PL216208B1 - Zastosowanie kompozycji leczniczej zawierającej niesprzężone i sprzężone przeciwciała w immunoterapii nowotworów złośliwych i choroby autoimmunizacyjnej - Google Patents

Zastosowanie kompozycji leczniczej zawierającej niesprzężone i sprzężone przeciwciała w immunoterapii nowotworów złośliwych i choroby autoimmunizacyjnej

Info

Publication number
PL216208B1
PL216208B1 PL378636A PL37863603A PL216208B1 PL 216208 B1 PL216208 B1 PL 216208B1 PL 378636 A PL378636 A PL 378636A PL 37863603 A PL37863603 A PL 37863603A PL 216208 B1 PL216208 B1 PL 216208B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
antibody
use according
fragment
conjugated
group
Prior art date
Application number
PL378636A
Other languages
English (en)
Other versions
PL378636A1 (pl
Inventor
David M. Goldenberg
Hans Hansen
Original Assignee
Immunomedics
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Immunomedics filed Critical Immunomedics
Publication of PL378636A1 publication Critical patent/PL378636A1/pl
Publication of PL216208B1 publication Critical patent/PL216208B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1018—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1084—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody the antibody being a hybrid immunoglobulin
    • A61K51/109—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody the antibody being a hybrid immunoglobulin immunoglobulins having two or more different antigen-binding sites or multifunctional antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2812—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2815—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2821—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against ICAM molecules, e.g. CD50, CD54, CD102
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
    • C07K16/2845—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily against integrin beta2-subunit-containing molecules, e.g. CD11, CD18
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2893—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD52

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji leczniczej zawierającej nie sprzężone i sprzężone przeciwciała w immunoterapii nowotworów złośliwych z komórek B i choroby autoimmunizacyjnej. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy immunoterapeutycznego sposobu leczenia nowotworów złośliwych wywodzących się z komórek B, zwłaszcza agresywnych chłoniaków nieziarniczych. Niniejszy wynalazek jest ukierunkowany w szczególności na leczenie i diagnozowanie choroby wywodzącej się z komórek B, choroby wywodzącej się z komórek T lub choroby autoimmunizacyjnej u ssaków przez podawanie ssakom kompozycji leczniczej, przy czym nie dokonuje się poprzedzającego podawania nieznakowanego promieniotwórczo przeciwciała.
Chłoniaki z komórek B wyrażają antygeny powierzchniowe, które okazały się dobrymi celami w terapii z użyciem przeciwciał monoklonalnych (Mab). Przeciwciała, czy to użyte same (przeciwciała nagie), czy w połączeniu z chemioterapią, mogą być sprzęgane z toksynami lub z radionuklidami w celu przeprowadzania radioimmunoterapii (RAIT). Znakowane promieniotwórczo przeciwciało podaje się po (Kaminski, M. S. i in., J. Clin. Oncol. 19: 3918-3928, 2001) lub razem (Press, O. W. i in., New Engl. J. Med. 329: 1219-24, 1993) z przeciwciałem nieznakowanym w celu poprawienia dystrybucji dawki. Większość badaczy stosuje znakowane promieniotwórczo przeciwciało myszy połączone z przeciwciałem nieznakowanym, mysim lub chimerycznym. Znakowanie promieniotwórcze przeciwciała myszy uznano za korzystne z toksykologicznego punktu widzenia ze względu na jego krótszy okres półtrwania w porównaniu z przeciwciałem chimerycznym. Mab o dłuższym okresie półtrwania daje dłuższy czas przebywania promieniotwórczego immunokoniugatu we krwi i w szpiku kostnym i prawdopodobnie w związku z tym powoduje większą toksyczność. Ponieważ przeciwciało jako takie w niewielkim stopniu wywołuje toksyczność, w celu poprawienia dystrybucji dawki przez pozorne wysycenie antygenu na normalnych komórkach i tkankach, w organizmie stosuje się nieznakowane przeciwciała mysie i chimeryczne (cf. Kaminski, patent USA nr 5 595 721; Wiseman i in., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 39; 181-194, 2001).
Użycie monoklonalnych przeciwciał w celowanej radioterapii raka (radioimmunoterapia; RAIT) dało uderzające rezultaty kliniczne w chorobach hematologicznych, takich jak chłoniak nieziarniczy (NHL). Nowe strategie są obecnie badane w celu zminimalizowania toksyczności układowej krążącego radionuklidu i uwrażliwienia guzów na napromieniowanie. Pierwszy cel osiąga się przez adresowanie poprzedzające, a drugi przez łączoną terapię lekami radiouczulającymi, zobacz Govindan, S. V. i in., Current Trends, Pharmaceutical Science and Technology Today 3: 90-98, 2000.
Aktywność przeciwnowotworowa RAIT wynika głównie ze związanej radioaktywności znacznika promieniotwórczego przyłączonego do przeciwciała, który emituje ciągłe, zmniejszające się wykładniczo promieniowanie dawką o małej mocy z heterogennym wydzielaniem dawki. Bliskie wprowadzenia na rynek w celu RAIT w przypadku NHL są cztery produkty oparte na znakowanych promieniotwórczo 131 90 przeciwciałach. Należą do nich 131J-tositumomab (Bexxar™), 90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin™), 90 131 90Y-epratuzumab (hLL2) i 131J-Lym-1. Dla bardziej szczegółowego zapoznania się z tymi produktami zob. Goldenberg, D. M., Critical Reviews In Oncology/Hematology 39: 195-201, 2001 i Goldenberg, D. M., J. Nucl. Med. 43: 693-713, 2002.
Bexxar (Corixa Corp., Seattle, WA) i Zevalin (IDEC- Y2B8); IDEC Pharmaceuticals, San Diego, CA) są mysimi przeciwciałami monoklonalnymi (Mab) ukierunkowanymi na antygen CD20 wyrażony na powierzchni normalnych i zezłośliwionych limfocytów B. Bexxar stosuje się jako mysi Mab IgG2a z dodanym zimnym przeciwciałem mysim, podczas gdy Zevalin ma znakowane przeciwciało mysie i dodany zimny chimeryczny ludzko-mysi rituximab (Rituxan™, IDEC-Genentech). Obydwa produkty służą do dawkowania zimnego przeciwciała dla leczenia poprzedzającego w celu poprawienia celowania w guz, które polega na 1 h infuzji 450 mg nieznakowanego przeciwciała Bexxar i 4-6 h infuzji 450 mg rituximab z Zevalin. Obydwa produkty wykazały wyższe i bardziej długotrwałe odpowiedzi niż nagie przeciwciała, jednak mają one również ograniczającą dawkę toksyczność, przede wszystkim mielotoksyczność. Zevalin został dopuszczony przez Food and Drug Administration (FDA) do leczenia nawrotowego, niskiego stopnia lub nieziarniczego przekształconego chłoniaka z komórek B. Te radioznakowane anty-CD20 Mab muszą być poprzedzone dawkami zimnych przeciwciał w celu umożliwienia właściwej lokalizacji guza. Istotnie, liczba swoistych lokalizacji dla 111ind-Zevalin spada z 78% do 15% wychwytów przy swoistych miejscach guza, gdy zastosowane jest dawkowanie wstępne (Wiseman i in., ibid).
PL 216 208 B1
Epratuzumab (90Y-epratuzumab) jest humanizowanym przeciwciałem IgGi ukierunkowanym na antygen anty-CD22. Antygen jest szybko internalizowany po związaniu przeciwciała. Według doniesień, nagie przeciwciało okazało się skuteczne zarówno w grudkowym, jak i rozproszonym chłoniaku nieziarniczym z komórek B (Leonard, J. P. i in.). Epratuzumab (hLL2, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-CD22) jest aktywną i dobrze tolerowaną terapią w stosunku do opornego na leczenie/nawrotowego rozproszonego chłoniaka nieziarniczego z komórek B (NHL). Blood (Suppl) 96: 578a [abstr. 2482], 2000; Press, O. W. i in., Immunotherapy of Non-Hodgkin's Lymphomas. Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program), str. 221-40, 2001. Nie oczekuje się, by Epratuzumab stanowił źródło ludzkich przeciwciał antyludzkich (HAHA), co czyni go odpowiednim do powtarzalnego daw131 kowania macierzystego przeciwciała myszy, mLL2, znakowanego 131J i okazał się skuteczny w różnych podtypach chłoniaka z komórek B (Linden, O. i in., Clin. Cancer Res. 5: 3287s-3291s, 1999). Po internalizacji, znakowane przeciwciało ulega dehalogenizacji i radionuklid zostaje uwolniony z komórki. Metale promieniotwórcze takie jak itr po internalizacji zostają zatrzymane w komórce (Sharkey, R. M. i in., Cancer Immunol. Immunother. 44: 179-88, 1997). Krótszy fizyczny okres półtrwania 90Y kompensuje do pewnego stopnia dłuższy okres półtrwania epratuzumabu i uzasadnia ich łączenie.
RAIT podaje się zazwyczaj jako pojedynczy wlew. Istnieją jednak teoretyczne zalety podejścia frakcjonowanego, ponieważ frakcjonowanie lepiej rozwiązywałoby problem heterogenności w absorbowanej dawce, jak to przedstawiono w skrócie w O'Donoghue, J. A., Dosimetric Principles of Targeted Radiotherapy, w Radioimmunotherapy of Cancer, A. R. Fritzberg (red.), Marcel Dekker, Inc., str. 1-20, New York, Basel, 2000. Istnieją również dane doświadczalne przemawiające za tym, że odpowiedź terapeutyczna może ulec poprawie przez podzielenie dużej pojedynczej dawki radioznakowanego przeciwciała na szereg mniejszych dawek (Schlom, J. i in., J. Natl. Cancer Inst. 82: 763-71, 1990). Podejścia z dwoma, a także z wieloma wlewami badano klinicznie z użyciem mysich przeciwciał (DeNardo, G. L. i in. Cancer Biother. Radiopharm. 13: 239-54, 1998; Vose, J.M. i in., J. Clin. Oncol. 18: 1316- 23, 2000).
Doniesiono o zróżnicowaniu wewnątrznowotworowym w wyrażaniu antygenu CD22. Stwierdzono, że w świeżych próbkach nowotworu od pięciu pacjentów 52-89% komórek chłoniaka nosi antygen dla anty-CD22 Mab HD6 (Press, O. W. i in. Cancer Res. 49: 4906-12, 1989). Przypuszczalną zaletą RAIT z użyciem źródeł promieniowania β o dalekim zasięgu jest ich zdolność do zabijania antygenowo ujemnych komórek nowotworu w sąsiedztwie komórek docelowych. Przez ocenę ekspresji antygenu komórek nowotworu przed terapią, można badać znaczenie kliniczne tego założenia w ustalaniu warunków RAIT z użyciem anty-CD22 epratuzumabu znakowanego 90Y.
Podjęto badania mające na celu potwierdzenie teoretycznych korzyści z frakcjonowania dawki i opublikowano dane doświadczalne, które je potwierdzają. Celem badań było zbadanie celowości frakcjonowanej RAIT z użyciem znakowanego promieniotwórczo humanizowanego przeciwciała. Okazało się, że po poprzedzającym podaniu 100 mg humanizowanego CD22 Mab, epratuzumabu, znakowanego w celach dozymetrycznych podane następnie raz w tygodniu przez 2-3 tygodnie frakcjonowane dawki epratuzumabu znakowanego w dawkach do 7,5 mCi/m dały w wyniku tolerowaną i skuteczną radioimmunoterapię (Lindan i in., Cancer Biother. Radiopharm. 2002; 17: 490 [skrót 47]. Chociaż przedstawione wyniki kliniczne sugerują, że frakcjonowana terapia radioimmunokoniugatem jest celowa, nie przeprowadzono porównania pod względem bezpieczeństwa i skuteczności z podawaniem pojedynczej wysokiej dawki radioimmunokoniugatu. Ponieważ pierwsza, „dozymetryczna” dawka
111 z 111In zawierała 100 mg przeciwciała, a każde kolejne wstrzyknięcie również zawierało dawkę tego nagiego przeciwciała, nie można było także stwierdzić, czy te dawki zawierające w sumie 300 mg epratuzumabu dawały także efekt dawek poprzedzających, jak to sugerowano w innych cytowanych badaniach dotyczących przeciwciał CD20. Dlatego badania te nie dały odpowiedzi, czy jakiekolwiek podawanie poprzedzające, zwłaszcza przeciwciał CD22, było potrzebne dla takiej radioimmunoterapii, czy nie.
Obecnie stwierdziliśmy, że w niniejszym wynalazku, w przeciwieństwie do innych publikowanych wyników badań i patentu US nr 5 595 721 Kaminskiego, podawanie poprzedzające nie jest stosowane do wysycenia miejsc antygenowych w prawidłowych tkankach i śledzionie, co praktykowano dotychczas. Przedstawiony tu wynalazek pokazuje w sposób oczywisty, że nie ma potrzeby podawania poprzedzającego wysokich dawek przeciwciała, co wykonywano dotychczas.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji leczniczej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalne podłoże i sprzężone przeciwciało lub jego fragment do wytwarzania leku do stosowania
PL 216 208 B1 w leczeniu choroby u ssaka, w którym kompozycja lecznicza jest przeznaczona do stosowania ssakowi jednocześnie lub kolejno względem niesprzężonego przeciwciała lub jego fragmentu i w którym sprzężone przeciwciało lub jego fragment jest kierowane przeciwko CD74, a niesprzężone przeciwciało lub jego fragment jest kierowane przeciwko CD74 lub CD20, przy czym przeciwciało lub jego fragment jest sprzężone ze środkiem leczniczym wybranym z grupy, w której skład wchodzą lek, toksyna, immunomodulator, chelator, związki boru, czynnik fotoaktywny i radionuklid i gdzie sprzężone lub niesprzężone przeciwciało, białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment jest kierowane przeciwko antygenowi wybranemu z grupy, w której skład wchodzą CD3, CD4, CD5, CD8, CD11c, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, MUCI, tenascyna, Ia, HMI.24, HLA-DR i antygen związany z guzem.
Korzystnie, gdy niesprzężone przeciwciało lub fragment dodawane jest ze sprzężonym przeciwciałem lub jego fragmentem, jako leczenie podtrzymujące do zapobiegania ucieczce proliferującego guza lub dotkniętych chorobą autoimmunizacyjną komórek.
Korzystnie, gdy niesprzężone przeciwciało lub jego fragment jest skierowany przeciwko CD20, a sprzężone przeciwciało lub jego fragment jest kierowane przeciwko CD74.
Korzystnie, gdy ssak jest wybrany z grupy obejmującej człowieka i zwierze domowe lub do towarzystwa.
Korzystnie, gdy sprzężone i niesprzężone przeciwciało lub jego fragment jest ludzkie, mysie, chimeryczne, prymatyzowane lub humanizowane.
Korzystnie, gdy przeciwciało lub jego fragment jest sprzężone ze środkiem leczniczym wybranym z grupy, w której skład wchodzą lek, toksyna, immunomodulator, chelator, związki boru, czynnik fotoaktywny i radionuklid.
Korzystnie, gdy ponadto stosuje się u ssaka jednocześnie lub kolejno kompozycję leczniczą zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i przeciwciało, białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment, w którym przeciwciało, białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment jest sprzężony z co najmniej jednym środkiem leczniczym.
Korzystnie, gdy niesprzężone przeciwciało, białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment ewentualnie dodawane jest ze sprzężonym przeciwciałem, białkiem fuzyjnym przeciwciała lub jego fragmentem jako leczenie podtrzymujące do zapobiegania ucieczce proliferującego guza lub innych komórek dotkniętych chorobą. Korzystnie, gdy sprzężone lub niesprzężone przeciwciało, białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment jest kierowane przeciwko antygenowi wybranemu z grupy, w której skład wchodzą CD3, CD4, CD5, CD8, CD11c, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, MUCl, tenascyna, la, HMI.24, HLA-DR i antygen związany z guzem.
Korzystnie, gdy antygen związany z guzem stanowi antygen naczyniowy śródbłonkowy.
Korzystnie, gdy ssak jest wybrany z grupy, w której skład wchodzą człowiek i zwierzę domowe lub do towarzystwa.
Korzystnie, gdy sprzężone lub niesprzężone przeciwciało, białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment jest ludzkie, mysie, chimeryczne, prymatyzowane lub humanizowane.
Korzystnie, gdy przeciwciało, białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment jest sprzężone ze środkiem leczniczym wybranym z grupy, w której skład wchodzą lek, toksyna, immunomodulator, chelator, związki boru, czynnik fotoaktywny i radionuklid.
Korzystnie, gdy obejmuje dodatkowo podanie ssakowi jednocześnie lub kolejno kompozycji leczniczej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment, która zawiera co najmniej dwa przeciwciała lub ich fragmenty.
Korzystnie, gdy z białkiem fuzyjnym przeciwciała lub jego fragmentem ewentualnie dodawane jest niesprzężone przeciwciało jako leczenie podtrzymujące do zapobiegania ucieczce proliferującego guza lub innych komórek dotkniętych chorobą.
Korzystnie, gdy omawiane sprzężone lub niesprzężone przeciwciało jest kierowane przeciwko antygenowi wybrany z grupy, w której skład wchodzą CD3, CD4, CD5, CD8, CD11c, CD14, CD15, SD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, MUCl, tenascyna, la, HMI.24, HLA-DR i antygen związany z guzem.
Korzystnie, gdy antygen związany z guzem stanowi antygen naczyniowy śródbłonkowy.
Korzystnie, gdy ssak jest wybrany z grupy, w której skład wchodzą człowiek i zwierzę domowe lub do towarzystwa.
PL 216 208 B1
Korzystnie, gdy sprzężone lub niesprzężone przeciwciało jest ludzkie, mysie, chimeryczne, prymatyzowane lub humanizowane.
Korzystnie, gdy przeciwciało jest sprzężone ze środkiem leczniczym wybranym z grupy, którą stanowią lek, toksyna, immunomodulator, chelator, związki boru, czynnik fotoaktywny i radionuklid.
Korzystnie, gdy lek posiada właściwość farmaceutyczną wybraną z grupy obejmującej środki antymitotyczne, alkilujące, antymetaboliczne, antyangiogenne, apoptotyczne, alkaloidy i antybiotyczne i ich połączenia.
Korzystnie, gdy omawiany lek jest wybrany z grupy, którą stanowią iperyty azotowe, pochodne etylenoiminy, alkilosulfoniany, nitrozomoczniki, triazeny, analogi kwasu foliowego, antracykliny, taksany, inhibitory COX-2, analogi pirymidyny, analogi puryny, antybiotyki, enzymy, epipodofilotoksyny, kompleksy koordynacyjne platyny, alkaloidy vinca, podstawione moczniki, pochodne metylohydrazyny, supresanty adrenokortykoidalne, antagoniści, endostatyna, taksole, kamptotecyny, doksorubicyny i ich analogi oraz ich połączenia.
