CZ20033256A3

CZ20033256A3 - Process for preparing a thiazole ppar-ligand and polymorphs thereof

Info

Publication number: CZ20033256A3
Application number: CZ20033256A
Authority: CZ
Inventors: Thierry Boyer; Caroline Jane Day; Andrew Jonathan Whitehead; Richard Anthony Henson
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 2001-05-31
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2004-04-14
Also published as: JP2004532265A; NZ529486A; AU2002317764B2; EP1395572A1; DE60208682D1; NO20035313D0; HUP0400117A3; DE60208682T2; IL158641A0; US20040242657A1; HUP0400117A2; GB0113232D0; CO5540298A2; BR0209892A; ATE315556T1; ES2256493T3; US7244849B2; KR20040007631A; WO2002096893A1; CA2448101A1

Description

Způsob výroby thiazolových derivátů

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu syntézy alfa-aktivátoru lidského peroxizomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR), tedy 2-methyl-2[4-{[(4-methyl - 2 - [4 - trifluormethylfenyl]thiazol - 5 - yl karbonyl)-amino]methyl}fenoxy]propionové kyseliny. Tento vynález se také týká konkrétních polymorfních sloučenin odvozených od této sloučeniny, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití při léčbě.

Dosavadní stav techniky

Receptory aktivované peroxizomovým proliferátorem (PPAR, peroxisome proliferator activated receptors) jsou sirotčí receptory, patřící do skupiny steroidních/retinoidních receptorů ligandem aktivovaných transkripčních faktorů. Viz například T.M. Willson a W. Wahly, Curr. Opin. Chem. Biol. 1_, 235-241, 1977.

Dosud byly izolovány 3 savčí receptory aktivované peroxizomovým proliferátorem a byly nazvány PPAR-alfa, PPAR-gama a PPAR-delta (známý také jako NUC1 nebo PPAR-beta). Tyto PPAR regulují expresi cílových genů vazbou na prvky sekvence DNA, které jsou nazývány prvky odpovědi PPAR (PPAR response elements, PPRE), Do současnosti byly PPRE identifikovány v enhancerech (posilovačích) mnoha genů kódujících proteiny, které regulují metabolismus tuků, což naznačuje, že PPAR hrají zásadní roli v adipogenní signální kaskádě a v homeostázi lipidů (H. Keller a W. Wahly, Trends Endocrin. Med. 4, 291-296, 1993).

• · · ·

Bylo zjištěno, že určité sloučeniny, které aktivují jeden nebo více z PPAR, nebo s ním či s nimi jinak vzájemně reagují, jsou u zvířecích modelů zapojeny v regulaci hladin triglyceridů a cholesterolu. Viz například Patenty US č. 5 847 008 (Doebber se spoluautory) a 5 859 051 (Adams se spoluautory) a PCT publikace WO 97/28 149 (Leibowitz se spoluautory) a WO 99/04 815 (Shimokawa se spoluautory).

WO 01/40 207 předkládá nové sloučeniny, mající dále uvedený obecný vzorec:

kde

X₁ představuje O nebo S;

R¹ a R² nezávisle představují H, halogen, -CH₃ a -OCH₃; n představuje 1 nebo 2;

X₂ představuje NH, NCH₃ nebo O; jedním z Y a Z je N a druhým je O nebo S;

R³ představuje fenyl nebo pyridyl (kde N je v poloze 2 nebo 3) a je volitelně substituovaný jedním nebo více ze substituentů, zvolených z halogenu, NO₂, NH₂, CF₃, OCF₃, ΟΟ_ν3 rovného nebo rozvětveného alkylu, Ο,,θ rovného nebo rozvětveného alkylu, alkenylu nebo alkynylu s tou výhradou, že pokud R³je pyridyl, je N nesubstituovaný;

R⁴ představuje CF₃ nebo CH₃;

a jejich farmaceuticky přijatelné sole, solváty a hydrolyzovatelné estery.

• · ·

- 3 Tyto sloučeniny jsou agonisty lidských PPAR-alfa (hPPAR-alfa) a jsou použitelné k léčbě onemocnění nebo stavů, zprostředkovaných hPPAR-alfa.

WO 01/40 207 popisuje způsoby, jakými mohou být výše uvedené sloučeniny připraveny. Tyto sloučeniny mohou být výhodně připraveny obecným postupem (I), při němž se částice podobná (A) spojí s kyselinou (B) za použití peptidové vazebné reakce nebo acylace (A) za použití vhodného nenukleofilního aminu s chloridem kyseliny (C). R je s výhodou alkyl, který může být odstraněn hydrolýzou k poskytnutí kyseliny výše uvedené sloučeniny nebo, pokud je hydrolýzou snadno

odstranitelný, může	být podáván výsledný ester.
R² ₁ f	r i í		0		d)
..γύά 0	ΐΊη'Χ,Η HC/\ Z	Z \ R⁴	[o)—^rI
A		B		c
Alternativně	mohou být tyto	sloučeniny	připraveny druhým
způsobem, při	němž sloučen	ina	o vzorci	(D)	reaguje s
ethyl-2-brom-2-methylpropionátem	za	vzniku ethylesteru	sloučeniny,

která pak může být hydrolyzována k poskytnutí volné kyseliny.

HO

····

Sloučeniny o vzorci (D) mohou být připraveny reakcí sloučeniny o vzorci (B) a sloučenin o vzorci (E) s hydroxybenzotriazolem (HOBT) /1,2-dichlorethanem (EDC)/triethylaminem (NEt₃), pokud X₂ je NH nebo s NCH₃ či DIC/4-dimethylaminopyridinem (DMAP)/NEt₃, pokud X₂ je O.

Zvláště upřednostňovanou sloučeninou popsanou ve WO 01/40207 je 2-methyl-2-[4{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]methyl}fenoxy]propionová kyselina a její sole, solváty a hydrolyzovatelné estery.

