovanému protilátkovému fúznímu proteinu nebo jeho fragmentu, jako udržovací terapie pro zabránění úniku proliferujících nádorových buněk nebo buněk autoimunitního onemocnění před cílenou terapií.
  3. 3. Použití podle nároků 1 nebo 2, kde je uvedená konjugovaná a nekonjugovaná protilátka, protilátkový fúzního protein, nebo jejich fragment namířen proti antigenů vybranému ze skupiny obsahující CD3, CD4, CD5, CD8, CDllc, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, MUC1, tenascin, la, HMI.24, HLA-DR a antigenů asociovaného s nádorem.
  4. 4. Použití podle nároku 3, kde uvedeným antigenem asociovaným s nádorem je vaskulární endotelový antigen.
  5. 5. Použití podle nároku 3, kde uvedený savec je vybraný ze skupiny sestávající z člověka a domácích nebo společenských zvířat.
    • · « • · • · · • · · · · ·
  6. 6. Použití podle nároku 3, kde uvedená konjugovaná a nekonjugovaná protilátka, protilátkový fúzní protein, nebo jejich fragment je lidský, myší, chimérický, primatizovaný nebo humanizovaný.
  7. 7. Použití podle nároku 3, kde je uvedená protilátka, protilátkový fúzní protein, nebo jejich fragment konjugovaný na terapeutické činidlo vybrané ze skupiny obsahující léčivo, toxin, imunomodulátor, chelatační činidlo, sloučeniny bóru, fotoaktivní činidlo a radionuklid.
  8. 8. Použití podle nároku 3, které dále zahrnuje současné nebo sekvenční podání terapeutické kompozice obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič a alespoň jednu protilátku, protilátkový fúzní protein nebo jejich fragment uvedenému savci, kde uvedená protilátka, uvedený protilátkový fúzní protein nebo jejich fragment je konjugován na alespoň jedno terapeutické činidlo.
  9. 9. Použití podle nároku 8, kde je nekonjugovaná protilátka, protilátkový fúzní protein nebo jejich fragment volitelně podán s uvedenou konjugovanou protilátkou, protilátkovým fúzním proteinem nebo jejich fragmentem, jako udržovací terapie pro zabránění úniku proliferujících nádorových buněk nebo buněk autoimunitního onemocnění před cílenou terapií.
  10. 10. Použití podle nároku 8 nebo 9, kde je uvedená konjugovaná a nekonjugovaná protilátka, protilátkový fúzní protein nebo jejich fragment namířen proti antigenu vybranému ze skupiny obsahující CD3, CD4, CD5, CD8, CDllc, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, MUC1, tenascin, la, HMI.24, ·· ···· • · · · ·· ·· ···
    HLA-DR a antigen asociovaným s nádorem.
  11. 11. Použití podle nároku 10, kde uvedeným antigenem asociovaným s nádorem je vaskulární endotelový antigen.
  12. 12. Použití podle nároku 10, kde uvedený savec je vybraný ze skupiny sestávající z člověka a domácích nebo společenských zvířat.
  13. 13. Použití podle nároku 10, kde uvedená konjugovaná a nekonjugovaná protilátka, protilátkový fúzní protein, nebo jejich fragment je lidský, myší, chimérický, primatizovaný nebo humanizovaný.
  14. 14. Použití podle nároku 10, kde uvedená protilátka, protilátkový fúzní protein, nebo jejich fragment konjugovaný na terapeutické činidlo je vybrané ze skupiny obsahující léčivo, toxin, imunomodulátor, chelatační činidlo, sloučeniny bóru, fotoaktivní činidlo a radionuklid.
  15. 15. Použití podle nároku 1, které dále zahrnuje současné nebo sekvenční podání terapeutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a protilátkový fúzní protein nebo jeho fragment, který obsahuje alespoň dvě protilátky nebo jejich fragmenty, uvedenému savci.
  16. 16. Použití podle nároku 15, kde je nekonjugovaná protilátka volitelně podána s uvedeným protilátkovým fúzním proteinem nebo jeho fragmentem, jako udržovací terapie pro zabránění úniku proliferujících nádorových buněk nebo buněk autoimunitního onemocnění před cílenou terapií.
  17. 17. Použití podle nároku 15 nebo 16, kde je uvedená φ φ φ * φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφ ·· • » φ φ φ · φ • φφφφ φ φ φφφφ φ φ φφ φφφφ • φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ konjugovaná a nekonjugovaná protilátka namířena proti antigenu vybranému ze skupiny obsahující CD3, CD4, CD5, CD8, CDllc, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, MUC1, tenascin, la, HMI.24, HLA-DR a antigen asociovaným s nádorem.
  18. 18. Použití podle nároku 17, kde uvedeným antigenem asociovaným s nádorem je vaskulární endotelový antigen.
