ES2288319T3 - Uso de un inhibidor tnt-alfa para el tratamiento de la lesion de las raices nerviosas. - Google Patents

Uso de un inhibidor tnt-alfa para el tratamiento de la lesion de las raices nerviosas. Download PDF

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Abstract

Uso de un inhibidor del TNF-a seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de: - tetraciclinas, - talidomida, - lazaroides, - pentoxifilinas, - receptores solubles de citoquina - anticuerpos monoclonales para el TNF-a, - amrinona, - pimobendan, - vesnarinona, - lactoferrina y - melatonina en forma de la base o de su sal de adición, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la lesión de las raíces nerviosas o la lesión nerviosa inducida por el núcleo pulposo y ocasionada por la liberación de TNF-a y compuestos liberados por la liberación o la presencia de TNF-a a base de inhibir el TNF-a de disco espinal o para el alivio de los síntomas de la lesión de las raíces nerviosas.

Description

Uso de un inhibidor TNT-\alpha para el tratamiento de la lesión de las raíces nerviosas.
Ámbito técnico
La presente invención se refiere al uso de un inhibidor del TNF-\alpha (TNF-\alpha = Factor de Necrosis Tumoral alfa) en la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la lesión de las raíces nerviosas o lesión nerviosa inducida por el núcleo pulposo y ocasionada por la liberación de TNF-\alpha y compuestos liberados por la liberación o la presencia de TNF-\alpha a base de inhibir el TNF-\alpha de disco espinal o para el alivio de los síntomas de la lesión de las raíces nerviosas.
Antecedentes de la invención
La herniación discal es un molesto trastorno que puede ocasionar fuerte dolor y disfunción muscular, y con ello pérdida de la capacidad para trabajar. Puede producirse una herniación en cualquier disco de la espina dorsal, pero las más comunes son las herniaciones en la espina lumbar y en la espina cervical. Una herniación discal en la espina cervical puede inducir dolor radiante y disfunción muscular en el brazo y una herniación en la espina lumbar puede inducir dolor radiante y disfunción muscular en la pierna. El dolor radiante en la pierna recibe en general el nombre de "ciática". La herniación discal ocasionará molestias de distintos grados, y el dolor puede durar uno o dos meses, o en los casos graves hasta 6 meses. El dolor en el brazo o en la pierna que puede producirse como resultado de una herniación discal puede ser muy intenso puede por consiguiente afectar a toda la calidad de vida del paciente individual durante el periodo de enfermedad.
El documento US-A-5.703.092 describe el uso de compuestos del ácido hidroxámico y de ácidos carbocíclicos como inhibidores de la metaloproteinasa y del TNF, y en particular en el tratamiento de la artritis y otras enfermedades inflamatorias afines. No se describe ni se insinúa el uso de estos compuestos para el tratamiento de las lesiones de las raíces nerviosas.
El documento US-A-4.925.833 describe el uso de tetraciclinas para acrecentar la síntesis de la proteína ósea y para el tratamiento de la osteoporosis.
El documento US-A-4.666.897 describe la inhibición de las enzimas colagenolíticas de mamífero mediante tetraciclinas. La actividad colagenolítica se manifiesta en forma de una excesiva resorción ósea, enfermedad periodontal, artritis reumatoide, ulceración de la córnea o resorción del colágeno de la piel o de otro tejido conectivo.
Ninguno de estos dos últimos documentos menciona la lesión de las raíces nerviosas ni el tratamiento de la misma.
SCHLUMPF, U.; JÖHR, M.: "Akuter lumbaler Bandscheibenvorfall mit Wurzelkompression: Zur Indikation der periduralen Steroidinjektion", SCHWEIZERISCHE RUNDSCHAU FÜR MEDIZIN PRAXIS, HALLWAG, BERNA, CH, 18 febrero 1997, vol. 86, Nº 8, páginas 282 a 295, describe la utilidad de inyecciones de esteroides para el tratamiento del prolapso de disco lumbar agudo con compresión de una raíz nerviosa.
SCHENK, S., REITER, R.: "Die intrathekale Cortisontherapie bei lumbalen Discopathien", ARCH. ORTHOP. UNFALL-CHIR, 18 junio 1976, vol. 85, Nº 1, páginas 21 a 31, describe la utilidad de la cortisona para el tratamiento de las afecciones de los discos lumbares.
OLMARKER, K. ET AL.: "Effects of Methylprednisolone on Nucleus Pulposus-Induced Nerve Root Injury", SPINE, 15 agosto 1994, vol. 19, Nº 16, páginas 1803-1808, describe los efectos de la metilprednisolona administrada por vía intravenosa en la reducción de la lesión de las raíces nerviosas.
SOMMER, C. ET AL.; "The effect of thalidomide treatment on vascular pathology and hyperalgesia caused by chronic constriction injury of rat nerve", PAIN, enero 1998, vol. 74, Nº 1, páginas 83 a 91, describe experimentos efectuados usando un modelo de lesión de nervio ciático periférico.
Descripción de la presente invención
La presente invención se refiere al uso de un inhibidor del TNF-\alpha seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de:
-
tetraciclinas,
-
talidomida,
-
lazaroides,
-
pentoxifilinas,
-
receptores solubles de citoquina
-
anticuerpos monoclonales para el TNF-\alpha,
-
amrinona,
-
pimobendan,
-
vesnarinona,
-
lactoferrina y
-
melatonina
en forma de la base o de su sal de adición, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la lesión de las raíces nerviosas o la lesión nerviosa inducida por el núcleo pulposo y ocasionada por la liberación de TNF-\alpha y compuestos liberados por la liberación o la presencia de TNF-\alpha a base de inhibir el TNF-\alpha de disco espinal o para el alivio de los síntomas de la lesión de las raíces nerviosas.