Korzystnie, gdy lek jest wybrany z grupy, którą stanowią cyklofosfamid, etopozyd, winkrystyna, prokarbazyna, prednison, karmustyna, doksorubicyna, metotreksat, bleomycyna, deksametazon, maślan fenylu, briostatyna-1 i leukoworyna.
Korzystnie, gdy toksyna jest wybrana z grupy, którą stanowią rycyna, abryna, alfatoksyna, saporyna, rybonukleaza (RNaza), DNaza I, enterotoksyna A Staphyloccus, białko przeciwwirusowe Phytolacca, gelonina, toksyna dyfterynowa, egzotoksyna Pseudomonas i endotoksyna Pseudomonas.
Korzystnie, gdy immunomodulator jest wybrany z grupy, którą stanowią cytokina, czynnik wzrostu komórki pnia, limfotoksyna, czynnik krwiotwórczy, czynnik stymulujący powstawanie kolonii (CSF), interferon (IFN), erytropoetyna, trombopoetyna i ich połączenie.
Korzystnie, gdy immunomodulator stanowi zasadniczo IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, G-CSF, GM-CSF, interferon γ-, α-, β-, lub γ-, TNF α- i „czynnik S1”.
Korzystnie, gdy chelator jest wybrany z grupy, którą stanowią DTPA, DOTA, TETA, NOTA i odpowiedni peptyd, z którym może być sprzężony wykrywalny znacznik lub środek cytotoksyczny.
Korzystnie, gdy wykrywalnym znacznikiem jest cząsteczka fluorescencyjna, a środkiem cytotoksycznym jest metal ciężki lub radionuklid.
Korzystnie, gdy limfotoksyna jest wybrana z grupy, którą stanowią czynnik nekrozy nowotworu, czynniki krwiotwórcze, czynnik stymulujący powstawanie kolonii, interferon, czynnik wzrostu komórki pnia.
Korzystnie, gdy omawianym środkiem fotoaktywnym jest chromogen lub barwnik.
Korzystnie, gdy:
(A) radionuklid ulega zasadniczemu rozpadowi przez emisję cząstek beta i jest wybrany z grupy którą stanowią P-32, P-33, Sc-47, Fe-59, Cu-64, Cu-67, Se-75, As-77, Sr-89, Y-90, Mo-99, Rh-105, Pd-109, Ag-111, 1-125, 1-131, Pr-142, Pr-143, Pm-149, Sm-153, Tb-161, Ho-166, Er-169, Lu-177, Re-186, Re-188, Re-189, Ir-194, Au-198, Au-199, Pb-211, Pb-212 i Bi-213;
(B) radionuklid ulega zasadniczemu rozpadowi przez emisję cząstek Augera i jest wybrany z grupy, którą stanowią Co-58, Ga-67, Br-80mi, Tc-99m, Rh-103m, Pt-109, In-111, Sb-119, 1-125, Ho161, Os-189m i Ir-192; lub (C) omawiany radionuklid ulega zasadniczemu rozpadowi przez emisję cząstek alfa i jest wybrany z grupy, którą stanowią Ac-225, Dy-152, At-211, Bi-212, Ra-223, Rn-219, Po-215, Bi-211, Ac225, Fr-221, At-217, Bi-213 i Fm-255.
Korzystnie, gdy środek leczniczy jest stosowany w terapii fotodynamicznej i procesach wychwytu neutronów.
Korzystnie, gdy w terapii fotodynamicznej stosuje się kompleksy metali, a kompleksy metali są wybrane z grupy, którą stanowią cynk, glin, gal, lutet i pallad.
Korzystnie, gdy w procesach wychwytu neutronów stosuje się radionuklid wybrany z grupy, którą stanowią B-10, Gd-157 i U-235.
Korzystnie, gdy chorobą jest choroba związana z komórkami B, choroba związana z komórkami T lub choroba autoimmunizacyjna.
Korzystnie, gdy chorobą związaną z komórkami B jest bezbolesna postać chłoniaka z komórek B, agresywna postać chłoniaka z komórek B, przewlekła białaczka limfocytowa, ostra białaczka limfocytowa, makroglobulinemia Waldenstroma lub szpiczak mnogi.
Korzystnie, gdy chorobą związaną z komórkami B jest choroba ludzka lub zwierzęca.
Korzystnie, gdy chłoniak komórek B stanowi chłoniak nieziarniczy.
PL 216 208 B1
Korzystnie, gdy chorobą związaną z komórkami T jest ludzka lub zwierzęca białaczka z komórek T lub ziarniniak grzybiasty.
Korzystnie, gdy choroba autoimmunizacyjna jest wybrana z grupy, którą stanowią ostra idiopatyczna plamica małopłytkowa, przewlekła idiopatyczna plamica małopłytkowa, zapalenie skórnomięśniowe, pląsawica Sydenhama, miastenia, rumień liszajowaty układowy, zapalenie nerek w rumieniu liszajowatym układowym, choroba reumatyczna, zespoły wielogruczołowe, pemfigoid pęcherzowy, cukrzyca, choroba Henocha-Schonleina, postreptokokowe zapalenie nerek, rumień guzowaty, zapalenie tętnicy Takayasu, choroba Addisona, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, sarkoidoza, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, rumień wielopostaciowy, nefropatia IgA, guzkowate zapalenie tętnic, zesztywnienie kręgosłupa, zespół Goodpasture'a, zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczyń, zespół Sjogrena, pierwotna żółciowa marskość wątroby, wole Hashimoto, nadczynność tarczycy, twardzina skóry, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe/skórnomięśniowe, zapalenie wielochrząstkowe, pamphigus vulgaris, ziarniniakowatość Wegenera, nefropatia błonowa, stwardnienie zanikowe boczne, wiąd rdzenia, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej/ból wielomięśniowy, niedokrwistość złośliwa, szybko postępujące zapalenie kłębuszków nerkowych, łuszczyca i włókniejące zapalenie pęcherzyków płucnych.
Korzystnie, gdy udział kierunkowanego antygenu na tkankę dotkniętą chorobą przewyższa ten na tkance niezmienionej w stosunku większym od 1,6:1.
Korzystnie, gdy udział kierunkowanego antygenu na tkankę dotkniętą choroba przewyższa ten na tkance niezmienionej w stosunku większym od 5:1.
Korzystnie, gdy sprzężone lub niesprzężone przeciwciała lub ich fragmenty są wybrane z grupy, którą stanowią nienaruszone IgG, F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, scFvs, diciała, triciała lub tetraciała.
Korzystnie, gdy niesprzężonym przeciwciałem jest humanizowane przeciwciało A20 (hA20).
Korzystnie, gdy sprzężone przeciwciało jest podawane pozajelitowo przy dawkowaniu 20-600 miligramów białka w dawce.
Korzystnie, gdy sprzężone przeciwciało jest podawane pozajelitowe przy dawkowaniu 20-150 miligramów białka w dawce.
Korzystnie, gdy sprzężone przeciwciało jest podawane pozajelitowe przy dawkowaniu 20-100 miligramów białka w dawce.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji leczniczej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalne podłoże i sprzężone przeciwciało lub jego fragment w leczeniu choroby u ssaka i w którym kompozycja lecznicza jest przeznaczona do stosowania ssakowi jednocześnie lub kolejno względem niesprzężonego przeciwciała lub jego fragmentu i w którym sprzężone przeciwciało lub jego fragment jest kierowane przeciwko CD74, a niesprzężone przeciwciało lub jego fragment jest kierowane przeciwko CD74 lub CD20.
Zgodnie z powyższym, celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie metod leczenia choroby u ssaków przez podanie kompozycji leczniczej, w których nie przeprowadza się poprzedzającego podawania nieznakowanego promieniotwórczo przeciwciała, fragmentu lub białka fuzyjnego.
Celem niniejszego wynalazku jest również spowodowanie, że powyższe metody są nie tylko proste i łatwe do stosowania, lecz są same skuteczne leczniczo i mają podobne wielkości odpowiedzi bez większej dawki nagiego przeciwciała oddziałującego na nowotwór.
Ponadto, celem wynalazku jest dostarczenie metod wykazujących skuteczniejszą odpowiedź w leczeniu agresywnego chłoniaka nieziarniczego, w odróżnieniu od tego, co znane jest z dotychczasowego stan wiedzy i które to metody były skuteczne jedynie w łagodnych postaciach chłoniaka.
W zalecanym rozwiązaniu niniejszy wynalazek jest ukierunkowany na metodę leczenia takich chorób jak nowotwory złośliwe wywodzące się z komórek B. Jest on ponadto użyteczny również w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych, a także nowotworów złośliwych wywodzących się z komórek T.
W innym zalecanym rozwiązaniu sprzężone i niesprzężone przeciwciała, fragmenty i białka fuzyjne według niniejszego wynalazku mogą być nacelowane na antygen wybrany z grupy, w której skład wchodzą CD3, CD4, CD5, CD8, CD11c, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, la, HMI.24, HLA-DR, tenascin, MUCl i antygeny związane z nowotworem z komórki B, włącznie z antygenami nabłonka naczyniowego, takimi jak czynnik wzrostu nabłonka naczyniowego (VEGF) i czynnik wzrostu łożyska (PlGF). W związanej żyle sprzężone i/lub niesprzężone przeciwciała, fragmenty lub białka fuzyjne według niniejszego wynalazku mogą być takie same lub różne. Dodatkowo, przeciwciała te mogą być ludzkie, mysie, chimeryczne, prymatyzowane lub humanizowane pochodzące od zwierząt innych niż ludzie.
PL 216 208 B1
Przeciwciała te, fragmenty lub białka fuzyjne mogą ponadto być wybrane z grupy, w której skład wchodzą nienaruszone IgG, F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, scFvs, ciała podwójne, ciała potrójne lub ciała poczwórne i mogą być sprzężone z co najmniej jednym środkiem leczniczym.
Według innego aspektu niniejszego wynalazku przedstawiona jest metoda jak opisana powyżej, w której ssaki będące podmiotami, takie jak ludzie i zwierzęta domowe lub do towarzystwa, traktuje się jednym lub większą liczbą przeciwciał, które są sprzężone z jednym lub większą liczbą środków leczniczych wybranych z grupy, w której skład wchodzą lek, toksyna, immunomodulator, chelator, związki boru, środki fotodynamiczne i radionuklidy.
W jeszcze innym zalecanym rozwiązaniu kompozycja lecznicza zawiera białko fuzyjne omawianego połączenia przeciwciał lub przeciwciał z immunomodulatorami. Zespolone przeciwciała mogą obejmować przeciwciała przeciw różnym antygenom, a także przeciwciała przeciw różnym epitopom tych samych antygenów.
Niniejszy wynalazek uwzględnia wspomnianą wyżej metodę, W której sprzężonym i niesprzężonym przeciwciałem jest monoklonalny anty-CD22 który jest podawany pozajelitowe ssakowi przy korzystnym dawkowaniu 20-600 miligramów białka na dawkę, korzystniej 20-150 miligramów białka na dawkę, a najkorzystniej 20-100 miligramów białka na dawkę. Dodatkowo, ssak może otrzymać przeciwciało anty-CD22 jako powtarzane dawki pozajelitowe korzystnie 20-150 miligramów białka na dawkę, a korzystniej 20-100 mg białka na dawkę. Należy zauważyć, że takie dawki podaje się jako rzeczywiste dawki lecznicze, bez potrzeby jakiegokolwiek podawania poprzedzającego, czy to dla poprawienia celowania, czy w celach dozymetrycznych, co stosowali wcześniej na przykład Juweid i in.,
Clin. Cancer Res. 5: 3292s-3303s, 1999 (gdzie była wymagana wcześniejsza dawka 50 mg Mab 111
CD22 sprzężonego z 111In lub innym izotopem diagnostycznym). W badaniach tych nie podjęto prób oceny bezpośredniej skuteczności leczniczego radioimmunokoniugatu z różnymi białkowymi dawkami przeciwciała, bez reżimu wcześniejszego dawkowania.
W innym zalecanym rozwiązaniu metoda leczenia choroby u ssaka obejmuje podawanie ssakowi kompozycji leczniczej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i koniugat wieloswoistego, multiwalentnego przeciwciała, fragmentu lub białka fuzyjnego wiążący się z co najmniej jednym antygenem docelowym i środek leczniczy, przy czym nie przeprowadza się poprzedzającego podawania nieznakowanego promieniotwórczo przeciwciała.
W jeszcze innym zalecanym rozwiązaniu, metoda leczenia choroby u ssaków obejmuje:
(a) podanie ssakowi kompozycji, która zawiera wieloswoiste, multiwalentne przeciwciało, fragment lub białko fuzyjne wiążące się z co najmniej jednym antygenem docelowym;
(b) ewentualnie środek usuwający, umożliwiający usunięcie przez kompozycję z układu krążenia nieumiejscowionych przeciwciał; oraz (c) podanie ssakowi skutecznej farmaceutycznie ilości koniugatu leczniczego, który wiąże się z wieloswoistym, multiwalentnym przeciwciałem, fragmentem lub białkiem fuzyjnym, przy czym nie przeprowadza się poprzedzającego podawania nieznakowanego promieniotwórczo przeciwciała.
Inne cele, cechy i zalety niniejszego wynalazku staną się oczywiste na podstawie poniższego opisu szczegółowego I załączonych zastrzeżeń.
Poniżej przedstawiono szczegółowy opis zalecanych rozwiązań.
W poniższym opisie stosuje się szereg określeń i dla ułatwienia zrozumienia niniejszego wynalazku podaje się następujące definicje.
Chłoniak nieziarniczy (NHL) odnosi się do rodziny chorób chłoniakowych atakujących węzły chłonne, śledzionę, inne narządy i często szpik kostny. Istnieje co najmniej 30 różnych rodzajów NHL. Dwoma często spotykanymi rodzajami są chłoniaki grudkowe (niskiego stopnia lub łagodne) oraz agresywne, rozsiane wielkokomórkowe (pośredniego lub wysokiego stopnia).
Przeciwciało w znaczeniu tu użytym odnosi się do pełnej długości (tzn. występujących w warunkach naturalnych lub utworzonych w procesach rekombinacyjnych fragmentu genu zwykłej immunoglobuliny) cząsteczki immunoglobuliny (np. przeciwciała IgG) lub immunologicznie aktywnej (tzn. swoiście wiążącej) części cząsteczki immunoglobuliny, takiej jak fragment przeciwciała.
Fragment przeciwciała jest częścią przeciwciała taką jak F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, Fv, sFv i tym podobne. Niezależnie od budowy, fragment przeciwciała wiąże ten sam antygen, który jest rozpoznawany przez nienaruszone przeciwciało. Na przykład, fragment monoklonalnego przeciwciała antyCD22 wiąże epitop CD22. Określenie „fragment przeciwciała” obejmuje również każde syntetyczne lub otrzymane na drodze inżynierii genetycznej białko, które działa jak przeciwciało przez wiązanie się ze
PL 216 208 B1 swoistym antygenem z utworzeniem kompleksu. Fragmenty przeciwciał obejmują na przykład izolowane fragmenty składające się z regionów zmiennych, takie jak fragmenty „Fv” składające się z regionów zmiennych ciężkich i lekkich łańcuchów, rekombinanty cząsteczek polipeptydów o pojedynczym łańcuchu w których lekkie i ciężkie zmienne regiony są połączone przez łącznik peptydowy („białka scFv”) i minimalne jednostki rozpoznawania składające się z reszt aminokwasowych które imitują region hiperzmienny.
Nagim lub zimnym przeciwciałem jest ogólnie całe przeciwciało, które nie jest sprzężone (jest niesprzężone) ze środkiem leczniczym. Jest tak, ponieważ część Fc cząsteczki przeciwciała odpowiada za funkcje efektorowe, takie jak wiązanie dopełniacza i ADCC (zależna od przeciwciała cytotoksyczność komórki), uruchamiające mechanizm, który może prowadzić do lizy komórki. Możliwe jest jednak, że część Fc nie jest konieczna dla działania leczniczego, przy dających o sobie znać innych mechanizmach, takich jak apoptoza. Nagimi przeciwciałami są także przeciwciała nieznakowane promieniotwórczo, do których należą przeciwciała zarówno poliklonalne jak monoklonalne, a także niektóre przeciwciała rekombinacyjne, takie jak przeciwciała prymatyzowane pochodzące od zwierząt nie będących ludźmi, chimeryczne, humanizowane lub ludzkie.
Przeciwciało chimeryczne jest białkiem rekombinacyjnym zawierającym domeny zmienne, w tym regiony decydujące o komplementarności (CDR), przeciwciała pochodzącego od jednego gatunku, korzystnie przeciwciała gryzonia, podczas gdy domeny stałe cząsteczki przeciwciała pochodzą z domen przeciwciała ludzkiego. Dla zastosowań w weterynarii domeny stałe cząsteczki przeciwciała chimerycznego mogą pochodzić z przeciwciał innych gatunków, takich jak psy i koty.
Przeciwciało humanizowane jest białkiem rekombinacyjnym, w którym CDR z przeciwciała pochodzącego od jednego gatunku, np. przeciwciała gryzonia, jest przeniesione z ciężkich i lekkich zmiennych łańcuchów przeciwciała gryzonia do ciężkich i lekkich zmiennych domen ludzkich. Domena stała cząsteczki przeciwciała pochodzi z cząsteczki przeciwciała ludzkiego.
Przeciwciało ludzkie jest przeciwciałem otrzymanym z transgenicznych myszy, które zostały „poddane zabiegom inżynieryjnym” w celu wytworzenia swoistych przeciwciał ludzkich w odpowiedzi na prowokację antygenową. W tej technice składniki miejsca ciężkiego i lekkiego ludzkiego łańcucha zostają wprowadzone do szczepów myszy pochodzących z linii embrionalnych komórek macierzystych zawierających docelowe przerwy miejsc endogennego łańcucha ciężkiego i łańcucha lekkiego. Transgeniczna mysz może syntetyzować ludzkie przeciwciała swoiste dla ludzkich antygenów, a myszy mogą zostać użyte do wytwarzania hybrydom wydzielających ludzkie przeciwciała. Metody otrzymywania ludzkich przeciwciał z transgenicznych myszy zostały opisane przez Green i in., Nature Genet. 7: 13 (1994), Lonberg i in., Nature 368: 856 (1994) i Taylor i in., Int. Immun. 6: 579 (1994). W pełni ludzkie przeciwciało może być również skonstruowane metodami transfekcji genetycznej lub chromosomowej, a także techniką phage-display, z których wszystkie są znane specjalistom, zobacz na przykład McCafferty i in., Nature 348: 552-553 (1990) o wytwarzaniu ludzkich przeciwciał i ich fragmentów in vitro z repertuaru genów o zmiennych domenach immunoglobuliny od nieimmunizowanych dawców. W omawianej technice, geny o zmiennej domenie przeciwciała wklonowuje się do genu większego lub mniejszego białka powłokowego bakteriofagu nitkowatego i prezentuje jako fragmenty funkcjonalne przeciwciała na powierzchni cząstki faga. Ponieważ cząstka nitkowata zawiera pojedynczą nić kopii DNA genomu fagu, selekcja oparta na właściwościach funkcjonalnych przeciwciała daje również w wyniku selekcję genu kodującego przeciwciało wykazującego te właściwości. W ten sposób fag odtwarza niektóre z właściwości komórki B. Phage display można przeprowadzać na różne sposoby, na temat ich przeglądu zobacz np. Johnson and Chiswell, Current Opinion In Structural Biology 3: 5564-571 (1993).