  19. 19. Použití podle nároku 17, kde je uvedený savec vybraný ze skupiny sestávající z člověka a domácích nebo společenských zvířat.
  20. 20. Použití nekonj ugovaná primatizovaná podle nároku 17, protilátka je nebo humanizovaná.
    kde uvedená konjugovaná a lidská, myší, chimérická,
  21. 21. Použití podle nároku 17, kde uvedená protilátka je konjugována na terapeutické činidlo, které je vybrané ze skupiny obsahující léčivo, toxin, imunomodulátor, chelatační činidlo, sloučeniny bóru, fotoaktivní činidlo a radionuklid.
  22. 22. Použití podle nároku 7, kde uvedené léčivo je vybráno ze skupiny obsahující antimitotická činidla, alkylační činidla, antimetabolity, antiangiogenní činidla, apoptotická činidla, alkaloidy a antibiotika, nebo jejich kombinace.
  23. 23. Použití podle nároku 7, kde uvedené léčivo je vybráno ze skupiny obsahující mechlorethaminy, ethyleniminové deriváty, alkyl-sulfonáty, nitrosomočoviny, triazeny, analogy kyseliny listové, anthracykliny, taxany, COX-2 inhibitory, pyrimidinové analogy, purinové analogy, antibiotika, enzymy, epipodofylotoxiny, koordinační komplexy platiny, vínkové
    00 00 • 0 0 0 • 0 0 0
    0 0 0 000 • 0 0
    00 00
    000
    0 · 0 0 4 ·0 0
    0 0 0 • 000
    0 0 0000 00
    0 0
    0 ·
    0 0 0
    0 0
    00 000 alkaloidy, substituované močoviny, deriváty methylhydrazinu, adrenokortikální supresívní látky, antagonisty endostatinu, taxoly, camptotheciny, doxorubiciny a jejich analogy, a jejich kombinace.
  24. 24. Použití podle nároku 7, kde uvedené léčivo je vybráno ze skupiny obsahující cyklofosfamid, etoposid, vincristin, procarbazin, prednisone, carmustin, doxorubicin, methotrexát, bleomycin, dexamethason, fenylbutyrát, bryostatin-1 a leukovorin.
  25. 25. Použití podle nároku 7, kde uvedený toxin je vybraný ze skupiny obsahující ricin, abrin, alfa toxin, saporin, ribonukleasu (RNasu), DNasu I, stafylokokový enterotoxin A, antivirový protein líčidla amerického, gelonin, difterický toxin, pseudomonadový exotoxin a pseudomonadový endotoxin.
  26. 26. Použití podle nároku 7, kde uvedený imunomodulátor je vybraný ze skupiny obsahující cytokin, růstový faktor kmenových buněk, lymfotoxin, hematopoetický růstový faktor, faktor stimulující růst kolonií (CSF), interferon (IFN), erytropoetin, trombopoetin a jejich kombinaci.
  27. 27. Použití podle nároku 7, kde uvedeným imunomodulátorem obsahuje v podstatě IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IL-12, IL18, G-CSF, GM-CSF, interferon-γ, -α, -β nebo -γ, TNF-a a Sl faktor.
  28. 28. Použití podle nároku 7, kde je uvedené chelatační činidlo vybráno ze skupiny obsahující DTPA, DOTA, TETA, NOTA a vhodný peptid, na který může být konjugováno detekovatelné činidlo nebo cytotoxické činidlo.
    ·♦ ···· ·· ·· • · · · • · · • ··· «
    9 9
    9999 99
    99 99 ♦ · · · • · · ·
    9 99999
    9 9 9
    99 99
    9 9 9 • · ··· • · 9
    9 9 9
    99 999
  29. 29. Použití podle nároku 28, kde uvedeným detekovatelným činidlem je fluorescentní molekula a uvedeným cytotoxickým činidlem je těžký kov nebo radionuklid.
  30. 30. Použití podle nároku 26, kde je uvedený lymfotoxin vybrán ze skupiny obsahující faktor nekrosy nádorů, hematopoetické růstové faktory, faktory stimulující růst kolonií, interferon, růstový faktor pro kmenové buňky.
  31. 31. Použití podle nároku 7, kde uvedeným fotoaktivním činidlem je chromogen nebo barvivo.