Se ha demostrado ahora sorprendentemente que es posible poder tratar lesiones de las raíces nerviosas, o al menos aliviar los síntomas de las lesiones de las raíces nerviosas, usando una composición farmacéutica que comprenda una cantidad terapéuticamente activa de un inhibidor del TNF-\alpha seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de tetraciclinas, talidomida, lazaroides, pentoxifilina, receptores solubles de citoquina, anticuerpos monoclonales para el TNF-\alpha, amrinona, pimobendan, vesnarinona y melatonina en forma de bases o sales de adición.
La cantidad terapéuticamente eficaz es una dosificación de las que usan normalmente cuando se usan tales compuestos para otros usos terapéuticos. Muchos de estos fármacos son fármacos registrados comercialmente conocidos.
Compuestos que poseen esta actividad, incluyendo también entre los mismos algunos compuestos que no pertenecen a la presente invención, son tetraciclinas tales como tetraciclina, doxiciclina, limeciclina, oxitetraciclina, minociclina y tetraciclinas modificadas químicamente, dedimetilaminotetraciclina, compuestos de ácido hidroxámico, ácidos carbocíclicos y derivados, talidomida, lazaroides, pentoxifilina, naftopiranos, receptores solubles de citoquina, anticuerpos monoclonales para el TNF-\alpha, amrinona, pimobendan, vesnarinona, inhibidores de la fosfodiesterasa III, lactoferrina y análogos derivados de la lactoferrina, melatonina, norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, gatifloxacina, perfloxacina, lomefloxacina y temafloxacina. Éstos pueden estar presentes en forma de bases o en forma de sales de adición, según cuál sea la forma que posea el mejor efecto farmacéutico y las mejores propiedades para ser puesta en forma de una composición farmacéutica adecuada.
Además, el componente activo comprende una sustancia que inhibe a un compuesto liberado por la liberación de TNF-\alpha, tal como interferón gamma, interleuquina-1 y óxido de nitrógeno (NO) en forma de base o de sales de adición.
Los efectos de la doxiciclina, los receptores solubles de citoquina y los anticuerpos-citoquina monoclonales han sido estudiados, y se exponen a continuación los métodos usados y los resultados obtenidos.
Ejemplo
Diseño de estudio
Los efectos del núcleo pulposo y de varios tratamientos para bloquear la actividad del TNF-\alpha fueron evaluados en un procedimiento experimental usando inmunohistoquímica y registros de la velocidad de conducción nerviosa.
Resumen de los antecedentes
Un meta-análisis de los efectos observados inducidos por el núcleo pulposo revela que estos efectos pueden estar relacionados una citoquina específica que es el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF(\alpha)).
Objetivos
Valorar la presencia de TNF(\alpha) en células de núcleo pulposo de cerdo y ver si el bloqueo del TNF(\alpha) también bloquea la reducción de la velocidad de conducción en las raíces nerviosas inducida por el núcleo pulposo.
Métodos
Serie 1: Células de núcleo pulposo cultivadas fueron coloreadas inmunohistológicamente con un anticuerpo monoclonal para TNF(\alpha).
Serie 2: Núcleo pulposo fue recolectado de los discos lumbares y aplicado autólogamente a la cauda equina sacrococcígea en 13 cerdos. Cuatro cerdos recibieron 100 mg de doxiciclina por vía intravenosa, en 5 cerdos se aplicó localmente en el núcleo pulposo un anticuerpo monoclonal bloqueador para el TNF-\alpha, y 4 cerdos quedaron sin tratar y constituyeron el control. Tres días después de la aplicación se determinó en la zona de aplicación mediante estimulación eléctrica local la velocidad de conducción en las raíces nerviosas.
Serie 3: En trece cerdos se aplicó núcleo pulposo autólogo a su cauda equina sacrococcígea análogamente a lo que se hizo en la serie 2. Cinco cerdos (con un peso corporal de 25 kg) recibieron Remicade^{R} (infliximab) 100 mg i.v. preoperatoriamente, y 8 cerdos recibieron Enbrel^{R} (etanercept) 12,5 mg s.c. preoperatoriamente y adicionalmente 12,5 mg s.c. tres días después de la operación. Siete días después de la aplicación de núcleo pulposo se determinó la velocidad de conducción en las raíces nerviosas en la zona de aplicación mediante estimulación eléctrica local según la serie 2.
Resultados
Serie 1: Se comprobó que estaba presente en las células de núcleo pulposo TNF-\alpha.
Serie 2: El anticuerpo selectivo para el TNF-\alpha limitó la reducción de la velocidad de conducción nerviosa, si bien no de manera estadísticamente significante con respecto a la serie de control. Sin embargo, el tratamiento con doxiciclina bloqueó significantemente la reducción de la velocidad de conducción inducida por el núcleo pulposo.
Serie 3: Ambos fármacos (el infliximab y el etanercept) bloquearon eficazmente la lesión nerviosa inducida por el núcleo pulposo, y tras el tratamiento con ambos de estos dos fármacos se hallaron unas velocidades de conducción nerviosa medias normales.
Conclusión
Por primera vez una sustancia específica, y concretamente el Factor de Necrosis Tumoral alfa, ha sido vinculada a los efectos inducidos por el núcleo pulposo en las raíces nerviosas tras la aplicación local. A pesar de que los efectos de esta sustancia pueden ser sinérgicos con los de otras sustancias similares, los datos del presente estudio pueden ser de significante importancia para la continuada comprensión de la actividad biológica del núcleo pulposo, y pueden también tener un potencial de uso para futuras estrategias de tratamiento de la ciática.
