CZ2001983A3 - Pouľití léků inhibujících TNF-alfa pro léčení poranění nervového kořene - Google Patents

Pouľití léků inhibujících TNF-alfa pro léčení poranění nervového kořene Download PDF

Info

Publication number
CZ2001983A3
CZ2001983A3 CZ2001983A CZ2001983A CZ2001983A3 CZ 2001983 A3 CZ2001983 A3 CZ 2001983A3 CZ 2001983 A CZ2001983 A CZ 2001983A CZ 2001983 A CZ2001983 A CZ 2001983A CZ 2001983 A3 CZ2001983 A3 CZ 2001983A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tnf
inhibitor
nerve root
root injury
release
Prior art date
Application number
CZ2001983A
Other languages
English (en)
Inventor
Kjell Olmarker
Björn Rydevik
Original Assignee
A+ Science Invest Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26663404&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2001983(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from SE9803276A external-priority patent/SE9803276D0/xx
Application filed by A+ Science Invest Ab filed Critical A+ Science Invest Ab
Publication of CZ2001983A3 publication Critical patent/CZ2001983A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká použití inhibitoru TNF-α pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení poranění nervového kořene, a také léčení poranění nervového kořene.
Cílem předkládaného vynálezu je získat možnost léčit poraněni nervového kořene vyvolané herniací meziobratlové destičky (ploténky), která se může náhle objevit jako bolest šířící se do paže nebo nohy (ischias), prostřednictvím blokování cytokinů se vztahem k ploténce.
Dosavadní stav techniky
Herniace ploténky je nepříjemné onemocnění, které může způsobit výraznou bolest a svalovou dysfunkci, pracovat. Vyhřeznout může každá ale nejčastější jsou herniace páteři. Vyhřeznutí ploténky v může vyvolat vyzařující bolest a a herniace v lumbální páteři může a tudíž ztrátu schopnosti ploténka, cervikální meziobratlová v lumbální a oblasti cervikální páteře v paži svalovou vyvolat dysfunkci šířící se bolest a svalovou dysfunkci v noze. Bolest vyzařující do je obyčejně nazývaná „ischias. Herniace ploténky způsobit obtíže různého stupně a bolest může trvat jeden dva měsíce nebo ve vážných nebo nohy, která se může ploténky, může být velmi celou životní situaci jednotlivého pacienta během období nohy může nebo paže případech až 6 měsíců. Bolest objevit jako následek vyhřeznutí intenzivní a může tudíž ovlivnit nemoci.
US-A-5 703 092 popisuje použití sloučenin kyseliny hydroxamové a kyselin karboxycyklických jako inhibitorů
metaloproteinázy a TNF, a obzvláště v léčení artritidy a dalších příbuzných zánětlivých nemocí. Není popisováno nebo naznačováno žádné použití těchto sloučenin pro léčení poranění nervového kořene.
US-A-4 925 833 popisuje použití tetracyklinů pro zvýšení syntézy kostního proteinu a léčbu osteoporózy.
US-A-4 666 897 popisuje inhibici kolagenolytických enzymů savců prostřednictvím tetracyklinů. Kolagenolytická aktivita se manifestuje nadměrnou resorpcí kosti, onemocněním periodontu, revmatoidní artritidou, ulceracemi rohovky nebo resorpcí kůže či kolagenu jiných pojivových tkáni.
Žádný z těchto dvou posledně zmíněných dokumentů se nezmiňuje o poranění nervového kořene nebo jeho léčbě.
Podstata vynálezu
Překvapivě se nyní ukázala možnost a způsobilost léčit poranění nervového kořene nebo alespoň zmírnit příznaky poranění nervového kořene použitím farmaceutického přípravku obsahujícího terapeuticky účinné množství inhibitoru TNF-oí vybraného ze skupiny obsahující inhibitory metaloproteinázy s výjimkou metylprednisolonu, tetracykliny včetně chemicky modifikovaných tetracyklinů, chinolony, kortikosteroidy, thalidomid, lazaroidy, pentoxifylin, deriváty kyseliny hydroxamové, naftopyrany, rozpustné cytokinové receptory, monoklonální protilátky proti TNF-α, amrinon, pimobendan, vesnarinon, inhibitory fosfodiesterázy III, laktoferin a analogy laktoferinu, a melatonin ve formě baží -nebo adičních solí dohromady s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Terapeuticky účinné množství je dávka normálně používaná při použití těchto sloučenin pro jiné terapeutické účely. Mnoho těchto léků jsou komerčně známé registrované léky.
Sloučeniny mající tuto aktivitu jsou tetracykliny, jako je například tetracyklin, doxycyklin, lymecyklin, oxytetracyklin, modifikované minocyklin a chemicky dedimethylaminotetracyklin, kyseliny karboxycyklické a pentoxifylin, naftopyrany, sloučeniny deriváty, rozpustné tetracykliny, kyseliny hydroxamové, thalidomid, cytokinové lazaroidy, receptory, monoklonální protilátky inhibitory analogy laktoferinu, proti TNF-a, amrinon, pimobendan, vesnarinon, fosfodiesterázy III, laktoferin a melatonin, norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, gatifloxacin, pefloxacin, lomefloxacin a temafloxacin. Mohou být přítomné jako báze nebo ve formě adičních solí, v takové formě, která má nej lepší farmaceutický účinek a nej lepší vlastnost přinášející do vhodného farmaceutického přípravku.
Navíc aktivní složka obsahuje látku inhibující sloučeniny spouštěné uvolněním TNF-α, jako jsou interferon-gama, interleukin-1 a oxid dusnatý (NO), ve formě báze nebo adičních solí.
Vynález se dále týká způsobu inhibice příznaků poraněni nervového kořene.
Byly studovány účinky doxycyklinu, rozpustných cytokinových receptorů a monoklonálních cytokinových protilátek a použité způsoby a získané výsledky jsou popsány níže.
Příklady provedeni vynálezu
Návrh studie
V experimentální situaci byl hodnocen účinek nucleus pulposus a různých léčení na blokádu aktivity TNF-α s použitím imunohistochemického vyšetření a záznamů rychlosti nervového vedení.
• ·
Shrnuti údajů stavu techniky:
Meta-analýza pozorovaných účinků vyvolaných nucleus pulposus odhalila, že tento účinek by se mohl týkat jednoho specifického cytokinu, faktoru alfa nekrotizujícího tumory„tumor necrosis factor alpha (TNF-α).
Cíle
Cílem bylo stanovení výskytu TNF-α v buňkách nucleus pulposus prasete a zjištění, zda blokáda TNF-α také blokuje redukci rychlosti vedení nervovým kořenem vyvolanou nucleus pulposus.
Metody
Série 1: pěstované buňky nucleus pulposus byly imunohistologicky barveny monoklonální protilátkou proti TNF-a.
Série 2: nucleus pulposus byl odebírán z lumbálních plotének a autologně aplikován do sakrokokcygeální cauda equlna 13 prasatům. Čtyři prasata dostala intravenózně 100 mg doxycyklinu, 5 prasat dostalo blokující monoklonální protilátku proti TNF-α aplikovanou lokálně do nucleus pulposus a 4 prasata nebyla ošetřena a tvořila kontrolu. Tři dny po aplikaci byla zjišťována rychlost vedení nervovým kořenem v oblasti aplikace lokální elektrickou stimulací.
Série 3: třinácti prasatům byl autologně umístěn nucleus pulposus do jejich sakrokokcygeální cauda equina podobně jako v sérii 2. Pět prasat (tělesná hmotnost 25 kg) dostalo RemicadeR (infliximab) 100 mg i. v. před operací a 8 prasat dostalo EnbrelR (etanercept) 12,5 mg s.c. před operací a dalších 12,5 mg s.c. tři dny po operaci. Sedm dnů po aplikaci nucleus pulposus byla zjišťována rychlost vedení nervovým kořenem nad aplikační oblastí lokální elektrickou stimulaci podle série 2.
Výsledky.
Série 1: bylo zjištěno, že TNF-oí se vyskytuje v buňkách nucleus pulposus.
Série 2: selektivní protilátka proti TNF-α omezila redukci rychlosti vedení nervem, ačkoliv statisticky nevýznamně oproti kontrolní sérii. Ale léčba doxycyklinem významně blokovala redukci rychlosti vedení vyvolanou nucleus pulposus.
Série 3: oba léky (infliximab a etanercept) účinně blokovaly nervové poraněni indukované nucleus pulposus a po léčbě oběma těmito léky byly nalezeny normální průměrné rychlosti vedení nervem.
Závěr
Poprvé byla specifická látka, faktor alfa nekrotizující tumory, spojena s účinkem vyvolávaným nucleus pulposus na nervové kořeny po lokální aplikaci. Ačkoliv účinek této látky může být synergický s dalšími podobnými látkami, data předkládané studie mohou mít důležitý význam pro pokračující porozumění biologické aktivitě nucleus pulposus a mohou také být potenciálně použita pro budoucí léčebné strategie ischiasu.
Dříve byl nucleus pulposus považován pouze za biologicky inaktivní složku tkáně, která stlačovala spinální nervový kořen při herniaci ploténky, ale nedávno bylo zjištěno, že nucleus pulposus je vysoce aktivní, po epidurální aplikaci indukuje jak strukturální tak funkční změny v přilehlých nervových kořenech (24, 37, 38, 41, 42) . Takto bylo zjištěno, že autologni nucleus pulposus může indukovat axonální změny a charakteristické poranění myelinu (24, 38, 41, 42), zvýšenou vaskulární permeabilitu (9, 44), intravaskulární koagulaci (24, 36) a že za tyto účinky jsou zodpovědné na membránu navázané struktury nebo látky z buněk nucleus pulposus (24,
37) . Bylo také zjištěno, že tyto účinky jsou účinně blokovány metylprednisolonem a cyklosporinem A (2, 37) . Při kritickém pohledu na tato data si lze uvědomit, že existuje alespoň jeden cytokin, který má vztah ke všem těmto účinkům, faktor alfa nekrotizujici tumory (TNF-a) . Aby se stanovilo, zda TNF-a může být zapojen do poraněni nervového kořene vyvolaného nucleus pulposus, byl zjišťován výskyt TNF-α v buňkách nucleus pulposus a bylo studováno, zda by mohl být účinek vyvolaný nucleus pulposus blokován doxycyklinem, rozpustným receptorem TNF a selektivní monoklonální TNF protilátkou, podávanou jak lokálně do nucleus pulposus, tak systémově.