  32. 32. Použití podle nároku 7, kde (A) uvedený radionuklid s významným podílem rozpadu za emise beta-částic je vybrán ze skupiny obsahující P-32, P-33, Sc-47, Fe-59, Cu-64, Cu-67, Se-75, As-77, Sr-89, Y-90, Mo-99, Rh-105, Pd-109, Ag-111, 1-125, 1-131, Pr-142, Pr-143, Pm-149, Sm-153, Tb-161, Ho-166, Er-169, Lu-177, Re-186, Re-188, Re189, Ir-194, Au-198, Au-199, Pb-211, Pb-212 a Bi-213;
    (B) uvedený radionuklid s významným podílem rozpadu za emise Augerových elektronů je vybrán ze skupiny obsahující Co58, Ga-67, Br-80m, Tc-99m, Rh-103m, Pt-109, In-111, Sb-119, I125, Ho-161, Os-189m a Ir-192; nebo (C) uvedený radionuklid s významným podílem rozpadu za emise alfa-částic je vybrán ze skupiny obsahující Ac-225, Dy152, At-211, Bi-212, Ra-223, Rn-219, Po-215, Bi-211, Ac-225, Fr-221, At-217, Bi-213 a Fm-255.
  33. 33. Použití podle nároku 7, kde uvedené terapeutické činidlo je použito ve fotodynamické terapii a postupech se záchytem na bóru.
  34. 34. Použití podle nároku 33, kde uvedená fotodynamická terapie ·· ·· ···· • · • ··· ··· ·· ··
    9 9 9 9 « • · · · * • · ··· · « « e • · · · « 9 ·* 99 99 999 využívá komplexů kovů a uvedené komplexy kovů jsou vybrány ze skupiny obsahující zinek, hliník, gallium, lutecium a palladium.
  35. 35. Použití podle nároku 33, kde uvedené postupy se záchytem neutronů využívají radionuklid vybraný ze skupiny obsahující B-10, Gd-157 a U-235.
  36. 36. Použití podle nároku 1, kde uvedeným onemocněním je Blymfocytární onemocnění, autoimunitní onemocnění.
    T-lymfocytární onemocnění nebo
  37. 37. Použití podle nároku onemocněním je indolentní agresivní forma B-lymfocytárního lymfomů, lymfocytární leukemie, akutní lymfocytární
    37, kde uvedený B-lymfocytárním forma B-lymfocytárního lymfomů, chronická leukemie,
    Waldenstrómova makroglobulinemie nebo mnohočetný myelom.
  38. 38. Použití podle nároku 37, kde uvedené B-lymfocytární onemocnění je onemocnění u člověka nebo zvířete.
  39. 39. Použití podle nároku 37, kde uvedený B-lymfocytární lymfom je non-Hodgkinský lymfom.
  40. 40. Použití podle nároku 37, kde uvedené T-lymfocytární onemocnění je T-lymfocytární leukemie nebo chronická retikulóza (mycosis fungoides) u člověka nebo u zvířete.
  41. 41. Použití podle nároku 37, kde uvedené autoimunitní onemocnění je vybrané ze skupiny obsahující akutní idiopatickou trombocytopenickou purpuru, chronickou idiopatickou trombocytopenickou purpuru, dermatomyositis, Sydenhamovu choreu, myasthenii gravis, systémový lupus • · ···· ·« • · · · • · · • ··· · • · ··*· ·· • · * ··· ·· ··· erythematosus, lupus nephritidu, revmatickou horečku, polyglandulární syndromy, bulosní pemfigoid, diabetes mellitus, Henoch-Schonleinovu purpuru, post-streptokokovou nefritis, erythema nodosum, Takayasiho arteritis, Addisonovu nemoc, revmatoidní artritidu, sarkoidosu, ulcerosní kolitidu, nefropatii, polyarteritis nodosa, ankylosující spondylitidu, Goodpasturův syndrom, thromboangitis obliterans, Sjogrenův syndrom, primární biliární cirhosu, Hashimotovu thyroiditidu, thyreotoxikosu, sklerodermii, chronickou aktivní hepatitidu, polymyositidu/dermatomyositidu, polychondritidu, pemphigus vulgaris, Wegenerovu granulomatosu, membranosní nefropatii, amyotrofickou laterální sklerosu, tabes dorsalis, obrovskobuněčnou arteritidu/polymyalgii, perniciosní anemii, rychle progredující glomerulonefritidu, psoriasu, fibrotizující alveolitidu.
    roztroušenou sklerosu, erythema multiforme, IgA
  42. 42. Použití podle nároku 1, kde je poměr cílového antigenu ve tkáni postižené onemocněním a normální tkáni větší než 1,6:1.
  43. 43. Použití podle nároku 1, kde je poměr cílového antigenu ve tkáni postižené onemocněním a normální tkáni větší než 5:1.
  44. 44. Použití podle nároku 1, kde jsou uvedená konjugovaná a nekonjugovaná protilátka, protilátkové fúzní proteiny nebo jejich fragmenty namířeny ke stejným nebo různým cílovým strukturám.
  45. 45. Použití podle nároku 1, kde jsou uvedené konjugované a nekonjugované protilátky, protilátkové fúzní proteiny nebo jejich fragmenty vybrané ze skupiny obsahující intaktní IgG, F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, scFv, diaprotilátky, triaprotilátky nebo tetraprotilátky.