Tras haber venido siendo anteriormente considerado como simplemente un componente tisular biológicamente inactivo que comprime la raíz del nervio espinal en la herniación discal, recientemente se ha descubierto que el núcleo pulposo es altamente activo, induciendo cambios tanto estructurales como funcionales en las raíces nerviosas adyacentes al ser aplicado epiduralmente (24, 37, 38, 41, 42). Se ha establecido con ello que el núcleo pulposo autólogo puede inducir cambios axonales y una característica lesión mielínica (24, 38, 41, 42), permeabilidad vascular incrementada (9, 44) y coagulación intravascular (24, 36), y que la estructura o las sustancias ligadas a la membrana de las células de núcleo pulposo son responsables de estos efectos (24, 37). Se ha descubierto asimismo que los efectos son eficazmente bloqueados por la metil-prednisolona y la ciclosporina A (2, 38). Al observar críticamente estos datos, se constata que hay al menos una citoquina que está relacionada con estos efectos, la cual es concretamente el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-\alpha). Para valorar si el TNF-\alpha puede estar implicado en la lesión de las raíces nerviosas inducida por el núcleo pulposo, fue valorada la presencia de TNF-\alpha en células de núcleo pulposo y se estudió si los efectos inducidos por el núcleo pulposo podían ser bloqueados por la doxiciclina, un receptor soluble del TNF y un anticuerpo-TNF monoclonal selectivo, siendo los dos últimos administrados ambos localmente en el núcleo pulposo y sistémicamente.
Material y métodos
Serie 1
Presencia de TNF-\alpha en células de núcleo pulposo de cerdo
Fueron obtenidos de un cerdo usado para otras finalidades núcleos pulposos (NP) de un total de 13 discos lumbares y torácicos. El NP fue lavado una vez en medio F12 de Ham (Gibco BRL, Paisley, Escocia) y fue luego centrifugado y puesto en suspensión en 5 ml de solución de colagenasa en medio F12 de Ham (0,8 mg/ml, Sigma Chemical Co., St Louis, MO, EE.UU.) por espacio de 40 minutos a 37ºC en frascos de cultivo tisular de 25 cm^{2}. Los pellets de células de NP separados fueron puestos en suspensión en medio DMEM/F12 1:1 (Gibco BRL, Paisley, Escocia) suplementado con un 1% de L-glutamina 200 mM (Gibco BRL, Paisley, Escocia), 50 \mug/ml de sulfato de gentamicina (Gibco BRL, Paisley, Escocia) y un 10% de suero de ternero fetal (FCS) (Gibco BRL, Paisley, Escocia). Las células fueron cultivadas a 37ºC y en un 5% de CO_{2} en aire por espacio de 3-4 semanas y luego fueron cultivadas directamente sobre portaobjetos de vidrio tratados para el cultivo tisular (Becton Dickinson & Co Labware, Franklin Lakes, NJ, EE.UU.). Tras haber estado 5 días sobre los portaobjetos de vidrio, las células fueron fijadas in situ mediante acetona por espacio de 10 minutos. Tras haber bloqueado los antígenos irrelevantes mediante aplicación de un 3% de H_{2}O_{2} (Sigma Chemical Co., St Louis, MO, EE.UU.) por espacio de 30 minutos y Suero Equino (ImmunoPure ABC, conjunto de materiales y utensilios de coloración con IgG de ratón-peroxidasa Nº 32028, Pierce, Rockford, IL) por espacio de 20 minutos, el anticuerpo primario (anticuerpo purificado monoclonal anti-TNF-\alpha de cerdo, Endogen, Cambridge, MA, EE.UU.) fue aplicado durante la noche a +40ºC, diluido en una proporción de 1:10, 1:20 y 1:40. Para control fue aplicada de la misma manera BSA (albúmina de suero bovino, Intergen Co, Nueva York, EE.UU.) puesta en suspensión en PBS (salina tamponada con fosfato, Merck, Darmstadt, Alemania). Al día siguiente las células fueron lavadas con un 1% de BSA en PBS y el anticuerpo secundario (ImmunoPure ABC, conjunto de materiales y utensilios de coloración con IgG de ratón-peroxidasa Nº 32028, Pierce, Rockford, IL) fue aplicado por espacio de 30 minutos. Para acelerar esta reacción, las células fueron expuestas a complejo Avidina-Biotina por espacio de otros 30 minutos (ImmunoPure ABC, conjunto de materiales y utensilios de coloración con IgG de ratón-peroxidasa Nº 32028, Pierce, Rockford, IL). Las células fueron luego expuestas a 20 mg de DAB (tetrahidrocloruro de 3,3-diaminobencidina Nº D-5905, Sigma Chemical Co., St Louis, MO, EE.UU.) y 0,033 ml de H_{2}O_{2} al 3% en 10 ml de salina por espacio de 10 minutos. Las células fueron lavadas en PBS, deshidratadas en una serie de etanol, montadas y examinadas por microscopía de luz por un observador no condicionado con respecto a la presencia de una coloración parda indicativa de la presencia de TNF-\alpha.