Materiál a metody
Série 1, výskyt TNF-α v buňkách nucleus pulposus prasete:
Nucleus pulposus (NP) z celkem 13 lumbálních a hrudních plotének byl získán z prasete použitého pro jiné účely. NP byl promyt jednou v médiu Ham's F12 (Gibco BRL, Paisley, Skotsko), a pak centrifugován a suspendován v 5 ml roztoku kolagenázy v médiu Hamřs F12 (0,8 mg/ml, Sigma Chemical Co., St Louis, MO, USA) po dobu 40 minut, v 37 °C v lahvích pro tkáňové kultury o objemu 25 cm2. Oddělené pelety NP buněk byly suspendovány v médiu DMEM/F12 1:1 (Gibco ERL, Paisley, Skotsko) doplněném 1% L-glutaminem 200 mM (Gibco ERL, Paisley, Skotsko), 50 pg/ml gentamycinsulfátem (Gibco ERL, Paisley, Skotsko) a 10% fetálním telecím sérem (FCS), (Gibco ERL, Paisley, Skotsko) . Buňky byly pěstovány v 37°C a 5% CO2 ve vzduchu po dobu 3-4 týdnů, a pak byly pěstovány přímo na skleněných sklíčkách ošetřených pro tkáňové kultury (Becton Dickinson & Co Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) . Po 5 dnech na skleněných sklíčkách byly buňky fixovány in šitu acetonem po dobu 10 minut. Po blokádě irelevantních antigenů aplikací
3% H2O2 (Sigma Chemical Co., St Louis, MO, USA) po dobu 30 minut a koňského séra (ImmunoPure ABC, souprava č. 32028 na značeni peroxidázou s myším IgG, Pierce, Rockford, IL) po dobu 20 minut, byla aplikována primární protilátka (proti-prasečí TNF-oí monoklonální purifikovaná protilátka, Endogen, Cambridge, MA, USA) přes noc ve +40°C, naředěná v poměru 1:10, 1:20 a 1:40. Jako kontrola byl aplikován BSA (bovinní sérový albumin, Intergen Co, New York, USA) suspendovaný v PBS (fosfáty pufrovaný fyziologický roztok, Měrek, Darmstadt, Německo) stejným způsobem. Příští den byly buňky promyty 1% BSA v PBS a byla aplikována sekundární protilátka (ImmunoPure ABC, souprava č. 32028 na značení peroxidázou s myším IgG, Pierce, Rockford, IL) po dobu 30 minut. Aby se tato reakce zesílila, byly buňky vystaveny komplexu avidinbiotin po dobu dalších 30 minut (ImmunoPure ABC, souprava č. 32028 na značení peroxidázou s myším IgG, Pierce, Rockford, IL). Pak byly buňky exponovány 20 mg DAB (3,3— -diaminobenzidintetrahydrochlorid č. D-5905, Sigma Chemical Co., St Louis, MO, USA) a 0,033 ml 3% H2O2 v 10 ml fyziologického roztoku po dobu 10 minut. Buňky byly promyty v PBS, dehydratovány v sériovém ředění ethanolu, fixovány a vyšetřeny světelným mikroskopem nestranným pozorovatelem na výskyt hnědého zbarvení indikujícího přítomnost TNF-a.
Série 2, neurofyziologické vyšetření:
Třináct prasat, (tělesná hmotnost 25-30 kg) dostalo intramuskulární injekci 20 mg/kg tělesné hmotnosti KetalaruR (ketamin 50 mg/ml, Parke-Davis, Morris Plains, New Jersey) a intravenózní injekci 4 mg/kg tělesné hmotnosti HypnodiluR (metomidát chlorid 50 mg/ml, AB Leo, Helsingborg, Švédsko) a 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti StresniluR (azaperon 2 mg/ml, Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgie). Anestézie byla udržována dalšími intravenózními injekcemi 2 mg/kg tělesné
• ·· • · · 4 • ·· 4 44 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 · • ♦ • 4 4 4 •
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
hmotnosti HypnodiluR a 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti StresniluR. Prasata také dostala intravenózni injekci 0,1 mg/kg Stesolid NovumR (Diazepam, Durnex, Helsingborg, Švédsko) po chirurgickém výkonu.
Nucleus pulposus byl odebírán z 5. lumbálni ploténky retroperitoneální cestou (42). Přibližně 40 mg nucleus pulposus bylo aplikováno do sakrokokcygeální cauda equina po excizi ve střední čáře a laminektomii prvního kokcygeálního obratle. Čtyři prasata nedostala žádnou léčbu (bez ošetření). Čtyři další prasata dostala intravenózni infúzi 100 mg doxycyklinu (Vibramycino, Pfizer lne., New York, USA) ve 100 ml fyziologického roztoku po dobu 1 hodiny. Pro 5 prasat byl před aplikací nucleus pulposus smíchán se 100 μΐ suspenze 1,11 mg/ml protilátky anti-TNF-oí použité v sérii 1.
Tři dny po aplikaci byla prasatům podána opět anestézie intramuskulární injekcí 20 mg/kg tělesné hmotnosti KetalaruR a intravenózni injekcí 35 mg/kg tělesné hmotnosti PentothaluR (thiopental sodný, Abbott lab, Chicago, IL) . Prasata byla ventilována pomocí respirátoru. Anestézie byla udržována intravenózni injekcí bolusu 100 mg/kg tělesné hmotnosti Chloralose ((a)-D(+)-gluko-chloralose, Měrek, Darmstadt, Německo) a kontinuálním podáváním Chloralose 30 mg/kg/hodinu. Byla prováděna laminektomie od 4. sakrálního do 3. kokcygeálního obratle. Nervové kořeny byly přikryty SpongostaneR (Ferrosan, Dánsko). Byla kontinuálně sledována lokální teplota tkáně a udržována na 37,5 až 38,0°C pomocí zahřívací lampy.
Cauda equina byla stimulována dvěma E2 subdermálními platinovými jehlovými elektrodami (Grass Instrument Co., Quincy, MA) , které byly připojeny ke stimulátoru Grass SD9 (Grass Instrument Co., Quincy, MA) a jemně umístěny přerušovaně na cauda equina nejdříve 10 mm kraniálně, a pak 10 mm kaudálně od exponované oblasti. Aby se zajistilo, že byly registrovány pouze impulsy z exponovaných nervových vláken, byly nervové kořeny, které vycházely z páteřního kanálu mezi těmito dvěma stimulačními místy, přerušeny. Prostřednictvím dvou subdermálních platinových jehlových elektrod, které byly umístěny do paraspinálních svalů v ocase vzdálené přibližně 10 mm, bylo zaznamenáváno EMG. Tento postup je reprodukovatelný a představuje funkční měření vláken motorických nervů z nervových kořenů cauda equina.
EMG bylo vizualizováno s použitím počítače Macintosh líci vybaveného software Superscope a konvertorem MacAdios II AID (GW Instruments, Sommerville, MA) dohromady s předzesilovačem Grass P18 (Grass Instrument Co., Quincy, MA) . Byl zjišťován odstup mezi prvními vrcholy EMG ze dvou záznamů a odstup kmitočtu mezi dvěma stimulačními místy v cauda equina byl měřen kaliperem. Z těchto dvou měření tak mohla být vypočítána rychlost vedení nervem mezi těmito dvěma stimulačními místy.
Osoba provádějící neurofyziologické analýzy neznala experimentální protokol pro kompletní studie byla experimentálních skupinách rozdíly mezi skupinami Experimentální protokol pro jednotlivá zvířata a po ukončení uspořádána data ve třech a byly stanoveny statistické pomocí Studentova t-testu. tyto pokusy byl schválen místním etickým výborem pro provádění výzkumu na zvířatech.
Série 3: třináct prasat mělo umístěno autologni nucleus pulposus v sakrokokcygeálních cauda equina podobně jako u série 2. Pět prasat (tělesná hmotnost 25 kg) dostalo lidskou/myší monoklonální protilátku RemicadeR (infliximab, Immunex Corporation, Seattle, WA 98101, USA) 100 mg i.v. před operací, a 8 prasat dostalo EnbrelR (etanercept, Centocor B.V., Leiden, Holandsko) 12,5 mg s.c. před operací a dalších 12,5 mg s.c. tři dny po operaci. Sedm dnů po aplikaci nucleus pulposus byla určována rychlost vedení nervovým kořenem nad oblastí
• ·· • 4 · · 4 4 · 4 44 • 4 4 4 4 4 4 44 4 · • 4 • 4 4 • •
• 4 4 4 4· 4 · • » · • · 4 · a • · 44 • 4 4 4
aplikace prostřednictvím lokální elektrické stimulace podle série 2. Aby byla studie slepá, bylo neurofyziologické hodnocení prováděno paralelně s jinou studií a osoba provádějící analýzy nevěděla, ze které studie každé jednotlivé zvíře bylo a jaké ošetření dostalo. Do série 3 nebylo zahrnuto žádné neošetřené zvíře, protože se již předem znala rychlost vedení nervem po sedmi dnech po aplikaci nucleus pulposus nebo tuku (kontroly). Statistický rozdíl mezi skupinami, infliximab a etanercept, nucleus pulposus bez ošetření (pozitivní kontroly z předešlých dat) a aplikace retroperitoneálního tuku (negativní kontroly z předešlých dat), byl zjišťován s použitím ANOVA a Fisherovým testem PLSD při 5 %.