    ·· ···· ·· ·· ·· ·· • * · · *·*« • · · » · · « • ··· · · · ··· , • · · * · ···· ·· ·· ··
  46. 46. Použití podle nároku 1, nekonjugovanou protilátkou protilátka.
  47. 47. Použití podle nároku 1, nekonjugovanou protilátkou je protilátka.
    kde uvedenou konjugovanou a je anti-CD22 monoklonální kde uvedenou konjugovanou a
    humanizovaná LL2 monoklonální
  48. 48. Použití podle nároku 47, kde je uvedená humanizovaná LL2 protilátka radioaktivně značena yttriem-90.
  49. 49. Použití podle nároku 46, kde je uvedená anti-CD22 monoklonální protilátka lidského původu.
  50. 50. Použití podle nároku 44, kde je uvedená konjugovaná protilátka podána parenterálně v dávce 20-600 mg proteinu na dávku.
  51. 51. Použití podle nároku 44, kde je protilátka podána parenterálně v dávce dávku.
    uvedená konjugovaná 20-150 proteinu na
  52. 52. Použití podle nároku 44, kde je uvedená protilátka podána parenterálně v dávce 20-100 mg dávku.
    konjugovaná proteinu na
  53. 53. Použití podle nároku 46, kde uvedenému savci je podána uvedená anti-CD22 monoklonální protilátka ve formě opakovaných parenterálních dávek 20-150 mg proteinu na dávku.
  54. 54. Použití podle nároku 46, kde uvedenému savci je podána uvedená anti-CD22 monoklonální protilátka ve formě opakovaných ·· • · • · • · • · ♦ · · · 9 ··· · * parenterálních dávek 20-100 mg proteinu na dávku.
  55. 55. Použití terapeutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a konjugát multispecifické multivalentní protilátky, fragmentu nebo fúzního proteinu, které se váží na alespoň jeden cílový antigen, a terapeutické činidlo, při výrobě léčiva pro léčení onemocnění u savce, kde při této léčbě není použito přípravného podání neradioaktivně značené protilátky a kde uvedený terapeutický prostředek je uvedenému savci podán současně nebo sekvenčně.
  56. 56. Použití terapeutického prostředku obsahujícího:
    (A) multispecifickou multivalentní protilátku, fragment nebo fúzní protein, který se váže na alespoň jeden cílový antigen;
    (B) volitelně činidlo usnadňující eliminaci, které umožňuje odstranění nelokalizovaných protilátek z cirkulace; a (C) farmaceuticky účinné množství terapeutického konjugátu, který se váže na uvedenou multispecifickou multivalentní protilátku, fragment nebo fúzní protein, při výrobě léčiva pro léčení onemocnění u savce, kde při tomto léčení není použito přípravného podání neradioaktivně značené protilátky a kde uvedený terapeutický prostředek je uvedenému savci podán současně nebo sekvenčně.
CZ2005487A 2002-12-31 2003-12-31 Imunoterapie B-lymfocytárních malignit a autoimunitních onemocnění za použití nekonjugovaných a konjugovaných protilátek, kombinací protilátek a fúzních proteinů CZ2005487A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43714502P 2002-12-31 2002-12-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2005487A3 true CZ2005487A3 (cs) 2005-12-14

Family

ID=32682420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2005487A CZ2005487A3 (cs) 2002-12-31 2003-12-31 Imunoterapie B-lymfocytárních malignit a autoimunitních onemocnění za použití nekonjugovaných a konjugovaných protilátek, kombinací protilátek a fúzních proteinů

Country Status (14)

Country Link
US (3) US7534427B2 (cs)
EP (3) EP3031473A1 (cs)
JP (2) JP5085005B2 (cs)
KR (1) KR20050100366A (cs)
CN (2) CN1756561A (cs)
AU (2) AU2003295166B2 (cs)
BR (1) BR0317898A (cs)
CA (1) CA2512188C (cs)
CZ (1) CZ2005487A3 (cs)
IL (1) IL169313A0 (cs)
MX (1) MXPA05007245A (cs)
PL (1) PL216208B1 (cs)
RU (1) RU2335297C2 (cs)
WO (1) WO2004058298A1 (cs)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6820011B2 (en) * 2001-04-11 2004-11-16 The Regents Of The University Of Colorado Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof
US20040001828A1 (en) * 2002-02-21 2004-01-01 Joseph Tuscano Treatment methods using anti-CD22 antibodies
US8877901B2 (en) 2002-12-13 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US7591994B2 (en) 2002-12-13 2009-09-22 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US8361464B2 (en) 2002-03-01 2013-01-29 Immunomedics, Inc. Anthracycline-Antibody Conjugates for Cancer Therapy
CN102512675A (zh) 2004-06-04 2012-06-27 健泰科生物技术公司 用于治疗多发性硬化的方法
SV2006002258A (es) * 2004-10-08 2006-09-19 Wyeth Corp Inmunoterapia de trastornos autoinmunes