Serie 2
Evaluación neurofisiológica
Trece cerdos (con un peso corporal de 25-30 kg) recibieron una inyección intramuscular de 20 mg/kg de peso corporal de Ketalar^{R} (cetamina 50 mg/ml, Parke-Davis, Morris Plains, New Jersey) y una inyección intravenosa de 4 mg/kg de peso corporal de Hypnodil^{R} (metomidato cloruro 50 mg/ml, AB Leo, Helsingborg, Suecia) y 0,1 mg/kg de peso corporal de Stresnil^{R} (azaperon 2 mg/ml, Janssen Pharmaceutica, Beerse, Bélgica). La anestesia fue mantenida mediante adicionales inyecciones intravenosas de 2 mg/kg de peso corporal de Hypnodil^{R} y 0,05 mg/kg de peso corporal de Stresnil^{R}. Los cerdos también recibieron una inyección intravenosa de 0,1 mg/kg de Stesolid Novum^{R} (Diazepam, Demux, Helsingborg, Suecia) tras la cirugía.
Fue recolectado núcleo pulposo del 5º disco lumbar por medio de un acceso retroperitoneal (42). Aproximadamente 40 mg del núcleo pulposo fueron aplicados a la cauda equina sacrococcígea por medio de una incisión en la línea media y laminectomía de la primera vértebra coccígea. Cuatro cerdos no recibieron tratamiento alguno (sin tratamiento). Otros cuatro cerdos recibieron una infusión intravenosa de 100 mg de doxiciclina (Vibramycino, Pfizer Inc., Nueva York, EE.UU.) en 100 ml de salina a lo largo de un periodo de tiempo de 1 hora. En 5 cerdos, el núcleo pulposo fue mezclado con 100 ml de una suspensión de 1,11 mg/ml del anticuerpo anti-TNF-\alpha que se usó en la serie 1, antes de la aplicación.
A los tres días después de la aplicación, los cerdos fueron reanestesiados mediante una inyección intramuscular de 20 mg/kg de peso corporal de Ketalar^{R} y una inyección intravenosa de 35 mg/kg de peso corporal de Pentothal^{R} (tiopental sódico, Abbott lab, Chicago, IL). Los cerdos fueron ventilados con un respirador. La anestesia fue mantenida mediante una inyección en forma de bolo intravenoso de 100 mg/kg de peso corporal de Chloralose (\alpha)-D(+)-gluco-cloralosa (Merck, Darmstadt, Alemania) y mediante un suministro continuo de 30 mg/kg/hora de Chloralose. Fue llevada a cabo una laminectomía desde la 4ª vértebra sacral hasta la 3ª vértebra coccígea. Las raíces nerviosas fueron cubiertas con Spongostane^{R} (Ferrosan, Dinamarca). La temperatura del tejido local fue supervisada continuamente y mantenida al nivel de 37,5-38,0ºC por medio de una lámpara calentadora.
La cauda equina fue estimulada mediante dos electrodos de aguja de platino subdérmica E2 (Grass Instrument Co., Quincy, MA) que estaban conectados a un estimulador Grass SD9 (Grass Instrument Co., Quincy, MA) y fueron puestos poco a poco e intermitentemente sobre la cauda equina primero a 10 mm en la dirección craneal y luego a 10 mm en la dirección caudal con respecto a la zona expuesta. Para asegurar que fuesen registrados tan sólo los impulsos de las fibras nerviosas expuestas, fue cortada la raíz nerviosa que salía del conducto espinal entre los dos sitios de estimulación. Fue registrado un EMG (EMG = electromiograma) mediante dos electrodos de aguja de platino subdérmica que fueron colocados en los músculos paraespinales en la cola a una distancia de aproximadamente 10 mm. Este procedimiento es reproducible y representa una medición funcional de las fibras nerviosas motoras de las raíces nerviosas de la cauda equina. El EMG fue visualizado usando un ordenador Macintosh IIci provisto del soporte lógico informático Superscope y convertidor MacAdios II AID (GW Instruments, Sommerville, MA) junto con un preamplificador Grass P18 (Grass Instrument Co., Quincy, MA). Fue determinada la distancia de separación entre los primeros picos del EMG de los dos registros, y se midió con calibres la distancia de separación entre los dos sitios de estimulación en la cauda equina. Así pudo calcularse a partir de estas dos mediciones la velocidad de conducción nerviosa entre los dos sitios de estimulación.
La persona que llevó a cabo los análisis neurofisiológicos desconocía el protocolo experimental para cada animal individual, y tras haber sido finalizado todo el estudio los datos fueron dispuestos en los tres grupos experimentales, y las diferencias estadísticas entre los grupos fueron valoradas mediante la prueba t de Student. El protocolo experimental para este experimento fue aprobado por el comité local de la ética de investigación con animales.
Serie 3
En trece cerdos se aplicó núcleo pulposo autólogo a su cauda equina sacrococcígea de manera similar a lo que se hizo en el caso de la serie 2. Cinco cerdos (de un peso corporal de 25 kg) recibieron el anticuerpo monoclonal humano/murino Remicade^{R} (infliximab, Immunex Corporation, Seattle, WA 98101, EE.UU.) 100 mg i.v. preoperatoriamente, y 8 cerdos recibieron Enbrel^{R} (etanercept, Centocor B.V., Leiden, Países Bajos) 12,5 mg s.c. preoperatoriamente y adicionalmente 12,5 mg s.c. a los tres días después de la operación. A los siete días de la aplicación del núcleo pulposo se determinó la velocidad de conducción en las raíces nerviosas en la zona de aplicación mediante estimulación eléctrica local según la serie 2. Para cegar el estudio la evaluación neurofisiológica fue llevada a cabo paralelamente a otro estudio y la persona que llevaba a cabo los análisis no sabía de qué estudio era ni a qué tratamiento había sido sometido cada animal específico. En la serie 3 no fueron incluidos animales no tratados debido al preexistente conocimiento de la velocidad de conducción nerviosa a los siete días de la aplicación de núcleo pulposo o de grasa (control). La diferencia estadística entre los grupos que recibieron infliximab, etanercept, núcleo pulposo sin tratamiento (control positivo de datos anteriores) y aplicación de grasa retroperitoneal (control negativo de datos anteriores) fue valorada usando ANOVA (ANOVA = análisis de varianza) y PLSD de Fisher (= prueba de la diferencia mínima significante protegida de Fisher) al 5%.