Przeciwciała ludzkie mogą być również generowane przez komórki B aktywowane in vitro, zobacz patenty USA nr 5 567 610 i nr 5 229 275, które są włączone w całości przez odnośnik.
Środek leczniczy jest cząsteczką lub atomem, które są podawane oddzielnie, jednocześnie lub kolejno z ugrupowaniem przeciwciała lub sprzężonymi z ugrupowaniem przeciwciała, tzn. przeciwciałem lub fragmentem przeciwciała lub podfragmentem i użytecznymi w leczeniu choroby. Przykłady środków leczniczych obejmują przeciwciała, fragmenty przeciwciała, leki, toksyny, nukleazy, hormony, immunomodulatory, chelatory, związki boru, czynniki fotoaktywne lub barwniki i izotopy promieniotwórcze.
Immunomodulator jest środkiem leczniczym, takim jak zdefiniowany w niniejszym wynalazku, który gdy jest obecny zmienia, tłumi lub stymuluje układ odpornościowy organizmu. Immunomodulator
PL 216 208 B1 użyteczny w niniejszym wynalazku zwykle stymuluje odporne komórki, takie jak makrofagi, limfocyty B i/lub komórki T, do proliferacji lub aktywacji w kaskadzie odpowiedzi immunologicznej.
Immunokoniugat jest koniugatem przeciwciała jako komponentu ze środkiem leczniczym lub diagnostycznym. Środek diagnostyczny może obejmować znacznik radioaktywny lub nie radioaktywny, środek kontrastujący (taki jak stosowany przy obrazowaniu w rezonansie magnetycznym, w tomografii komputerowej lub badaniu ultradźwiękami), a znacznikiem radioaktywnym może być izotop emitujący promieniowanie gamma, beta, alfa, elektrony Augerowskie lub pozytrony).
Wektor ekspresyjny jest cząsteczką DNA zawierającą gen, który jest wyrażony w komórce gospodarzu. Zwykle ekspresja genu znajduje się pod kontrolą pewnych elementów regulacyjnych, w tym promotorów konstytutywnych lub indukowalnych, elementów regulacyjnych swoistych dla tkanki i wzmacniaczy. Gen taki określa się jako „połączony operacyjnie” z elementami regulacyjnymi.
Rekombinującym gospodarzem może być każda komórka prokariotyczna lub eukariotyczna, która zawiera wektor klonujący lub wektor ekspresji. Określenie to obejmuje również te komórki prokariotyczne lub eukariotyczne, a także transgeniczne zwierzę, które w wyniku zabiegów inżynierii genetycznej zawierają klonowany gen (geny) w chromosomie lub genomie komórki-gospodarza lub komórkach komórek-gospodarzy. Do odpowiednich komórek-gospodarzy ssaków należą komórki szpiczaka, takie jak komórki SP2/0 i komórki NSO, a także komórki jajnika chomika chińskiego (CHO), hybrydomalne linie komórkowe i inne komórki-gospodarze ssaków użyteczne do wyrażania przeciwciał. Szczególnie przydatna do wyrażania mAbs i innych białek fuzyjnych jest ludzka linia komórkowa, PER.C6 zastrzeżona w WO nr 0 063 403 A2, która wytwarza 2 do 200 razy więcej białka rekombinacyjnego w porównaniu z konwencjonalnymi liniami komórkowymi ssaków, takimi jak linie komórkowe CHO, COS, Vero, Hela, BHK i SP-2. Do wytwarzania w pełni ludzkich przeciwciał szczególnie przydatne są specjalne zwierzęta transgeniczne z modyfikowanym układem odpornościowym.
W znaczeniu tu użytym, określenie białko fuzyjne przeciwciała jest wytwarzaną rekombinacyjnie wiążącą antygen cząsteczką, w której są połączone dwa lub więcej takie same lub różne segmenty przeciwciał o pojedynczym łańcuchu lub fragmentów przeciwciał o tych samych lub różnych swoistościach. Walentność białka fuzyjnego wskazuje, ile białko fuzyjne ma ramion lub miejsc wiążących pojedynczy antygen lub epitop; tzn. jest jednowalentne, dwuwalentne, trójwalentne lub multiwalentne. Multiwalentność białka fuzyjnego przeciwciała oznacza, że przy wiązaniu antygenu może ono wykorzystać wiele wzajemnych oddziaływań, zwiększając w ten sposób powinowactwo do wiązania z antygenem. Swoistość wskazuje, ile antygenów lub epitopów może wiązać białko fuzyjne przeciwciała; tzn. jest jednoswoiste, dwuswoiste, trójswoiste, wieloswoiste. Zgodnie z tymi definicjami naturalne przeciwciało, np. IgG, jest dwuwalentne, ponieważ ma dwa ramiona wiążące, lecz jest jednoswoiste, ponieważ wiąże jeden epitop. Jednoswoiste, multiwalentne białka fuzyjne mają więcej niż jedno miejsce wiążące dla epitopu, lecz wiążą jedynie jeden epitop, na przykład ciało podwójne z dwoma miejscami wiążącymi reaktywnymi wobec tego samego antygenu. Białko fuzyjne może zawierać jako komponent pojedyncze przeciwciało, multiwalentną lub wieloswoistą kombinację różnych przeciwciał lub wiele kopii takiego samego przeciwciała. Białko fuzyjne może dodatkowo zawierać przeciwciało lub fragment przeciwciała i czynnik leczniczy. Do przykładów czynników leczniczych odpowiednich dla takich białek fuzyjnych należą immunomodulatory („biało fuzyjne przeciwciało-immunomodulator”) i toksyny („białko fuzyjne przeciwciało-toksyna”). Jedna z korzystnych toksyn obejmuje rybonukleazę (RNnaza), korzystnie RNazę rekombinacyjną.
Przeciwciało wieloswoiste jest przeciwciałem, które może wiązać się jednocześnie z co najmniej dwoma celami o różnych strukturach, np. dwoma różnymi antygenami, dwoma różnymi epitopami na tym samym antygenie lub haptenem i/lub antygenem lub epitopem. Jedna swoistość byłaby ukierunkowana na komórkę B, komórkę T, antygen lub epitop komórki szpiku, osocza i sutka. Inna swoistość mogłaby być ukierunkowana na inny antygen komórki tego samego rodzaju, na przykład CD3, CD4, CD5, CD8, CD11c, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, Ia, HMI.24, HLA-DR, tenascyna, MUCl i antygen guza związanego z komórką B, w tym antygeny śródbłonka naczyniowego, takie jak VEGF i PIGF. Wieloswoiste, multiwalentne przeciwciała są konstruktami, które mają więcej niż jedno miejsce wiążące, a miejsca wiążące mają różne swoistości. Przykładem jest ciało podwójne, w którym jedno miejsce wiążące reaguje z jednym antygenem, a drugie z innym antygenem.
Przeciwciało dwuswoiste jest przeciwciałem, które może wiązać się jednocześnie z dwoma celami o różnych strukturach. Przeciwciała dwuswoiste (bsAb) i fragmenty przeciwciał dwuswoistych (bsFab) mają co najmniej jedno ramię, które wiąże w sposób swoisty na przykład komórkę B, komór10
PL 216 208 B1 kę T, antygen lub epitop komórki szpiku, osocza i sutka i co najmniej jedno inne ramię, które wiąże się swoiście z koniugatem docelowym niosącym środek leczniczy lub diagnostyczny. Przy zastosowaniu inżynierii molekularnej można wytwarzać wiele różnych dwuswoistych białek fuzyjnych. W jednej z postaci dwuswoiste białko fuzyjne jest jednowalentne i składa się na przykład z scFv z jednym miejscem wiązania dla jednego antygenu i fragmentu Fab z jednym miejscem wiązania dla drugiego antygenu. W innej postaci dwuswoiste białko fuzyjne jest dwuwalentne i składa się na przykład z IgG z miejscem wiązania dla jednego antygenu i dwóch scFv z dwoma miejscami wiązania dla drugiego antygenu.
Przeciwciała kaninizowane lub felinizowane są białkami rekombinacyjnymi, w których pochodzące od gryzonia (lub innego gatunku) decydujące o komplementarności regiony monoklonalnego przeciwciała zostały przeniesione ze zmiennych ciężkich i lekkich łańcuchów immunoglobuliny gryzonia (lub innego gatunku) do zmiennych domen immunoglobuliny, odpowiednio psa lub kota.
Prymatyzowane przeciwciała zwierząt innych niż ludzie są białkami rekombinacyjnymi, w których pochodzące od nie będącego człowiekiem ssaka z rzędu naczelnych (np. małpy) decydujące o komplementarności regiony monoklonalnego przeciwciała zostały przeniesione ze zmiennych ciężkich i lekkich łańcuchów immunoglobuliny gryzonia (lub innego gatunku) do zmiennych domen immunoglobuliny nie będącego człowiekiem ssaka z rzędu naczelnych.
Do zwierząt domowych należą duże zwierzęta, takie jak konie, bydło, owce, kozy, lamy, alpaki i świnie, a także zwierzęta dla towarzystwa. W zalecanym rozwiązaniu zwierzęciem domowym jest koń.
Do zwierząt do towarzystwa należą zwierzęta trzymane w domu. Są to przede wszystkim psy i koty, chociaż należą tu również małe gryzonie, takie jak świnki morskie, chomiki, szczury i fretki, podobnie jak nie będące ludźmi ssaki z rzędu naczelnych, takie jak małpy. W zalecanym rozwiązaniu zwierzęciem do towarzystwa jest pies lub kot.
Określenie „czynnik usuwający” odnosi się do przeciwciała, które wiąże miejsca wiążące ugrupowania docelowego, przy czym ugrupowaniem docelowym może być przeciwciało, fragment przeciwciała wiążący antygen lub ugrupowanie docelowe nie będące przeciwciałem. W bardziej zalecanej metodzie, czynnikiem usuwającym jest monoklonalne przeciwciało antyidiotypowe w stosunku do przeciwciała monoklonalnego koniugatu użytego w pierwszym etapie, jak to przedstawiono w zgłoszeniu patentowym USA nr kolejny 08/486166. W innym zalecanym rozwiązaniu, czynnik usuwający jest podstawiony licznymi resztami węglowodanowymi, takimi jak galaktoza, co umożliwia szybkie usunięcie czynnika usuwającego z obiegu przez receptory asialoglikoproteinowe w wątrobie.
1. Otrzymywanie przeciwciał monoklonalnych, w tym przeciwciał chimerycznych, humanizowanych i ludzkich
Przeciwciała monoklonalne (Mab) są homogenną populacją przeciwciał dla danego antygenu, a przeciwciało obejmuje miejsce wiązania tylko jednego typu antygenu i wiąże się tylko z jednym epitopem na determinancie antygenowej.
Przeciwciała monoklonalne gryzoni dla swoistych antygenów można otrzymać metodami znanymi specjalistom, zobacz na przykład Kohler i Milstein, Nature 256: 495 (1975) i Coligan i in. (red.). Current Protocols In Immunology, t. 1, s. 2.5.1-2.6.7 (John Wiley & Sons 1991) [w dalszym ciągu „Coligan”]. W skrócie, przeciwciała monoklonalne można otrzymać przez wstrzyknięcie myszy kompozycji zawierającej antygen, potwierdzenie wytwarzania przeciwciała przez oddzielenie próbki surowicy, usunięcie śledziony w celu otrzymania limfocytów B, połączenie limfocytów B z komórkami szpiczaka w celu otrzymania hybrydom, sklonowanie hybrydom, selekcję klonów pozytywnych wytwarzających przeciwciała dla antygenu i wyizolowanie przeciwciał z hodowli hybrydomowej.
Mab można wyizolować z hodowli hybrydomowej i oczyścić za pomocą szeregu dobrze ustalonych technik. Do technik takich należą chromatografia powinowactwa z Protein A Sepharose, chromatografia z wykluczeniem wielkości i chromatografia jonowymienna, zobacz na przykład Coligan na stronach 2.7.1-2.7.12 i na stronach 2.9.1-2.9.3. Zobacz również Baines i in., „Purification of Immunoglobuliny G (IgG)” W Methods In Molecular Biology, t. 10, strony 79-104 (The Humana Press, Inc. 1992).
Po doprowadzeniu na początek przeciwciał do immunogenu, przeciwciała można sekwencjonować i następnie otrzymywać metodami rekombinacyjnymi. Humanizowanie i chimeryzacja mysich przeciwciał i fragmentów przeciwciał są dobrze znane specjalistom z omawianej dziedziny. Na przykład, humanizowane przeciwciała monoklonalne wytwarza się przez przeniesienie mysich regionów determinujących dopasowanie z ciężkich i lekkich zmiennych łańcuchów immunoglobuliny myszy do zmiennej domeny ludzkiej i następnie zastąpienie reszty ludzkiej w regionach struktury mysiego partPL 216 208 B1 nera. Użycie komponentów przeciwciał pochodzących z humanizowanych przeciwciał monoklonalnych pozwala na uniknięcie potencjalnych problemów związanych z immunogennością stałych regionów u myszy.
Ogólne metody klonowania zmiennych domen mysiej immunoglobuliny zostały opisane na przykład w publikacji Orlandi i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 3833 (1989), włączonej tu w całości jako odnośnik. Metody konstruowania przeciwciał chimerycznych są dobrze znane specjalistom. Leung i in., Hybridoma 13: 469 (1994) opisują na przykład, jak otrzymali chimerę LL2 przez połączenie sekwencji DNA kodujących domeny VK i VH przeciwciała monoklonalnego LL2, przeciwciało antyCD22, z odpowiednimi ludzkimi domenami stałego regionu κ i IgGi. Publikacja ta przedstawia również sekwencję nukleotydową regionów zmiennych lekkich i ciężkich łańcuchów LL2, odpowiednio VK i VH. Techniki otrzymywania humanizowanych Mab zostały opisane na przykład przez Jones i in., Nature 321: 522 (1986), Riechmann i in., Nature 332: 323 (1988), Verhoeyen i in., Science 239: 1534 (1988), Carter i in., Proc. Natl Acad. Sci. USA 89: 4285 (1992), Sandhu, Crit. Rev. Biotech. 12: 437 (1992) i Singer i in., J. Immun. 150: 2844 (1993), z których każda jest niniejszym włączona przez odnośnik.
Przeciwciało chimeryczne jest białkiem rekombinacyjnym, które zawiera domeny zmienne, w tym CDR pochodzące od jednego gatunku zwierzęcia, takie jak przeciwciało gryzonia, podczas gdy pozostała część cząsteczki przeciwciała, tzn. domeny stałe, pochodzi od przeciwciała ludzkiego. Tak więc, chimeryczne przeciwciało monoklonalne również może być humanizowane przez zastąpienie sekwencji mysiego FR w zmiennych domenach chimerycznego MAb jednym lub więcej ludzkich FR. Konkretnie, CDR myszy są przenoszone z ciężkich i lekkich zmiennych łańcuchów immunoglobuliny myszy do odpowiednich zmiennych domen przeciwciała ludzkiego. Ponieważ proste przeniesienie mysich CDR do ludzkich FR prowadzi często do zmniejszenia lub nawet utraty powinowactwa przeciwciała, w celu przywrócenia początkowego powinowactwa przeciwciała mysiego mogą być wymagane dodatkowe modyfikacje. Można to osiągnąć przez zastąpienie jednej lub więcej pewnych reszt ludzkich w regionach FR ich partnerami mysimi, dla otrzymania przeciwciała, które wykazuje dobre powinowactwo wiązania z jego epitopem, zobacz na przykład Tempest i in., Biotechnology 9: 266 (1991) i Verhoeyen i in., Science 239: 1534 (1988). Powinowactwo humanizowanych, chimerycznych i ludzkich MAb do swoistego epitopu można dodatkowo zwiększyć przez mutagenezę CDR-ów tak, że niższa dawka przeciwciała może być tak skuteczna jak wyższa dawka MAb o niższym powinowactwie przed mutagenezą. Zobacz na przykład WO nr 0 029 584 A1.
Inny sposób otrzymywania przeciwciał według niniejszego wynalazku polega na wytwarzaniu w mleku transgenicznych zwierząt, zobacz np. Colman, A., Biochem. Soc. Symp., 63: 141-147, 1988; patent USA nr 5 827 690, z których obydwa zostają włączone w całości jako odnośnik. Otrzymuje się dwa konstrukty DNA zawierające segmenty DNA kodujące odpowiednio pary ciężkich i lekkich łańcuchów immunoglobuliny. Segmenty DNA klonuje się do wektorów ekspresyjnych, które zawierają sekwencję promotora wyrażaną w sposób uprzywilejowany w komórkach nabłonkowych sutka. Do przykładów należą, nie będąc jednak do nich ograniczone, promotory z genów kazeiny królika, krowy i owcy, genu α-laktoglobuliny krowy, genu β-Iaktoglobuliny owcy i genu białka kwasu serwatki myszy. Wstawiany fragment jest korzystnie flankowany w miejscu 3' przez pokrewną sekwencję genomową ze swoistego genu sutkowego. Zapewnia to miejsce poliadenylowania i sekwencje stabilizujące transkrypt. Kasety ekspresji współwstrzykuje się do projąder zapłodnionych jaj ssaków, które następnie implantuje się w macicy samicy-biorcy i doprowadza się do ciąży. Po urodzeniu, potomstwo selekcjonuje się pod kątem obecności obydwu transgenów metodą analizy Southerna. Aby przeciwciało było obecne, geny ciężko- i lekkołańcuchowe, muszą zostać zgodnie wyrażone w tej samej komórce. Mleko od transgenicznych samic analizuje się na obecność i czynność przeciwciała lub fragmentu przeciwciała, stosując znane standardowe metody immunologiczne. Przeciwciało można wyodrębnić z mleka, stosując znane standardowe metody.