DK1874821T3 (da) * 2005-04-26 2013-07-08 Trion Pharma Gmbh Kombination af antistoffer med glykokortikoider til behandling af kræft
US8097703B2 (en) * 2005-06-20 2012-01-17 Medarex, Inc. CD19 antibodies and their uses
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
EP2639242A3 (en) 2006-03-06 2013-10-16 MedImmune, Inc. Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
EP2650306A1 (en) 2006-03-06 2013-10-16 Aeres Biomedical Limited Humanized Anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
AU2011202920C1 (en) * 2006-05-30 2012-11-15 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates and uses therefor
US8080248B2 (en) 2006-06-02 2011-12-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody
MY159787A (en) 2006-06-02 2017-01-31 Regeneron Pharma High affinity antibodies to human il-6 receptor
CA2656063C (en) 2006-06-21 2016-10-18 Musc Foundation For Research Development Targeting complement factor h for treatment of diseases
PL2059536T3 (pl) 2006-08-14 2014-07-31 Xencor Inc Zoptymalizowane przeciwciała ukierunkowane na CD19
US9498528B2 (en) 2006-09-13 2016-11-22 Genzyme Corporation Treatment of multiple sclerosis (MS)
AR065803A1 (es) * 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Uso de un polipeptido de il- 18 humana y un anticuerpo anti- cd para preparar unmedicamento
US9701747B2 (en) 2007-05-21 2017-07-11 Alderbio Holdings Llc Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration
US8404235B2 (en) * 2007-05-21 2013-03-26 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP
US8062864B2 (en) 2007-05-21 2011-11-22 Alderbio Holdings Llc Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies
US8178101B2 (en) 2007-05-21 2012-05-15 Alderbio Holdings Inc. Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia
LT2164514T (lt) 2007-05-21 2017-03-10 Alderbio Holdings Llc Il-6 antikūnai ir jų naudojimas
US8252286B2 (en) 2007-05-21 2012-08-28 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis
US7906117B2 (en) 2007-05-21 2011-03-15 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
MX2010007101A (es) * 2007-12-26 2011-07-01 Biotest Ag Metodos y agentes para mejorar el reconocimiento de celulas de tumor que expresan cd138.
EP2237684A2 (en) 2008-01-08 2010-10-13 Akthelia Pharmaceuticals Agonists for antimicrobial peptide systems
TW201014605A (en) 2008-09-16 2010-04-16 Genentech Inc Methods for treating progressive multiple sclerosis
US8323649B2 (en) 2008-11-25 2012-12-04 Alderbio Holdings Llc Antibodies to IL-6 and use thereof
US8337847B2 (en) 2008-11-25 2012-12-25 Alderbio Holdings Llc Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies
US9452227B2 (en) 2008-11-25 2016-09-27 Alderbio Holdings Llc Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments
US8992920B2 (en) 2008-11-25 2015-03-31 Alderbio Holdings Llc Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis
US9212223B2 (en) 2008-11-25 2015-12-15 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis
US8420089B2 (en) 2008-11-25 2013-04-16 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP
BRPI0918122A8 (pt) * 2008-12-19 2017-01-24 Macrogenics Inc molécula de diabody, diabody, e mólecula dart
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
LT3912643T (lt) 2009-02-13 2023-02-10 Immunomedics Inc. Imunokonjugatai su ląstelės viduje skaldoma jungtimi
US9238878B2 (en) 2009-02-17 2016-01-19 Redwood Bioscience, Inc. Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use
SG175004A1 (en) 2009-04-02 2011-11-28 Roche Glycart Ag Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain fab fragments
WO2010115589A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Roche Glycart Ag Trivalent, bispecific antibodies
TWI529247B (zh) 2009-05-13 2016-04-11 建新公司 抗人類ｃｄ５２免疫球蛋白
RU2607022C2 (ru) 2009-05-13 2017-01-10 Джензим Корпорейшн Способы и композиции для лечения волчанки
PE20120540A1 (es) * 2009-05-27 2012-05-09 Hoffmann La Roche Anticuerpos triespecificos o tetraespecificos
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
WO2010151341A1 (en) * 2009-06-24 2010-12-29 The Feinstein Institute For Medical Research Method for treating chronic lymphocytic leukemia
AU2010266127B2 (en) 2009-07-02 2015-11-05 Musc Foundation For Research Development Methods of stimulating liver regeneration