Syntéza této sloučeniny, uvedená ve WO 01/40207, sleduje dvě obecné metody, které byly popsány dříve. U obecné metody (I) představuje R v částici (A) ethyl.

Autoři tohoto vynálezu zjistili, že syntéza uvedené sloučeniny dřívější metodou (I), kde R představuje H nebo methyl, je výhodnější než dříve uváděný způsob, v němž R je ethyl.

Podstata vynálezu

V prvním aspektu tohoto vynálezu je poskytnut způsob výroby sloučeniny o vzorci (I)

HOOC^ O

H \\

ζ V-CF₃ (I) ·· ·

- 5 • · · · • · · · · • · · • · · a farmaceuticky přijatelných solí a solvátů této sloučeniny, který zahrnuje reakci sloučeniny o vzorci (II) xooc

•NH₂

OD kde X je methyl nebo H se sloučeninou o vzorci (III) x’oc· /A \\ /( v

CF, (III) kde X¹ je chlor nebo imidazol.

X¹ je s výhodou chlor.

Ve druhém aspektu předkládaného vynálezu jsou poskytnuty konkrétní polymorfní sloučeniny, odvozené od sloučeniny o vzorci (I). Ty mohou být připraveny způsoby, popsanými ve WO 01/40207 a konkrétněji specifickými způsoby, které jsou popsány v tomto vynálezu. Konkrétní polymorfní sloučeniny jsou zde popsány a definovány jako forma 2 a forma 6. Tyto polymorfní sloučeniny mohou být definovány například ve vztahu k rozptylu rentgenových paprsků (XRD, X-Ray Diffraction) a ke specifické teplotě tání. Nadto mohou být identifikovány také hydráty a alkohol-solváty. Tyto polymorfní formy jsou zde dále uváděny jako sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

V jiném aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutické směsi obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu, s výhodou ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

- 6 ·· ····

·· ·· • · · · • · ·

9 9 « • · 9

9999

9

9 9 • 9 9 9 • 9 9 9999

9 9

9

V jiném aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeniny podle tohoto vynálezu pro použití k léčbě a zejména v humánní medicíně.

V jiném aspektu předkládaný vynález poskytuje použití jedné nebo více ze sloučenin podle tohoto vynálezu k výrobě léčiva pro léčbu onemocnění zprostředkovaného hPPAR alfa, nebo podobného stavu.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčby pacienta, trpícího onemocněním nebo stavem zprostředkovaným hPPAR alfa, přičemž tento způsob léčby zahrnuje podávání léčebně účinného množství jedné nebo více ze sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Tak, jak jsou zde používány, sloučeniny podle předkládaného vynálezu rovněž zahrnují farmaceuticky přijatelné sole nebo solváty čí hydrolyzovatelné estery uvedených sloučenin.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 je diagram rozptylu rentgenových paprsků (XRD-diagram) formy 2 kyseliny 2-methyl-2-[4{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyi]thiazol-5-yl-karbonyl)amino]methyl}fenoxy]propionové.

Obr. 2 je DSC-diagram (diagram průběhu diferenční skanovací kalorimetrie) formy 2 kyseliny 2-methyl-2-[4{[(4-methy(-2[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-yl-karbonyl)amino]methyl}fenoxy] propionové.

Obr. 3 je XRD-diagram formy 6 kyseliny 2-methyl-2-[4{[(4-methyi2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-yl-karbonyl)amino]methyl}fenoxy]propi onové.

- 7 ·· ···· ·» ·· ·

• · · • 9 9 · • · · ·»·♦ 9 9 9

9

Obr. 4 je DSC-diagram (diagram průběhu diferenční scanovací kalorimetrie) formy 6 kyseliny 2-methyl-2-[4{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-yl-karbonyl)amino]methyl}fenoxy] propionové.

Podrobný popis vynálezu

První aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsoby výroby sloučeniny o vzorci (I). Tyto způsoby jsou než specifické popisy způsoby výroby téže sloučeniny, uvedené ve WO 01/40207, výhodnější v tom, že pokud je R = H, způsob podle předkládaného vynálezu je kratší a pokud R = H nebo methyl, veškeré meziprodukty mohou být izolovány jako pevné látky, což poskytuje významné výhody během zpracování. Minimalizováno je také použití chránících skupin a toxických reakčních látek pro syntézu sloučeniny o vzorci (A) popsanou výše, kde R = H nebo methyl.

Sloučeniny o vzorci (II) mohou reagovat se sloučeninami se vzorci (III) za vhodných reakčních podmínek.

Sloučeniny o vzorci (II), kde X = H nebo methyl, se mohou přímo vázat na sloučeniny o vzorci (III), kde X¹ je imidazol nebo chlor.

Pokud například X = methyl, byla sloučenina o vzorci (III), kde X¹= chlor (1,15 ekvivalentu), rozpuštěna v dichlormethanu a poté byl přidán triethylamin (1,2 ekvivalentu). Tento roztok byl ochlazen na teplotu 2 °C a za udržování teploty na hodnotě 2 ± 3 °C byl po kapkách přidáván roztok sloučeniny o vzorci (II), kde X = methyl (1 hmotnostní díl) v dichlormethanu. Výsledná směs byla poté míchána 30 minut při teplotě 2 ± 2 °C a následně byla zahřáta na teplotu místnosti. Jakmile reakce proběhla, což bylo ověřeno prostřednictvím HPLC, byla reakční směs doplněna vodou jako zhášecím činidlem a poté byl dvojfázový roztok rozdělen. Organická část byla postupně promyta 1 mol.l'¹ vodným

- 8 • · • · • φ φ φ φ φ φ · φφ φφφφ φφ φφ φφ * φ φ · φ φ φ • · · φ φφφ φφ φφφφ φφ φ φ φ φ • φφφ • «φφφφ • φ φ roztokem HCI, vodou, 5% (hmotnost/objem) vodným roztokem K₂CO₃ a opět vodou a poté byla k získání malého objemu zahuštěna pod vakuem. Produkt byl izolován ve formě krystalické pevné látky přídavkem iso-oktanu a opětným zahuštěním. Očekávaný výtěžek činil 125 % hmotnost/hmotnost, tj. 78 % teoretického výtěžku.