W pełni ludzkie przeciwciało według niniejszego wynalazku, tzn. ludzkie anty-CD20 MAb lub inne przeciwciała ludzkie, takie jak anty-CD19, anty-CD22, anty-CD21 lub anty-CD23 MAb do łączonej terapii z użyciem humanizowanych, chimerycznych lub ludzkich przeciwciał anty-CD20, można otrzymać z transgenicznego zwierzęcia nie będącego człowiekiem, zobacz np. Mendez i in., Nature Genetics 15: 146-156 (1997); patent USA nr 5 663 425, z których obydwa są włączone w całości jako odnośnik. Na przykład, ludzkie przeciwciało można uzyskać z transgenicznej myszy posiadającej Ioci ludzkiej immunoglobuliny. Humoralny układ odpornościowy myszy humanizuje się przez inaktywację endogennych genów immunoglobulinowych i wprowadzenie ludzkich Ioci immunoglobulinowych. Ludzkie Ioci immunoglobulinowe są wyjątkowo złożone i zawierają dużą liczbę dyskretnych segmen12
PL 216 208 B1 tów, które razem zajmują niemal 0,2% genomu ludzkiego. Dla uzyskania pewności, że transgeniczne myszy są zdolne wytwarzać odpowiedni repertuar przeciwciał, do genomu myszy muszą zostać wprowadzone duże ilości ludzkich Ioci ciężko- i lekkołańcuchowych. Uzyskuje się to w kilkustopniowym procesie rozpoczynającym się od utworzenia sztucznych chromosomów drożdży (YAC) zawierających ludzkie ciężko- lub lekkołańcuchowe Ioci immunoglobulinowe w układzie linii zarodkowej. Ponieważ każdy insert ma rozmiar około 1 Mb, konstrukcja YAC wymaga homologicznej rekombinacji nakładających się na siebie fragmentów Ioci immunoglobulinowych. Dwa YAC, jeden zawierający loci ciężkołańcuchowe i jeden zawierający Ioci lekkołańcuchowe, wprowadza się oddzielnie do myszy przez fuzję zawierających YAC sferoblastów drożdży z embrionalnymi komórkami pnia myszy. Klony embrionalnych komórek pnia mikrowstrzykuje się następnie do blastocystów myszy. Otrzymane chimeryczne samce poddaje się selekcji pod kątem ich zdolności przekazywania YAC i rozmnaża się z myszami o upośledzonym wytwarzaniu mysich przeciwciał. Rozmnożenie dwóch transgenicznych szczepów, z których jeden zawiera ludzkie Ioci ciężko łańcuchowe, a drugi Ioci lekkołańcuchowe, tworzy potomstwo, które w odpowiedzi na immunizację wytwarza ludzkie przeciwciała.
Dalsze nowe metody wytwarzania dwuswoistych mAb obejmują otrzymywane na drodze inżynierii genetycznej rekombinacyjne mAb, które mają dodatkowe reszty cysteinowe, dzięki czemu sieciują silniej niż częściej występujące izotypy immunoglobuliny, zobacz np. FitzGerald i in., Protein Eng. 10 (10): 1221-1225, 1997. Inne podejście polega na połączeniu metodą inżynierii rekombinacyjnych białek fuzyjnych dwóch lub więcej segmentów różnych przeciwciał lub fragmentów przeciwciał o pojedynczym łańcuchu o wymaganych podwójnych swoistościach, zobacz np. Coloma i in., Nature Biotech, 15: 159-163, 1997. Przy zastosowaniu inżynierii molekularnej można wytwarzać różne dwuswoiste białka fuzyjne. W jednej wersji dwuswoiste białko fuzyjne jest jednowalentne i składa się na przykład z scFv z pojedynczym miejscem wiązania dla jednego antygenu i fragmentu Fab z pojedynczym miejscem wiązania dla drugiego antygenu. W innej wersji dwuspecyficzne białko fuzyjne jest dwuwalentne i składa się na przykład z IgG z dwoma miejscami wiązania dla jednego antygenu i dwóch scFv z dwoma miejscami wiązania dla drugiego antygenu.
W podobny sposób otrzymuje się dwuswoiste białka fuzyjne łączące dwa lub więcej różne przeciwciała lub fragmenty przeciwciał o pojedynczym łańcuchu. Metody rekombinacyjne można stosować do wytwarzania różnych białek fuzyjnych. Można na przykład otrzymywać białko fuzyjne zawierające fragment Fab pochodzący z humanizowanego monoklonalnego przeciwciała anty-CD20 i scFv pochodzący z mysiego anty-diDTPA. Elastyczny łącznik, taki jak GGGS, łączy scFv ze stałym regionem ciężkiego łańcucha przeciwciała anty-CD20. Inaczej, scFv może być przyłączony do stałego regionu lekkiego łańcucha innego humanizowanego przeciwciała. Odpowiednie sekwencje łączników potrzebne do połączenia w ramce ciężkiego łańcucha Fd scFv wprowadza się do domen VL i VK przez reakcje PCR. Fragment DNA kodujący scFv zostaje następnie włączony do wektora wprowadzającego, zawierającego sekwencję DNA kodującą domenę CH1. Otrzymany konstrukt scFv-CH1 zostaje wycięty i włączony do wektora zawierającego sekwencję DNA kodującą region VH przeciwciała anty-CD20. Otrzymany wektor można zastosować do transfekcji odpowiedniej komórki gospodarza, takiej jak komórka ssaka w celu ekspresji dwuswoistego białka fuzyjnego.
Przykłady takich dwuwalentnych i dwuswoistych przeciwciał znajdują się w zgłoszeniach patentów USA nr 60/399707 złożonym 1 sierpnia 2002; nr 60/360229 złożonym 1 marca 2002; nr 60/388314 złożonym 14 czerwca 2002 i nr 10/116116 złożonym 5 kwietnia 2002, z których wszystkie są włączone do niniejszego jako odnośnik.
2. Otrzymywanie fragmentów przeciwciał
Fragmenty przeciwciał, które rozpoznają swoiste epitopy można generować znanymi metodami. Fragmenty przeciwciał są wiążącymi antygen częściami przeciwciał, takimi jak F(ab')2, Fab', Fab, Fv, sFv i tym podobnymi. Inne fragmenty przeciwciał obejmują, nie będąc do nich ograniczone: fragmenty F(ab)'2, które można otrzymywać przez trawienie pepsyną cząsteczki przeciwciała i fragmenty Fab', które można generować redukując mostki disiarczkowe fragmentów F(ab)'2. Dla umożliwienia szybkiej i łatwej identyfikacji monoklonalnych fragmentów Fab' z pożądaną swoistością można ewentualnie skonstruować biblioteki ekspresji Fab' (Huse i in., 1989, Science 246: 1274-1281). Niniejszy wynalazek obejmuje przeciwciała i fragmenty przeciwciał.
Cząsteczka Fv o pojedynczym łańcuchu (scFv) zawiera domenę VL i domenę VH. Domeny VL i VH łączą się z utworzeniem docelowego miejsca wiązania. Te dwie domeny łączą się następnie kowalentnie przez łącznik peptydowy (L). Cząsteczka scFv jest oznaczana jako VL-L-VH jeśli
N-terminalną częścią cząsteczki scFv jest domena VL lub jako VH-L-VL, jeśli N-terminalną częścią
PL 216 208 B1 cząsteczki scFv jest domena VH. Metody wytwarzania cząsteczek scFv i projektowania odpowiednich łączników peptydowych są opisane w patencie USA nr 4 704 692, patencie USA nr 4 946 778, R. Raag i M. Whitlow, „Single Chain Fvs” FASEB 9: 73-80 (1995) i R. E. Bird i B. W. Walker, Single Chain Antibody Variable Regions, TIBTECH 9: 132-137 (1991). Odnośniki te są włączone do niniejszego jako odnośnik.
Fragment przeciwciała można otrzymać przez proteolityczną hydrolizę przeciwciała o pełnej długości lub przez ekspresję w E. coli lub w innym gospodarzu DNA kodującego fragment. Fragment przeciwciała można otrzymać przez trawienie konwencjonalnymi metodami pepsyną lub papainą przeciwciał o pełnej długości. Na przykład, fragment przeciwciała można otrzymać przez enzymatyczne rozszczepienie przeciwciał pepsyną w celu otrzymania fragmentu 5S oznaczonego F(ab')2. Fragment ten można w dalszym ciągu rozszczepić przy użyciu czynnika redukującego tiol i ewentualnie grupy blokującej dla grup sulfhydrylowych powstałych w wyniku rozszczepienia połączenia dwusiarczkowego dla utworzenia jednowalentnych fragmentów 3.5S Fab'. Ewentualnie, enzymatyczne rozszczepienie z użyciem papainy daje bezpośrednio dwa jednowalentne fragmenty Fab i fragment Fc. Metody te zostały opisane na przykład przez Goldenberg, patenty USA nr 4 036 945 i nr 4 332 647 i w zawartych w nich odnośnikach i patenty te są włączone w całości jako odnośnik, zobacz również Nisonoff i in., Arch. Biochem. Biophys. 89: 230 (1960); Porter, Biochem. J. 73: 119 (1959); Edelman i in., w Methods In Enzymology, tom 1, s. 422 (Academic Press 1967) i Coligan na stronach 2.8.1-2.8.10 i 2.10.-2.10.4.
Inną postacią fragmentu przeciwciała jest peptyd kodujący pojedynczy region decydujący o komplementarności (CDR). CDR jest segmentem zmiennego regionu przeciwciała, który jest pod względem struktury komplementarny do epitopu, który wiąże przeciwciało i jest bardziej zmienny niż reszta zmiennego regionu. W związku z tym CDR niekiedy określa się jako region hiperzmienny. Region zmienny obejmuje trzy CDR. Peptydy CDR można otrzymać przez konstruowanie genów kodujących CDR przeciwciała będącego przedmiotem zainteresowania. Takie geny otrzymuje się na przykład przez użycie łańcuchowej reakcji polimerazy do zsyntetyzowania zmiennego regionu z RNA komórek wytwarzających przeciwciała, zobacz na przykład Larrick i in., Methods: A Companion to Methods In Enzymology 2: 106 (1991); Courtenay-Luck, „Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies”, w Monoclonal Antibodies: Production, Engineering and Clinical Application, Ritter i in. (red.), strony 166-179 (Cambridge University Press 1995); i Ward i in, „Genetic Manipulation and Expression of Antibodies”, w Monoclonal Antibodies: Pronciples and Applications, Birch i in. (red.), strony 137-185 (Wiley-Liss, Inc. 1995).
Inne metody rozszczepiania przeciwciał, takie jak oddzielanie ciężkich łańcuchów z utworzeniem jednowalentnych fragmentów o lekkim łańcuchu, dalsze rozszczepianie fragmentów lub inne techniki enzymatyczne, chemiczne lub genetyczne mogą również być użyte, tak długo, jak fragmenty wiążą się z antygenem, który jest rozpoznawany przez nienaruszone przeciwciało.
3. Wieloswoiste i multiwalentne przeciwciała
Opisane tutaj przeciwciała o takich samych swoistościach, a także przeciwciała o różnych swoistościach do zastosowania w terapii łączonej można również otrzymać jako przeciwciała wieloswoiste (zawierające co najmniej jedno miejsce wiązania z epitopem CD20 lub antygenem i co najmniej jedno miejsce wiązania z innym epitopem na CD20 lub innym antygenem) i przeciwciała multiwalentne (zawierające wiele miejsc wiązania tego samego epitopu lub antygenu).
Niniejszy wynalazek dotyczy dwuswoistego przeciwciała lub fragmentu przeciwciała mającego przynajmniej region wiązania, który wiąże swoiście docelowy marker komórki i co najmniej jeden inny region wiązania, który wiąże swoiście ukierunkowany koniugat. Ukierunkowany koniugat zawiera część nośną, która zawiera lub niesie co najmniej jeden epitop rozpoznawany przez co najmniej jeden region wiązania dwuswoistego przeciwciała lub fragmentu przeciwciała.
Dla otrzymania dwuswoistych przeciwciał lub fragmentów przeciwciał takich jak opisane powyżej można zastosować różne metody rekombinacyjne.
W niniejszym wynalazku bierze się pod uwagę również przeciwciało multiwalentne. To multiwalentne białko wiążące się z celem konstruuje się przez łączenie pierwszego i drugiego polipeptydu. Pierwszy polipeptyd zawiera pierwszą cząsteczkę Fv o pojedynczym łańcuchu związaną kowalentnie z pierwszą immunoglobulinopodobną domeną, którą jest korzystnie domena regionu zmiennego lekkiego łańcucha immunoglobuliny. Drugi polipeptyd zawiera drugą cząsteczkę Fv o pojedynczym łańcuchu związaną kowalentnie z drugą immunoglobulinopodobną domeną, którą jest korzystnie domena regionu zmiennego ciężkiego łańcucha immunoglobuliny. Zarówno pierwsza, jak i druga cząsteczka
PL 216 208 B1
Fv o pojedynczym łańcuchu tworzy docelowe miejsce wiązania, a pierwsza i druga domeny immunoglobulinopodobne łączą się z utworzeniem trzeciego docelowego miejsca wiązania.
Cząsteczka Fv z pojedynczym łańcuchem o konfiguracji VL-L-VH, gdzie L oznacza łącznik, może łączyć się z inną cząsteczką Fv z pojedynczym łańcuchem o konfiguracji VH-L-VL, tworząc dwuwalentny dimer. W tym przypadku domena VL pierwszej cząsteczki scFv i domena VH drugiej cząsteczki scFv łączą się tworząc jedno docelowe miejsce wiążące, podczas gdy domena VH pierwszej scFv i domena VL drugiej scFv łączą się tworząc drugie docelowe miejsce wiążące.
Innym rozwiązaniem niniejszego wynalazku jest dwuswoiste, trójwalentne białko celujące zawierające dwa heterogeniczne łańcuchy polipeptydowe związane nie kowalentnie dla utworzenia trzech miejsc wiązania, z których dwa wykazują powinowactwo do jednego celu, a trzeci wykazuje powinowactwo do haptenu, który może zostać sporządzony i przymocowany do nośnika jako środek diagnostyczny i/lub leczniczy. Wiążące białko ma korzystnie dwa podobne antygenowe miejsca wiążące i odmienne antygenowe miejsce wiążące. Dwuswoiste, trójwalentne czynniki celujące mają dwa dwa różne scFv, przy czym jeden scFv zawiera dwie domeny VH z jednego przeciwciała połączone przez krótki łącznik z domeną VL drugiego przeciwciała, a drugi scFv zawiera dwie domeny VL z pierwszego przeciwciała połączone przez krótki łącznik z domeną V drugiego przeciwciała. Metody generowania multiwalentnych, wieloswoistych czynników z domen VH i VL zapewniają to, że poszczególne łańcuchy syntetyzowane z plazmidu DNA w organizmie gospodarza są złożone wyłącznie z domen VH (łańcuch VH) lub wyłącznie z domen VL (łańcuch VL) w taki sposób, że przez niekowalentne połączenie jednego łańcucha VH z jednym łańcuchem VL można otrzymać czynnik o dowolnej multiwalentności i wieloswoistości. Na przykład, przy tworzeniu trójwalentnego, trójswoistego czynnika, łańcuch VH będzie się składać z sekwencji aminokwasowych trzech domen VH z przeciwciał o różnej swoistości każda, połączonych przez łączniki peptydowe o różnych długościach, a łańcuch VL będzie się składać z dopełniających domen VL połączonych łącznikami peptydowymi podobnymi do użytych dla łańcucha VH. Ponieważ domeny VH i VL przeciwciał asocjują w sposób antyrównoległy, w zalecanym sposobie według wynalazku domeny VL w łańcuchu VL są uszeregowane w kolejności odwrotnej w stosunku do domen VH w łańcuchu VH.
4. Ciała podwójne, ciała potrójne i ciała poczwórne
Przeciwciała według niniejszego wynalazku można również zastosować do wytwarzania dwuswoistych funkcjonalnie jednołańcuchowych przeciwciał (bscAb), nazywanych również ciałami podwójnymi i można otrzymywać je w komórkach ssaków przy użyciu metod rekombinacyjnych, zobacz np. Mack i in., Proc. Natl Acad. Sci., 92: 7021-7025, 1995, włączony. Na przykład, bscAb wytwarza się metodami rekombinacyjnymi przez połączenie dwóch jednołańcuchowych fragmentów Fv przez łącznik glicynowo-serynowy. Domeny V lekkiego łańcucha (VL) i ciężkiego łańcucha (VH) dwóch przeciwciał będących przedmiotem zainteresowania izoluje się standardowymi metodami PCR. VL i VH cDNA otrzymane z każdej hydrydomy łączy się następnie dwuetapowym fuzyjnym PCR z utworzeniem jednołańcuchowego fragmentu. Pierwszy etap PCR wprowadza łącznik (Gly4-Ser1)3, a drugi etap łączy amplikony VL I VH. Każda z cząsteczek o pojedynczym łańcuchu jest następnie klonowana do bakteryjnego wektora ekspresyjnego. Po amplifikacji jedna z cząsteczek o pojedynczym łańcuchu zostaje wycięta i subklonowana do innego wektora, zawierającego drugą będącą przedmiotem zainteresowania cząsteczkę o pojedynczym łańcuchu. Otrzymany fragment bscAb subklonuje się do eukariotycznego wektora ekspresyjnego. Ekspresję białka funkcyjnego można osiągnąć przez transfekcję wektora do komórek jajowych chomika chińskiego. W podobny sposób sporządza się dwuswoiste białka fuzyjne. Dwuswoiste przeciwciała jednołańcuchowe i dwuswoiste białka jednołańcuchowe są włączone w zakres niniejszego wynalazku.
Humanizowane, chimeryczne lub ludzkie przeciwciało monoklonalne anty-CD22 można na przykład użyć do otrzymywania swoistych antygenowych ciał podwójnych, potrójnych i poczwórnych. Jednoswoiste ciała podwójne, ciała potrójne i ciała poczwórne wiążą selektywnie docelowe antygeny i wraz ze zwiększaniem się liczby miejsc wiązania na cząsteczce zwiększa się powinowactwo do komórki docelowej i obserwuje się dłuższy czas pozostawania w żądanym miejscu. Dla dwuciał wykorzystuje się dwa łańcuchy zawierające polipeptyd VH humanizowanego CD22 Mab połączony z polipeptydem VK humanizowanego CD22 Mab przez łącznik z pięciu reszt aminokwasowych. Każdy łańcuch tworzy połowę humanizowanego podwójnego przeciwciała CD22. W przypadku ciał potrójnych wykorzystuje się trzy łańcuchy zawierające polipeptyd VH humanizowanego CD22 Mab połączony z polipeptydem VK humanizowanego CD22 Mab bez łącznika. Każdy łańcuch tworzy jedną trzecią ciała potrójnego hCD22.
PL 216 208 B1
Zalecanym zastosowaniem opisanych tu dwuswoistych ciał podwójnych jest poprzedzające ukierunkowywanie nowotworów pozytywnych wobec CD22 w celu późniejszego dostarczania czynników diagnostycznych lub leczniczych. Te ciała podwójne wiążą się selektywnie z wybranymi antygenami, powodując zwiększenie powinowactwa i dłuższy czas pozostawania w pożądanym miejscu. Co więcej, nie związane z antygenem ciała podwójne zostają szybko usunięte z organizmu i eksponowanie zdrowych tkanek jest minimalizowane. Czynniki diagnostyczne i lecznicze mogą obejmować izotopy, leki, toksyny, cytokiny, hormony, czynniki wzrostu, koniugaty, radionuklidy i metale. Na przykład, do obrazowania w rezonansie magnetycznym (MRI) stosuje się metal gadolin. Przykładami radionuklidów są 225Ac, 18F, 69Ga, 67Ga, 90y, 86Y, 111In, 131J, 125J, 99mTc, 94mTc, 186Re, 177Lu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 312Bi, 213 32 11 13 13 76 211 213Bi, 32P, 11C, 13N, 13O, 76Br i 211At. Jako czynniki diagnostyczne i lecznicze dostępne są również inne radionuklidy, zwłaszcza w zakresie energii 60 do 4000 keV.