Výsledky
Série 1, výskyt TNF-oí v buňkách nucleus pulposus prasete:
Příklady výskytu při vyšetření ve světelném mikroskopu na obarvených skleněných sklíčkách. V řezech, které používaly BSA v PBS jako „primární protilátku (kontroly) , nebylo pozorováno žádné barvení, což zaručovalo, že nebyly barveny a vizualizovány irelevantní antigeny. Když byla aplikována protilátka anti-TNF-α v ředění 1:40, bylo viditelné pouze slabé značení. Ale barvení se zesilovalo s klesajícím ředěním protilátky. Barvení bylo pozorovatelné v sómatu buněk, na buněčném povrchu navázané na buněčnou membránu, nebo v obou strukturách.
Série 2, neurofyziologické vyšetření:
Aplikace nemodifikovaného nucleus pulposus a bez jakéhokoliv ošetření vyvolala redukci rychlosti vedení nervem podobnou dřívějším studiím (tabulka 1), zatímco ošetření doxycyklinem tuto redukci úplně blokovalo (p < 0,01, Studentův t-test) . Lokální aplikace protilátky anti-TNF-oí také ·· W *···
9 · ·· ♦ · · »·
99 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
999 99 999 99 99999 indukovala částečnou blokádu této redukce, ačkoliv ne tak kompletní, jaká byla při použiti doxycyklinu, a statisticky nevýznamnou oproti sériím bez ošetření.
Série 3: léčení oběma léky patrně zabránilo redukci rychlostí vedení nervovým kořenem vyvolané nucleus pulposus, protože průměrné rychlosti vedení nervem pro obě tyto ošetřené skupiny byly blízké průměrnému vedení v sérii s aplikací tuku, jak bylo pozorováno v předešlé studii (tabulka 2). U obou léků byl pozorován statisticky významný rozdíl oproti aplikaci nucleus pulposus bez jakéhokoliv ošetření.
Tabulka 1
Série 2
Ošetření Počet Rychlost vedení nervem (m/s±SD)
Lokální anti-TNF-a 5 64 ± 28
Doxycyklin 4 76 ± 9
Bez ošetření 4 46 ± 12
Tabulka 2
Série 3
Ošetření Počet Rychlost vedení nervem (m/s+SD)
Tuk* 5 76 ± 11
EmbrelR 8 78 ± 14
RemicadeR 5 79 ± 15
Bez ošetření* 5 45 ± 19
* data zahrnuta z odkazu č. 42, Olmarker et al., 1993.
*« ·* • · · • · · ·
Diskuse
Data v buňkách blokován předkládané studie prokázala, že TNF-α lze zjistit nucleus pulposus prasete. Jestliže TNF-α byl lokálně aplikovanou selektivní monoklonální protilátkou, byla částečně blokována redukce rychlosti vedení nervovým kořenem vyvolaná nucleus pulposus, ačkoliv statisticky nevýznamně ve srovnání se sériemi s neošetřenými zvířaty. Ale, když byla s doxycyklinem, infliximabem a TNF-α, bylo významně zabráněno použita systémová etanerceptem pro redukci rychlosti léčba inhibici vedení nervem.
V posledních letech bylo ověřeno, že autologního nucleus pulposus může poranit kořeny. Je tedy zřejmé, že při herniaci disku, poranění lokální aplikace přilehlé nervového nervové kořene pozorované mechanické deformaci nervového nemusí být kořene, indukováno neznámými „biochemickými k přítomnosti herniovaného nucleus založeno pouze na ale může být také účinky'“ vztahujícími se pulposus v epidurálním výzkumu dala vznik mnoha a zapojené látky nejsou lokální aplikace autologního nucleus prostoru. Ačkoliv tato nová oblast experimentálním studiím, mechanismy plně známy. Bylo zjištěno, že pulposus může indukovat axonální poranění (24, charakteristické poranění myelinové pochvy lokální zvýšení vaskulární permeability (9, intravaskulární koagulaci, redukci intraneurálního krve (43) a leukotaxi
40-42),
37, 38,
(24, 38,
36, 44) ,
vztahující se k nucleus metylprednisolonem (38) indometacinem (3) průtoku (36). Bylo pozorováno, že účinky pulposus mohou být účinně blokovány a cyklosporinem A (2) a méně účinně a lidokainem (69) .
Dále se má za to, že účinky jsou zprostředkované buňkami obzvláště látkami nebo strukturami nucleus pulposus (37), navázanými na buněčné membrány (25) . Když byla tato data kriticky zvažována, bylo zřejmé, že k těmto pozorovaným účinkům by mohl mít vztah alespoň jeden specifický cytokin, a to faktor alfa nekrotizující tumory (TNF-α). TNF-α může vyvolat nervové poraněni (29, 31, 45, 50, 66) , pozorované hlavně jako charakteristické poranění myelinu, které se věrně podobá poranění myelinu indukovanému nucleus pulposus (29, 47, 51,
54, 62, 64, 66, 70). TNF-α může také indukovat zvýšení vaskulární permeability (47, 66) a iniciovat koagulaci (22,
34, 63) . Kromě toho TNF-α může být blokován steroidy (4, 8,
21, 61, 68) a cyklosporinem A (11, 55, 67, 68). Ale blokující účinek na TNF-α není tak silně vyjádřen u NSAID (14, 17, 20) a je velmi nízký až opačný u lidokainu (5, 32, 46, 60). Nedávno bylo pozorováno, že lokální aplikace nucleus pulposus může u laboratorních potkanů indukovat chování spojované s bolestí, zejména termální hyperalgézií (23, 40). Bylo také zjištěno, že TNF-α má vztah k těmto behaviorálním změnám při bolesti (12,
35, 56, 66) , a také k neuropatiím všeobecně (30, 54, 56, 57) .
Ale neexistují žádné studie, které stanovily možný výskyt TNF-oí v buňkách nucleus pulposus.
Aby se určilo, zda TNF-α by mohl mít vztah k pozorované redukci rychlosti vedení nervovým kořenem indukované nucleus pulposus, bylo nutné nejprve analyzovat, jestli v buňkách nucleus pulposus je TNF-oí. Data jasně prokázala, že se v těchto buňkách TNF-oí vyskytuje. TNF-oí je produkován jako prekurzor (pro-TNF), který je navázán na membránu a z buněčné membrány je aktivován štěpením metalo-endopeptidázou závislou na zinku (TNF-oí konvertující enzym, TÁCE) (6, 15, 16, 48, 49) . To může tedy mít dobrý vztah k experimentálním nálezům, kdy aplikace pouhých buněčných membrán autolognich buněk nucleus pulposus vyvolala redukci rychlosti vedení nervem, což indikovalo, že účinky byly zprostředkovány látkami navázanými na membránu. Zadruhé účinky TNF-oí musely být blokovány řízeným způsobem. Původci si pak nejdříve zvolili stejnou selektivní
protilátku, která byla použita pro imunohistochemické vyšetření v sérii 1, o které je známo, že také blokuje účinky TNF-α, pro přidání do nucleus pulposus před aplikací. Původci si také pro léčbu prasat zvolili doxycyklin, o kterém je známo, že blokuje TNF-a (26, 27, 33, 52, 53). Ale díky nízkému pH doxycyklinového přípravku bylo vybráno ošetření prasat intravenózní injekcí namísto lokálního podávání do nucleus pulposus, protože bylo zjištěno, že nízké pH účinky nucleus pulposus potencuje (38, 39).
Do studie byly také zahrnuty dva nedávno vyvinuté léky pro specifickou inhibici TNF-α. Infliximab je chimérická monoklonální protilátka složená z lidských konstantních a myších variabilních oblastí a váže se specificky na lidský TNF-α. V protikladu s monoklonální protilátkou používanou v sérii 2 po 3 dny sledovaného období nebyl infliximab podáván lokálně do autotransplantovaného nucleus pulposus, ale byl místo toho podáván systémově v klinicky doporučované dávce (4 mg/kg). Etanercept je dimérický fúzní protein obsahující Fc fragment lidského IgG. Lék byl podáván v dávce srovnatelné s dávkou doporučovanou pro používání v pediatrii (0,5 mg/kg, dvakrát týdně).
Data týkající se rychlosti vedení nervem ukázala, že redukce byla úplně blokována systémovou léčbou a že rychlosti vedení nervem v těchto sériích byly blízké rychlosti vedení po aplikaci kontrolní látky (retroperitoneální tuk) z předešlé studie (42). Aplikace protilátky anti-TNF-α do nucleus pulposus také částečně zabránila redukci rychlosti vedení nervem, i když ne tak výrazně jako doxycyklin, a rychlost v těchto sériích nebyla statisticky odlišná od rychlosti v sériích s neošetřenými zvířaty, díky velké odchylce dat.
Fakt, že lokální ošetření protilátkou TNF-α blokovalo pouze částečně redukci rychlosti vedení nervem vyvolanou nucleus pulposus a vysoká standardní odchylka dat, by mohl pravděpodobně rn.it alespoň tři odlišná vysvětlení. Zaprvé, při pohledu na specifická data v této skupině bylo zjištěno, že rychlost vedeni nervem byla u 2 zvířat nízká (průměr 37,5 m/s) a u 3 zvířat vysoká (průměr 81,3 m/s). To jsou tedy 2 skupiny zřetelně odlišných dat v sérii s anti-TNF-α ošetřením. To přispívá k vysoké standardní odchylce a může implikovat, že blokující účinek byl postačující u 3 zvířat a u 2 zvířat nepostačující. Nedostatek účinku u těchto zvířat by mohl být založen jednoduše na tom, že nebylo postačující množství protilátky ve vztahu k molekulám TNF-a a jestliže by byla použita vyšší dávka protilátky, účinky TNF-α by mohly být tedy blokovány dokonce i u těchto zvířat. Takový scénář by tedy mohl teoreticky implikovat, že TNF-α samotný je zodpovědný za pozorované účinky vyvolané nucleus pulposus a že to nemohlo být ověřeno experimentálně díky tomu, že množství protilátky bylo příliš nízké.