V dalším příkladu, kde X = H, byla sloučenina o vzorci II, kde X = H (1,2 ekvivalentu), suspendována v dichlormethanu a poté byl přidán triethylamin (1,3 ekvivalentu). Reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti, poté byla ovlivněna roztokem sloučeniny o vzorci (III), kde X = imidazol. Směs byla míchána 3 až 5 hodin při teplotě místností a pak byla reakce zastavena (zhašena) přídavkem 2 mol.I'¹ vodného roztoku HCI. Dvojfázová směs byla rozdělena a organická fáze byla promyta 2 mol.I'¹ vodným roztokem HCI a následně vodou. Po zahuštění pod vakuem k dosažení malého objemu byla směs naředěna ethylacetátem a zfiltrována. Produkt byl izolován krystalizací ze soustavy ethylacetát/iso-oktan. Očekávaný výtěžek představoval 50 až 55 % teoretického.

Pokud X = methyl, může být spojený produkt hydrolyzován k poskytnutí sloučeniny o vzorci (I) za použití způsobů, které jsou odborníkovi známé. Spojený produkt, kde X = methyl (1 hmotnostní díl) byl například suspendován v soustavě methanol/voda (1:1) a do této směsi byl přidán pevný hydroxid sodný (1,1 ekvivalentu). Výsledná kašovitá směs byla zahřáta na 65 °C a při stejné teplotě byla udržována 120 minut. V průběhu této doby se vytvořil hotový, tmavě žlutý roztok a z reakce byly odebrány vzorky k provedení analýzy prostřednictvím HPLC.

Po skončení reakce byla reakční směs ochlazena na teplotu 20 °C a poté byla zahuštěna pod vakuem na přibližně 3,5 objemu. Tento roztok byl extrahován prostřednictvím dichlormethanu a organické součásti byly • 9999 odstraněny. Vodný roztok byl převrstven ethylacetátem (5 objemů) a byl důkladně míchán, zatímco byl v průběhu 10 minut pomalu přidáván roztok vodné HCl (2 mol.I'¹, 3 objemy) k získání konečného pH vodného roztoku o hodnotě 1. Výsledný dvoufázový roztok byl rozdělen a jeho vodná část byla před odstraněním ještě extrahována ethylacetátem. Organické součásti byly následně zahuštěny pod vakuem na přibližně 3 objemy a poté byly provedeny sériové rekoncentrace a naředění k vysušení ethylacetátu. Získána byla sloučenina o vzorci (I), což je popsáno v Příkladech provedení vynálezu.

Sloučenina o vzorci (III), kde X¹ = chlor nebo imidazol, může být připravena ze sloučenin o vzorci (IV) reakcí ve vhodném rozpouštědle s thionylchloridem (X¹ je chlor) nebo s 1,1'-karbonyldiimidazolem (X¹ je imidazol):

COOH (IV)

V případě že X¹ je například chlor, sloučenina o vzorci (IV) byla suspendována v ethylacetátu a vzniklá kašovitá směs byla za míchání pod dusíkovou atmosférou zahřáta na 72 °C. Poté byl po kapkách přidán thionylchlorid (1,50 ekvivalentu) a výsledná směs byla ponechána za varu pod zpětným chladičem až do úplného dokončení reakce, které bylo ověřeno prostřednictvím HPLC. Celá vsádka byla opět ochlazena na 20°C. Poté byla k dosažení malého objemu zahuštěna pod vakuem a naředěna iso-oktanem. Tento postup byl dvakrát zopakován před dalšímm ochlazením na 20 °C. Produkt (sloučenina o vzorci III) byl poté shromážděn filtrací pod vakuem a promyt iso-oktanem. Očekávaný výtěžek činil 91 % hmotnost/hmotnost, tj. 83 % teoretického.

• · · · • · ·

- 10 • 9 · · ·

V případě že X¹ je například imidazol, sloučenina o vzorci (IV, jeden hmotnostní díl) byla suspendována v dichlormethanu a přidán byl karbonyldiimidazol, CDI (1,3 ekvivalentu). Tato směs byla míchána 2 až 3 hodiny při teplotě místnosti k získání úplného postupu, který je možné přímo použít v dalším kroku.

Sloučeniny o vzorci (IV) mohou být připraveny ze sloučeniny o vzorci (V):

OCOEt (V) postupy, které jsou odborníkovi zřejmé. Konkrétní reakční podmínky jsou následující:

Ke sloučenině (V) (1,84 g, 5,8 mmol) v tetrahydrofuranu byl přidán 1 mol.l¹ LiOH (6 ml, 6 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti. Po uplynutí přibližně tří hodin byla reakční směs neutralizována přídavkem 1 mol.l'¹ HCI, 3x extrahována 100 ml ethylacetátu, vysušena nad síranem sodným, zfiltrována a zbylé rozpouštědlo bylo odstraněno pod vakuem k získání 1,5 g (89 %) sloučeniny (IV) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,55 (bs, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 2,75 (s, 3H).

Sloučenina (V) může být připravena ze sloučeniny (VI) nh₂ (VI) • · ··· · · · ···· • « · · * · · 9 · 9999

Vhodné reakční podmínky budou odborníkovi zřejmé. Konkrétně byl roztok ethyl-2-chloracetoacetátu (35,4 g, 29,7 ml, 0,21 mol) a 4-(trifluormethyl)thiobenzamidu (VI) (44 g, 0,21 mol) v ethanolu (300 ml) ponechán za varu pod zpětným chladičem (refluxován) přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno pod vakuem.