Ostatnio doniesiono również o czterowalentnym tandemowym ciele podwójnym (nazwanym tandab) o podwójnej swoistości (Cochlovius i in., Cancer Research (2000) 60: 4336-4341). Dwuswoisty tandab jest dimerem dwóch jednakowych polipeptydów, z których każdy zawiera cztery zmienne domeny dwóch różnych przeciwciał (VH1, VL1, VH2, VL2) połączone w taki sposób, by ułatwić utworzenie po samoasocjacji dwóch potencjalnych miejsc wiązania dla każdej z dwóch różnych swoistości.
5. Skoniugowane przeciwciała multiwalentne i wieloswoiste
W innym rozwiązaniu niniejszego wynalazku występuje skoniugowane multiwalentne przeciwciało. Do terminalnych N- lub C- pierwszego lub drugiego polipeptydu mogą być dodane dodatkowe reszty aminokwasowe. Dodatkowe reszty aminokwasowe mogą obejmować znacznik peptydowy, peptyd sygnałowy, cytokinę, enzym (na przykład enzym aktywujący prekursor leku), hormon, toksynę peptydową taką jak eksotoksyna pseudomonas, lek peptydowy, białko cytotoksyczne lub inne funkcjonalne białka. W znaczeniu tu użytym białko funkcjonalne jest białkiem, które spełnia funkcję biologiczną.
W jednym z rozwiązań leki, toksyny, związki radioaktywne, enzymy, hormony, białka cytotoksyczne, chelaty, cytokiny i inne czynniki funkcjonalne mogą być sprzężone z multiwalentnym białkiem wiążącym się z celem, korzystnie przez kowalentne przyłączenia do bocznych łańcuchów reszt aminokwasowych multiwalentnego białka wiążącego się z celem, na przykład grup aminowych, karboksylowych, fenylowych, tiolowych lub hydroksylowych. Do tego celu można stosować różne znane łączniki, na przykład diizocyjaniany, diizotiocyjaniany, estry bis(hydroksysukcynimidowe), karbodiimidy, estry maleimidohydroksysukcynimidowe, aldehyd glutarowy i tym podobne. Sprzęganie czynników z multiwalentnym białkiem korzystnie nie wpływa znacząco na swoistość wiązania przez białko lub powinowactwo do jego celu. W znaczeniu tu użytym, czynnik funkcjonalny jest czynnikiem, który spełnia funkcję biologiczną. Zalecanym czynnikiem funkcjonalnym jest czynnik cytotoksyczny.
W jeszcze innym rozwiązaniu, ukierunkowane na dwuswoiste przeciwciało dostarczanie środków leczniczych lub polimerycznych prekursorów leków do celów in vivo może być połączone z dostarczaniem przez dwuswoiste przeciwciało radionuklidów, tak, że uzyskuje się połączenie chemoterapii i radioimmunoterapii. Każdy czynnik terapeutyczny może być sprzężony z celowanym koniugatem i podawany jednocześnie, bądź też nuklid może zostać podany jako część pierwszego celowanego koniugatu, a lek podany w późniejszym etapie jako część drugiego celowanego koniugatu.
W innym rozwiązaniu czynniki cytotoksyczne mogą być sprzężone z polimerycznym nośnikiem, a polimeryczny nośnik może z kolei być sprzężony z multiwalentnym białkiem wiążącym się z celem. O tej metodzie zobacz Ryser i in., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 75: 3867-3870 (1978), patent USA nr 4 699 784 i patent USA nr 4 046 722, które są włączone do niniejszego jako odnośnik. Sprzęganie korzystnie nie wpływa znacząco na swoistość wiązania lub powinowactwo multiwalentnego białka wiążącego.
6. Stosowanie prymatyzowanych, humanizowanych, chimerycznych pochodzących od zwierząt innych niż ludzie oraz ludzkich przeciwciał do leczenia i diagnozy
Prymatyzowane, humanizowane, chimeryczne pochodzące od zwierząt innych niż ludzie oraz ludzkie przeciwciała monoklonalne, tj. anty-CD20 MAb i inne opisane tu MAb są zgodnie z niniejszym wynalazkiem odpowiednie do stosowania w metodach leczniczych i metodach diagnostycznych. Tak więc, niniejszy wynalazek przewiduje podawanie prymatyzowanych, humanizowanych, chimerycznych pochodzących od zwierząt innych niż ludzie oraz ludzkich przeciwciał według niniejszego wynalazku pojedynczo jako nagich przeciwciał lub podawanych w terapii wielokierunkowej w czasie dostosowanym do reżimu podawania środka leczniczego, lecz z nim niesprzężonych. Skuteczność nagich antyCD20 MAb można zwiększyć przez uzupełnienie ich jednym lub większą liczbą innych nagich prze16
PL 216 208 B1 ciwciał, tj. MAb dla swoistych antygenów, takich jak CD4, CD5, CD8, CD14, CD15, CD19, CD21,
CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126,
B7, la, HM1.24, tenascyna, MUCl lub HLA-DR, a także przeciwciałami antyangiogenezy (np. przeciwciał VEGF i PIGF) z jednym lub większą liczbą immunokoniugatów anty-CD20 lub przeciwciał dla wymienionych antygenów sprzężonych z czynnikami leczniczymi obejmującymi leki, toksyny, immunomodulatory, hormony, lecznicze radionuklidy itp., podawanych równocześnie lub kolejno lub zgodnie z przepisanym reżimem dawkowania z MAb. Do zalecanych antygenów komórek B należą antygeny równoważne ludzkim antygenom CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD46, CD52, CD74, CD80 i CD5. Do zalecanych antygenów komórek T należą antygeny równoważne ludzkim antygenom CD4, CD8 i CD25 (receptor IL-2). Równoważnik antygenu HLA-DR można zastosować w leczeniu zaburzeń wywodzących się zarówno z komórek B jak komórek T. Szczególnie zalecanymi antygenami komórek B są antygeny równoważne ludzkim antygenom CD19, CD22, CD21, CD23, CD74, CD80 i HLA-DR. Szczególnie zalecanymi antygenami komórek T są antygeny równoważne ludzkim antygenom CD4, CD8 i CD25. CD46 jest antygenem na powierzchni komórek rakowych, który blokuje lizę zależną od dopełniacza (CDC).
Niniejszy wynalazek przewiduje ponadto podawanie immunokoniugatu w zastosowaniach leczniczych w chłoniakach i innych chorobach i zaburzeniach z komórek B. Immunokoniugat w niniejszym opisie jest cząsteczką składającą się z przeciwciała stanowiącego komponent i czynnika leczniczego, w tym peptydu, który może nieść czynnik leczniczy. Immunokoniugat zachowuje reaktywność immunologiczną przeciwciała stanowiącego komponent, tzn. ugrupowanie przeciwciała ma po sprzężeniu niemal taką samą lub nieznacznie zmniejszoną zdolność wiązania rozpoznanego antygenu jak przed sprzężeniem.
Wynalazek uwzględnia również podawanie immunokoniugatu w zastosowaniach leczniczych w białaczkach szpikowych, w których celami są CD33, CD45, CD66b i inne antygeny związane z granulocytami.
Z przeciwciałami według wynalazku można korzystnie sprzęgać szeroką gamę czynników leczniczych. Wymienionymi tu środkami leczniczymi są środki, które mogą również być podawane oddzielnie z nagim przeciwciałem, jak opisano wyżej. Do środków leczniczych należą na przykład łeki chemoterapeutyczne, takie jak alkaloidy vinca, antracykliny, epidofilotoksyny, taksany, antymetabolity, środki alkilujące, antybiotyki, inhibitory COX-2, antymitotyki, środki antyangiogenne i apoptoiki, zwłaszcza doksorubicyna, metotreksat, taksol, CPT-11, kamptotekany oraz inne z tych i innych klas środków przeciwnowotworowych i tym podobne. Inne użyteczne leki chemoterapeutyczne do sporządzania immunokoniugatów i białek fuzyjnych przeciwciał obejmują iperyty azotowe, alkilosuifoniany, nitrozomoczniki, triazeny, analogi kwasu foliowego, inhibitory COX-2, analogi pirymidynowe, analogi purynowe, kompleksy koordynacyjne platyny, w tym oksaliplatynę, hormony i tym podobne. Odpowiednie środki chemoterapeutyczne są opisane w Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 19 (Mack Publishing Co., 1995) i w Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. 7 (macMillan Publishing Co., 1985), a także w poprawionych wydaniach tych publikacji. Inne odpowiednie środki chemoterapeutyczne, takie jak leki eksperymentalne, są znane specjalistom.
Dodatkowo może zostać sprzężony chelator, taki jak DTPA, DOTA, TETA lub NOTA lub odpowiedni peptyd, z którym może być sprzężony wykrywalny znacznik, taki jak cząsteczka fluorescencyjna, lub środek cytotoksyczny, taki jak metal ciężki lub radionuklid. Na przykład, użyteczny leczniczo immunokoniugat można otrzymać przez sprzężenie czynnika fotoaktywnego lub barwnika z kompozytem przeciwciała. Do wykrywania i leczenia zmian chorobowych przez kierowanie na tę zmianę odpowiedniego światła stosowano kompozycje fluorescencyjne, takie jak fluorochrom i inne chromogeny lub barwniki, takie jak wrażliwe na światło widzialne porfiryny. W lecznictwie nazywa się to fotoradiacją, fototerapią lub terapią fotodynamiczną (Jori i in. (red.), Photodynamic Therapy of Tumors and Other Diseases (Libreria Progetto 1985); van den Bergh, Chem. Britain 22: 430 (1986)). Dla uzyskania fototerapii, przeciwciała monoklonalne sprzęgano ponadto z fotoaktywowanymi barwnikami. Mew i in., J. Immunol. 130: 1473 (1983); idem, Cancer Res. 45: 4380 (1985); Oseroff i in., Proc. Natl. Acad. Sci USA 83: 8744 (1986); idem, Photochem. Photobiol. 46: 83 (1987); Hasan i in., Prog. Clin. Biol. Res. 288: 471 (1989); Tatsuta i in., Lasers Surg. Med. 9: 422 (1989); Pelegrin i in., Cancer 67: 2529 (1991). Te wczesne badania nie wykluczają jednak stosowania terapii endoskopowej, zwłaszcza z zastosowaniem fragmentów lub subfragmentów przeciwciał. Tak więc, niniejszy wynalazek uwzględnia lecznicze stosowanie immunokoniugatów zawierających czynniki fotoaktywne lub barwniki.
PL 216 208 B1
Toksyna, taka jak egzotoksyna Pseudomonas, może również być kompleksowana lub tworzyć leczniczą część białka fuzyjnego przeciwciała anty-CD20 według niniejszego wynalazku. Inne toksyny stosowane odpowiednio przy sporządzaniu takich koniugatów lub innych białek fuzyjnych obejmują rycynę, abrynę, rybonukleazę (RNaza), DNazę I, enterotoksynę A Staphylococcus, białko przeciwwirusowe Phytolacca, geloninę, toksynę dyfterynową, egzotoksynę Pseudomonas i endotoksynę Pseudomonas. Zobacz na przykład Pastan i in., Cell 47: 641 (1986) i Goldenberg, CA-A Cancer Journal for Clinicians 44: 43 (1994). Dodatkowe toksyny odpowiednie do stosowania według niniejszego wynalazku są znane specjalistom i są zastrzeżone w patencie USA nr 6 077 499, który jest włączony w całości jako odnośnik.
Immunomodulator, taki jak cytokina, może również być sprzężony lub tworzyć leczniczą część białka fuzyjnego lub może być podawany z humanizowanym anty-CD20 lub innymi przeciwciałami chłoniaka według niniejszego wynalazku. Do cytokin odpowiednich dla niniejszego wynalazku należą, nie będąc jednak do nich ograniczone, interferony i interleukiny, jak to opisano poniżej.
7. Sporządzanie immunokoniugatów
Dowolne z przeciwciał lub białek fuzyjnych przeciwciał według niniejszego wynalazku może zostać sprzężone z jednym lub większą liczbą środków leczniczych. Zazwyczaj do każdego przeciwciała lub fragmentu przeciwciała jest przyłączony jeden środek leczniczy, lecz do tego samego przeciwciała lub fragmentu przeciwciała może być przyłączony więcej niż jeden środek leczniczy. Białka fuzyjne przeciwciał według niniejszego wynalazku zawierają dwa lub więcej przeciwciała lub ich fragmenty i każde z przeciwciał, które tworzy to białko fuzyjne może zawierać środek leczniczy. Dodatkowo, jedno lub więcej z przeciwciał białka fuzyjnego przeciwciała może mieć przyłączony więcej niż jeden środek leczniczy. Ponadto, środki lecznicze nie muszą być takie same, lecz mogą być różnymi środkami leczniczymi. Na przykład, do tego samego białka fuzyjnego można przyłączyć lek i radioizotop. 131 131
W szczególności IgG może być znakowany promieniotwórczo 131J i przyłączony do leku, 131J może zostać włączony do tyrozyny IgG, a lek przyłączony do grupy aminowej epsilon lizyny IgG. Środki lecznicze mogą również być przyłączone do zredukowanych grup SH i do węglowodanowych łańcuchów bocznych.
Dwuswoiste przeciwciała według niniejszego wynalazku są użyteczne w metodach poprzedzającego celowania i zapewniają korzystny sposób dostarczania do podmiotu dwóch czynników leczniczych. Zgłoszenie USA nr 09/382186 ujawnia sposób poprzedzającego celowania z użyciem dwuswoistego przeciwciała, w którym dwuswoiste przeciwciało jest znakowane i dostarczane podmiotowi, poprzedzając diwalentny peptyd znakowany 99mTc. Rezultatem tego sposobu podawania jest doskonały stosunek 125J i 99mTc guz/tkanka normalna, wykazujący użyteczność dwóch radioizotopów diagnostycznych. Do znakowania przeciwciał i białek fuzyjnych przeciwciał można stosować dowolne kombinacje znanych czynników leczniczych. Swoistość wiązania przeciwciała jako komponenta koniugatu mAb, skuteczność czynnika leczniczego i aktywność efektorową fragmentu Fc przeciwciała można wyznaczyć przez standardowe badanie koniugatu.
Czynnik leczniczy może być przyłączony w regionie zawiasu zredukowanego przeciwciała jako komponenta przez tworzenie wiązania disiarczkowego. Alternatywnie, takie peptydy mogą być przyłączone do przeciwciała jako komponenta za pomocą heterobifunkcyjnego łącznika sieciującego, takiego jak 3-(2-pirydyloditio)propionian N-sukcynylu (SPDP), Yu i in., Int. J. Cancer 56: 244 (1994). Ogólne techniki przeprowadzania takich sprzężeń są dobrze znane, zobacz np. Wong, Chemistry of Protein Conjugation and cross-linking (CRC Press 1991); Upeslacis i in., „Modification of Antibodies by Chemical Methods” w Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Mirch i in. (red.), strony 187-230 (Wiley-Liss, Inc., 1995); Price, „Production and Characterisation of Synthetic Peptide-Derived Antibodies”, w Monoclonal Antibodies: Production, Engineering and Clinical Application, Ritter i in, (red.), strony 60-84 (Cambridge University Press, 1995). Inaczej, czynnik leczniczy można sprzęgać poprzez ugrupowanie węglowodanowe w regionie Fc przeciwciała. Grupa węglowodanowa może być użyta w celu zwiększenia obciążenia tego samego peptydu, który jest związany z grupą tiolową lub do związania innego peptydu.
Metody sprzęgania peptydów z przeciwciałami jako komponentami poprzez ugrupowanie węglowodanowe przeciwciała są dobrze znane specjalistom, zobacz na przykład Shih i in., Int. J. Cancer 41: 832 (1988); Shih i in., Int. J. Cancer 46: 1101 (1990) i Shih i in., patent USA nr 5 057 313, z których wszystkie są włączone w całości jako odnośnik. Ogólne metody obejmują reakcję przeciwciała jako komponenta mającego jako fragment utleniony węglowodan z polimerycznym nośnikiem mającym co najmniej jedną wolną grupę aminową i w dużym stopniu obciążonym peptydem. Reakcja ta
PL 216 208 B1 prowadzi początkowo do wiązania przez zasadę Schiffa (iminowego), które można stabilizować przez redukcję do aminy drugorzędowej w celu utworzenia finalnego koniugatu.
Region Fc nie występuje, gdy przeciwciałem użytym jako komponent immunokoniugatu jest fragment przeciwciała. Możliwe jest jednak wprowadzenie grupy węglowodanowej do regionu zmiennego lekkiego łańcucha przeciwciała o pełnej długości lub fragmentu przeciwciała, zobacz na przykład Leung i in., J. Immunol. 154: 5919 (1995); Hansen i in., patent USA nr 5 443 953 (1995), Leung i in., patent USA nr 6 254 868, z których wszystkie są włączone w całości jako odnośnik. Do przyłączenia czynnika leczniczego lub diagnostycznego stosuje się ugrupowanie węglowodanowe przygotowane inżynieryjnie.
8. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki
Prymatyzowane, humanizowane, chimeryczne pochodzące od zwierząt nie będących ludźmi lub ludzkie radioznakowane przeciwciała, które mają być dostarczone do podmiotu, mogą składać się tylko z mAb, immunokoniugatu, białka fuzyjnego lub mogą zawierać jeden lub więcej farmaceutycznie odpowiednich nośników, jeden lub więcej dodatkowych składników lub pewne ich połączenia.
Z immunokoniugatu przeciwciała według niniejszego wynalazku może zostać znanymi metodami utworzona farmaceutycznie użyteczna kompozycja, w której immunokoniugat lub nagie przeciwciało jest połączone z właściwym farmaceutycznie nośnikiem. Jednym z przykładów właściwego farmaceutycznie nośnika jest sterylna, buforowana fosforanem solanka. Inne odpowiednie nośniki są dobrze znane specjalistom, zobacz na przykład Ansel i in., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, wydanie 5 (Lea & Febiger 1990) i Gennaro (red.), Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie 18 (Mack Publishing Company 1990) i ich wydania poprawione.
Immunokoniugat lub nagie przeciwciało według niniejszego wynalazku mogą mieć formę przeznaczoną do stosowania pozajelitowego, takiego jak podawanie dożylne przez, na przykład, wstrzyknięcie w postaci dawki jednorazowej lub wlew ciągły. Formulacje do wstrzyknięć mogą mieć postać dawek jednostkowych, np. w ampułkach lub pojemników wielodawkowych, z dodatkiem środka konserwującego. Kompozycje mogą przyjmować takie formy jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w podłożach olejowych lub wodnych i mogą zawierać środki ułatwiające formulację, takie jak środki ułatwiające tworzenie zawiesin, stabilizujące i/lub dyspergujące. Składnik aktywny może mieć ewentualnie postać proszku do połączenia przed użyciem z odpowiednim podłożem, np. sterylną, apirogenną wodą.