Zadruhé je také známo, že tetracykliny, jako je například doxycyklin a minocyklin, mohou blokovat celou řadu cytokinů a dalších látek. Například mohou blokovat IL-1 (1, 28, 58), IFNy (27), NO-syntetázu-1 a metaloproteinázy (1, 53, 58). Je známo, že obzvláště IL-1 a IFNy působí synergicky s TNF-α a jsou více či méně neurotoxické (7, 10, 13, 18, 19, 56, 59) . Tyto látky jsou také blokovány steroidy a cyklosporinem A, což dobře odpovídá předchozím pozorováním u poranění nervového kořene vyvolaného nucleus pulposus, kdy bylo zjištěno, že účinky vyvolané nucleus pulposus mohou být těmito látkami blokovány (8, 67) . Do úvahy se také může vzít možnost, že selektivní blokáda TNF-α nemusí postačovat pro úplnou blokádu účinků vyvolaných nucleus pulposus na funkci nervu, a že je také nezbytná současná blokáda dalších látek synergicky působících. Tudíž tento scénář na druhé straně implikuje, že samotný TNF-a není zodpovědný za účinky vyvolané nucleus pulposus, a že
mohou být nutné další blokovány doxycyklinem.
synergické látky, které jsou také že množství TNF by mohlo být to, být celkem postačující pro iniciaci lokálně v nervovém kořeni, zahrnuj ící
Třetím vysvětlením v nucleus pulposus může patofyziologické kaskády zvýšenou vaskulárni permeabilitu systémových leukocytů.
které mají velký obsah dávce je nezbytné pro a agregaci a mobilizaci
Avšak jsou to právě tyto
TNF-oí a systémové léčení v blokádu příspěvku těchto leukocytů, a leukocyty, postačující
- o tím také pro blokádu jevů vedoucích k poranění nervu.
TNF-oí může mít různé patofyziologické účinky. Může přímo působit na tkáně, jako je nervová tkáň a krevní cévy, může v dalších buňkách spouštět produkci dalších patogenních látek a může spouštět uvolňování více TNF-oí jak zánětlivými buňkami tak také Schwannovými buňkami lokálně v nervové tkáni (65) . Existuje tudíž důvod věřit, že dokonce nízká množství TNF-oí mohou být postačující pro iniciaci těchto procesů a že existuje lokální mobilizace buněk produkujících cytokiny a následné zvýšení produkce a uvolňování těchto cytokinů, a také TNF-oí. TNF-oí může tudíž působit jako „klíček do zapalování pro patofyziologické procesy a může hrát důležitou úlohu pro iniciaci patofyziologické kaskády po poranění nervu vyvolaném nucleus pulposus. Ale hlavní dodávka TNF-oí může pocházet z mobilizovaných agregovaných a možná dokonce extravazálních leukocytů, a úspěšné farmakologické blokády může být dosaženo pouze systémovou léčbou.
Závěrem, ačkoliv přesné úloze TNF-oí nemůže být z experimentální situace plně porozuměno, původci uzavírají, že poprvé byla specifická látka (TNF-oí) spojena s poraněním nervového kořene vyvolaným nucleus pulposus. Tato nová informace může být významně důležitá pro pokračující porozumění nervovému poranění, které je vyvolané nucleus pulposus, a také nadhazuje otázku potenciálního budoucího
klinického použiti farmakologické intervence s TNF-α a příbuzných látek pro léčeni ischiasu.
Výskyt TNF-oí v buňkách nucleus pulposus prasete bylo tedy imunohistochemicky ověřeno. Blokáda TNF-α lokálně aplikovanou monoklonální protilátkou částečně limitovala redukci rychlosti vedení nervovým kořenem vyvolanou nucleus pulposus, zatímco intravenózni ošetření doxycyklinem, infliximabem a etanerceptem tuto redukci významně blokovalo. Tato data poprvé spojují jednu specifickou látku, TNF-α, s nervovým poraněním vyvolaným nucleus pulposus.
Bylo prokázáno, že aminoguadinin inhibuje uvolnění oxidu dusnatého (NO) při poranění nervového kořene inhibici indukovatelné syntetázy oxidu dusnatého a aminoguanidin je tedy jedna sloučenina, která inhibuje sloučeniny spouštěné uvolněním TNF-a.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v celé řadě lékových forem, např. perorálně, ve formě tablet, tobolek, tablet potažených cukrem nebo filmem, tekutých roztoků, rektálně, ve formě čípků, parenterálně, např. intramuskulárně nebo intravenózni injekcí nebo infúzí. Terapeutický režim pro odlišné klinické syndromy musí být upraven podle typu uvažovaného patologického stavu a jak je obvyklé, také podle způsobu podávání, formy, ve které je sloučenina podávána a podle věku, hmotnosti a zdravotního stavu daného pacienta.
Obyčejně je pro všechny stavy vyžadující tyto sloučeniny použit perorální způsob. V naléhavých případech se dává přednost intravenózni injekci. Pro tyto účely mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány perorálně v dávkách pohybujících se od přibližně 20 do přibližně 1500 mg/kg. Režimy dávkování mohou být ovšem upraveny tak, aby poskytly optimální léčebnou odpověď.
Povaha farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelnými nosiči
nebo ředidly bude ovšem záviset na požadovaném způsobu podávání. Přípravek může být formulován obvyklým způsobem s obvyklými složkami. Například sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve formě vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí, tablet, pilulek, želatinových tobolek (tvrdých nebo měkkých), sirupů, kapek nebo čípků.
Tudíž pro perorální podáváni jsou farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny podle vynálezu výhodně tablety, pilulky nebo želatinové tobolky, které obsahují aktivní látku spolu s ředidly, jako je například laktóza, dextróza, sacharóza, manit, sorbit, celulóza, lubrikanty, např. oxid křemičitý, talek, kyselina stearová, stearát horečnatý nebo vápenatý, a/nebo polyetylenglykoly, nebo mohou také obsahovat pojivá, jako jsou například škroby, želatina, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, arabská guma, tragant, polyvinylpyrolidon, disagregační činidla, jako jsou například škroby, kyselina alginová, algináty, škrobový glykolát sodný, mikrokrystalická celulóza, šumivá činidla, jako jsou například uhličitany a kyseliny, barviva, sladidla, zvlhčovadla, jako je například lecitin, polysorbáty, laurylsulfáty, a obecně netoxické a farmaceuticky inertní látky používané ve formulaci farmaceutických přípravků. Uvedené farmaceutické přípravky mohou být vyráběny známými způsoby, např. pomocí míchání, granulace, tabletování, obalování cukrem nebo potahování filmem. V případě potahování filmem mohou být vybrány sloučeniny poskytující film, které Zajistí uvolnění na správném místě trávicího traktu vzhledem k absorpci a maximálnímu účinku. Pro umožnění absorpce ve střevech jako takových mohou být tedy použity sloučeniny, které vytvářejí film a jsou závislé na pH, normálně jsou používané různé ftaláty nebo deriváty kyseliny akrylové/kyseliny metakrylové a polymery.
Tekuté disperze pro perorální podávání nohou být např. sirupy, emulze a suspenze.
Sirupy mohou obsahovat jako nosič např. sacharózu nebo sacharózu s glycerinem a/nebo manitem a/nebo sorbitem.
Suspenze a emulze mohou obsahovat jako nos|č např. přírodní gumu, jako je arabská guma, xanthanová guma, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, polyvinylalkohol.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohou obsahovat dohromady s aktivní sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, jako je např. sterilní voda, olivový olej, ethyloleát, glykoly, např. propylenglykol, a je-li žádoucí/ vhodné množství lidokainhydrochloridu. Mohou být také přidána adjuvans pro spouštění účinku injekce.
Roztoky pro intravenózní injekci nebo infúzi mohou obsahovat jako nosič např. sterilní vodu nebo výhodně sterilní roztok izotonického fyziologického roztoku, jakož i adjuvans používaná v oboru aktivních sloučenin.
Čípky mohou obsahovat spolu s aktivní sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, např. polyethylenglykol kakaového másla, surfaktant polyethylensorbitan esteru mastné kyseliny nebo lecitin.
SEZNAM LITERATURY
1. Amin AR, Attur MG, Thakker GD, Patel PD, Vyas PR, Patel RN, Patel IR, Abramson SB. A novel mechanism of action of tetracyclines: effects on nitric oxide svntheses. Proč Nati Acad Sci U S A 1996:93:14014-9.
2. Arai I, Konno S, Otani K, Kikuchi S, Olmarker K. Cyclosporin A blocks the toxic effects of nucleus pulposus on spinal nerve roots. Manuscript
3. Arai I, Mao GP, Otani K, Konno S, Kikuchi S, Olmarker K. Indomethacin blocks nucleus pulposus related effects in adjacent nerve roots. Manuscript
4. Baumgartner RA, Deramo VA, Beaven MA. Constitutive and inducible mechanisms for synthesis and ielease of cytokines in immune cell lineš. J Immunol 1996;157:4087-93.
5. Bidani A, Heming TA. Effects of lidocaine on cytosolic pH regulation and stimulusinduced effector fiinctions in alveolar macrophages. Lung 1997;175:349-61.
6. Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Peschon JJ, Slack JL, Wolfson MF, Castner BJ, Stocking KL, Reddy P, Srinivasan S, Nelson N, Boiani N, Schooley KA, Gerhart M, Davis R, Fitzner JN, Johnson RS, Paxton RJ, March CJ, Cerretti DP. A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor- a from cells. Nátuře 1997;385:729-33.
7. Bluthe RM, Dantzer R, Kelley KW. Interleukin-1 mediates behavioural but not metabolic effects of tumor necrosis factor alpha in mice. Eur J Pharmácol 1991;209:281-3.
8. Brattsand R, Linden M. Cytokine modulation by glucocorticoids: mechanisms and actions in cellular studies. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10:81-90.
9. Byrod G, Otani K, Rydevik B, Olmarker K. Acute increase in endoneural vascular permeábility induce by epidural application of nucleus pulposus on spinal nerve roots. Manuscript
10. Chao CC, Hu S, Ehrlich L, Peterson PK. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha synergistically mediate neurotoxicity: involvement of nitric oxide and ofN-methyl-Daspartate receptors. Brain Behav Immun 1995;9:355-65.
11. Dawson J, Hurtenbach U, MacKenzie A. Cyclosporin A inhibits the in vivo production of interleukin-Ibeta and tumour necrosis factor alpha, but not interleukin-6, by a T-celIindependent mechanism. Cytokine 1996;8:882-8.
12. DeLeo JA, Colbum RW, Rickman AJ. Cytokine and growth factor immunohistochemical spinal profíles in two animal models of mononeuropathy. Brain Res
1997;759:50-7.
13. Gadient RA, Cron KC, Otten U. Interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha synergistically stimulate nerve growth factor (NGF) release from cultured rat astrocytes. Neurosci Lett 1990;117:335-40.
14. Garcia-Vicuna R, Diaz-Gonzalez F, Gonzalez-Alvaro 1, del Pozo MA, Moilinedo F, Cabanas C, Gonzalez-Amaro R, Sanchez-Madrid F. Prevention of cytokine-induced changes in leucocyte adhesion receptors by nonsteroidal antiinflammatory drugs from the oxicam family. Arthritis Rheum 1997:40:143-53.
15. Gearing AJ, Beckett P, Christodoulou M, Churchill M, Clements J, Davidson AH, Drummond AH, Galloway WA, Gilbert R, Gordon JL, et al. Processing of tumour necrosis factor-alpha precursor by metalloproteinases. Nátuře 1994;370:555-7.
16. Gazelle EJ, Banda MJ, Leppert D. Matrix metallo-proteinases in immunity. J Immunol 1996; 156:14.
17. Gonzalez E, de la Cruz C, de Nicolas R, Egido J, Herrero-Beaumont G. Long-term effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the production of cytokines and other inflammatory mediators by blood cells ofpatients with osteosis. Agents Actions 1994;41:171-8.
18. Hartung HP, Jung S, Stolí G, Zielasek J, Schmidt B, Archelos JJ, Toyka KV. Inflammatory mediators in demyelinating disorders of the CNS and PNS. J Neuroinununol 1992;40:197-210.
19. Hattori A, Iwasald S, Murase K, Tsujimoto M, Sáto M, Hayashi K, Kohno M. Tumor necrosis factor is markedly synergistic with interleukin I and ii3terferon-gamma in stimulating the production of nerve growth factor in fíbroblasts. FEBS Lett 1994;340:17780.
20. Herman JH, Sowder WG, Hess EV. Nonsteroidal antiinflammatory drug modulation of prosthesis pseudomembrane induced bone resorption. J Rheunutol 1994:21:338-43.
21. Iwamoto S, Takeda K. [Possible cytotoxic mechanisms of TNF in vitro]. Hum Cell 1990;3:107-12.
22. Jurd KM, Stephens CJ, Black MM, Hunt BJ. Endoťhelial cell activation in cutaneous vasculitis. Clin Exp Dermatol 1996;21:28-32.
23. Kawakami M, Tamaki T, Weinstein JN, Hashizume H, Nishi H, Meller ST. Pathomechanism ofpain-related behaviour produced by allografts of intervertebral disc in the rat. Spině 1996;21:2101-7.
··
4 φ 4 ♦· ♦ 4 4 ·· • 4 44 * · · * 4I • 4« 4444 O « · » « 4 *4 4 4 4 4 4 44
24. Kayama S, Konno S, Olmarker K, Yabuki S, Kikuchi S. Incision of the anulus fibrosis induces nerve root morphologic, vascular, and functional changes. An experimental study. Spině 1996:21:2539-43.
25. Kayama S, Olmarker K, Larsson K, Sjogren-Jansson E, Lindahl A, Rydevik B. Cultured, autologous nucleus pulposus cells induce structural and functional changes in spinal nerve roots. Spině, 1998,23:90:2155-58,
26. Kloppenburg M, B~an BM, de Rooij-Dijk HH, Miltenburg AM, Daha MR, Breedveld
FC, Dijkmans BA, Verweij C. The tetracycline derivative minocycline differentially affects cytokine production by monocytes and T lymphocytes. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:934-40.
27. Kloppenburg M, Verweij CL, Miltenburg AM, Verboeven AJ, Daha MR, Dijkmans BA, Breeveld FC. The influence of tetracyclines on T cell activation. Clin Exp Immunol 1995;102:635-41.
28. Lamster IB, Pullman JR, Celenti RS, Grbic JT. The effect of tetracycline fiber therapy on beta-glucuronidase and interleukin-1 beta in crevicular fluid. J Clin Periodontol 1996;23:816-22.
29. Liberski PP, Yanagihara R, Nerurkar V, Gajdusek DC. Further ultrastructural studies of lesions induced in the optic nerve by tumor necrosis factor alpha (TNF-α): a comparison with experimental Creutzfeldt-Jakob disease. ActaNeurobiol Exp (Warsz) 1994;54:209-18.
30. Lin XH, Kashima Y, Khan M, Heller KB, Gu XZ, Sadun AA. An immunohistochemical study ofTNF-α in optic nerveš from AIDS patients. CureEveRes 1997;16:1064-8.
31. Madigan MC, Sadun AA, Rao NS, Dugel PU, Tenhula WN, Gill PS. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-a)-induced optic neuropathy in rabbits. Neurol Res 1996; 18:176-84.
32. Matsumori A, Ono K, Nishio R, Nose Y, Sasayama S. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-alpha by human mononuclear cells: a possible mechanism for its effect in heart failure. Circulation 1997:96:1386-9.
33. Milano S, Arcoleo F, DAgostino P, Cillari E. Intraperitoneal injection of tetracyclines protects mice from lethal endotoxemia downregulating inducible nitric oxide synthase in various organs and cytokine and nitráte secretion in blood. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:117-21.
34. Nawroth P, Handley D, Matsueda G, De Waal R, Gerlach H, Blohm D, Stem D. Tumor necrosis factor/cachectin-induced intra vascular fíbrin formation in meth A fibrosarcomas._J Exp Med 1988;168:637-47.
35. Oka T, Wakugawa Y, Hosoi M, Oka K, Hoři T. Intracerebroventricular injection of tumor necrosis factor-alpha induces thermal hyperalgesia in rats. Neuroimmunomodulation 1996;3:135-40. >
36. Olmarker K, Blomquist J, Stromberg J, Nannmark, U, Thomsen P, Rydevik B. Inflamma-togenic properties ofnucleus pulposus. Snine 1995;20:665-9.
37. Olmarker K, Brisby H, Yabuki S, Nordborg C, Rydevik B. The effects of normál, frozen, and hyaluronidase-digested nucleus pulposus on nerve root structure and function. Spině
1997;22:4715; discussion 476.
38. Olmarker K, Byrod G, Comefjord M, Nordborg C, Rydevik B. Effects of methylprednisolone on nucleus pulposus-induced nerve root injuiy. Spině 1994; 19:1803-8.
39. Olmarker K, Iwabuchi M, Larsson K, Rydevik B. Effects ofin vitro degenerated nucleus pulposus on nerve root conduction velocity. Manuscript
40. Olmarker K, Myers RR. Pathogenesis of sciatic pain: Role of hemiated nucleus pulposus and deformation of spinal nerve root and DRG. Pain. 1998, 78:9-105
41. Olmarker K, Nordborg C, Larsson K, Rydevik B. Ultrastructural changes in spinal nerve roots induced by autologous nucleus pulposus. Spině 1996;21:411-4.
42. Olmarker K, Rydevik B, Nordborg C. Autologous nucleus pulposus induces neurophysiologic and histologie changes in porcine cauda equina nerve roots [see comments]. Spině 1993:18:1425-32.
43. Otani K, Arai I, Mao GP, Konno S, Olmarker K, Kikuchi S. Nucleus pulposus-induced nerve root injury. The relationship between blood flow and nerve conduction velocity. Manuscript
44. Otani K, Mao GP, Arai I, Konno S, Olmarker K, Kikuchi S. Nucleus pulposus-induced inerease in vascular permeability in the nerve root. Manuscript
45. Petrovich MS, Hsu HY, Gu X, Dugal P, Heller KB, Sadun AA. Pentoxifylline suppression of TNF- alpha mediated axonal degeneration in the rabbit optic nerve. Neurol Res 1997; 19:551-4.
46. Pichler WJ, Zanni M, von Greyerz S, Schnyder B, Mauri-HeUweg D, Wendland, T.
High IL-5 production by human drug-specific T cell clones. Int Arch Allergy Immunol 1997; 113 :177-80.
47. Redford EJ, Halí SM, Smith KI. Vascular changes and demyelination induced by the intra neural injection of tumour necrosis factor. Brain 1995; 1 18 :869-78.
48. Robache-Gallea S, Bruneau JM, Řobbe H, Morand V, Capdevila C, Bhatnagar N, Chouaib S, Roman-Roman S. Partial purification and characterization of a tumor necrosis factor- alpha converting activity. Eur J Immunol 1997;27:1275-82.
49. Rosendahl MS, Ko SC, Long DL, Brewer MT, Rosenzweig B, Hedl E, Anderson L, Pyle SM, Moreland J, Meyers MA, Kohno T, Lyons D, Lichenstein HS. Identification and characterization of a pro-tumor necrosis factor- alpha-processing enzyme from the ADAM family of zinc metalloproteases. J Biol Chem 1997;272:24588-93.
50. Said G, Hontebeyrie-Joskowicz M. Nerve lesions induced by macrophage activation. Res Immunol 1992;143:589-99.
51. Sehnaj KW, Raine CS. Tumor necrosis factor mediates myelin and oligodendrocyte damage in vitro. Ann Neurol 1988;23:339-46.
52. Shapira L, Houri Y, Barak V, Halabi A, Soskoine WA, Stabholz A. Human monocyte response to cementům extracts from periodontally diseased teeth: effect of conditioning with tetracycline. J Periodontol 1996;67:682-7.