GB0911566D0 (en) * 2009-07-03 2009-08-12 Immunocore Ltd T cell receptors
RU2573915C2 (ru) 2009-09-16 2016-01-27 Дженентек, Инк. Содержащие суперспираль и/или привязку белковые комплексы и их применение
EP2496259B1 (en) 2009-11-05 2017-02-22 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
WO2011066369A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Antagonists of il-6 to raise albumin and/or lower crp
US9775921B2 (en) 2009-11-24 2017-10-03 Alderbio Holdings Llc Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
NO331080B1 (no) * 2010-01-29 2011-09-26 Nordic Nanovector As Radioimmunkonjugater, farmasøytiske sammensetninger og kit omfattende det samme og anvendelse derav
WO2011100403A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc Cd20 antibodies and uses thereof
EP3620467A1 (en) 2010-03-12 2020-03-11 Debiopharm International SA Cd37-binding molecules and immunoconjugates thereof
AR080793A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos
US9650447B2 (en) 2010-05-14 2017-05-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Complement receptor 2 (CR2) targeting groups
EA201291328A1 (ru) 2010-06-22 2013-10-30 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Колорадо, Э Боди Корпорейт АНТИТЕЛА К ФРАГМЕНТУ C3d КОМПОНЕНТА КОМПЛЕМЕНТА 3
CA2807278A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 F. Hoffmann - La Roche Ag Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment
EP2689787A1 (en) * 2010-09-03 2014-01-29 Stem Centrx, Inc. Identification and enrichment of cell subpopulations
EP2611464B1 (en) 2010-09-03 2018-04-25 AbbVie Stemcentrx LLC Novel modulators and methods of use
US9778264B2 (en) 2010-09-03 2017-10-03 Abbvie Stemcentrx Llc Identification and enrichment of cell subpopulations
DK2643018T3 (da) 2010-11-23 2021-01-18 Vitaeris Inc Anti-il-6-antistoffer til behandling af oral mucositis
EP2655413B1 (en) 2010-12-23 2019-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
AU2012205301B2 (en) 2011-01-14 2017-01-05 Redwood Bioscience, Inc. Aldehyde-tagged immunoglobulin polypeptides and method of use thereof
WO2012101251A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Sanofi Human antibodies to pcsk9 for use in methods of treatment based on particular dosage regimens
CA2824824A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Monovalent antigen binding proteins
RU2607038C2 (ru) 2011-02-28 2017-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антигенсвязывающие белки
WO2012145714A2 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Emergent Product Development Seattle, Llc Prostate-specific membrane antigen binding proteins and related compositions and methods
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
TWI589299B (zh) 2011-10-11 2017-07-01 再生元醫藥公司 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法
JP6486686B2 (ja) 2012-02-10 2019-03-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 単鎖抗体及び他のヘテロ多量体
CA2871882A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof
CN104395339A (zh) 2012-06-27 2015-03-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于选择并产生含有至少两种不同结合实体的定制高度选择性和多特异性靶向实体的方法及其用途
IN2015DN00552A (cs) 2012-07-19 2015-06-26 Redwood Bioscience Inc
US10413620B2 (en) 2012-08-17 2019-09-17 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Light-emitting versions of the monoclonal antibody to C3D (MAB 3D29) for imaging
WO2014028865A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compositions and methods for detecting complement activation
SI2900277T1 (sl) 2012-12-13 2022-05-31 Immunomedics, Inc. Odmerki imunokonjugatov protiteles in SN-38 za boljšo učinkovitost in zmanjšano toksičnost
WO2014124227A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Immunomedics, Inc. Pro-drug form (p2pdox) of the highly potent 2-pyrrolinodoxorubicin conjugated to antibodies for targeted therapy of cancer
ES2784182T3 (es) * 2013-03-12 2020-09-22 Univ Utah Res Found Composiciones y métodos para inducir la apoptosis
AR095199A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Genzyme Corp Anticuerpos anti-cd52
CA2944989A1 (en) * 2013-04-08 2014-10-16 Cytodyn Inc. Felinized antibodies and methods of treating retroviral infections in felines
DK3677591T5 (da) * 2013-04-29 2024-08-26 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-CD38 antistoffer og fusioner til svækket interferon alpha-2b
JP6668232B2 (ja) * 2013-05-30 2020-03-18 チェ，ムヒョン 反復鎖とモノマーの複合体間の交差結合により形成された超複合体およびその使用
EP3055329B1 (en) 2013-10-11 2018-06-13 F. Hoffmann-La Roche AG Multispecific domain exchanged common variable light chain antibodies
US9017678B1 (en) 2014-07-15 2015-04-28 Kymab Limited Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R
EP3204018B1 (en) 2014-10-07 2021-08-25 Immunomedics, Inc. Neoadjuvant use of antibody-drug conjugates
JP6721590B2 (ja) 2014-12-03 2020-07-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 多重特異性抗体
CA2970738A1 (en) * 2015-01-23 2016-07-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-cd74 and anti-cd20 antibodies in patients with relapsed and refractory b-cell non-hodgkin's lymphoma
US11497767B2 (en) 2015-02-18 2022-11-15 Enlivex Therapeutics R&D Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11596652B2 (en) 2015-02-18 2023-03-07 Enlivex Therapeutics R&D Ltd Early apoptotic cells for use in treating sepsis
IL303543A (en) 2015-02-18 2023-08-01 Enlivex Therapeutics Rdo Ltd Combined immunotherapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11304976B2 (en) 2015-02-18 2022-04-19 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11318163B2 (en) 2015-02-18 2022-05-03 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11000548B2 (en) 2015-02-18 2021-05-11 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
JP6803339B2 (ja) 2015-04-21 2020-12-23 エンリヴェックス セラピューティクス リミテッド 治療用のプールされた血液アポトーシス細胞調製物及びそれらの使用
WO2016187514A1 (en) * 2015-05-21 2016-11-24 Actinium Pharmaceueuticals, Inc. Infusion administration of conjugated monoclonal antibodies
AU2016276158B2 (en) * 2015-06-08 2022-06-30 Debiopharm International, S.A. Anti-CD37 immunoconjugate and anti-CD20 antibody combinations
JP6980980B2 (ja) 2015-06-25 2021-12-15 イミューノメディクス、インコーポレイテッドImmunomedics, Inc. 抗ｈｌａ‐ｄｒまたは抗ｔｒｏｐ‐２抗体と微小管阻害剤、ｐａｒｐ阻害剤、ブルトンキナーゼ阻害剤またはホスホイノシチド３‐キナーゼ阻害剤との併用は癌の治療効果を有意に改善する
EP3316885B1 (en) 2015-07-01 2021-06-23 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
KR20180050321A (ko) 2015-08-07 2018-05-14 이미지냅 인코포레이티드 분자를 표적화하기 위한 항원 결합 구조체
CN107922507B (zh) 2015-08-18 2022-04-05 瑞泽恩制药公司 抗pcsk9抑制性抗体用来治疗接受脂蛋白单采的高脂血症患者
WO2017040247A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Immunogen, Inc. Antibodies and assays for detection of cd37
SG10202002577XA (en) 2015-09-21 2020-04-29 Aptevo Res & Development Llc Cd3 binding polypeptides
AU2016354009B2 (en) 2015-11-09 2021-05-20 R.P. Scherer Technologies, Llc Anti-CD22 antibody-maytansine conjugates and methods of use thereof
KR20180110141A (ko) 2016-02-18 2018-10-08 엔리벡스 테라퓨틱스 리미티드 암을 치료하기 위한 면역요법과 사이토카인 조절 요법의 조합
US11208632B2 (en) 2016-04-26 2021-12-28 R.P. Scherer Technologies, Llc Antibody conjugates and methods of making and using the same
WO2018048234A1 (ko) * 2016-09-08 2018-03-15 (재)스크립스코리아항체연구원 clec14a에 특이적으로 결합하는 탈당화 항체 및 그 용도
CN109862919A (zh) * 2016-10-11 2019-06-07 免疫医疗有限公司 抗体-药物缀合物联合免疫介导的治疗剂
US11278629B2 (en) 2016-11-02 2022-03-22 Debiopharm International, S.A. Methods for improving anti-CD37 immunoconjugate therapy
EP3661557A4 (en) * 2017-07-31 2021-04-14 Actinium Pharmaceuticals, Inc. TREATMENTS FOR HEMATOLOGICAL MALIGNOMAS
AU2018316343A1 (en) 2017-08-11 2020-02-13 Genentech, Inc. Anti-CD8 antibodies and uses thereof
WO2020105700A1 (ja) * 2018-11-22 2020-05-28 富士レビオ株式会社 抗体コンジュゲート
CN109395063A (zh) * 2018-12-22 2019-03-01 河南省人民医院 G-csf在治疗itp患者免疫异常中的应用
CN114206442A (zh) 2019-01-31 2022-03-18 赛诺菲生物技术公司 用于治疗幼年特发性关节炎的抗il-6受体抗体
WO2021113450A2 (en) * 2019-12-05 2021-06-10 Imaginab, Inc. Methods of imaging using multiple imaging agents

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1541435A (en) 1975-02-04 1979-02-28 Searle & Co Immunological materials
US4036945A (en) 1976-05-03 1977-07-19 The Massachusetts General Hospital Composition and method for determining the size and location of myocardial infarcts
US4331647A (en) 1980-03-03 1982-05-25 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers
US4699784A (en) 1986-02-25 1987-10-13 Center For Molecular Medicine & Immunology Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate
US5057313A (en) 1986-02-25 1991-10-15 The Center For Molecular Medicine And Immunology Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
US4704692A (en) 1986-09-02 1987-11-03 Ladner Robert C Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5567610A (en) 1986-09-04 1996-10-22 Bioinvent International Ab Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor
US5229275A (en) 1990-04-26 1993-07-20 Akzo N.V. In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ATE196606T1 (de) * 1992-11-13 2000-10-15 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörpern, die gegen ein differenzierung-antigen gerichtet sind, dessen expression auf menschliche b lymphozyt beschränkt ist, für die behandlung von b-zell-lymphoma
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
WO1995009917A1 (en) * 1993-10-07 1995-04-13 The Regents Of The University Of California Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies
US5443953A (en) 1993-12-08 1995-08-22 Immunomedics, Inc. Preparation and use of immunoconjugates
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
WO1996004925A1 (en) 1994-08-12 1996-02-22 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates and humanized antibodies specific for b-cell lymphoma and leukemia cells
US5798554A (en) 1995-02-24 1998-08-25 Consorzio Per La Ricerca Sulla Microelettronica Nel Mezzogiorno MOS-technology power device integrated structure and manufacturing process thereof
CA2249320C (en) 1996-03-20 2008-12-23 Immunomedics, Inc. Glycosylated humanized b-cell specific antibodies
AU717020B2 (en) 1996-05-03 2000-03-16 Immunomedics Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
AU1728800A (en) 1998-11-18 2000-06-05 Genentech Inc. Antibody variants with higher binding affinity compared to parent antibodies
PT1161548E (pt) 1999-04-15 2005-06-30 Crucell Holland Bv Producao de proteinas recombinantes numa celula humana utilizando sequencias codificando a proteina e1 de adenovirus
JP2002544174A (ja) * 1999-05-07 2002-12-24 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｂ細胞表面マーカーに結合するアンタゴニストを用いた自己免疫疾患の治療
ES2331644T3 (es) * 1999-06-09 2010-01-12 Immunomedics, Inc. Inmunoterapia de trastornos autoinmunes usando anticuerpos cuya diana son celulas b.
AU2001272017A1 (en) * 2000-06-20 2002-01-02 Immunomedics Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer and infectious diseases
AU2001268363B2 (en) * 2000-06-20 2006-08-17 Biogen Idec Inc. Treatment of B cell associated diseases
CA2422076A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-21 Idec Pharmaceutical Corporation Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using b cell depleting/immunoregulatory antibody combination
AU2003208415B2 (en) * 2002-02-14 2009-05-28 Immunomedics, Inc. Anti-CD20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use
DE60333732D1 (de) * 2002-03-01 2010-09-23 Immunomedics Inc Internalisierung von anti cd74 monoklonalen antikörpern und deren verwendungen
KR102188537B1 (ko) 2019-08-14 2020-12-08 라인플러스 주식회사 유니캐스트 및 멀티캐스트를 이용한 그룹 통화 방법 및 시스템

Also Published As

Publication number Publication date
CN102133410A (zh) 2011-07-27
EP3031473A1 (en) 2016-06-15
EP2301570A1 (en) 2011-03-30
EP1578440A1 (en) 2005-09-28
EP2301570B1 (en) 2016-01-27
CN1756561A (zh) 2006-04-05
US7534427B2 (en) 2009-05-19
BR0317898A (pt) 2005-12-06
CA2512188C (en) 2013-11-19
AU2009222547B2 (en) 2012-04-26
CA2512188A1 (en) 2004-07-15
PL216208B1 (pl) 2014-03-31
US20040219156A1 (en) 2004-11-04
RU2005124281A (ru) 2006-01-27
AU2003295166B2 (en) 2009-07-16
JP2006513203A (ja) 2006-04-20
AU2003295166A1 (en) 2004-07-22
AU2009222547A1 (en) 2009-10-22
US20090285752A1 (en) 2009-11-19
EP2301570B8 (en) 2017-01-25
IL169313A0 (en) 2007-07-04
RU2335297C2 (ru) 2008-10-10
KR20050100366A (ko) 2005-10-18
WO2004058298A1 (en) 2004-07-15
MXPA05007245A (es) 2005-09-12
US20140147382A1 (en) 2014-05-29
JP2010189413A (ja) 2010-09-02
PL378636A1 (pl) 2006-05-15
JP5085005B2 (ja) 2012-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003295166B2 (en) Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune disease using unconjugated antibodies and conjugated antibodies, antibody combinations and fusion proteins
JP4733635B2 (ja) 抗ｃｄ１９抗体
JP5951850B2 (ja) 改良された抗ｃｄ１９抗体
EP2308898B1 (en) Internalizing anti-CD74 antibodies and methods of use
JP4498746B2 (ja) 抗ｃｄ２０抗体およびその融合タンパク質ならびに使用法