Do regulacji czasu działania koniugatu leczniczego lub nagiego przeciwciała można stosować dodatkowe środki farmaceutyczne. Przez zastosowanie polimerów kompleksujących lub adsorbujących immunokoniugat lub nagie przeciwciało można sporządzić preparaty o kontrolowanym uwalnianiu. Biokompatybilne polimery zawierają na przykład matryce poli(octanu etyleno-ko-winylu) i matryce polibezwodnikowego kopolimeru dimeru kwasu stearynowego i kwasu sebacynowego, Sherwood i in., Bio/Technology 10: 1446 (1992). Szybkość uwalniania immunokoniugatu lub przeciwciała z takiej matrycy zależy od ciężaru cząsteczkowego immunokoniugatu lub przeciwciała, ilości immunokoniugatu, przeciwciała w matrycy I rozmiaru zdyspergowanych cząstek. Saltzman i in., Biophys. J. 55: 163 (1989); Sherwood i in., supra. Inne formy do dawkowania w postaci stałej są opisane w Ansel i in., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, wydanie 5 (Lea & Febiger 1990) i Gennaro (red.). Remington's Pharmaceutical Sciences, Wydanie 18 (Mack Publishing Company 1990) i w ich wydaniach poprawionych.
Immunokoniugat, białko fuzyjne przeciwciała lub nagie przeciwciało można również podawać ssakom podskórnie lub nawet innymi drogami pozajelitowymi. Ponadto, podawać można przez ciągły wlew lub przez pojedyncze, lub wielokrotne dawki jednorazowe. Dawkowanie ludziom podawanego immunokoniugatu, białka fuzyjnego lub nagiego przeciwciała będzie się ogólnie zmieniać zależnie od takich czynników jak wiek pacjenta, ciężar, wysokość, płeć, ogólny stan zdrowia i wcześniejszy przebieg choroby. Zazwyczaj pożądane jest dostarczenie biorcy dawki immunokoniugatu, białka fuzyjnego przeciwciała lub nagiego przeciwciała w zakresie od około 1 mg/kg do 20 mg/kg jako pojedynczego wlewu dożylnego, chociaż pod wpływem okoliczności mogą zostać podane mniejsze lub większe dawki. Dawka ta może być w razie potrzeby powtórzona na przykład raz w tygodniu przez 4-10 tygodni, korzystnie raz w tygodniu przez 8 tygodni, a korzystniej raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Może ona być podawana z mniejszą częstotliwością, taką jak co drugi tydzień przez kilka miesięcy. Dawkowanie może być prowadzone różnymi drogami pozajelitowymi, przy odpowiednim dostosowaniu dawki i reżimu podawania.
W celach leczniczych immunokoniugat, białko fuzyjne lub nagie przeciwciało podaje się ssakom w skutecznej leczniczo ilości. Podmiotem odpowiednim dla niniejszego wynalazku jest zwykle człoPL 216 208 B1 wiek, chociaż jako podmioty brane są również pod uwagę zwierzęta nie będące ludźmi. Preparat przeciwciała określa się jako podawany w „skutecznej leczniczo ilości”, jeśli podawana ilość jest fizjologicznie znacząca. Środek jest fizjologicznie znaczący, jeśli jego obecność powoduje wykrywalne zmiany w fizjologii przyjmującego go ssaka. W szczególności, preparat przeciwciała według niniejszego wynalazku jest fizjologicznie znaczący, jeśli jego obecność wywołuje odpowiedź przeciwnowotworową lub łagodzi oznaki i objawy stanu choroby autoimmunologicznej. Fizjologicznie znaczące oddziaływanie może również być odbiciem humoralnej i/lub komórkowej odpowiedzi immunologicznej u przyjmującego ssaka.
9. Metody leczenia
Niniejszy wynalazek przewiduje użycie przeciwciał według niniejszego wynalazku jako głównego składnika do leczenia takich chorób jak nowotwór złośliwy pochodzący z komórek B, nowotwór złośliwy pochodzący z komórek T lub inne rodzaje chłoniaka. Ponadto, jest on również użyteczny w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych. W szczególności, opisane tu kompozycje są szczególnie użyteczne w leczeniu różnych chorób autoimmunizacyjnych, zarówno niebolesnych postaci chłoniaków z komórek B, agresywnych form chłoniaków z komórek B, przewlekłych białaczek limfatycznych, ostrych białaczek limfatycznych oraz makroglobulinemii Waldenstroma, szpiczaka mnogiego. Mogą być również leczone choroby z komórek T, takie jak białaczka z komórek T lub ziarniniak grzybiasty. Na przykład, komponenty i immunokoniugaty humanizowanego przeciwciała anty-CD22 można stosować w leczeniu bezbolesnej i agresywnej postaci chłoniaka nieziarniczego. Choroba autoimmunizacyjna jest wybrana z grupy, do której należą ostra idiopatyczna plamica małopłytkowa, przewlekła idiopatyczna plamica małopłytkowa, zapalenie skórno-mięśniowe, pląsawica Sydenhama, miastenia, rumień liszajowaty układowy, zapalenie nerek w rumieniu liszajowatym układowym, choroba reumatyczna, zespoły wielogruczołowe, pemfigoid pęcherzowy, cukrzyca, choroba Henocha-Schonleina, postreptokokowe zapalenie nerek, rumień guzowaty, zapalenie tętnicy Takayasu, choroba Addisona, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, sarkoidoza, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, rumień wielopostaciowy, nefropatia IgA, guzkowate zapalenie tętnic, zesztywnienie kręgosłupa, zespół Goodpasture'a, zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczynia, zespół Sjogrena, pierwotna żółciowa marskość wątroby, wole Hashimoto, nadczynność tarczycy, twardzina skóry, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe/skórno-mięśniowe, zapalenie wielochrząstkowe, pamphigus vulgaris, ziarniniakowatość Wegenera, nefropatia błonowa, stwardnienie zanikowe boczne, wiąd rdzenia, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej/ból wielomięśniowy, niedokrwistość złośliwa, szybko postępujące zapalenie kłębuszków nerkowych, łuszczyca i włókniejące zapalenie pęcherzyków płucnych.
Kompozycja lecznicza zawiera co najmniej jedno humanizowane, chimeryczne lub ludzkie przeciwciało monoklonalne samo lub w połączeniu z innymi przeciwciałami, takimi jak inne humanizowane, chimeryczne lub ludzkie przeciwciała, środkami leczniczymi lub immunomodulatorami. W szczególności brany jest również pod uwagę lek łączony z w pełni ludzkim przeciwciałem otrzymywanym metodami przedstawionymi powyżej.
Sprzężone przeciwciała tego samego lub innego epitopu lub antygenu mogą być również łączone z jednym lub większą liczbą przeciwciał według niniejszego wynalazku. Na przykład, humanizowane, chimeryczne lub ludzkie sprzężone przeciwciało anty-CD22 może być połączone z innym pochodzącym od zwierzęcia innego niż człowiek prymatyzowanym, humanizowanym, chimerycznym lub ludzkim sprzężonym anty-CD22, pochodzące od zwierzęcia innego niż człowiek prymatyzowane, humanizowane, chimeryczne lub ludzkie sprzężone przeciwciało anty-CD22 może być połączone z immunkoniugatem anty-CD22. Alternatywnie, mogą być wykonywane różne takie połączenia z różnymi przeciwciałami związanymi z chłoniakiem, jak opisano wyżej. W niniejszym wynalazku można również użyć białko fuzyjne pochodzącego od zwierzęcia innego niż człowiek prymatyzowanego, humanizowanego, chimerycznego lub ludzkiego przeciwciała CD22 i toksyny lub immunomodulatora, lub białko fuzyjne co najmniej dwóch różnych przeciwciał komórki B (np. mAb CD20 i CD22). Można skonstruować wiele różnych połączeń przeciwciał ukierunkowanych na co najmniej dwa różne antygeny związane z chłoniakiem z komórek B lub innym chłoniakiem lub zaburzeniami autoimmunizacyjnymi, takimi jak już wymienione wyżej, bądź częściowo sprzężonych ze środkiem leczniczym, lub immunomodulatorem, bądź po prostu połączonych z innym środkiem leczn iczym, takim jak lek cytotoksyczny, lub z promieniowaniem.
W znaczeniu tu użytym, określenie „immunomodulator” obejmuje cytokiny, czynniki wzrostu komórek pnia, limfotoksyny takie jak czynnik nekrozy nowotworu (TNF) i czynniki krwiotwórcze, takie
PL 216 208 B1 jak interleukiny (np. interleukina-1 (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IL-12 i IL-18), czynniki stymulujące powstawanie kolonii (np. czynnik stymulujący powstawanie kolonii granulocytów (G-CSF) i czynnik stymulujący powstawanie kolonii makrofagów granulocytów (GM-CSF), interferony (np. interferony α-, βi γ-), czynnik wzrostu komórek pnia oznaczony jako „czynnik S1”, erytropoetyna i trombopoetyna. Przykłady odpowiednich ugrupowań immunomodulatorowych obejmują IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, interferon γ-, TNF α- i tym podobne. Inaczej, pacjent może otrzymać sprzężone przeciwciała antyCD20 I podawaną oddzielnie cytokinę, która może być podawana przed, jednocześnie lub po podaniu nagich lub sprzężonych przeciwciał anty-CD-20. Jak to omówiono powyżej, przeciwciało anty-CD20 może być również sprzężone z immunomodulatorem. Immunomodulator może być również sprzężony z przeciwciałem hybrydowym lub fragmentami lub subfragmentami przeciwciała hybrydowego (białka wiążące pojedynczy łańcuch lub sFv) składającymi się z jednego lub więcej przeciwciał lub podfragmentów wiążących się z różnymi antygenami.
Wielokierunkowe terapie według niniejszego wynalazku obejmują ponadto immunoterapię sprzężonymi przeciwciałami anty-CD22 uzupełnianą podawaniem przeciwciał anty-CD20, anty-CD19, anty-CD21, anty-CD74, anty-CD80, anty-CD23, anty-CD46 lub HLA-DR (z łańcuchem niezmiennym) w postaci białek fuzyjnych lub immunokoniugatów. Do przeciwciał tych należą przeciwciała poliklonalne, monoklonalne, prymatyzowane pochodzące od zwierząt nie będących ludźmi, chimeryczne, ludzkie lub humanizowane, które rozpoznają co najmniej jeden epitop na tych determinantach antygenowych. Przeciwciała anty-CD19 i anty-CD22 są znane specjalistom, zobacz na przykład Ghetie i in., Cancer Res. 48: 2610 (1988); Hekman i in., Cancer Immunol. Immunother. 32: 364 (1991); Longo, Curr. Opin. Oncol. 8: 353 (1966) i patenty USA nr 5 798 554 i nr 6 187 287, włączone w całości jako odnośnik.
W innej postaci terapii wielokierunkowej podmioty otrzymują sprzężone przeciwciała i/lub immunokoniugaty w powiązaniu ze standardową chemoterapią raka. Na przykład, trybem leczenia sto22 sowanym w leczeniu chłoniaka nieziarniczego jest „CVB” (1,5 g/m2 cyklofosfamidu, 200-400 mg/m2 2 etopozydu i 150-200 mg/m2 karmustyny), Patti i in., Eur. J. Haematol. 51: 18 (1993). Inne odpowiednie połączenia chemoterapeutycznych trybów leczenia są dobrze znane specjalistom, zobacz na przykład Freedman i in., „Non-Hodgkin's Lymphomas” w Cancer Medicine, 2 tom, 3 wydanie, Holland i in. (red), strony 2028-2068 (Lea & Febiger 1993). Jako ilustracja, chemoterapia pośredniego stadium chłoniaka nieziarniczego (NHL) pierwszej generacji obejmuje C-MOPP (cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna i prednison) oraz CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednison). Użyteczną chemoterapią drugiej generacji jest m-BACOD (metotreksat, bleomycyna, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, deksametazon i leukoworyna), podczas gdy odpowiednim trybem postępowania trzeciej generacji jest MACOB-B (metotreksat, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prednison, bleomycyna i leukoworyna). Inne użyteczne leki obejmują maślan fenylu i brostatynę-1. W zalecanej terapii wielokierunkowej zarówno leki chemoterapeutyczne, jak cytokiny współpodaje się z przeciwciałem, immunokoniugatem lub białkiem fuzyjnym według niniejszego wynalazku. Cytokiny, leki chemoterapeutyczne i przeciwciało lub immunokoniugat można podawać w dowolnej kolejności lub razem.
Użyteczne jako środki lecznicze radionuklidy, które ulegają znaczącemu rozpadowi przez emisję cząstek beta, obejmują, lecz nie ograniczają się do Ac-225, P-32, P-33, Sc-47, Fe-59, Cu-64, Cu-67, Se-75, As-77, Sr-89, Y-90, Mo-99, Rh-105, Pd-109, Ag-111, J-125, J-131, Pr-142, Pr-143, Pm-149, Sm-153, Tb-161, Ho-166, Er-169, Lu-177, Re-186, Re-188, Re- 189, Ir-194, Au-198, Au-199, Pb-211, Pb-212 i Bi-213. Maksymalne energie rozpadu użytecznych nuklidów emitujących cząstki beta wynoszą korzystnie 20-5000 keV, korzystniej 100- 4000 keV, a najkorzystniej 500-2500 keV.
Użyteczne jako środki lecznicze radionuklidy, które ulegają znaczącemu rozpadowi przez emisję cząstek Augera, obejmują, lecz nie ograniczają się do Co-58, Ga-67, Br-BOm, Tc-99m, Rh-103m, Pt-109, In-111, Sb-119, J-125, Ho-161, Os-189m i Ir-192. Maksymalna energia rozpadu tych radionuklidów wynosi korzystnie mniej niż 1000 keV, korzystniej mniej niż 100 keV, a najkorzystniej mniej niż 70 keV.
Użyteczne jako środki lecznicze radionuklidy, które ulegają znaczącemu rozpadowi przez emisję cząstek alfa, obejmują, lecz nie ograniczają się do Dy-152, At-211, Bi-212, Ra-223, Rn-219, Po-215, Bi-211, Ac-225, Fr-221, At-217, Bi- 213 i Fm-255. Energie rozpadu użytecznych nuklidów emitujących cząstki alfa wynoszą korzystnie 2000-9000 keV, korzystniej 3000-8000 keV, a najkorzystniej 4000-7000 keV.
Użyteczne w leczeniu radionuklidy oparte na procesach wychwytu neutronów obejmują, lecz nie ograniczają się do Β10, Gd-157 i U-235.
PL 216 208 B1
Rozwiązania wynalazku mogą być dodatkowo zilustrowane przez przykłady, które przedstawiają szczegółowo aspekty wynalazku. Przykłady te ilustrują określone elementy wynalazku i nie mogą być uważane za ograniczające jego zakres.
Przykłady
Przeciwciała
Epratuzumab jest humanizowanym przeciwciałem LL2 opracowanym przez Immunomedics Inc., Morris Plains, NJ. Proces humanizacji zastępuje -95% mysiej sekwencji Ig ludzką sekwencją IgG1. Epratuzumab jest internalizowany, ponieważ wiąże się z epitopem B antygenu CD22 (Stein, R. i in., Cancer Immunol. Immunother. 37 (5): 293-8, 1993), co odpowiada trzeciej domenie Ig (Kehrl, J. H. B6CD22 Workshop Panel Report, w Leukocyte Typing V. White Cell Differentiation Antigens, S. F. Schlossman (red.), Oxford Unoversity Press, str. 523-5, 1995). Internalizację in vitro obserwowano po pięciu minutach i doniesiono o wystąpieniu reekspresji aż 50% antygenu po 5 godzinach (Shih, L. B. i in. Int. J. Cancer 56 (4): 538-45, 1994).
Humanizowane przeciwciało anty-CD20, hA20, zostało opracowane przez Immunomedics, Inc., Morris Plains, NJ. Ten Mab wiąże się z CD20 i w przeciwieństwie do chimerycznego Mab anty-CD20, rituximabu, jest szczepionym CDR MAb, który ma mniej białka mysiego niż postać chimeryczna. MAb hA20 ma regiony stałe IgG l(kappa) i region takiego samego szkieletu ludzkiego V jak epratuzumab, humanizowany MAb CD22. Geny łańcuchów VH szczepionego CDR i Vk hA20 wprowadzono do wektora plazmidowego pdHL2, opartego na DHFR amplifikowalnego układu ekspresyjnego i przenoszono do linii mysich komórek szpiczaka Sp2/0 w celu generowania klonów wytwarzających hA20. Charakterystyka cząsteczkowa wykazała, że pod względem CDR hA20 jest podobne do rituksimabu z wyjątkiem różnicy w jednym aminokwasie w regionie VH. Istnieją jednak różnice w regionach szkieletów VH i Vk hA20, związane z wbudowaniem większej liczby konstruktów ludzkich. Okazuje się, że to przeciwciało hA20 konkuruje z wiązaniem rituksimabu przez różne komórki chłoniaka i ma podobną jak rituksimab stałą dysocjacji, a także podobne oddziaływania in vitro i in vivo wobec ludzkich komórek chłoniaka wyrażających CD20.
Leczenia chłoniaka nieziarniczego (NHL)
U 66-letnego mężczyzny występuje rozlany wielkokomórkowy NHL IV stopnia, z nawrotem po 3 cyklach chemoterapii podanej w ciągu poprzedzających dwóch lat. Otrzymuje on dawkę dwóch wstrzyknięć 90Y-DOTA-epratuzumabu (według oznakowania przez Govinden, ibid.), w odstępie jednego tygodnia, z podaniem przez wlew dożylny 7,5 mCi/m w łącznej dawce 30 mg białka przeciwciała za każdym razem. Sześć tygodni później okazuje się, że szyjne węzły chłonne i powiększenie śledziony zostają u pacjenta znacznie zmniejszone, a występujące u niego objawy ulegają poprawie i powraca on do pracy w pełnym wymiarze czasu. Ponieważ nie ma u niego miejsca całkowita remisja, przeprowadza się ciągłą terapię, obejmującą podawanie co drugi tydzień połączenia epratuzumabu (360 mg/m2) i hA20 (250 mg/m2) łącznie w 4 wlewach i następnie powtórzenie po 12 tygodniach cyklu terapii połączonym przeciwciałem. Trzy miesiące po zakończeniu cyklu drugiej terapii przy użyciu połączenia przeciwciał CD22 i CD20, badanie radiologiczne i biopsja szpiku kostnego u pacjenta nie wykazuje objawów choroby, stąd uważa się go za wyleczonego. Po następnym badaniu, 3 miesiące później, jego choroba jest w stanie całkowitej remisji.