53. Shapira L, Houri Y, Barak V, Soskoine WA, Halabi A, Stabholz A. Tetracycline inhibits' Porphyromonas gingivalis lipopolysacchari.de- induced lesions in vivo and TNF a processing in vitro. J Periodontal Res 1997;32:183-8.
54. Sharief MK, Ingram DA, Swash M. Circulating tumor necrosis factor-alpha correlates with electrodiagnostic abnormalities in Guillain-Barre syndrome. Ann Neurol 1997;42:6873.
55. Smith CS, Ortega G, Parker L, Shearer WT. Cyclosporin A blocks induction of tumor necrosis factor-alpha in human B lvmphocvtes. Biochem Biophvs Res Commun 1994;204:383-90.
56. Sonuner C, Schmidt C, George A, Toyka KV. A metalloprotease-inhibitor reduces pain associated behaviour in mice with experimental neuropathy. Neurosci Lett 1997;237:45-8.
57. Sorkin LS, Xiao WH, Wagner R, Myers RR. Tumour necrosis factor-alpha induces ectopic activity in nociceptive primary afferent fibres. Neuroscience 1997;81:255-62.
58. Steinmeyer J, Daufeldt S, Taiwo YO. Pharmacological effect of tetracyclines on proteoglycanases from interleukin-l-treated articular cartilage. Biochem Pharmacol 1998;55:93-100.
59. Stolí G, Jung S, Jander S, van der Meide P, Hartung HP. Tumor necrosis factor-alpha in immunomediated demyelination and Wallerian degeneration of the rat peripheral nervous systém. Neuroimmunol 1993;45:175-82.
60. Takao Y, Mikawa K, Nishina K, MaekawaN, Obara H. Lidocaine attenuates hyperoxic lung injury in rabbits. Acta Anaesthesiol Scand 1996;40:318-25.
61. Teoh KH, Bradley CA, Galt J, Burrows H. Steroid inhibition of cytokine-mediated vasodilation after warm heart surgery. Circulation 1995;92:11347-53.
62. Tsukamoto T, Ishikawa M, Yamamoto T. Suppressive effects of TNF-α on myelin formation in vitro. Acta Neufol Scand 1995;91:71-5.
63. van der Poli T, Jansen PM, Van Zee KJ, Welbom MBr, de Jong I, Hack CE, Loetscher H, Lesslauer W, Lowry SF, Moidawer LL. Tumor necrosis factor-alpha induces activation of coagulation and fibrinolysis in baboons through an exclusive effect on the p55 receptor. Blood 1996;88:922-7.
64. Villarroya H, Violleau K, Ben Younes-Chennoufi A, Baumann N. Myelin-induced experimental allergic encephalomyelitis in Lewis rats: tumor necrosis factor alpba levels in sérum of cerebrospinal fluid immunohistochemical expression in glial cells and neurophages of optic nerve and spinal cord. J Neuroimmunol 1996;64:55-61.
65. Wagner R, Myers RR. Schwann cells produce tumor necrosis factor alpha: expression in injured non-injured nerveš. Neuroscience 1996;73:625-9.
66. Wagner R, Myers RR. Endoneurial injection of TNF-α produces neuropathic pain behaviours. Neuroreport 1996;7:2897-901.
67. Wasaki S, Sakaida I, Uchida K, Kiinura T, Kayano K, Okita K. Preventivě effect of cyclosporin A on experimentally induced acute liver injury in rats. Liver 1997:17:107-14.
68. Wershil BK, Furuta GT, Lavigne JA, Choudhury AR, Wang ZS, Galii SJ. Dexamethasone cyclosporin A suppress mast cell-leukocyte cytokine cascades by multiple mechanisms. Int Arch Allergv Immunol 1995;107:323-4.
69. Yabuki S, Kawaguchi Y, Olmarker K, Rydevik B. Effects of lidocaine on nucleus puloosus-induced nerve root iniurv. Spině, 1998. 23:29:2383-89
70. Zhu J, Bai XF, Mix E, Link H. Cytokine dichotomy in peripheral nervous systém influences the outcome of experimental allergic neuritis: dynamics of MRNA expression for IL-1 beta, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α, TNF-beta, and cytolysin. Clin Immunol Immunopathol 1997;84:85-94.

Claims (32)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití inhibitoru TNF-α vybraného ze skupiny obsahující: inhibitory metaloproteinázy s výjimkou metylprednisolonu,
    - tetracykliny včetně chemicky modifikovaných tetracyklinů, chinolony, kortikosteroidy, thalidomid,
    - lazaroidy,
    - pentoxifyliny,
    - deriváty kyseliny hydroxamové, karboxycyklické kyseliny,
    - naftopyrany, rozpustné cytokinové receptory,
    - monoklonální protilátky proti TNF-a, amrinon,
    - pimobendan,
    - vesnarinon, inhibitory fosfodiesterázy III, laktoferin a analogy laktoferinu, a
    - melatonin ve formě báze nebo adiční soli, pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčení páteřních onemocnění, jako je poranění nervového kořene, způsobených uvolněním TNF-α a sloučenin spouštěných uvolněním nebo výskytem TNF-α inhibicí TNF-a páteřní meziobratlové destičky.
  2. 2. Použití inhibitoru TNF-α ve formě rozpustného cytokinového receptoru pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčení páteřních onemocnění, jako je poranění nervového kořene, způsobených uvolněním TNF-α a sloučenin spouštěných uvolněním ·♦ · ·· ·· * · · · » » · * ·* < » » · · nebo výskytem TNF-α inhibici TNF-α páteřní meziobratlové destičky.
  3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde inhibitor TNF-α je rozpustný cytokinový receptor etanercept.
  4. 4. Použití inhibitoru TNF-α ve formě monoklonální protilátky proti TNF-α pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčení páteřních onemocnění, jako je poranění nervového kořene, způsobených uvolněním TNF-α a sloučenin spouštěných uvolněním nebo výskytem TNF-α inhibici TNF-α páteřní meziobratlové destičky.
  5. 5. Použití podle nároku 1 nebo 4, kde inhibitor TNF-α je monoklonální protilátka infliximab.
  6. 6. Použití podle nároku 1, kde inhibitor TNF-α je vybrán ze skupiny obsahující tetracyklin, doxycyklin, lymecyklin, oxytetracyklin, minocyklin a chemicky modifikované tetracykliny, dedimethylaminotetracyklin, ve formě baží nebo adičních solí.
  7. 7. Použití podle nároku 1, kde inhibitor TNF-α je doxycyklin.
  8. 8. Použití podle nároku 1, kde inhibitor TNF-α je vybrán ze sloučenin kyseliny hydroxamové, kyseliny karboxycyklické a derivátů, thalidomidu, lazaroidů, pentoxifylinu, naftopyranů, amrinonu, pimobendanu, vesnarinonu, inhibitorů fosfodiesterázy III, melatoninu ve formě bází nebo adičních solí.
  9. 9. Použití podle nároku 1, kde inhibitor TNF-α je vybrán z norfloxacinu, ofloxacinu, ciprofloxacinu, gatifloxacinu, pefloxacinu, lomefloxacinu a temafloxacinu ve formě bází nebo adičních solí.
  10. 10. Použití podle nároku 1, kde inhibitor TNF-α je inhibitor metaloproteinázy ve formě báze nebo adičních solí.
  11. 11. Použití látky inhibující sloučeninu spouštěnou uvolněním TNF-α, jako je například interferon-gama, interleukin-1 a oxid dusnatý ve formě báze nebo adičních solí pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčení páteřních onemocnění, jako je poranění nervového kořene, způsobených uvolněním TNF-a a sloučenin spouštěných uvolněním nebo výskytem TNF-α inhibici TNF-a páteřní meziobratlové destičky.
  12. 12. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kde poranění nervového kořene je vyvoláno herniací ploténky.
  13. 13. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kde poranění nervového kořene je vyvoláno nucleus pulposus.
  14. 14. Použití podle nároku 12 nebo
    13, kde poranění nervového kořene je ischias.
  15. 15. Farmaceutický přípravek pro léčení poranění nervového kořene vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství rozpustného cytokinového receptoru.
  16. 16. Farmaceutický přípravek podle nároku 15, vyznačuj i c i se t í m, že rozpustný cytokinový receptor je etanercept.
  17. 17. Farmaceutický přípravek pro léčení poranění nervového kořene vyznačuj ící se t i m, že obsahuje farmaceuticky účinné množství monoklonální protilátky selektivní pro TNF-a.
  18. 18. Farmaceutický přípravek podle nároku 17, vyznačuj i c i se t i m, že monoklonální protilátka je infliximab.
  19. 19. Způsob částečné blokády redukce rychlosti vedení nervem vyvolané nucleus pulposus vyznačující se tím, že obsahuje podávání množství monoklonální protilátky selektivní pro TNF-α účinné vyvolat blokádu.
  20. 20. Způsob podle nároku 19 vyznačující se tím, že monoklonální protilátka je infliximab.
  21. 21. Způsob léčení páteřních onemocnění, jako je poranění nervového kořene, způsobených uvolněním TNF-α u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje podávání farmaceuticky účinného množství inhibitoru TNF-a vybraného ze skupiny obsahující:
    - inhibitory metaloproteinázy s výjimkou metylprednisolonu,
    - tetracykliny včetně chemicky modifikovaných tetracyklinů, chinolony, kortikosteroidy, thalidomid,
    - lazaroidy,
    - pentoxifyliny, deriváty kyseliny hydroxamové, karboxycyklické kyseliny,
    - naftopyrany, rozpustné cytokinové receptory,
    - monoklonálni protilátky proti TNF-a, amrinon, pimobendan, vesnarinon, inhibitory fosfodiesterázy III, laktoferin a analogy laktoferinu, a
    - melatonin ve formě báze nebo adični soli.
  22. 22. Způsob léčení páteřních onemocnění, jako je poranění nervového kořene, způsobených uvolněním TNF-α u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje podávání farmaceuticky účinného množství inhibitoru TNF-α ve formě rozpustného cytokinového receptoru.
  23. 23. Způsob podle nároku 21 nebo 22, vyznačuj ící tím, že inhibitor TNF-α je rozpustný cytokinový receptor etanercept.
  24. 24. Způsob léčení páteřních onemocnění, jako je poranění nervového kořene, způsobených uvolněním TNF-α u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje podávání farmaceuticky účinného množství inhibitoru TNF-α ve formě monoklonálni protilátky proti TNF-a.
    25. Způsob podle nároku 21 nebo 24, v yznačující se tím, že inhibitor TNF-a j e monoklonálni protilátka infliximab. 26. Způsob podle nároku 21 vyzná č u j ící se tím, že inhibitor TNF-a je vybrán ze skupiny obsahuj ící
    tetracyklin, doxycyklin, lymecyklin, oxytetracyklin, • ·* minocyklin chemicky modifikované tetracykliny, dedimethylaminotetracyklin, ve formě baží nebo adičních solí.
  25. 27. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že inhibitor TNF-oí je doxycyklin.
  26. 28. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že inhibitor TNF-oí je vybrán ze sloučenin kyseliny hydroxamové, kyseliny karboxycyklické a derivátů, thalidomidu, lazaroidů, pentoxifylinu, naftopyranů, amrinonu, pimobendanu, vesnarinonu, inhibitorů fosfodiesterázy III, melatoninu ve formě bází nebo adičních solí.
  27. 29. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že inhibitor TNF-oí je vybrán z norf loxacinu, ofloxacinu, ciprofloxacinu, gatifloxacinu, pefloxacinu, lomefloxacinu a temafloxacinu ve formě bází nebo adičních solí.
  28. 30. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že inhibitor TNF-oí je inhibitor metaloproteinázy ve formě báze nebo adičních solí.
  29. 31. Způsob léčení páteřních onemocnění, jako je poranění nervového kořene, způsobených uvolněním TNF-oí a sloučenin spouštěných uvolněním nebo výskytem TNF-oí u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství látky inhibujicí sloučeninu spouštěnou uvolněním TNF-α, jako je například interferon-gama, interleukin-1 a oxid dusnatý ve formě báze nebo adičních solí.
  30. 32. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že poranění nervového kořene je vyvoláno herniací ploténky.
  31. 33. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že poranění nervového kořene je vyvoláno nucleus pulposus.
  32. 34. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že poranění nervového kořene je ischias.
CZ2001983A 1998-09-25 1999-09-23 Pouľití léků inhibujících TNF-alfa pro léčení poranění nervového kořene CZ2001983A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803276A SE9803276D0 (sv) 1998-09-25 1998-09-25 Use of certain drugs for treating nerve root injury
SE9803710A SE9803710L (sv) 1998-09-25 1998-10-29 Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2001983A3 true CZ2001983A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=26663404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001983A CZ2001983A3 (cs) 1998-09-25 1999-09-23 Pouľití léků inhibujících TNF-alfa pro léčení poranění nervového kořene

Country Status (17)

Country Link
US (4) US6649589B1 (cs)
EP (3) EP2324843A1 (cs)
JP (3) JP4832641B2 (cs)
CN (1) CN1326351A (cs)
AT (1) ATE362363T1 (cs)
AU (1) AU772036B2 (cs)
BR (1) BR9913926A (cs)
CA (2) CA2342200C (cs)
CZ (1) CZ2001983A3 (cs)
DE (1) DE69936102T2 (cs)
ES (1) ES2288319T3 (cs)
HU (1) HUP0103839A3 (cs)
NZ (1) NZ510122A (cs)
PL (1) PL347469A1 (cs)
RU (1) RU2234336C2 (cs)
SE (1) SE9803710L (cs)
WO (1) WO2000018409A1 (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
US7811990B2 (en) * 1998-09-25 2010-10-12 Sciaticon Ab Soluble cytokine receptors TNF-α blocking antibodies for treating spinal disorders mediated by nucleus pulposus
SE9803710L (sv) * 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7906481B2 (en) * 1998-09-25 2011-03-15 Sciaticon Ab Specific TNF-A inhibitors for treating spinal disorders mediated by nucleous pulposus
US8119127B2 (en) * 1999-02-24 2012-02-21 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
USRE45976E1 (en) 1999-02-24 2016-04-19 Tact Ip, Llc Methods of inhibiting the action of TNF for neurological conditions by administering etanercept intrathecally
US7214658B2 (en) * 2004-07-06 2007-05-08 Tact Ip, Llc Method of delivering a TNF antagonist to the brain of a human by perispinal administration without direct intrathecal injection
US6982089B2 (en) * 1999-02-24 2006-01-03 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
DE60033055D1 (de) 1999-12-06 2007-03-08 Warsaw Orthopedic Inc Bandscheibenbehandlungsvorrichtung
TWI287987B (en) * 2000-08-14 2007-10-11 Senju Pharma Co Cytokine inhibitor
SE0101258D0 (sv) * 2001-04-06 2001-04-06 A & Science Invest Ab Treatment of low back pain and whiplash associated disorder
SE0101257D0 (sv) * 2001-04-06 2001-04-06 A & Science Invest Ab Treatment of whiplash associated disorder
SE0101256D0 (sv) * 2001-04-06 2001-04-06 A & Science Invest Ab Treatment of low back pain
EP2301550A1 (en) * 2001-07-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
WO2003053447A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Hanauske-Abel Hartmut M Treatment for averting or delaying premature delivery
US20040054414A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Trieu Hai H. Collagen-based materials and methods for augmenting intervertebral discs
US7744651B2 (en) 2002-09-18 2010-06-29 Warsaw Orthopedic, Inc Compositions and methods for treating intervertebral discs with collagen-based materials
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
JP2006515765A (ja) 2002-11-15 2006-06-08 エスディージーアイ・ホールディングス・インコーポレーテッド 滑膜性関節を治療するためのコラーゲンベース材料および方法
US7344716B2 (en) 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
JP2007502327A (ja) * 2003-05-13 2007-02-08 デピュイ スパイン、インコーポレイテッド 椎間板変性症の治療法
US7553827B2 (en) 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
US8361467B2 (en) 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
JP2008518924A (ja) * 2004-10-28 2008-06-05 セルジーン・コーポレーション 中枢神経系損傷の治療及び管理のためのｐｄｅ４モジュレータを使用する方法及び組成物
US8236306B2 (en) * 2004-12-18 2012-08-07 Edward Lewis Tobinick Methods to facilitate transmission of large molecules across the blood-brain, blood-eye, and blood-nerve barriers
CA2623648C (en) 2005-09-21 2018-05-22 The Regents Of The University Of California Systems, compositions, and methods for local imaging and treatment of pain
US20080015465A1 (en) * 2006-06-15 2008-01-17 Scuderi Gaetano J Methods for diagnosing and treating pain in the spinal cord
US8399619B2 (en) 2006-06-30 2013-03-19 Warsaw Orthopedic, Inc. Injectable collagen material
US8118779B2 (en) 2006-06-30 2012-02-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Collagen delivery device
WO2008047340A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Mor Research Applications Ltd. Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders
US7879894B2 (en) 2006-11-28 2011-02-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Use of anti-cytokine agents for treating carpal and tarsal tunnel syndrome
US7709215B2 (en) * 2007-06-01 2010-05-04 Cytonics Corporation Method for diagnosing and treating acute joint injury
US8986696B2 (en) 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
US8883155B2 (en) * 2008-01-28 2014-11-11 The Regents Of The University Of California Methods for treating hematopoietic malignancies
US8883768B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction
US9492375B2 (en) 2008-07-23 2016-11-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Foam carrier for bone grafting
US20100226959A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Matrix that prolongs growth factor release
US20100228097A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to diagnose pain
EP2427211A4 (en) * 2009-05-04 2013-05-01 Abbott Biotech Ltd STABLE FORMULATIONS WITH HIGH PROTEIN CONCENTRATION OF ANTI-TNF-ALPHA HUMAN ANTIBODIES
US8653029B2 (en) 2009-07-30 2014-02-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable paste and putty bone void filler
US8597192B2 (en) 2009-10-30 2013-12-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Ultrasonic devices and methods to diagnose pain generators
EP2507267B1 (en) * 2009-12-02 2016-09-14 Acceleron Pharma, Inc. Compositions and methods for increasing serum half-life of fc fusion proteins
US8475824B2 (en) * 2010-01-26 2013-07-02 Warsaw Orthopedic, Inc. Resorbable matrix having elongated particles
US8758791B2 (en) * 2010-01-26 2014-06-24 Warsaw Orthopedic, Inc. Highly compression resistant matrix with porous skeleton
US9717779B2 (en) 2011-01-31 2017-08-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable matrix having optimum ligand concentrations
EP2718328A4 (en) 2011-06-08 2014-12-24 Acceleron Pharma Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING THE HALF TIME OF SERUM
US9886546B2 (en) 2012-11-20 2018-02-06 General Electric Company Methods and apparatus to label radiology images
WO2015028173A1 (en) * 2013-09-02 2015-03-05 Nestec S.A. Lactoferrin and memory and learning speed in children
EP3180026A4 (en) * 2014-08-15 2018-04-11 Pixarbio Corporation Compositions for inhibiting inflammation in a subject with a spinal cord injury and methods of using the same
CA3234239A1 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 Texas Tech University System Modified tetracycline for treatment of alcohol use disorder, pain and other disorders involving potential inflammatory processes

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US707775A (en) * 1902-03-22 1902-08-26 Max Huncke Chemical Company Embalming-catheter.
US4666897A (en) 1983-12-29 1987-05-19 Research Foundation Of State University Inhibition of mammalian collagenolytic enzymes by tetracyclines
US4925833A (en) 1983-12-29 1990-05-15 The Research Foundation Of State University Of New York Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of osteoporosis
US5672347A (en) 1984-07-05 1997-09-30 Genentech, Inc. Tumor necrosis factor antagonists and their use
US5686428A (en) 1989-04-07 1997-11-11 Aktiebolaget Astra Pharmaceutical composition
US5605690A (en) 1989-09-05 1997-02-25 Immunex Corporation Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor
JP2818056B2 (ja) 1990-09-07 1998-10-30 森永乳業株式会社 抗菌性ペプチドおよび抗菌剤
DE4028487A1 (de) 1990-09-09 1992-03-12 Peter Dr Med Wehling Entzuendung- und schmerzhemmendes nervenmittel
US5919452A (en) 1991-03-18 1999-07-06 New York University Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies
US20060246073A1 (en) 1991-03-18 2006-11-02 Knight David M Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20070298040A1 (en) 1991-03-18 2007-12-27 Centocor, Inc. Methods of treating seronegative arthropathy with anti-TNF antibodies
US6284471B1 (en) 1991-03-18 2001-09-04 New York University Medical Center Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies
US5656272A (en) 1991-03-18 1997-08-12 New York University Medical Center Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies
US6277969B1 (en) 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US5698195A (en) 1991-03-18 1997-12-16 New York University Medical Center Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies
US7192584B2 (en) 1991-03-18 2007-03-20 Centocor, Inc. Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies
DE69218511T2 (de) 1991-07-10 1997-11-06 Nippon Steel Corp Kornorientiertes Siliziumstahlblech mit ausgezeichneten primären Glasfilmeigenschaften
US5763446A (en) 1992-03-26 1998-06-09 University Of Southern California Use of pentoxifylline and other tumor necrosis factor blockers for the treatment of aids-associated optic neuropathy and other central nervous system diseases
WO1993019749A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
DE4219626A1 (de) 1992-06-16 1993-12-23 Wehling Peter Priv Doz Dr Med Methode zur Einschleusung therapeutisch relevanter Gene in Körperzellen
US20050260201A1 (en) 1993-01-29 2005-11-24 Centocor, Inc. Methods of treating rheumatoid arthritis using anti-TNF receptor fusion proteins
JP3312946B2 (ja) 1993-03-04 2002-08-12 雪印乳業株式会社 ウイルス感染・増殖抑制剤
PL180081B1 (pl) 1993-08-12 2000-12-29 Astra Ab Nowe pochodne amidyny i sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL
US5650396A (en) 1994-03-15 1997-07-22 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Methods of modulating inflammatory cytokines in the CNS using TGF-β
US5574022A (en) 1994-04-14 1996-11-12 The Center For Innovative Technology Method of attenuating physical damage to the spinal cord
US5703092A (en) 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US6001828A (en) 1995-06-05 1999-12-14 Andrulis, Jr.; Peter Use of tumor factor inhibitors together with antiviral agents and therapeutic compositions thereof against HIV infection
US5643915A (en) * 1995-06-06 1997-07-01 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of ischemia/reperfusion injury with thalidomide alone or in combination with other therapies
CZ287969B6 (cs) 1995-08-10 2001-03-14 Astra Pharmaceuticals Limited Amidinový derivát, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
EP1471055A1 (en) 1996-03-29 2004-10-27 Pfizer Inc. 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
US6406867B1 (en) 1996-08-16 2002-06-18 Human Genome Sciences, Inc. Antibody to human endokine alpha and methods of use
US5962481A (en) 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
AU744313B2 (en) 1997-02-10 2002-02-21 Pfizer Products Inc. 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines
CA2316972C (en) * 1997-12-19 2009-02-24 New York University Method for inhibiting cyclooxygenase-2 and tumor necrosis factor alpha
US6180355B1 (en) 1998-05-07 2001-01-30 University Of Maryland, Baltimore Method for diagnosing and treating chronic pelvic pain syndrome
US20020132307A1 (en) 1998-08-12 2002-09-19 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7906481B2 (en) 1998-09-25 2011-03-15 Sciaticon Ab Specific TNF-A inhibitors for treating spinal disorders mediated by nucleous pulposus
US20010055594A1 (en) 1998-09-25 2001-12-27 Kjell Olmarker Use of certain drugs for treating nerve root injury
US8119127B2 (en) 1999-02-24 2012-02-21 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
US6471961B1 (en) 1999-02-24 2002-10-29 Edward L. Tobinick Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
US6419944B2 (en) 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6379666B1 (en) 1999-02-24 2002-04-30 Edward L. Tobinick TNF inhibitors for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
US6015557A (en) 1999-02-24 2000-01-18 Tobinick; Edward L. Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders
US20030185826A1 (en) 1999-02-24 2003-10-02 Tobinick Edward L. Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US7629311B2 (en) 1999-02-24 2009-12-08 Edward Lewis Tobinick Methods to facilitate transmission of large molecules across the blood-brain, blood-eye, and blood-nerve barriers
US6537549B2 (en) 1999-02-24 2003-03-25 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6423321B2 (en) 1999-02-24 2002-07-23 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss
US6177077B1 (en) 1999-02-24 2001-01-23 Edward L. Tobinick TNT inhibitors for the treatment of neurological disorders
US6419934B1 (en) 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick TNF modulators for treating neurological disorders associated with viral infection
US7214658B2 (en) 2004-07-06 2007-05-08 Tact Ip, Llc Method of delivering a TNF antagonist to the brain of a human by perispinal administration without direct intrathecal injection
US20030113318A1 (en) 1999-02-24 2003-06-19 Tobinick Edward Lewis TNF inhibition for the treatment of pre-menstrual syndrome and primary dysmenorrhea
US6982089B2 (en) 1999-02-24 2006-01-03 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
US20030007972A1 (en) 1999-02-24 2003-01-09 Edward Tobinick Cytokine antagonists and other biologics for the treatment of bone metastases
TW555812B (en) 1999-12-24 2003-10-01 Sumitomo Chemical Co Azo-compounds and dye polarizing films containing them
US6623736B2 (en) 2000-05-02 2003-09-23 Edward L. Tobinick Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
EP2241328A1 (en) 2000-05-12 2010-10-20 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
US20060018907A1 (en) 2000-08-07 2006-01-26 Centocor, Inc. Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20050249735A1 (en) 2000-08-07 2005-11-10 Centocor, Inc. Methods of treating ankylosing spondylitis using anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
SE0200667D0 (sv) 2002-03-05 2002-03-05 A & Science Invest Ab Novel use of cytokine inhibitors
US7226250B2 (en) 2003-12-22 2007-06-05 Hayes Lemmerz International, Inc. Tool and method for forming a lug hole
US20050220971A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Katalin Coburn Process for making non-emulsified, spiced or flavored peanut butters and peanut butter spreads, with lower fat content, long shelf life, and minimal oil separation
TWI260774B (en) * 2005-07-19 2006-08-21 Quanta Display Inc Method for manufacturing liquid crystal display substrates

Also Published As

Publication number Publication date
SE9803710D0 (sv) 1998-10-29
EP1115405A1 (en) 2001-07-18
DE69936102T2 (de) 2008-01-24
BR9913926A (pt) 2001-06-19
EP1941872B1 (en) 2013-04-10
US20010027199A1 (en) 2001-10-04
US7723357B2 (en) 2010-05-25
ES2288319T3 (es) 2008-01-01
EP1115405B1 (en) 2007-05-16
US20080213283A1 (en) 2008-09-04
HUP0103839A3 (en) 2004-06-28
SE9803710L (sv) 2000-03-26
US6635250B2 (en) 2003-10-21
DE69936102D1 (de) 2007-06-28
RU2234336C2 (ru) 2004-08-20
CA2342200C (en) 2010-11-23
US20010027175A1 (en) 2001-10-04
PL347469A1 (en) 2002-04-08
EP2324843A1 (en) 2011-05-25
US6649589B1 (en) 2003-11-18
AU772036B2 (en) 2004-04-08
WO2000018409A1 (en) 2000-04-06
JP4832641B2 (ja) 2011-12-07
CA2342200A1 (en) 2000-04-06
EP1941872A1 (en) 2008-07-09
HUP0103839A2 (hu) 2002-02-28
CA2714449A1 (en) 2000-04-06
AU6491899A (en) 2000-04-17
CN1326351A (zh) 2001-12-12
JP2011052001A (ja) 2011-03-17
ATE362363T1 (de) 2007-06-15
NZ510122A (en) 2003-05-30
JP2002525331A (ja) 2002-08-13
JP2011063608A (ja) 2011-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2234336C2 (ru) Применение определенных лекарственных средств для лечения повреждения нервного корешка
US7906481B2 (en) Specific TNF-A inhibitors for treating spinal disorders mediated by nucleous pulposus
US7708995B2 (en) Use of TNF-alpha inhibitors for treating a nerve disorder mediated by nucleus pulposus
Olmarker et al. Tumor necrosis factor α and nucleus-pulposus-induced nerve root injury
Baker et al. Control of established experimental allergic encephalomyelitis by inhibition of tumor necrosis factor (TNF) activity within the central nervous system using monoclonal antibodies and TNF receptor‐immunoglobulin fusion proteins
Lentsch et al. Requirement for interleukin‐12 in the pathogenesis of warm hepatic ischemia/reperfusion injury in mice
JP4731016B2 (ja) 血管内皮細胞増殖因子アンタゴニストとその用途
US6531128B1 (en) Methods for treating glaucoma
US20080003216A1 (en) Use of interleukin-18 inhibitors to inhibit tumor metastasis
US20010055594A1 (en) Use of certain drugs for treating nerve root injury
US7811990B2 (en) Soluble cytokine receptors TNF-α blocking antibodies for treating spinal disorders mediated by nucleus pulposus
JP2002504910A (ja) 治療用タンパク質阻害因子症候群のためのｃｄ１５４遮断治療
JP2003529561A (ja) 緑内障の治療法
MXPA01002737A (en) Use of certain drugs for treating nerve root injury
Davis The role of etanercept in ankylosing spondylitis
KR20040032377A (ko) 추간판 탈출증 치료제