Sloučenina o vzorci (VI) je obchodně dostupná.

Sloučenina o vzorci (II), kde X = methyl, se běžně připravuje ze sloučeniny (VII):

Vhodné reakční podmínky pro X = methyl jsou následovně: sloučenina (VII) (1 hmotnostní díl) byla rozpuštěna v IMS a AcOH za míchání při teplotě 20 °C. Přidán byl hydrogenační katalyzátor (10% paladium na aktivním uhlíku, 50% vlhkost, 0,075 hmotnostního dílu), směs byla pročištěna vodíkem a poté byla důkladně míchána pod vodíkovou atmosférou za normálního tlaku po dobu 135 ± 30 minut až do skončení reakce (což bylo sledováno prostřednictvím HPLC a/nebo spotřebou vodíku). Reakční směs byla poté pročištěna dusíkem a zfiltrována přes suchou filtrační vložku k odstranění katalyzátoru. Vzniklý filtrační koláč byl promyt isopropylacetátem a filtrát a promývací roztoky byly spojeny. Organický podíl byl zahuštěn pod vakuem k dosažení malého objemu a poté byl přidán isopropylacetát. Vzniklý roztok byl znovu zahuštěn pod vakuem k dosažení malého objemu a postupně byly přidány isopropylacetát a voda. Tato směs byla protřepána k vytvoření konečného dvojfázového roztoku, který byl rozdělen a organická část byla odstraněna. Vodná část byla ovlivněna • · • · · · • · • · ·

koncentrovanou HCl a extrahována isopropylacetátem. Organické podíly byly odstraněny a vodný podíl byl ovlivněn přídavkem 32 % hydroxidu sodného, přidávaného po kapkách. Vzniklý roztok byl poté po kapkách přidán k míchané kašovité směsi K₂CO₃ (1 hmotnostní díl) v dichlormethanu a vzniklá směs byla důkladně míchána k získání úplného dvojfázového roztoku. Obě fáze byly poté rozděleny a vodná fáze byla opět extrahována dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty byly spojeny a zahuštěny za atmosferického tlaku k získání malého objemu, poté byly znovu naředěny dichlormethanem a opět byly zahuštěny na přibližně 5 objemů. Tento roztok byl přímo používán v dalším kroku. Očekávaný výtěžek činil 84 % hmotnost/hmotnost, tj. 83 % teoretického výtěžku.

Tato sloučenina o vzorci (VII) dosud nebyla v literatuře uvedena a proto se předpokládá, že je nová. Tato sloučenina představuje další rys předkládaného vynálezu.

Sloučenina (VII) a sloučenina o vzorci (II), kde X = H, jsou připraveny ze sloučeniny (Vlil)

COOH (Vlil)

Vhodné reakční podmínky jsou následující: 2-(4-kyanofenoxy)-2methylpropionová kyselina (neboli sloučenina o vzorci Vlil) (1 hmotnostní díl) byla rozpuštěna za míchání pod dusíkovou atmosférou v methanolu a trimethylorthoformiátu (TMOF, 1 objem). Poté byla přidána kyselina sírová (98%, 0,08 objemu, 0,32 ekvivalentu), směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem a monitorována prostřednictvím HPCL. Reakce typicky proběhla přibližně během 1,5 až 2 hodinách varu pod zpětným chladičem. Celá vsádka byla ochlazena a • · ·

- 13 přidána do míchané suspenze uhličitanu draselného (0,65 ekvivalentu) v isopropylacetátu a poté byla zahuštěna pod vakuem na celkový objem rovnající se přibližně 4 objemům. Následně byl přidán isopropylacetát a kašovitá směs byla zahuštěna pod vakuem na celkový objem rovnající se přibližně 4 objemům. Poté byly přidány isopropylacetát (4 objemy) a voda (5 objemů), výsledný dvojfázový roztok byk rozdělen a organický podíl byl promyt vodou. Produkt byl získán krystalizací ze soustavy isopropylacetát/isooktan, přičemž bylo využito zaočkování. Očekávaný výsledek činil 99 % hmotnost/hmotnost, tj. 93 % teoretického výtěžku.

Vhodné reakční podmínky pro sloučeninu o vzorci (II), kde X = H, jsou následující: sloučenina (VII) se suspenduje v IMS (Industrial Methylated Spirits) s obsahem AcOH a působí se na ni 10% paladiovým katalyzátorem na aktivním uhlíku (50% vlhkost, 0,1 hmotnostního dílu). Hydrogenuje se při teplotě místnosti po dobu 60 až 90 minut až do úplného průběhu reakce, což je potvrzeno prostřednictvím HPLC. Aminokyselina se v průběhu redukce sráží a na konci reakce poskytuje téměř hustou kašovitou směs. Ta je naředěna vodou a zahřívána k získání úplného roztoku. Roztok je zfiltrován přes celit k odstranění katalyzátoru a poté je promyt vodným roztokem IMS (1:1). Filtrát a promývací roztoky jsou zahuštěny pod vakuem na přibližně 10 objemů a poté se na ně působí jedním objemem HCI. Opětné zahuštění se provádí pod vakuem na přibližně 4 objemy, přičemž se získá hustá kašovitá směs. Ta je shromážděna filtrací pod vakuem, promyta vodou a při teplotě 50 °C vysušena pod vakuem do konstantní hmotnosti. Výtěžek je 70% až 75%, ve formě hydrochloridové soli.

Sloučenina (Vlil) je připravena ze sloučeniny (IX), nebo může být získána komerčně.

OH (IX) • · · · < ·

- 14 • · 44 · *4·· • ··· · · ·· ····· ··· ··· ··· ·· ·· · · ···· ·· ·

Sloučenina se s výhodou získá jako mateřská sloučenina a formy 2 a 6 jsou zvláště upřednostňovanými polymorfními formami. K získání mateřské sloučeniny musí být voda odstraněna před krystalizací a forma 2 nebo forma 6 může být získána tak, jak je popsáno níže. Formy 2 a forma 6 mohou být získány z množství krystalizačních rozpouštědel. Obě formy mohou být typicky získány ze směsí ethylacetátu a iso-oktanu zaočkováním po konečné hydrolyzační reakci.

Formy 2 a 6 představují další rys předkládaného vynálezu a mohou být vyrobeny způsobem podle tohoto vynálezu, nebo jakýmkoliv jiným způsobem, který je zřejmý odborníkovi v oboru.

Jak bylo upřesněno výše, sloučeniny podle tohoto vynálezu nacházejí využití při léčbě onemocnění zprostředkovaných hPPAR alfa nebo podobných stavů, včetně dyslipidemie, zahrnující přidruženou diabetickou dyslipidemii a smíšenou dyslipidemii, syndromu X (tak, jak je definován v této přihlášce vynálezu, zahrnuje metabolický syndrom), srdečního selhání, hypercholesteremie (zvýšeného množství cholesterolu), kardiovaskulárních onemocnění včetně atherosklerózy, arteriosklerózy a hypertriglyceridemie, diabetes mellitus typu II, diabetes typu I, odolnosti vůči inzulínu, hyperlipidemie a regulace chuti k jídlu a příjmu potravy u subjektů, trpících poruchami jako jsou obezita, nechutenství, bulimie a mentální anorexie. Další stavy nebo onemocnění zahrnují zánět. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčbu a prevenci kardiovaskulárních onemocnění a stavů zahrnujících atherosklerózu, arteriosklerózu, hypertriglyceridemii a směsnou dyslipidemii.

Odborníci v oboru rovněž ocení, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být rovněž použity ve formě farmaceuticky přijatelné sole nebo solvátu. Fyziologicky přijatelné sole sloučenin o vzorci (I) zahrnují běžné sole, vytvářené z farmaceuticky ·· ·

- 15 « · · · · · · · · · · · · • · · · * · ··· • · · · · · · · · · ·· ♦ přijatelných anorganických či organických kyselin nebo baží. Konkrétněji příklady vhodných kyselých solí zahrnují sůl chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chloristou, fumarát, acetát, propionát, sukcinát, glykolát, formiát, laktát, maleát, tartarát, citrát, palmoát, malonát, hydroxymaleát, fenylacetát, glutamát, benzoát, salicylát, fumarát, toluensulfonát, methansulfonát, naftalen-2-sulfonát, benzensulfonát, hydroxynaftoát, malát, steroát, tannát a podobně. Další kyseliny, k nimž patří například kyselina šťavelová, i když nejsou samy o sobě farmaceuticky přijatelné, mohou být použity pro přípravu solí, hodících se jako meziprodukty pro získání sloučenin podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Konkrétnější příklady vhodných bazických solí zahrnují sodné, lithné, draselné, hořečnaté, hlinité, vápenaté, zinečnaté, N,N'-dibenzylethylendiaminové, chlorprokainové, cholinové, diethanolaminové, ethylendiaminové, N-methylglukaminové a prokainové sole. Dále uváděné odkazy na sloučeninu podle předkládaného vynálezu zahrnují jak sloučeninu podle tohoto vynálezu, tak i farmaceuticky přijatelné sole a solváty této sloučeniny.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty jsou výhodně podávány ve formě farmaceutických prostředků. Takové prostředky mohou být pro použití výhodně předkládány vhodným způsobem ve směsi s jedním nebo více z fyziologicky přijatelných nosičů, nebo s jednou nebo více z fyziologicky přijatelných pomocných látek.

I když je možné, aby sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly léčebně podávány ve formě surové chemikálie, upřednostňuje se předkládání aktivní přísady ve formě farmaceutického prostředku. Nosič či nosiče musejí být přijatelné v tom smyslu, že jsou slučitelné s dalšími přísadami prostředku a nejsou pro příjemce uvedeného prostředku škodlivé.

• · ·· ♦

Předkládaný vynález tedy dále poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující alespoň jednu ze sloučenin podle tohoto vynálezu nebo alespoň jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí či alespoň jeden z jejích farmaceuticky přijatelných solvátů, spolu s jedním nebo více z farmaceuticky přijatelných nosičů a volitelně i s dalšími léčebnými a/nebo profylaktickými přísadami.

Prostředky zahrnují ty z nich, které jsou vhodné pro podání orální, parenterální (včetně subkutánního, například injekčního podání nebo podání ve formě depotní tablety, intradermálního, intratekálního, intramuskulárního, například depotního a intravenózního podání), rektální a místní (včetně dermálního, bukálního a sublingválního podání), ačkoliv nejvhodnější způsob může záviset například na stavu a onemocnění příjemce. Prostředky mohou být výhodně předkládány v jednotkové formě dávkování a mohou být připraveny jakýmkoliv způsobem, který je v oboru farmacie dobře známý. Veškeré způsoby zahrnují krok uvedení sloučenin (aktivní přísady) do spojení s nosičem, který vytváří jedno nebo více z přídavných činidel. Obecně jsou prostředky připravovány jednotným a účinným uvedením aktivního činidla do spojení s kapalnými nosiči nebo s jemně dělenými pevnými nosiči, případně s oběma typy nosičů a následně, pokud je to nezbytné, je produkt tvarován do požadovaného prostředku.

Prostředky vhodné pro orální podávání mohou být předkládány jako oddělené jednotky, jako jsou tobolky, oplatky nebo tablety (například žvýkatelné tablety, zejména pro pediatrické podávání), přičemž každá taková jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní přísady; jako prášek nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné tekutině nebo v nevodné tekutině; nebo jako tekutá emulze typu oleje ve vodě nebo jako tekutá emulze typu vody v oleji. Aktivní přísada může být rovněž předkládána jako bolus (velká zásobní tableta), mazání nebo pasta.

« · · · · · • · ·

Tableta může být vyráběna stlačováním nebo lisováním, volitelně s jednou nebo více z dalších přísad. Stlačené tablety mohou být ve vhodném zařízení připraveny stlačováním aktivní přísady ve volně tekoucí formě jako jsou prášek nebo granule, volitelně smísené s dalšími vhodnými pomocnými látkami jako jsou pojivá (například sirup, klovatina, želatina, sorbitol, tragakant, škrobový nebo polyvinylpyrrolidonový klih), plniva (například laktóza, cukr, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol), kluzné látky (například stearát hořečnatý, kyselina stearová, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý), rozvolňovadla (například bramborový škrob nebo glykolát sodného škrobu) nebo zvlhčující činidla jako laurylsíran sodný. Lisované tablety mohou být vyrobeny ve vhodném zařízení lisováním směsi práškové sloučeniny, zvlhčené inertním kapalným ředidlem. Tablety mohou být volitelně potahovány nebo rýhovány a mohou být vytvářeny tak, aby umožňovaly pomalé nebo řízené uvolňování aktivní přísady. Takové tablety mohou být potahovány za použití metod, které jsou v oboru dobře známé.

Alternativně může být sloučenina podle předkládaného vynálezu začleněna do orálních tekutých prostředků, jako jsou například vodné nebo olejovité suspenze, roztoky, emulze, sirupy nebo tinktury. Nadto mohou být prostředky, obsahující uvedené sloučeniny, předkládány jako suchý produkt k rekonstituci vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím těsně před použitím. Takové tekuté prostředky mohou obsahovat běžné přídavné látky, jako jsou suspendující činidla, jako například sorbitolový sirup, methylcelulózu, glukózový/cukerný sirup, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla jako například lecitin, monooleát sorbitanu nebo klovatinu; nevodná nosná prostředí (která mohou zahrnovat jedlé oleje), jako například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, propylenglykol nebo ethylalkohol; a konzervační látky, jako například methyl- či • · ·

- 18 ·· • · · · * ♦ • · · · 9 • · · · · ·

9 · · 9 9

9 9 9 99 99 99

9 9

9 9 9

99999

9 9

9 propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou. Takové prostředky mohou být formovány také jako čípky, obsahující například běžné čípkové základy, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Prostředky pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné sterilní roztoky pro injekce, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatické látky a přísady roztoku, poskytující prostředku isotoničnost s krví předpokládaného příjemce; a vodné i nevodné sterilní suspenze, které mohou zahrnovat suspendující činidla a zahušťovadla.

Prostředky mohou být předkládány v zásobnících pro jednu dávku nebo pro více dávek, například v zatavených ampulích a uzavřených lahvičkách a mohou být skladovány v lyofilizovaném stavu, vyžadujícím pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bezprostředně před jejich použitím. Improvizované injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet těch typů, které byly popsány výše.

Prostředky pro rektální podání mohou být za použití běžných nosičů, jako jsou kakaové máslo, tvrdý tuk nebo polyethylenglykol, předkládány jako čípky.

Prostředky pro místní podání do úst, například bukálně (do lícní dutiny) nebo sublingválně (pod jazyk), zahrnují pastilky, obsahující aktivní přísadu v přichuceném základu, jako je sacharóza a klovatina či tragakant a pastilky, obsahující aktivní přísadu v základu jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a klovatina.

Předkládaná sloučenina může být rovněž formována jako depotní prostředky. Takové dlouho působící prostředky mohou být podávány prostřednictvím implantace (například subkutánně, podkožně, nebo intramuskulárně, do svalu), nebo intramuskulární injikací. Takové • · · ·

I» * • · ·· ·

- 19 • « · · · · · · · · • · ♦ · · 9 · · · ·»··« ···· · · · · · · « fr ·A · · ·«·« ·» · sloučeniny mohou být například formovány s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji), nebo s iontově výměnnými pryskyřicemi, nebo jako obtížně rozpustné deriváty, například jako obtížně rozpustná sůl.

Kromě přísad, které zde byly konkrétně uvedeny, mohou zmíněné prostředky zahrnovat i jiná činidla běžná v oboru, přičemž je brán ohled na typ prostředku o který se jedná; například prostředky vhodné pro orální podání mohou zahrnovat přichucovací činidla.

Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že odkaz učiněný zde na léčbu zahrnuje jak profylaxi, tak i léčbu projevujících se chorob nebo příznaků. Nadto bude zřejmé, že množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, požadované pro použití k léčbě, se bude lišit s ohledem na povahu léčeného stavu a s ohledem na věk a stav pacienta; bude proto zcela na posouzení příslušného lékaře nebo veterináře. Obecně budou ovšem dávky používané pro léčbu dospělého člověka typicky v rozmezí od 0,02 do 5 000 mg za den a lépe od 1 do 1 500 mg za den. Požadovaná dávka může být s výhodou předkládána v jediné dávce nebo ve formě dělených dávek, podávaných v příslušných intervalech, například ve formě dvou, tří, čtyř nebo více dílčích dávek za den. Prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat od 0,1 do 99 % aktivní přísady, vhodně pro tablety a tobolky od 30 do 95 % a pro tekuté přípravky od 3 do 50 %.

Sloučenina podle tohoto vynálezu pro použití v předkládaném vynálezu může být použita v kombinaci s dalšími léčebnými činidly, například se statiny a/nebo s jinými léčivy, snižujícími hladinu lipidů, například s inhibitory MTP (microsomálního triglyceridového transferového proteinu) a s regulátory oslabujícími LDLR (receptor lipoproteinů o nízké hustotě). Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity v kombinaci s antidiabetickými činidly, například s metforminem, sulfonylmočovinami a/nebo s agonisty PPAR gamma • · · ·

- 20 * · · · · • · · · ♦ · 9 9 9 9

9 9 9 9 Φ φ 9 9 9 « 9 · 9 9 9 99 99999 * · 9 9 « · 9 9 9 9 » 99 9 9 99 99 99 9 (například s ethiazolidin-diony, jako například s Pioglitazonem a Rosiglitazonem). Tyto sloučeniny mohou být rovněž použity v kombinací s antihypertenzními činidly jako jsou antagonisté vápníkových kanálů a inhibitory ACE (inhibitory angiotenzinkonvertázy). Tento vynález tedy v dalším aspektu poskytuje použití kombinace, zahrnující sloučeninu o vzorci (I) a další léčebné činidlo, k léčbě onemocnění zprostředkovaných hPPAR alfa.

Pokud je sloučenina podle tohoto vynálezu použita v kombinaci s jinými léčebnými činidly, mohou být sloučeniny podávány buď souběžně nebo následně jakoukoliv vhodnou cestou.

Výše uvedené kombinace mohou být pro použití vhodně předkládány ve formě farmaceutického prostředku a proto farmaceutické prostředky, obsahující kombinaci jak byla definována výše volitelně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou, představují další aspekt tohoto vynálezu. Jednotlivé složky takových kombinací mohou být podávány buď souběžně nebo následně v oddělených nebo spojených farmaceutických prostředcích.

Pokud jsou spojeny ve stejném prostředku, bude zřejmé, že obě sloučeniny musí být stálé a slučitelné jedna s druhou, stejně jako s dalšími složkami prostředku a mohou být formovány pro podávání. Pokud jsou formovány odděleně, mohou být poskytnuty v jakémkoliv vhodném prostředku, vhodně takovým způsobem, jaký je pro takové sloučeniny v oboru známý.

Pokud je sloučenina podle tohoto vynálezu použita v kombinaci s druhým léčebným činidlem, které je účinné vůči stejnému onemocnění zprostředkovanému hPPAR alfa, může se dávka každé ze sloučenin lišit • φ · • · φφ φ

- 21 »·· φ < φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφφ

Φ Φ · · ΦΦφ φΦφ

Φ Φ ΦΦ ΦΦ Φφ ΦΦ ΦΦ Φ od dávky, v níž je sloučenina používána samotná. Vhodné dávky budou snadno stanoveny odborníkem v oboru.

Tento vynález bude nyní ozřejměn ve vztahu k následujícím příkladům, které nemají být chápány jako omezující vynález.

Příklady provedení vynálezu

1. Příprava formy 2

Kyselina 2-methyl-2[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethyIthiazol-5-yIkarbonyl)amino]methyl}fenoxypropionová byla rozpuštěna ve třech objemech ethylacetátu a zahřáta na teplotu 60 °C. Poté byl v průběhu 20 minut přidán iso-oktan (3 objemy) a vsádka byla zaočkována autentickým materiálem (0,001 hmotnostního dílu, formy 2). V průběhu dalších 30 minut byl přidán iso-oktan (3 objemy), vyvolávající krystalizaci vsádky. Směs byla ponechána míchat přibližně 60 minut při teplotě 62 °C a poté byla v průběhu dalších 60 minut ochlazena na teplotu 2 °C. Při této teplotě byla ponechána ustát dalších 60 minut a pak byl produkt shromážděn vakuovou filtrací. Byl promyt směsí iso-oktan/ethylacetát v poměru 3:1 (1 objem) a poté samotným iso-oktanem (1 objem). Očekávaný výsledek činil 90 % hmotnost/ hmotnost, tj. 93 % teoretického výtěžku.

Alternativně byla kyselina 2-methyl-2[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylthiazol-5 - yl - karbonyl)amino]methyl}fenoxypropionová zahřátím téměř do varu pod zpětným chladičem rozpuštěna ve třech objemech ethylacetátu. K roztoku byl přidán iso-oktan (5 objemů) a roztok byl ochlazen na 65 °C; tato teplota byla udržována po dobu 4 hodin. Výsledná kašovitá směs byla ochlazena na teplotu místnosti a při ní byla udržována po dobu jedné hodiny. Krystalická pevná látka byla • ♦ · · · · • «

- 22 • · · · • · * · · φ · · · ···· shromážděna filtrací a vysušena pod vakuem k poskytnutí sloučeniny jako krystalické formy 2.

Alternativně byla kyselina 2-methyl-2[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylthiazol - 5 - yl-karbonyl)amino]methyl}fenoxypropionová rozpuštěna při varu pod zpětným chladičem v toluenu (1,5 objemu). Po filtraci za horka byl roztok pomalu ochlazen na teplotu místnosti. Krystalická pevná látka byla shromážděna filtrací, promyta toluenem a vysušena pod vakuem k poskytnutí sloučeniny jako krystalické formy 2.

Forma 2 může být jednoznačně definována: diagramem rozptylu rentgenových paprsků (diagramem XRD, Obr. 1):

Příprava vzorku: Prášek byl umístěn v oxidu křemičitém (silice) do držáku vzorku.

Napětí v rentgenové trubici (kV), proud (mA): 40 kV, 40 mA

Teplota/vlhkost: okolního prostředí

Přerušovač (chooper)): 0,03 stupně

Rychlost skanování: spojitá, 1 stupeň 2theta/min.

Spřádání vzorku (sample spinner): zapnuto Nastavení přístroje: divergent slit incident beán: V12 scatter slit incident: 2 mm, scatter lit diffracted: 0,1mm receiving slit: 0,6 mm

Rozsah skanování: 5 až 45 2theta

Forma 2 2 theta,

d-vzdálenost

9.6

7.6

9 99· 9

	•	9 9 999 9 • 9	99 99 9 9 9 9
	_ - 9	• 9	• 9 9
	- 23 - ; :	• 9 9 9 *	9 9 9 9 9 9 9
		9·	99 9999
13,7	6,4
14,5	6,1
15,5	5,7
17,1	5,2
18,3	4,8
18,9	4,7
19,7	4,5
20,0	4,4
20,7	4,3
21,6	4,1
22,7	3,9
22,9	3,9
25,4	3,5
32,3	2,8
37,1	2,4
41,9	2,1
Diferenční skanovací kolorimetrie, DSC (Obr. 2)
	DSC:
	Teplotní nárůst (sklon): 10 °C/minutu
	Teplota počáteční a konečná: 10 až 300 °C
	Pročišťovací plyn, rychlost toku: N₂, 50 ml/minutu
	Prohlubeň: 30 μΙ, hliník, odvětráváno
Forma 6
Forma 2 (1 g) byla rozpuštěna v ethylacetátu (5	ml, 5	objemů).
Roztok byl	míchán při teplotě místnosti a v průběhu 1	hodiny z něho

vznikla suspenze. Pevná forma 6 byla izolována filtrací.

- 24 • 9 99 9 9 9 »9 9 9 999 999 • 9 9 99 · 9999

9 9 · 9 9 <999 999

9999 999 99 9

99 99 99 99 99 *

V alternativním způsobu byla kyselina 2-methyl-2[4-{[(4methyl-2-[4-trifluormethylthiazol-5-yl-karbonyl)amino]methyl}fenoxypro pionová rozpuštěna ve třech objemech ethylacetátu zahřátím k varu pod zpětným chladičem a úpravou teploty na 20 ± 3 °C. Celá vsádka pak byla zaočkována autentickým materiálem (0,001 hmotnostního dílu, forma 6) a byla ponechána za míchání 30 až 60 minut, dokud se krystalizace plně nerozvinula. V průběhu 30 minut byly přidány tři objemy iso-oktanu a směs byla ponechána za míchání 60 minut při teplotě 20 °C; poté byla v průběhu 30 minut ochlazena na teplotu 2 °C. Při této teplotě byla ponechána stárnout přibližně 60 minut, poté byl produkt shromážděn filtrací pod vakuem a promyt následně soustavou iso-oktan/ethylacetát 1:1 (jeden objem) a samotným iso-oktanem (jeden objem). Očekávaný výtěžek činil 93 % hmotnost/hmotnost, tj. 90 % teoretického výtěžku.

Forma 6 může být nezaměnitelně definována prostřednictvím XRPD (Obr. 3):

Příprava vzorku: prášek umístěný na čelně plněný, zapuštěný silikový držák

Napětí v rentgenové trubici: 40 kV

Proud v rentgenové trubici: 55 mA

Teplota/vlhkost: okolního prostředí

Vlnová délka alfa 1: 1,54 A

Výchozí úhel: 2° 2Θ

Konečný úhel: 45° 2Θ

Velikost kroku: 0,02° 2Θ

Čas/1 krok: 1,0 sec

Difractometr:

Spřádání vzorku (sample spinner): zapnuto

- 25 <1 φ

φ φ φ φ φ φ · φ φφ φφ • φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ •Φ φφφφ φφ φ φ · φ φ φφφ φ · φφφφ φφφ φφ φ

Primární optika:

Štěrbina (Soller slit): 0,04 rad

Štěrbina divergentní (Divergence slit): automatická

Ozařovaná délka: 10,0 mm

Sekundární optika:

Přijímací štěrbina (Receiving slit): 0,20 mm Štěrbina (Soller slit): 0,04 rad

Forma 6
2 theta,	d-vzdálenost
11,7	7,5
11,9	7,4
13,8	6,4
16,5	5,4
17,9	5,0
19,6	4,5
20,5	4,4
20,6	4,3
20,9	4,2
22,1	4,0
23,1	3,9
23,4	3,8
27,7	3,2
28,2	3,2
29,0	3,1
DSC - viz Obr. 4

Zastupuje:

Claims

1. Způsob výroby thiazolové sloučeniny vzorce (I)

HOOC a jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, v y c í se t í m, že sloučenina vzorce (II),

XOOC

() kde X je methyl nebo H, se ponechá reagovat se sloučeninou vzorce (III), kde X¹ je chlor nebo imidazol.

2. Forma 2 kyseliny 2-methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-yl-karbonyl)amino]methyl}fenoxy]propionové.

3. Forma 6 kyseliny 2-methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-yl-karbonyl)aminojmethyi}fenoxyjpropionové.

• · · · · ·

- 27 • · 9 • · · • · · · • · · · ·· 99

99 99

99 9

9 9 9 • · · · • · · · 9

9 9 9

99 9

4. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují sloučeninu podle nároku 2 a/nebo nároku 3 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

5. Sloučenina podle nároku 2 a/nebo 3 pro použití k léčbě a zejména v humánní medicíně.

6. Použití sloučeniny podle nároku 2 a/nebo 3 pro výrobu léčiva k léčbě onemocnění nebo stavu, zprostředkovaného lidským receptorem alfa aktivovaným peroxizomovým proliferátorem.

7. Způsob léčby pacienta trpícího onemocněním nebo stavem zprostředkovaným lidským receptorem alfa aktivovaným peroxizomovým proliferátorem, vyznačující setím, že se takovému pacientu podává léčebně účinné množství sloučeniny podle nároku 2 a/nebo 3.

Zastupuje:

start: 5,000 konec: 44,890 krok:0,030 doba kroku: 20 s teplota: 25 °C škála 2-thet.a nsindiui Á^oupef