Leczenie białaczki z komórek T
Pacjentowi opornemu na wcześniejszą chemoterapię, z zaawansowaną białaczką z komórek T, podano wlew 50 mg humanizowanego Mab anty-CD25 sprzężonego z 20 mCi 90Y-DOTA, a tydzień 2 później wlew Mab CD25 (humanizowane przeciwciało anty-TAC) w dawce 200 mg/m2. Cztery miesiące później jego liczba krwinek I biopsja szpiku wykazały częściową remisję choroby.
Leczenie opornego reumatoidalnego zapalenia stawów
Pacjentowi z poważnym, zaawansowanym reumatoidalnym zapaleniem stawów atakującym wiele stawów, lecz w szczególności kolana, a obecnie opornemu na chemoterapię, podaje się pojedynczy wlew łącznie 50 mg mieszaniny humanizowanych Mab CD4 i CD20, znakowanej w dawce 2 mCi/m2. Dwa tygodnie później podaje mu się dawkę nagich humanizowanych przeciwciał składającą się ze 100 mg przeciwciał CD4 i 250 mg przeciwciał CD20 i powtarza się to jeszcze raz dwa tygodnie później. Po 4 tygodniach pacjent odczuwa ulgę w zapaleniu stawów, zwłaszcza w kolanach i jest w stanie lepiej chodzić i nawet wchodzić na schody, przy obserwowanym przez lekarza niemal braku zapalenia stawów. Trzy miesiące później, przedstawiony cykl leczenia obejmujący jeden wlew radioznakowanej mieszaniny przeciwciał a następnie dwa wlewy nagich przeciwciał CD4 i CD20 zostaje
PL 216 208 B1 powtórzony, a 6 tygodni później pacjent jest ponownie badany. Lekarz obserwuje znaczącą poprawę, taką, że pacjent odczuwa tylko minimalny ból i znacznie lepszą ruchliwość kończyn.
Chociaż powyższe odnosi się do szczególnie korzystnych rozwiązań, jest zrozumiałe, że niniejszy wynalazek nie jest w ograniczony w ten sposób. Specjalista zauważy, że przedstawione rozwiązania mogą być poddane różnym modyfikacjom i że modyfikacje te mają pozostawać w zakresie niniejszego wynalazku, który określają poniższe rozwiązania.
Wszystkie publikacje i zgłoszenia patentowe oraz patenty cytowane w niniejszym opisie są do niego włączone w całości przez odnośnik.

Claims (48)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie kompozycji leczniczej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalne podłoże i sprzężone przeciwciało lub jego fragment do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu choroby u ssaka i w którym kompozycja lecznicza jest przeznaczona do stosowania ssakowi jednocześnie lub kolejno względem niesprzężonego przeciwciała lub jego fragmentu, i w którym sprzężone przeciwciało lub jego fragment jest kierowane przeciwko CD74, a niesprzężone przeciwciało lub jego fragment jest kierowane przeciwko CD74 lub CD20, przy czym przeciwciało lub jego fragment jest sprzężone ze środkiem leczniczym wybranym z grupy, w której skład wchodzą lek, toksyna, immunomodulator, chelator, związki boru, czynnik fotoaktywny i radionuklid, i gdzie sprzężone lub niesprzężone przeciwciało, białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment jest kierowane przeciwko antygenowi wybranemu z grupy, w której skład wchodzą CD3, CD4, CD5, CD8, CD11c, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, MUCl, tenascyna, la, HMI.24, HLA-DR i antygen związany z guzem.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym niesprzężone przeciwciało lub fragment dodawane jest ze sprzężonym przeciwciałem lub jego fragmentem jako leczenie podtrzymujące do zapobiegania ucieczce proliferującego guza lub dotkniętych chorobą autoimmunizacyjną komórek.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym niesprzężone przeciwciało lub jego fragment jest skierowany przeciwko CD20, a sprzężone przeciwciało lub jego fragment jest kierowane przeciwko CD74.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym ssak jest wybrany z grupy obejmującej człowieka i zwierzę domowe lub do towarzystwa.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym sprzężone i niesprzężone przeciwciało lub jego fragment jest ludzkie, mysie, chimeryczne, prymatyzowane lub humanizowane.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym przeciwciało lub jego fragment jest sprzężone ze środkiem leczniczym wybranym z grupy, w której skład wchodzą lek, toksyna, immunomodulator, chelator, związki boru, czynnik fotoaktywny i radionuklid.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym ponadto stosuje się u ssaka jednocześnie lub kolejno kompozycję leczniczą zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i przeciwciało, białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment, w którym przeciwciało, białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment jest sprzężony z co najmniej jednym środkiem leczniczym.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym niesprzężone przeciwciało, białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment ewentualnie dodawane jest ze sprzężonym przeciwciałem, białkiem fuzyjnym przeciwciała lub jego fragmentem jako leczenie podtrzymujące do zapobiegania ucieczce proliferującego guza lub innych komórek dotkniętych chorobą.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, w którym sprzężone lub niesprzężone przeciwciało, białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment jest kierowane przeciwko antygenowi wybranemu z grupy, w której skład wchodzą CD3, CD4, CD5, CD8, CD11c, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, MUCl, tenascyna, la, HMI.24, HLA-DR i antygen związany z guzem.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym antygen związany z guzem stanowi antygen naczyniowy śródbłonkowy.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym ssak jest wybrany z grupy, w której skład wchodzą człowiek i zwierzę domowe lub do towarzystwa.
    PL 216 208 B1
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym sprzężone lub niesprzężone przeciwciało, białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment jest ludzkie, mysie, chimeryczne, prymatyzowane lub humanizowane.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym przeciwciało, białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment jest sprzężone ze środkiem leczniczym wybranym z grupy, w której skład wchodzą lek, toksyna, immunomodulator, chelator, związki boru, czynnik fotoaktywny i radionuklid.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 1, obejmujące dodatkowo podanie ssakowi jednocześnie lub kolejno kompozycji leczniczej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i białko fuzyjne przeciwciała lub jego fragment, która zawiera co najmniej dwa przeciwciała lub ich fragmenty.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 14, w którym z białkiem fuzyjnym przeciwciała lub jego fragmentem ewentualnie dodawane jest niesprzężone przeciwciało jako leczenie podtrzymujące do zapobiegania ucieczce proliferującego guza lub innych komórek dotkniętych chorobą.
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 14 albo 15, w którym omawiane sprzężone lub niesprzężone przeciwciało jest kierowane przeciwko antygenowi wybrany z grupy, w której skład wchodzą CD3, CD4, CD5, CD8, CD11c, CD14, CD15, SD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, MUCl, tenascyna, la, HMI.24, HLA-DR i antygen związany z guzem.
  17. 17. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym antygen związany z guzem stanowi antygen naczyniowy śródbłonkowy.
  18. 18. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym ssak jest wybrany z grupy, w której skład wchodzą człowiek I zwierzę domowe lub do towarzystwa.
  19. 19. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym sprzężone lub niesprzężone przeciwciało jest ludzkie, mysie, chimeryczne, prymatyzowane lub humanizowane.
  20. 20. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym przeciwciało jest sprzężone ze środkiem leczniczym wybranym z grupy, którą stanowią lek, toksyna, immunomodulator, chelator, związki boru, czynnik fotoaktywny i radionuklid.
  21. 21. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym lek posiada właściwość farmaceutyczną wybraną z grupy obejmującej środki antymitotyczne, alkilujące, antymetaboliczne, antyangiogenne, apoptotyczne, alkaloidy i antybiotyczne i ich połączenia.
  22. 22. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym omawiany lek jest wybrany z grupy, którą stanowią iperyty azotowe, pochodne etylenoiminy, alkilosulfoniany, nitrozomoczniki, triazeny, analogi kwasu foliowego, antracykliny, taksany, inhibitory COX-2, analogi pirymidyny, analogi puryny, antybiotyki, enzymy, epipodofilotoksyny, kompleksy koordynacyjne platyny, alkaloidy vinca, podstawione moczniki, pochodne metylohydrazyny, supresanty adrenokortykoidalne, antagoniści, endostatyna, taksole, kamptotecyny, doksorubicyny i ich analogi oraz ich połączenia.
  23. 23. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym lek jest wybrany z grupy, którą stanowią cyklofosfamid, etopozyd, winkrystyna, prokarbazyna, prednison, karmustyna, doksorubicyna, metotreksat, bleomycyna, deksametazon, maślan fenylu, briostatyna-1 i leukoworyna.
  24. 24. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym toksyna jest wybrana z grupy, którą stanowią rycyna, abryna, alfatoksyna, saporyna, rybonukleaza (RNaza), DNaza I, enterotoksyna A Staphyloccus, białko przeciwwirusowe Phytolacca, gelonina, toksyna dyfterynowa, egzotoksyna Pseudomonas i endotoksyna Pseudomonas.
  25. 25. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym immunomodulator jest wybrany z grupy, którą stanowią cytokina, czynnik wzrostu komórki pnia, limfotoksyna, czynnik krwiotwórczy, czynnik stymulujący powstawanie kolonii (CSF), interferon (IFN), erytropoetyna, trombopoetyna i ich połączenie.
  26. 26. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym immunomodulator stanowi zasadniczo IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, G-CSF, GM-CSF, interferon γ-, α-, β-, lub γ-, TNF α- i „czynnik S1”.
  27. 27. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym chelator jest wybrany z grupy, którą stanowią DTPA, DOTA, TETA, NOTA i odpowiedni peptyd, z którym może być sprzężony wykrywalny znacznik lub środek cytotoksyczny.
  28. 28. Zastosowanie według zastrz. 27, w którym wykrywalnym znacznikiem jest cząsteczka fluorescencyjna, a środkiem cytotoksycznym jest metal ciężki lub radionuklid.
  29. 29. Zastosowanie według zastrz. 25, w którym limfotoksyna jest wybrana z grupy, którą stanowią czynnik nekrozy nowotworu, czynniki krwiotwórcze, czynnik stymulujący powstawanie kolonii, interferon, czynnik wzrostu komórki pnia.
    PL 216 208 B1
  30. 30. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym omawianym środkiem fotoaktywnym jest chromogen lub barwnik.
  31. 31. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym:
    (A) radionuklid ulega zasadniczemu rozpadowi przez emisję cząstek beta i jest wybrany z grupy którą stanowią P-32, P-33, Sc-47, Fe-59, Cu-64, Cu-67, Se-75, As-77, Sr-89, Y- 90, Mo-99, Rh-105, Pd-109, Ag-111, 1-125, 1-131, Pr-142, Pr- 143, Pm-149, Sm-153, Tb-161, Ho-166, Er-169, Lu-177, Re- 186, Re-188, Re-189, lr-194, Au-198, Au-199, Pb-211, Pb-212 i Bi-213;
    (B) radionuklid ulega zasadniczemu rozpadowi przez emisję cząstek Augera i jest wybrany z grupy, którą stanowią Co-58, Ga-67, Br-80m, Tc-99m, Rh-103m, Pt-109, In-111, Sb-119, 1-125, Ho-161, Os-189m i Ir-192; lub (C) omawiany radionuklid ulega zasadniczemu rozpadowi przez emisję cząstek alfa i jest wybrany z grupy, którą stanowią Ac-225, Dy-152, At-211, Bi-212, Ra-223, Rn-219, Po-215, Bi-211, Ac-225, Fr-221, At-217, Bi-213 i Fm-255.
  32. 32. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym środek leczniczy jest stosowany w terapii fotodynamicznej i procesach wychwytu neutronów.
  33. 33. Zastosowanie według zastrz. 32, w którym w terapii fotodynamicznej stosuje się kompleksy metali, a kompleksy metali są wybrane z grupy, którą stanowią cynk, glin, gal, lutet i pallad.
  34. 34. Zastosowanie według zastrz. 32, w którym w procesach wychwytu neutronów stosuje się radionuklid wybrany z grupy, którą stanowią B-10, Gd-157 i U-235.
  35. 35. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym chorobą jest choroba związana z komórkami B, choroba związana z komórkami T lub choroba autoimmunizacyjna.
  36. 36. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym chorobą związaną z komórkami B jest bezbolesna postać chłoniaka z komórek B, agresywna postać chłoniaka z komórek B, przewlekła białaczka limfocytowa, ostra białaczka limfocytowa, makroglobulinemia Waldenstroma lub szpiczak mnogi.
  37. 37. Zastosowanie według zastrz. 36, w którym chorobą związaną z komórkami B jest choroba ludzka lub zwierzęca.
  38. 38. Zastosowanie według zastrz. 36, w którym chłoniak komórek B stanowi chłoniak nieziarniczy.
  39. 39. Zastosowanie według zastrz. 36, w którym chorobą związaną z komórkami T jest ludzka lub zwierzęca białaczka z komórek T lub ziarniniak grzybiasty.
  40. 40. Zastosowanie według zastrz. 36, w którym choroba autoimmunizacyjna jest wybrana z grupy, którą stanowią ostra idiopatyczna plamica małopłytkowa, przewlekła idiopatyczna plamica małopłytkowa, zapalenie skórno-mięśniowe, pląsawica Sydenhama, miastenia, rumień liszajowaty układowy, zapalenie nerek w rumieniu liszajowatym układowym, choroba reumatyczna, zespoły wielogruczołowe, pemfigoid pęcherzowy, cukrzyca, choroba Henocha-Schonleina, postreptokokowe zapalenie nerek, rumień guzowaty, zapalenie tętnicy Takayasu, choroba Addisona, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, sarkoidoza, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, rumień wielopostaciowy, nefropatia IgA, guzkowate zapalenie tętnic, zesztywnienie kręgosłupa, zespół Goodpasture'a, zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczyń, zespół Sjogrena, pierwotna żółciowa marskość wątroby, wole Hashimoto, nadczynność tarczycy, twardzina skóry, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe/skórno-mięśniowe, zapalenie wielochrząstkowe, pamphigus vulgaris, ziarniniakowatość Wegenera, nefropatia błonowa, stwardnienie zanikowe boczne, wiąd rdzenia, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej/ból wielomięśniowy, niedokrwistość złośliwa, szybko postępujące zapalenie kłębuszków nerkowych, łuszczyca i włókniejące zapalenie pęcherzyków płucnych.
  41. 41. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym udział kierunkowanego antygenu na tkankę dotkniętą chorobą przewyższa ten na tkance niezmienionej w stosunku większym od 1,6:1.
  42. 42. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym udział kierunkowanego antygenu na tkankę dotkniętą chorobą przewyższa ten na tkance niezmienionej w stosunku większym od 5:1.
  43. 43. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym sprzężone lub niesprzężone przeciwciała lub ich fragmenty są wybrane z grupy, którą stanowią nienaruszone IgG, F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, scFvs, diciała, triciała lub tetraciała.
  44. 44. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym niesprzężonym przeciwciałem jest humanizowane przeciwciało A20 (hA20).
  45. 45. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym sprzężone przeciwciało jest podawane pozajelitowe przy dawkowaniu 20- 600 miligramów białka w dawce.
  46. 46. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym sprzężone przeciwciało jest podawane pozajelitowo przy dawkowaniu 20-150 miligramów białka w dawce.
    PL 216 208 B1
  47. 47. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym sprzężone przeciwciało jest podawane pozajelitowo przy dawkowaniu 20-100 miligramów białka w dawce.
  48. 48. Zastosowanie kompozycji leczniczej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalne podłoże i sprzężone przeciwciało lub jego fragment w leczeniu choroby u ssaka i w którym kompozycja lecznicza jest przeznaczona do stosowania ssakowi jednocześnie lub kolejno względem niesprzężonego przeciwciała lub jego fragmentu, i w którym sprzężone przeciwciało lub jego fragment jest kierowane przeciwko CD74, a niesprzężone przeciwciało lub jego fragment jest kierowane przeciwko CD74 lub CD20.
PL378636A 2002-12-31 2003-12-31 Zastosowanie kompozycji leczniczej zawierającej niesprzężone i sprzężone przeciwciała w immunoterapii nowotworów złośliwych i choroby autoimmunizacyjnej PL216208B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43714502P 2002-12-31 2002-12-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL378636A1 PL378636A1 (pl) 2006-05-15
PL216208B1 true PL216208B1 (pl) 2014-03-31

Family

ID=32682420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL378636A PL216208B1 (pl) 2002-12-31 2003-12-31 Zastosowanie kompozycji leczniczej zawierającej niesprzężone i sprzężone przeciwciała w immunoterapii nowotworów złośliwych i choroby autoimmunizacyjnej

Country Status (14)

Country Link
US (3) US7534427B2 (pl)
EP (3) EP1578440A1 (pl)
JP (2) JP5085005B2 (pl)
KR (1) KR20050100366A (pl)
CN (2) CN1756561A (pl)
AU (2) AU2003295166B2 (pl)
BR (1) BR0317898A (pl)
CA (1) CA2512188C (pl)
CZ (1) CZ2005487A3 (pl)
IL (1) IL169313A0 (pl)
MX (1) MXPA05007245A (pl)
PL (1) PL216208B1 (pl)
RU (1) RU2335297C2 (pl)
WO (1) WO2004058298A1 (pl)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6820011B2 (en) 2001-04-11 2004-11-16 The Regents Of The University Of Colorado Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof
JP2005526501A (ja) 2002-02-21 2005-09-08 デューク・ユニヴァーシティ 自己免疫疾患用の試薬および治療方法
US8877901B2 (en) 2002-12-13 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US7591994B2 (en) 2002-12-13 2009-09-22 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US8361464B2 (en) 2002-03-01 2013-01-29 Immunomedics, Inc. Anthracycline-Antibody Conjugates for Cancer Therapy
AU2005249566B2 (en) 2004-06-04 2010-11-11 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
TW200630106A (en) * 2004-10-08 2006-09-01 Wyeth Corp Immunotherapy of autoimmune disorders
DK1874821T3 (da) * 2005-04-26 2013-07-08 Trion Pharma Gmbh Kombination af antistoffer med glykokortikoider til behandling af kræft
CN101223448B (zh) 2005-05-20 2012-01-18 健泰科生物技术公司 来自自身免疫病受试者的生物学样品的预处理
KR20080032097A (ko) * 2005-06-20 2008-04-14 메다렉스, 인코포레이티드 씨디19 항체 및 그의 용도
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
EP2540741A1 (en) 2006-03-06 2013-01-02 Aeres Biomedical Limited Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
EP2639242A3 (en) 2006-03-06 2013-10-16 MedImmune, Inc. Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
WO2007102200A1 (ja) * 2006-03-07 2007-09-13 Osaka University 抗ｃｄ２０モノクローナル抗体
AU2011202920C1 (en) * 2006-05-30 2012-11-15 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates and uses therefor
PL2374818T3 (pl) 2006-06-02 2013-05-31 Regeneron Pharma Przeciwciała o wysokim powinowactwie przeciw ludzkiemu receptorowi IL 6
US8080248B2 (en) 2006-06-02 2011-12-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody
EP2826788B1 (en) 2006-06-21 2017-12-13 MUSC Foundation for Research Development Targeting complement factor h for treatment of diseases by the use of cr2-fh molecules
HRP20140331T1 (hr) 2006-08-14 2014-05-09 Xencor, Inc. Optimizirana antitijela usmjerena na cd19
US9498528B2 (en) 2006-09-13 2016-11-22 Genzyme Corporation Treatment of multiple sclerosis (MS)
PE20090190A1 (es) * 2007-03-23 2009-03-22 Smithkline Beecham Corp Combinacion de anticuerpos anti-cd20 y polipeptidos de il-18
US8404235B2 (en) 2007-05-21 2013-03-26 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP
US7906117B2 (en) 2007-05-21 2011-03-15 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever
US8178101B2 (en) 2007-05-21 2012-05-15 Alderbio Holdings Inc. Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia
TWI617576B (zh) 2007-05-21 2018-03-11 艾爾德生物控股有限責任公司 介白素-６（ｉｌ-６）的抗體及其等之用途
US9701747B2 (en) 2007-05-21 2017-07-11 Alderbio Holdings Llc Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration
US8062864B2 (en) 2007-05-21 2011-11-22 Alderbio Holdings Llc Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies
US8252286B2 (en) 2007-05-21 2012-08-28 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
KR101579218B1 (ko) * 2007-12-26 2015-12-21 바이오테스트 아게 Ｃｄ138 발현성 종양 세포에 대한 표적화를 개선시키기 위한 방법 및 물질
JP5468015B2 (ja) 2008-01-08 2014-04-09 アクセリア ファーマシューティカルズ 抗菌ペプチド系に対する作動薬
TW201438738A (zh) 2008-09-16 2014-10-16 Genentech Inc 治療進展型多發性硬化症之方法
US8992920B2 (en) 2008-11-25 2015-03-31 Alderbio Holdings Llc Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis
US9212223B2 (en) 2008-11-25 2015-12-15 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis
US8420089B2 (en) 2008-11-25 2013-04-16 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP
US8337847B2 (en) 2008-11-25 2012-12-25 Alderbio Holdings Llc Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies
US8323649B2 (en) 2008-11-25 2012-12-04 Alderbio Holdings Llc Antibodies to IL-6 and use thereof
US9452227B2 (en) 2008-11-25 2016-09-27 Alderbio Holdings Llc Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).