Resultados
Serie 1
Presencia de TNF-\alpha en las células de núcleo pulposo de cerdo
Ejemplos del aspecto de microcospía de luz de los portaobjetos de vidrio coloreados. En las secciones en las que se usó BSA en PBS como "anticuerpo primario" (control) no se observó coloración, lo cual aseguraba que no había marcación ni visualización de antígenos irrelevantes. Cuando fue aplicado el anticuerpo anti-TNF-\alpha con una dilución de 1:40 hubo tan sólo una débil coloración. Sin embargo, la coloración aumentaba al disminuir las diluciones del anticuerpo. La coloración se veía en el soma de las células, y no era posible distinguir entre si el TNF-\alpha estaba situado en el citoplasma o si lo estaba en la superficie de las células fijado 
\hbox{a la membrana celular, o si se daban
ambas situaciones.}
Serie 2
Evaluación neurofisiológica
La aplicación de núcleo pulposo no modificado y sin tratamiento alguno indujo una reducción de la velocidad de conducción nerviosa similar a la de anteriores estudios (Tabla 1), mientras que el tratamiento con doxiciclina bloqueó completamente esta reducción (p < 0,01 de la prueba t de Student). La aplicación local de anticuerpo anti-TNF-\alpha también indujo un bloqueo parcial de esta reducción, a pesar de no ser el mismo tan completo como el que fue obtenido con la doxiciclina y de que el mismo no era estadísticamente significante con respecto a la serie en la que no se efectuó tratamiento.
Serie 3
El tratamiento con ambos fármacos parecía impedir la reducción de las velocidades de conducción en las raíces nerviosas inducida por el núcleo pulposo puesto que la velocidad de conducción nerviosa medía de estos dos grupos de tratamiento era cercana a la conducción media de la serie en la que se efectuó aplicación de grasa según un estudio anterior (Tabla 2). Para ambos fármacos se vio una diferencia estadísticamente significante con respecto a la aplicación de núcleo pulposo pero sin tratamiento alguno.
TABLA 1 Serie 2
Tratamiento n NCV(m/seg.+SD)
Anti-TNF-\alpha local 5 64\pm28
Doxiciclina 4 76\pm9
Sin tratamiento 4 46\pm12
NCV = velocidad de conducción nerviosa
SD = desviación estándar 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Serie 3
Tratamiento n NCV(m/seg.+SD)
Grasa* 5 76\pm11
Embrel^{R} 8 78\pm14
Remicade^{R} 5 79\pm15
Sin tratamiento* 5 45\pm19
*Datos incluidos de la ref. Nº 42, Olmarker et al., 1993
Discusión
Los datos del presente estudio demostraron que puede encontrarse TNF-\alpha en las células de núcleo pulposo del cerdo. Si el TNF-\alpha era bloqueado mediante un anticuerpo monoclonal selectivo aplicado localmente, se veía parcialmente bloqueada la reducción de la velocidad de conducción en las raíces nerviosas inducida por el núcleo pulposo, si bien ello no era estadísticamente significante en comparación con la serie que fue llevada a cabo con animales no tratados. Sin embargo, si se usaban tratamientos sistémicos con doxiciclina, infliximab y etanercept para inhibir el TNF-\alpha, se impedía significante la reducción de la velocidad de conducción nerviosa.
En los últimos años se ha verificado que la aplicación local de núcleo pulposo autólogo puede lesionar las raíces nerviosas adyacentes. Así, ha llegado a quedar de manifiesto que la lesión de la raíz nerviosa que se ve en la herniación discal puede no estar solamente basada en una deformación mecánica de la raíz nerviosa, sino que puede también ser inducida por desconocidos "efectos bioquímicos" relacionados con la presencia epidural de núcleo pulposo herniado. A pesar de que este nuevo campo de investigación ha generado muchos estudios experimentales, no son plenamente conocidos los mecanismos y las sustancias que intervienen. Se ha visto que la aplicación local de núcleo pulposo autólogo puede inducir lesión axonal (24, 37, 38, 40-42), una característica lesión de la vaina mielínica (24, 38, 40-42), un incremento local de la permeabilidad vascular (9, 36, 44), coagulaciones intravasculares, reducción del flujo sanguíneo intraneural (43) y leucotaxis (36). Se ha visto que los efectos relacionados con el núcleo pulposo pueden ser bloqueados eficazmente por la metilprednisolona (38) y la ciclosporina A (2), y algo menos eficazmente por la indometacina (3) y la lidocaína (69). Se ha comprendido además que los efectos son mediados por las células de núcleo pulposo (37), y en particular por sustancias o estructuras unidas a las membranas celulares (25). Al considerar críticamente estos datos, resulta evidente que al menos una citoquina específica podría estar relacionada con estos efectos observados, y concretamente el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-\alpha). El TNF-\alpha puede inducir lesión nerviosa (29, 31, 45, 50, 66) que principalmente se ve como una lesión mielínica característica que se parece mucho a la lesión mielínica inducida por el núcleo pulposo (29, 47, 51, 54, 62, 64, 66, 70). El TNF-\alpha puede también inducir un incremento de la permeabilidad vascular (47, 66) e iniciar la coagulación (22, 34, 63). Además, el TNF-\alpha puede ser bloqueado por esteroides (4, 8, 21, 61, 68) y por la ciclosporina A (11, 55, 67, 68). Sin embargo, el efecto de bloqueo ejercido en el TNF-\alpha no es tan pronunciado cuando es ejercido por NSAID (NSAID = agentes antiinflamatorios no esteroideos) (14, 17, 20) y es muy bajo o el opuesto cuando es producido por la lidocaína (5, 32, 46, 60). Se observó recientemente que la aplicación local de núcleo pulposo puede inducir un comportamiento algético en las ratas, y en particular hiperalgesia térmica (23, 40). También se ha descubierto que el TNF-\alpha está relacionado con tales cambios algéticos de la conducta (12, 35, 56, 66) y también con las neuropatías en general (30, 54, 56, 57). Sin embargo, no hay estudios que hayan valorado la posible presencia de TNF-\alpha en las células del núcleo pulposo.
Para valorar si el TNF-\alpha podría estar relacionado con la reducción de la velocidad de conducción en las raíces nerviosas observada e inducida por el núcleo pulposo era necesario analizar primeramente si había TNF-\alpha en las células de núcleo pulposo. Los datos demostraron claramente que en estas células estaba presente TNF-\alpha. El TNF-\alpha es producido como precursor (pro-TNF) que está fijado a la membrana y es activado por despegue de la membrana celular por una metalo-endopeptidasa dependiente de cinc (encima de conversión del TNF-\alpha, TACE) (6, 15, 16, 48, 49). Esto puede por consiguiente concordar con los hallazgos experimentales en los que la aplicación de las meras membranas celulares de células de núcleo pulposo autólogo indujo reducción de la velocidad de conducción nerviosa, lo cual indicaba que los efectos eran mediados por sustancias fijadas a la membrana. En segundo lugar, los efectos del TNF-\alpha tenían que ser bloqueados de manera controlada. Entonces elegimos primeramente añadir el mismo anticuerpo selectivo que fue usado para la inmunohistoquímica en la serie 1, del que también se sabe que bloquea los efectos del TNF-\alpha, al núcleo pulposo antes de la aplicación. También elegimos tratar los cerdos con doxiciclina, de la que se sabe que bloquea al TNF-\alpha (26, 27, 33, 52, 53). Sin embargo, debido al bajo pH de la preparación de doxiciclina se eligió tratar a los cerdos mediante inyección intravenosa en lugar de mediante adición local al núcleo pulposo puesto que se ha descubierto que el núcleo pulposo a un bajo pH potencia los efectos del núcleo pulposo (38, 39).
Fueron también incluidos en el estudio dos fármacos recientemente desarrollados para la inhibición específica del TNF-\alpha. El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que se compone de regiones humanas constantes y murinas variables y se fija específicamente al TNF-\alpha humano. Contrariamente a lo que se hizo en el caso del anticuerpo monoclonal que fue usado en la serie 2 para el periodo de observación de 3 días, el infliximab no fue administrado localmente en el núcleo pulposo autotrasplantado, sino que en lugar de ello fue administrado sistémicamente en una dosis clínicamente recomendada (de 4 mg/kg). El etanercept es una proteína de fusión dimérica que consta de la parte Fc de la IgG humana. El fármaco fue administrado en una dosificación equiparable a la dosis recomendada para uso pediátrico (0,5 mg/kg, dos veces a la semana).
Los datos relativos a la velocidad de conducción nerviosa demostraron que la reducción era completamente bloqueada por el tratamiento sistémico y que las velocidades de conducción nerviosa en estas series eran cercanas a la velocidad de conducción tras la aplicación de una sustancia de control (grasa retroperitoneal) de un estudio anterior (42). La aplicación del anticuerpo anti-TNF-\alpha al núcleo pulposo también impidió parcialmente la reducción de la velocidad de conducción nerviosa, si bien no lo hizo de manera tan pronunciada como la doxiciclina, y la velocidad en esta serie no era estadísticamente distinta de la velocidad en la serie que se efectuó con animales no tratados, debido a la amplia desviación de los datos.
El hecho de que el tratamiento local con anticuerpo anti-TNF-\alpha bloquease tan sólo parcialmente la reducción de la velocidad de conducción nerviosa inducida por el núcleo pulposo y la alta desviación estándar de los datos podrían probablemente tener al menos tres explicaciones distintas. Primeramente, al observar los datos específicos dentro de este grupo se comprobó que la velocidad de conducción nerviosa era baja en 2 animales (con una media de 37,5 m/seg.) y alta en 3 animales (con una media de 81,3 m/seg.). Hay por consiguiente 2 grupos de datos claramente distintos dentro de la serie de tratamiento con anti-TNF-\alpha. Esto explicará la alta desviación estándar y podría implicar que el efecto de bloqueo fue suficiente en 3 animales e insuficiente en 2 animales. La falta de efectos en estos animales podría deberse simplemente al hecho de que no fuese suficiente la cantidad de anticuerpos en relación con las moléculas de TNF-\alpha, y si se hubiese usado una dosis más alta del anticuerpo, los efectos del TNF-\alpha habrían sido así bloqueados incluso en estos animales. Un escenario de este tipo podría entonces teóricamente implicar que el TNF-\alpha en solitario es responsable de los observados efectos inducidos por el núcleo pulposo, y que esto no pudo ser verificado experimentalmente debido al hecho de ser demasiado baja la cantidad de anticuerpo.
En segundo lugar, es también sabido que tetraciclinas tales como la doxiciclina y la minociclina pueden bloquear a las de una serie de citoquinas y otras sustancias. Por ejemplo, las mismas pueden bloquear a la IL-1 (1, 28, 58), al IFN\gamma (27), a la NO-sintetasa 1 y a las metaloproteinasas (1, 53, 58). Particularmente se sabe de la IL-1 y del IFN\gamma que actúan sinérgicamente con el TNF-\alpha, y se sabe de los mismos que son más o menos neurotóxicos (7, 10, 13, 18, 19, 56, 59). Estas sustancias son también bloqueadas por los esteroides y la ciclosporina A, lo cual está perfectamente en correspondencia con las anteriores observaciones de la lesión de las raíces nerviosas inducida por el núcleo pulposo, que han demostrado que los efectos inducidos por el núcleo pulposo pueden ser bloqueados por estas sustancias (8, 67). Puede por consiguiente también considerarse la posibilidad de que un bloqueo selectivo del TNF-\alpha pueda no ser suficiente para bloquear completamente los efectos en la función nerviosa inducidos por el núcleo pulposo, y que es asimismo necesario un simultáneo bloqueo de otras sustancias sinérgicas. Así, este escenario por otro lado implica que el TNF-\alpha no es el único responsable de los efectos inducidos por el núcleo pulposo, y que pueden ser necesarias otras sustancias sinérgicas que son también bloqueadas por la doxiciclina.
La tercera explicación podría ser la de que la cantidad de TNF que está presente en el núcleo pulposo podría ser perfectamente suficiente para iniciar la cascada patofisiológica que tiene lugar localmente en la raíz nerviosa y comprende una incrementada permeabilidad vascular y agregación y reclutamiento de leucocitos sistémicos. Sin embargo, son estos leucocitos los que tienen el mayor contenido de TNF-\alpha, y puede ser que sea necesario un tratamiento sistémico en una dosis suficiente para bloquear la contribución de estos leucocitos y para con ello también bloquear los eventos que conducen a la lesión nerviosa.
El TNF-\alpha puede tener varios efectos patofisiológicos. Puede tener efectos directos en tejidos tales como el tejido nervioso y los vasos sanguíneos, puede hacer que otras células produzcan otras sustancias patogénicas, y puede provocar la liberación de más TNF-\alpha tanto por parte de células inflamatorias como por parte de células de Schwann localmente en el tejido nervioso (65). Hay por consiguiente razones para creer que incluso unas pequeñas cantidades de TNF-\alpha pueden ser suficientes para iniciar estos procesos y que hay un reclutamiento local de células productoras de citoquina y un subsiguiente incremento de la producción y liberación de otras citoquinas así como de TNF-\alpha. Por consiguiente, puede ser que el TNF-\alpha actúe como la "llave de encendido" de los procesos patofisiológicos y desempeñe un importante papel en la iniciación de la cascada patofisiológica que está detrás de la lesión nerviosa inducida por el núcleo pulposo. Sin embargo, la principal contribución del TNF-\alpha puede derivarse de los leucocitos reclutados, agregados y quizá incluso extravasados, y puede ser que un exitoso bloqueo farmacológico pueda lograrse tan sólo mediante tratamiento sistémico.
En conclusión, a pesar de que a la luz del procedimiento experimental no puede entenderse plenamente el papel que exactamente desempeña el TNF-\alpha, podemos llegar a la conclusión de que por primera vez una sustancia específica (el TNF-\alpha) ha sido vinculada con la lesión de las raíces nerviosas inducida por el núcleo pulposo. Esta nueva información puede ser de mucha importancia para la continuada comprensión de la lesión nerviosa inducida por el núcleo pulposo, además de plantear la cuestión del potencial uso clínico futuro de la interferencia farmacológica con el TNF-\alpha y las sustancias afines, para el tratamiento de la ciática.
Por consiguiente fue verificada inmunohistoquímicamente la presencia de TNF-\alpha en células de núcleo pulposo de cerdo. El bloqueo del TNF-\alpha mediante un anticuerpo monoclonal aplicado localmente limitó parcialmente la reducción de la velocidad de conducción en las raíces nerviosas inducida por el núcleo pulposo, mientras que el tratamiento intravenoso con doxiciclina, infliximab y etanercept bloqueó significante esta reducción. Estos datos por primera vez vinculan a una sustancia específica, y concretamente al TNF-\alpha, a la lesión nerviosa inducida por el núcleo
pulposo.
Se ha comprobado que la aminoguanidina inhibe la liberación de óxido de nitrógeno (NO) en las lesiones de las raíces nerviosas inhibiendo la óxido de nitrógeno sintetasa inducible, y la aminoguanidina es por consiguiente un compuesto que inhibe a un compuesto liberado por la liberación de TNF-\alpha.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados en las de una variedad de formas de dosificación, como p. ej. oralmente, en forma de tabletas, cápsulas, tabletas con recubrimiento pelicular o de azúcar o soluciones líquidas; rectalmente en forma de supositorios; por vía parenteral, como p. ej. por vía intramuscular o bien mediante infusión o inyección intravenosa. El régimen terapéutico para los distintos síndromes clínicos debe ser adaptado al tipo de patología que se considere, como es habitual, así como a la ruta de administración, a la forma en que se administre el compuesto y a la edad, al peso y al estado del sujeto de que se trate.
La ruta oral es empleada en general para todos los estados que requieran tales compuestos. En casos de emergencia se da preferencia a la inyección intravenosa. Con estas finalidades, los compuestos de la invención pueden ser administrados oralmente a dosis que van desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 1500 mg/día. Naturalmente, estos regímenes de dosificación pueden ser ajustados para lograr la óptima respuesta terapéutica.
La naturaleza de la composición farmacéutica que contenga los compuestos de la invención en asociación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables naturalmente dependerá de la deseada ruta de administración. La composición puede hacerse de la manera convencional con los ingredientes habituales. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser administrados en forma de soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, tabletas, píldoras, cápsulas de gelatina (duras o blandas), jarabes, gotas o supositorios.
Así, para administración oral las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención son preferiblemente tabletas, píldoras o cápsulas de gelatina que contienen la sustancia activa junto con diluyentes tales como lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol y celulosa; lubricantes como p. ej. sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o estearato cálcico, y/o polietilenglicoles; o bien las mismas pueden también contener aglutinantes tales como almidones, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma arábiga, tragacanto y polivinilpirrolidona; agentes desagregantes tales como almidones, ácido algínico, alginatos, glicolato de almidón sódico y celulosa microcristalina; agentes efervescentes tales como carbonatos y ácidos; colorantes; edulcorantes; agentes mojantes tales como lecitina, polisorbatos y laurilsulfatos; y en general sustancias atóxicas y farmacéuticamente inertes de las que se usan en la confección de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones farmacéuticas pueden ser fabricadas de maneras conocidas, como p. ej. por medio de procesos de mezcla, granulación, formación de tabletas, recubrimiento con azúcar o recubrimiento pelicular. Dado el caso pueden seleccionarse compuestos formadores de película para lograr una liberación en el sitio correcto en el tracto intestinal con respecto a la absorción y al máximo efecto. Así, pueden usarse sustancias formadoras de película dependientes del pH para permitir la absorción en los intestinos como tales, siendo normalmente usados distintos ftalatos o derivados de ácido acrílico/ácido metacrílico y polímeros.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser p. ej. jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes pueden contener como vehículo p. ej. sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener como vehículo p. ej. una goma natural tal como goma arábiga, goma de xantano, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y alcohol polivinílico.
Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener junto con el compuesto activo un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como p. ej. agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, como p. ej. propilenglicol, y si se desea, una adecuada cantidad de hidrocloruro de lidocaína. Pueden añadirse asimismo adyuvantes para desencadenar el efecto de la inyección.
Las soluciones para inyección o infusión intravenosa pueden contener como vehículo p. ej. agua estéril o preferiblemente una solución salina isotónica estéril, así como adyuvantes de los que se usan en el campo de la inyección de compuestos activos.
Los supositorios pueden contener junto con el compuesto activo un vehículo farmacéuticamente aceptable como p. ej. mantequilla de cacao, polietilenglicol, un agente superficiactivo de éster de ácido graso y polietilensorbitano o lecitina.
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Claims (15)

  1. \global\parskip0.940000\baselineskip
    1. Uso de un inhibidor del TNF-\alpha seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de:
    -
    tetraciclinas,
    -
    talidomida,
    -
    lazaroides,
    -
    pentoxifilinas,
    -
    receptores solubles de citoquina
    -
    anticuerpos monoclonales para el TNF-\alpha,
    -
    amrinona,
    -
    pimobendan,
    -
    vesnarinona,
    -
    lactoferrina y
    -
    melatonina
    en forma de la base o de su sal de adición, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la lesión de las raíces nerviosas o la lesión nerviosa inducida por el núcleo pulposo y ocasionada por la liberación de TNF-\alpha y compuestos liberados por la liberación o la presencia de TNF-\alpha a base de inhibir el TNF-\alpha de disco espinal o para el alivio de los síntomas de la lesión de las raíces nerviosas.
  2. 2. Uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor del TNF-\alpha es el receptor soluble de citoquina etanercept.
  3. 3. Uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor del TNF-\alpha es el anticuerpo monoclonal infliximab.
  4. 4. Uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor del TNF-\alpha es seleccionado de entre tetraciclinas seleccionadas de entre los miembros del grupo que consta de tetraciclina, doxiciclina, limeciclina, oxitetraciclina y minociclina, en forma de bases o sales de adición.
  5. 5. Uso según la reivindicación 4, en el que el inhibidor del TNF-\alpha es doxiciclina.
  6. 6. Uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor del TNF-\alpha es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de talidomida, lazaroides, pentoxifilina, amrinona, pimobendan, vesnarinona y melatonina en forma de bases o sales de adición.
  7. 7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicha lesión de las raíces nerviosas es inducida por una herniación discal.
  8. 8. Uso según la reivindicación 7, en el que dicha herniación discal redunda en dolor y disfunción muscular.
  9. 9. Uso según la reivindicación 7, en el que dicha lesión de las raíces nerviosas es inducida por herniación discal en la espina lumbar.
  10. 10. Uso según la reivindicación 7, en el que dicha lesión de las raíces nerviosas es inducida por herniación discal en la espina cervical.
  11. 11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el que dicha herniación discal redunda en dolor en el brazo o la pierna.
  12. 12. Uso según la reivindicación 9, en el que dicha herniación discal redunda en dolor radiante y disfunción muscular en la pierna.
  13. 13. Uso según la reivindicación 10, en el que dicha herniación discal redunda en dolor radiante y disfunción muscular en el brazo.
  14. 14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicha lesión de las raíces nerviosas es inducida por el núcleo pulposo.
  15. 15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 7-14, en el que dicha lesión de las raíces nerviosas es ciática.
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