EP3482769B1 (en) * 2008-12-19 2024-05-29 MacroGenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
EP3903829B1 (en) 2009-02-13 2023-05-03 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
WO2010096394A2 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Redwood Biosciences, Inc. Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use
CN102369215B (zh) 2009-04-02 2015-01-21 罗切格利卡特公司 包含全长抗体和单链Fab片段的多特异性抗体
SI2417156T1 (sl) 2009-04-07 2015-06-30 Roche Glycart Ag Trivalentna, bispecifiäśna protitelesa
EP2429583A4 (en) 2009-05-13 2013-10-16 Genzyme Corp METHOD AND COMPOSITIONS FOR LUPUS TREATMENT
MY160126A (en) 2009-05-13 2017-02-28 Genzyme Corp Anti-human cd52 immunoglobulins
CN102448985B (zh) * 2009-05-27 2015-08-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 三或四特异性抗体
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
CA2765080C (en) * 2009-06-24 2018-07-17 The Feinstein Institute For Medical Research Methods for treating chronic lymphocytic leukemia
WO2011003098A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Musc Foundation For Research Development Methods of stimulating liver regeneration
GB0911566D0 (en) * 2009-07-03 2009-08-12 Immunocore Ltd T cell receptors
MX2012003396A (es) 2009-09-16 2012-04-10 Genentech Inc Complejos de proteina conteniendo helice super-enrollada y/o enlazador tether y usos de los mismos.
US10239937B2 (en) 2009-11-05 2019-03-26 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, hemolytic anemias and disease states involving intravascular and extravascular hemolysis
US9775921B2 (en) 2009-11-24 2017-10-03 Alderbio Holdings Llc Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody
EP2504030A4 (en) 2009-11-24 2013-06-26 Alderbio Holdings Llc IL-6 ANTAGONISTS FOR INCREASING ALBUMIN AND / OR REDUCING CRP
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
NO331080B1 (no) * 2010-01-29 2011-09-26 Nordic Nanovector As Radioimmunkonjugater, farmasøytiske sammensetninger og kit omfattende det samme og anvendelse derav
EP2533810B1 (en) 2010-02-10 2016-10-12 ImmunoGen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
MY177062A (en) 2010-03-12 2020-09-03 Debiopharm Int Sa Cd37-binding molecules and immunoconjugates thereof
AR080793A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos
SG185483A1 (en) 2010-05-14 2012-12-28 Univ Colorado Regents Improved complement receptor 2 (cr2) targeting groups
MX2012014975A (es) 2010-06-22 2013-03-12 Univ Colorado Regents Anticuerpos al fragmento c3d de componente 3 de complemento.
CN103068846B9 (zh) 2010-08-24 2016-09-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体
SG10201506767QA (en) 2010-09-03 2015-10-29 Stemcentrx Inc Identification and enrichment of cell subpopulations
SG10201506959SA (en) * 2010-09-03 2015-10-29 Stemcentrx Inc Novel modulators and methods of use
US9778264B2 (en) 2010-09-03 2017-10-03 Abbvie Stemcentrx Llc Identification and enrichment of cell subpopulations
EP2643016A2 (en) 2010-11-23 2013-10-02 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Anti-il-6 antibodies for the treatment of anemia
SG191153A1 (en) 2010-12-23 2013-07-31 Hoffmann La Roche Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
WO2012097333A2 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Redwood Bioscience, Inc. Aldehyde-tagged immunoglobulin polypeptides and method of use thereof
CN110711248A (zh) 2011-01-28 2020-01-21 赛诺菲生物技术公司 包含针对pcsk9的人抗体的药物组合物
WO2012116926A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Antigen binding proteins
BR112013020338A2 (pt) 2011-02-28 2016-10-18 Hoffmann La Roche proteína de ligação de antígeno monovalente, composição farmacêutica, uso da proteína de ligação de antígeno monovalente, método para o tratamento de um paciente com necessidade de terapia, método para a preparação de uma proteína de ligação de antígeno monovalente, ácido nucleico, vetor e célula hospedeira
EP2699596A4 (en) 2011-04-22 2015-01-14 Emergent Product Dev Seattle PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE-BINDING PROTEINS AND COMPOSITIONS AND METHOD THEREFOR
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
TWI589299B (zh) 2011-10-11 2017-07-01 再生元醫藥公司 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法
CN104105711B (zh) 2012-02-10 2018-11-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 单链抗体及其他异多聚体
KR20150023889A (ko) 2012-06-27 2015-03-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 2 개 이상의 상이한 결합 단위를 함유하는 맞춤-제작된 고도로 선별적이고 다중-특이적인 표적화 단위의 선별 및 제조 방법 및 이의 용도
EP2867254B1 (en) 2012-06-27 2017-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof
EP3539563A1 (en) 2012-07-19 2019-09-18 Redwood Bioscience, Inc. Antibody specific for cd22 and methods of use thereof
US10413620B2 (en) 2012-08-17 2019-09-17 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Light-emitting versions of the monoclonal antibody to C3D (MAB 3D29) for imaging
AU2013302441B2 (en) 2012-08-17 2018-05-10 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compositions and methods for detecting complement activation
DK2900277T3 (da) 2012-12-13 2022-04-04 Immunomedics Inc Doser af immunokonjugater af antistoffer og sn-38 til forbedret effektivitet og reduceret toksicitet
US8877202B2 (en) 2013-02-07 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Pro-drug form (P2PDOX) of the highly potent 2-pyrrolinodoxorubicin conjugated to antibodies for targeted therapy of cancer
EP2968504B1 (en) * 2013-03-12 2019-12-18 University Of Utah Research Foundation Compositions and methods for inducing apoptosis
AU2014249243C1 (en) 2013-03-13 2019-08-08 Imaginab, Inc. Antigen binding constructs to CD8
AR095199A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Genzyme Corp Anticuerpos anti-cd52
CA2944989A1 (en) * 2013-04-08 2014-10-16 Cytodyn Inc. Felinized antibodies and methods of treating retroviral infections in felines
CA2909952C (en) * 2013-04-29 2021-10-12 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. Anti-cd38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b
WO2014193193A1 (ko) * 2013-05-30 2014-12-04 Choe Muhyeon 반복사슬과 단량체의 복합체 간의 교차결속에 의해 형성된 초복합체 및 이의 용도
KR20160044060A (ko) 2013-10-11 2016-04-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 다중특이적 도메인 교환된 통상의 가변 경쇄 항체
US9017678B1 (en) 2014-07-15 2015-04-28 Kymab Limited Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R
JP6678941B2 (ja) 2014-10-07 2020-04-15 イミューノメディクス、インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ． 抗体−薬物コンジュゲートのネオアジュバント使用
WO2016087416A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
WO2016118353A1 (en) * 2015-01-23 2016-07-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-cd74 and anti-cd20 antibodies in patients with relapsed and refractory b-cell non-hodgkin's lymphoma
IL284985B2 (en) 2015-02-18 2023-03-01 Enlivex Therapeutics R& D Ltd Combined immunotherapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11497767B2 (en) 2015-02-18 2022-11-15 Enlivex Therapeutics R&D Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11000548B2 (en) 2015-02-18 2021-05-11 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11318163B2 (en) 2015-02-18 2022-05-03 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11304976B2 (en) 2015-02-18 2022-04-19 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11596652B2 (en) 2015-02-18 2023-03-07 Enlivex Therapeutics R&D Ltd Early apoptotic cells for use in treating sepsis
CA2982452A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Enlivex Therapeutics Ltd. Therapeutic pooled blood apoptotic cell preparations and uses thereof
US10736975B2 (en) 2015-05-21 2020-08-11 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Infusion administration of conjugated monoclonal antibodies
EA201792300A1 (ru) * 2015-06-08 2018-09-28 Дебиофарм Интернэшнл, С.А. Комбинации иммуноконъюгата к cd37 и антитела к cd20
WO2016210108A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Immunomedics, Inc. Combining anti-hla-dr or anti-trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, parp inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
PL3316885T3 (pl) 2015-07-01 2021-12-06 Immunomedics, Inc. Immunokoniugaty przeciwciało-sn-38 z linkerem cl2a
CN108136012B (zh) 2015-08-07 2022-10-04 伊麦吉纳博公司 靶向分子的抗原结合构建体
US10772956B2 (en) 2015-08-18 2020-09-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing or eliminating the need for lipoprotein apheresis in patients with hyperlipidemia by administering alirocumab
KR102766022B1 (ko) 2015-08-28 2025-02-10 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 Cd37 의 검출을 위한 항체 및 검정
BR112018005573A2 (pt) 2015-09-21 2019-01-22 Aptevo Research And Development Llc ?polipeptídeos de ligação a cd3?
CN108463226B (zh) 2015-11-09 2022-04-15 R.P.谢勒技术有限责任公司 抗cd22抗体-美登木素缀合物及其使用方法
US11730761B2 (en) 2016-02-18 2023-08-22 Enlivex Therapeutics Rdo Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
JP2019515677A (ja) 2016-04-26 2019-06-13 アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ エルエルシー 抗体複合体ならびにそれを作製および使用する方法
EP3511341A4 (en) * 2016-09-08 2020-05-13 Woori Technologies Corporation DEGLYCOSILIZED ANTIBODY WITH SPECIFIC BINDING TO CLEC14A AND USES THEREOF
CN109862919A (zh) * 2016-10-11 2019-06-07 免疫医疗有限公司 抗体-药物缀合物联合免疫介导的治疗剂
EP3535297B1 (en) 2016-11-02 2022-08-10 Debiopharm International, S.A. Methods for improving anti-cd37 immunoconjugate therapy
CN111050796A (zh) * 2017-07-31 2020-04-21 锕医药股份有限公司 血液恶性肿瘤的治疗
CN111295394B (zh) 2017-08-11 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd8抗体及其用途
JP2021525735A (ja) 2018-05-30 2021-09-27 デビオファーム インターナショナル， エス． アー． 抗ｃｄ３７免疫コンジュゲート投薬レジメン
JP7594913B2 (ja) * 2018-11-22 2024-12-05 富士レビオ株式会社 抗体コンジュゲート
CN109395063A (zh) * 2018-12-22 2019-03-01 河南省人民医院 G-csf在治疗itp患者免疫异常中的应用
TWI860325B (zh) 2019-01-31 2024-11-01 法商賽諾菲生物技術公司 用於治療幼年原發性關節炎之組成物及方法
AU2020261431A1 (en) 2019-04-24 2021-12-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis
JP2022534794A (ja) 2019-06-04 2022-08-03 サノフィ・バイオテクノロジー 関節リウマチを有する対象における疼痛を治療するための組成物および方法
CN119264273A (zh) 2019-12-03 2025-01-07 埃沃特克国际有限责任公司 干扰素相关抗原结合蛋白及其用途
AU2020395181A1 (en) * 2019-12-05 2022-06-30 Imaginab, Inc. Methods of imaging using multiple imaging agents

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1541435A (en) 1975-02-04 1979-02-28 Searle & Co Immunological materials
US4036945A (en) 1976-05-03 1977-07-19 The Massachusetts General Hospital Composition and method for determining the size and location of myocardial infarcts
US4331647A (en) 1980-03-03 1982-05-25 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers
US4699784A (en) 1986-02-25 1987-10-13 Center For Molecular Medicine & Immunology Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate
US5057313A (en) 1986-02-25 1991-10-15 The Center For Molecular Medicine And Immunology Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4704692A (en) 1986-09-02 1987-11-03 Ladner Robert C Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US5567610A (en) 1986-09-04 1996-10-22 Bioinvent International Ab Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor
US5229275A (en) 1990-04-26 1993-07-20 Akzo N.V. In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
PT752248E (pt) * 1992-11-13 2001-01-31 Idec Pharma Corp Aplicacao terapeutica de anticorpos quimericos e marcados radioactivamente contra antigenios de diferenciacao restrita de linfocitos b humanos para o tratamento do linfoma de celulas b
US5595721A (en) * 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
WO1995009917A1 (en) * 1993-10-07 1995-04-13 The Regents Of The University Of California Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies
US5443953A (en) 1993-12-08 1995-08-22 Immunomedics, Inc. Preparation and use of immunoconjugates
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
DE69534530T2 (de) 1994-08-12 2006-07-06 Immunomedics, Inc. Für b-zell-lymphom und leukämiezellen spezifische immunkonjugate und humane antikörper
US5798554A (en) 1995-02-24 1998-08-25 Consorzio Per La Ricerca Sulla Microelettronica Nel Mezzogiorno MOS-technology power device integrated structure and manufacturing process thereof
RU2174409C2 (ru) * 1995-11-30 2001-10-10 Борд оф Риджентс, ЗЭ Юниверсити оф Тексас Систем Способы и композиции для диагностики и лечения рака
WO1997034632A1 (en) 1996-03-20 1997-09-25 Immunomedics, Inc. Glycosylated humanized b-cell specific antibodies
DE69737867T2 (de) * 1996-05-03 2007-10-18 Immunomedics, Inc. Zielgerichtete kombinations-immuntherapie für krebs
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
JP2002530081A (ja) 1998-11-18 2002-09-17 ジェネンテック・インコーポレーテッド 親抗体より高度な結合親和性を持つ抗体変異体
CA2370477C (en) 1999-04-15 2010-06-29 Crucell Holland B.V. Recombinant protein production in a human cell using sequences encoding adenovirus e1 protein
IL146005A0 (en) * 1999-05-07 2002-07-25 Genentech Inc Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers
KR20020020730A (ko) * 1999-06-09 2002-03-15 오트리브 데이비스 더블유 Ｂ-세포를 표적하는 항체를 이용한 자가면역질환의 면역치료
DE60129741T2 (de) * 2000-06-20 2008-04-30 Immunomedics, Inc. Zielgerichtete kombinationsimmuntherapie für krebs und infektionskrankheiten
JP2004512262A (ja) * 2000-06-20 2004-04-22 アイデック　ファーマスーティカルズ　コーポレイション 非放射性抗ｃｄ２０抗体／放射標識抗ｃｄ２２抗体の組合せ
KR20040023565A (ko) * 2000-09-18 2004-03-18 아이덱 파마슈티칼즈 코포레이션 Ｂ 세포 고갈/면역조절 항체 조합을 이용한 자가면역질환의 치료를 위한 조합 요법
KR101033196B1 (ko) * 2002-02-14 2011-05-09 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 항-ｃｄ20 항체 및 그 융합 단백질 및 이들의 이용방법
ATE477276T1 (de) * 2002-03-01 2010-08-15 Immunomedics Inc Internalisierung von anti cd74 monoklonalen antikörpern und deren verwendungen
KR102188537B1 (ko) 2019-08-14 2020-12-08 라인플러스 주식회사 유니캐스트 및 멀티캐스트를 이용한 그룹 통화 방법 및 시스템

Also Published As

Publication number Publication date
JP5085005B2 (ja) 2012-11-28
US20140147382A1 (en) 2014-05-29
BR0317898A (pt) 2005-12-06
EP3031473A1 (en) 2016-06-15
AU2003295166B2 (en) 2009-07-16
CA2512188A1 (en) 2004-07-15
PL378636A1 (pl) 2006-05-15
MXPA05007245A (es) 2005-09-12
WO2004058298A1 (en) 2004-07-15
JP2006513203A (ja) 2006-04-20
CN1756561A (zh) 2006-04-05
US7534427B2 (en) 2009-05-19
AU2009222547A1 (en) 2009-10-22
US20090285752A1 (en) 2009-11-19
IL169313A0 (en) 2007-07-04
RU2335297C2 (ru) 2008-10-10
EP2301570B1 (en) 2016-01-27
EP1578440A1 (en) 2005-09-28
CZ2005487A3 (cs) 2005-12-14
JP2010189413A (ja) 2010-09-02
EP2301570B8 (en) 2017-01-25
CA2512188C (en) 2013-11-19
EP2301570A1 (en) 2011-03-30
AU2003295166A1 (en) 2004-07-22
RU2005124281A (ru) 2006-01-27
KR20050100366A (ko) 2005-10-18
AU2009222547B2 (en) 2012-04-26
CN102133410A (zh) 2011-07-27
US20040219156A1 (en) 2004-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2301570B1 (en) Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated and conjugated antibodies, antibody combinations and fusion protein
EP2308898B1 (en) Internalizing anti-CD74 antibodies and methods of use
JP4733635B2 (ja) 抗ｃｄ１９抗体
CN102209556B (zh) 改良的抗cd19抗体
HK1160030A (en) Immunotherapy of b cell malignancies and autoimmune disease using unconjugated antibodies and conjugated antibodies, antibody combinations and fusion proteins
HK1071576B (en) Internalizing anti-cd74 antibodies and methods of use
AU2012216518A1 (en) Internalizing Anti-CD74 Antibodies and Methods of Use

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification