RU2234336C2 - Применение определенных лекарственных средств для лечения повреждения нервного корешка - Google Patents

Применение определенных лекарственных средств для лечения повреждения нервного корешка Download PDF

Info

Publication number
RU2234336C2
RU2234336C2 RU2001111322/15A RU2001111322A RU2234336C2 RU 2234336 C2 RU2234336 C2 RU 2234336C2 RU 2001111322/15 A RU2001111322/15 A RU 2001111322/15A RU 2001111322 A RU2001111322 A RU 2001111322A RU 2234336 C2 RU2234336 C2 RU 2234336C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tnf
alpha
damage
nerve root
inhibitor
Prior art date
Application number
RU2001111322/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001111322A (ru
Inventor
Челль ОЛЬМАРКЕР (SE)
Челль ОЛЬМАРКЕР
Бьерн РЮДЕВИК (SE)
Бьерн РЮДЕВИК
Original Assignee
А+ Сайенс Инвест Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26663404&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2234336(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from SE9803276A external-priority patent/SE9803276D0/xx
Application filed by А+ Сайенс Инвест Аб filed Critical А+ Сайенс Инвест Аб
Publication of RU2001111322A publication Critical patent/RU2001111322A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2234336C2 publication Critical patent/RU2234336C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Предложено: новые лекарственные средства для лечения повреждения нервного корешка, фармацевтические композиции на их основе и способы лечения, включающие введение этих средств. Средства представляют собой ингибитор альфа-ФНО, выбранный из группы: ингибиторов металлопротеаз (за исключением метилпреднизолона), тетрациклинов, включая химически модифицированные тетрациклины, хинолонов, лазароидов, пентоксифиллинов, производных гидроксамовых кислот, нафтопиранов, растворимых рецепторов цитокинов, моноклональных антител к альфа-ФНО, амринона, пимобендана, веснаринона, ингибиторов фосфодиэстеразы III, лактоферрина и аналогов, производных лактоферрина, и мелатонина Изобретение расширяет арсенал средств и способов лечения перечисленных заболеваний. 11 н. и 23 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Данное изобретение относится к применению ингибитора TNF-α для получения фармацевтических композиций для лечения повреждения нервного корешка, а также к способу лечения повреждения нервного корешка.
Цель данного изобретения заключается в достижении возможности лечить повреждение нервного корешка, вызванного образованием грыжи межпозвонкового диска, что может проявляться внезапно как иррадиирующая боль в руке или ноге (ишиалгия) посредством связанного с цитокинами блокирования диска.
Образование грыжи межпозвонкового диска является нарушением, связанным с мучениями для больного, когда может возникать резко выраженная боль и мышечная дисфункция и в связи с этим потеря трудоспособности. Образование грыжи может происходить в позвоночнике в любом диске, но наиболее часто грыжи образуются в поясничном и шейном отделах позвоночника. Образование грыжи в шейном отделе позвоночника может вызывать иррадиирующие боли и мышечную дисфункцию в руке, а образование грыжи в поясничном отделе позвоночника может вызывать иррадиирующую боль и мышечную дисфункцию в ноге. Иррадиирующая боль в ноге обычно упоминается как “ишиалгия”. Образование грыжи диска причиняет страдание в различной степени, а боль может сохраняться в течение одного или двух месяцев или в тяжелых случаях вплоть до 6 месяцев. Боль в руке или ноге в результате образования грыжи межпозвонкового диска может быть очень интенсивной и, таким образом, в период боли может оказывать влияние на жизненную ситуацию индивидуума в целом.
В патенте США US-A-5703092 описано применение соединений гидроксамовых кислот и карбоциклических кислот в качестве ингибиторов металлопротеиназ и TNF и, в частности, для лечения артрита и других родственных воспалительных заболеваний. О применении этих соединений для лечения повреждений нервных корешков нет и намека.
В патенте США US-A-4925833 описано применение тетрациклинов для увеличения синтеза белка в кости и лечения остеопороза.
В патенте США US-A-4666897 описано ингибирование коллагенолитических ферментов млекопитающих тетрациклинами. Коллагенолитическая активность проявляется избыточной резорбцией кости, заболеванием периодонта, ревматоидным артритом, изъявлениями роговицы или резорбцией коллагена кожи или другой соединительной ткани.
Ни в одном из этих патентов не упоминается ни о повреждении нервного корешка, ни о его лечении.
В настоящее время неожиданно было показано, что появилась возможность лечить повреждение нервного корешка, используя фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически активное количество ингибитора TNF-α, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов металлопротеиназ, исключая метилпреднизолон, тетрациклинов, включая химически модифицированные тетрациклины, хинолинов, кортикостероидов, талидомида, лазароидов, пентоксифиллина, производных гидроксамовых кислот, нафтопиранов, растворимых рецепторов цитокинов, моноклональных антител к TNF-α, амринона, пимобендана, веснаринона, ингибиторов фосфодиэстеразы III, лактоферрина и аналогов, производных лактоферрина и мелатонина в виде оснований или аддитивных солей вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Терапевтически эффективное количество представляет собой обычно употребляемую дозированную форму при применении таких соединений для других терапевтических целей. Многие из этих лекарственных средств являются коммерчески известными, зарегистрированными лекарственными средствами.
Соединения, которые проявляют эту активность, являются тетрациклинами, такими как тетрациклин, доксициклин, лимециклин, окситетрациклин, миноциклин и химически модифицированные тетрациклины - дедиметиламинотетрациклин, соединения гидроксамовых кислот, карбоциклические кислоты и производные, талидомид, лазароид, пентиксифиллин, нафтопираны, растворимые рецепторы цитокинов, моноклональные антитела к TNF-α, амринон, пимобендан, веснаринон, ингибиторы фосфодиэстеразы III, лактоферрин и аналоги, производные лактоферрина, мелатонин, нирфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, гатифлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин и темафлоксацин. Они могут быть в виде оснований или в форме солей присоединения, любые из них проявляют лучше всего фармацевтический эффект и обладают лучшими свойствами для введения в подходящую фармацевтическую композицию.
Далее, активное соединение содержит вещество, ингибирующее соединение, запускаемое в результате высвобождения TNF-α, такое как интерферон-гамма, интерлейкин-1 и окись азота (NO) в виде основания или аддитивных солей.
Кроме того, изобретение относится к способу ингибирования симптомов повреждения нервного корешка.
Исследовали действие доксициклина, растворимых рецепторов цитокинов и моноклональных антител к цитокинам, а используемые способы и полученные результаты описываются ниже.
Примеры
Цель исследования
Оценить воздействие студенистого ядра и различных терапий для блокирования активности TNF-α в экспериментах с использованием иммуногистохимии и регистрирования скорости нервной проводимости.
Выводы из основных результатов:
Мета-анализ наблюдаемых воздействий, индуцированных студенистым ядром, выявил, что эти эффекты могут быть связаны с одним специфическим цитокином - фактором некроза опухоли альфа (TNF-α).
Цель
Выявить присутствие TNF-α в клетках студенистого ядра свиньи и установить, блокирует ли также блокада TNF-α индуцированное студенистым ядром снижение скорости проводимости нервного корешка.
Способы
Серия-1: Культивированные клетки студенистого ядра окрашивали иммуногистологически моноклональным антителом к TNF-α.
Серия-2: Студенистое ядро извлекали из поясничных дисков и аутогенно наносили на пучок крестцово-копчиковых спинномозговых корешков 13 свиньям. Четыре свиньи получали 100 мг доксициклина внутривенно, 5 свиньям вводили блокирующее моноклональное антитело к TNF-α местно на студенистое ядро, а 4 свиней не лечили и использовали как контроль. Через три дня определяли скорость проводимости нервного корешка выше зоны нанесения с помощью местной электрической стимуляции.
Серия-3: Аутогенное студенистое ядро помещали на пучок крестцово-копчиковых спинномозговых корешков тринадцати свиньям, как в серии-2. Пять свиней (вес тела 25 кг получали ремикадR (инфликсимаб) 100 мг внутривенно перед операцией и 8 свиней получали энбрелR (этанерсепт) 12,5 мг подкожно перед операцией и дополнительно 12,5 мг подкожно через три дня после операции. Через семь дней после применения студенистого ядра определяли скорость проводимости нервного корешка выше места нанесения с помощью местной электрической стимуляции согласно серии 2.
Результаты
Серия-1: Обнаружено, что TNF-α присутствует в клетках студенистого ядра.
Серия-2: Избирательные антитела к TNF-α ограничивали снижение скорости нервной проводимости, хоть статистически и не достоверно относительно контрольной серии. Однако лечение доксициклином существенно блокировало индуцированное студенистым ядром снижение скорости нервной проводимости.
Серия-3: Оба лекарственных средства (инфликсимаб и этанерсепт) эффективно блокировали индуцированное студенистым ядром повреждение нерва и обнаружены нормальные средние скорости нервной проводимости после лечения обоими из этих двух лекарственных средств.
Заключение
Впервые специфическое вещество, фактор некроза опухоли альфа, связан с индуцированными студенистым ядром эффектами нервного корешка после местного применения. Хотя воздействия этого вещества могут быть синергическими с другими подобными веществами, результаты данного исследования могут иметь важное значение для дальнейшего понимания биологической активности студенистого ядра, а также могут найти возможное применение для будущих стратегий лечения ишиалгии.
Согласно предварительно рассмотренному точно так же, как биологически неактивный тканевый компонент сдавливает спинномозговой нервный корешок при образовании грыжи диска, студенистое ядро, как недавно было установлено, оказывается высоко активным, вызывая как структурные, так и функциональные изменения в соседних нервных корешках при эпидуральном применении (24, 37, 38, 41, 42). Таким образом установлено, что аутогенное студенистое ядро может вызывать изменения аксонов и характерные повреждения миелина (24, 38, 41, 42), увеличенную сосудистую проницаемость (9, 44), внутрисосудистое свертывание (24, 36), и мембраносвязанные структуры или вещества клеток студенистого ядра оказываются ответственными за эти эффекты (24, 37). Также было установлено, что эти воздействия эффективно блокируются метилпреднизолоном и циклоспорином А (2, 38). Если внимательно посмотреть на эти данные, ясно представляется, что есть по крайней мере один цитокин, который имеет отношение ко всем этим эффектам, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α). Чтобы установить, может ли TNF-α быть вовлеченным в индуцированное студенистым ядром повреждение нервного корешка, оценивали присутствие TNF-α в клетках студенистого ядра и исследовали вопрос о том, могут ли эффекты, индуцированные студенистым ядром, быть блокированы доксициклином, растворимым рецептором TNF и селективными моноклональными антителами к TNF, последние вводили как местно в студенистое ядро, так и системно.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Серия-1. Присутствие TNF-α в клетках студенистого ядра: Студенистые ядра (NP), всего из 13 поясничных и грудных дисков, были получены у свиней, используемых для других целей. NP промывали один раз средой F12 Гама (Ham; Gibco BRL, Paiseley, Scotland) и затем центрифугировали и суспендировали в 5 мл раствора коллагеназы в среде F12 Гама (0,8 мг/мл, Sigma Chemical Co., St. Louis, МО, USA) в течение 40 минут при 37°С в 25 см2 флаконах для тканевых культур. Отделенный осадок клеток NP суспендировали в среде DMEM/F12 1:1 (Gibco BRL, Paisley, Scotland), обогащенной 1% L-глутамином 200 мМ (Gibco BRL, Paisley, Scotland), 50 мкг/мл гентамицином сульфатом (Gobco BRL, Paisley, Scotland) и 10% фетальной телячьей сывороткой (FCS) (Gibco BRL, Paisley, Scotland). Клетки культивировали при 37°С и в атмосфере 5% CO2 в течение 3-4 недель, а затем культивировали непосредственно на предметных стеклах, обработанных культурой ткани (Becton Dickinson & Со Labware, Franklin Lakes, NJ, USA). После 5 дней культивирования на предметных стеклах клетки фиксировали in situ ацетоном в течение 10 минут. После блокирования не относящихся к делу антигенов применением 3% H2O2 (Sigma Chemical Co., St. Louis, МО, USA) в течение 30 минут и лошадиной сыворотки (ImmunoPure ABC, окрашивание пероксидазой IgG мыши, набор №32028, Pierce, Rockford, IL) в течение 20 минут применяли первичные антитела (моноклональные антитела против TNF-α свиньи, Endogen, Cambridge, МА, USA) в течение ночи при 40°С, разбавляли до 1:10, 1:20 и 1:40. Для контроля BSA (бычий сывороточный альбумин, Intergen, Co, New York, USA), суспендированный в PBS (фосфатом забуференный физиологический раствор, Merck, Darmstadt, Germany), применяли таким же способом. На следующий день клетки промывали 1% BSA в PBS, и вторичные антитела (ImmunoPure ABC, окрашивание пероксидазой IgG мыши, набор №32028, Pierce, Rockford, IL) применяли в течение 30 минут. Для усиления этой реакции клетки обрабатывали комплексом авидин-биотин в течение дополнительных 30 минут (ImmunoPure ABC, окрашивание пероксидазой IgG мыши, набор №32028, Pierce, Rockford, IL). Затем клетки обрабатывали 20 мг DAB (3,3-диаминобензидинтетрагидрохлорид, №D-5905, Sigma Chemical Co., St Louis, МО, USA) и 0,033 мл 3% Н2O2 в 10 мл физиологического раствора в течение 10 минут. Клетки промывали PBS, обезвоживали в серии этанолов, фиксировали и исследовали в световом микроскопе, не учитывая при наблюдении появления коричневого окрашивания, указывающего на присутствие TNF-α.
Серия-2. Нейрофизиологическое определение:
Тринадцать свиней (вес тела 25-30 кг) внутримышечно инъецировали 20 мг/кг веса тела кеталараR (кетамин 50 мг/мл, Parke-Davis, Morris Plains, New Jersey) и внутривенно инъецировали 4 мг/кг веса тела гипнодилаR (метомидат хлорид 50 мг/мл, АВ Leo, Helsingborg, Sweden) и 0,1 мг/кг веса тела стреспилаR (азаперон 2 мг/мл, Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgium). Обезболивание поддерживали дополнительными внутривенными инъекциями 2 мг/кг веса тела гипнодилаR и 0,05 мг/кг веса тела стреснилаR. После операции свиньям также вводили с внутривенной инъекцией 0,1 мг/кг стесолида новумаR (диазепам, Dumex, Helsingborg, Sveden).
Студенистое ядро извлекали из 5-го поясничного диска путем забрюшинного доступа (42). Приблизительно 40 мг студенистых ядер наносили на пучок крестцово-копчиковых спинномозговых корешков, сделав разрез по средней линии и ламиноэктомию первого позвонка копчика. Четыре свиньи не получали никакого лечения (необработанные). Четырем другим свиньям делали внутривенное вливание 100 мг доксициклина (вибрамицин, Pfizer Inc., New York, USA) в 100 мл физиологического раствора в течение 1 часа. У 5 свиней студенистое ядро перед применением смешивали со 100 мкл, 1,11 мг/мл суспензии анти-TNF-α-антител, использованных в серии-1.
Через три дня после аппликации свиньям проводили повторное обезболивание внутримышечной инъекцией 20 мг/кг веса тела кеталараR и внутривенной инъекцией 35 мг/кг веса тела пентоталаR (тиопентал натрия, Abbott lab, Chicago, IK). Свиней вентилировали с по мощью аппарата для длительного искусственного дыхания. Обезболивание поддерживали внутривенной болюс-инъекцией 100 мг/кг веса тела хлоралоза (α-D(+)-глюкохлоралоз, Merck, Darmstadt, Germany) и непрерывной доставкой 30 мг/кг/ч хлоралоза. Осуществляли ламинэктомию из 4-го крестцового и 3-го копчикового позвонков. Нервные корешки покрывали спонгостаномR (феррозан, Denmark). Непрерывно следили за местной температурой ткани, поддерживая ее 37,5-38,0°С с помощью нагревающей лампы.
Хвостовой пучок спинномозговых корешков стимулировали с помощью двух подкожных платиновых игл-электродов Е2 (Grass Instrument Co., Quincy, MA), которые соединяли со стимулятором Grass SD9 (grass Instrument Co., Quincy, MA) и мягко с помощью механизма непрерывного движения размещали на хвостовом пучке крестцовых и копчиковых спинномозговых корешков, сначала на 10 мм краниальной, а затем 10 мм хвостовой области, подвергаемой воздействию. Чтобы гарантировать, что регистрируются только импульсы от подвергаемых воздействию нервных волокон, отсекали нервный корешок, который выходит из позвоночного канала между двумя участками стимуляции. EMG регистрировали с помощью двух подкожных платиновых игл-электродов, которые помещали в парапозвоночных мышцах в нижней части на расстоянии приблизительно 10 мм. Этот способ воспроизводим и представляет собой функциональное измерение двигательных нервных волокон пучка поясничных, крестцовых и копчиковых нервных корешков. EMG визуализировали, используя компьютер Macintosh IIci, снабженный программным обеспечением Superscope и преобразователем MacAdios II AID (GW Instruments, Sommerville, MA) вместе с предусилителем Grass P18 (Grass Instrument Co., Quincy, MA). Определяли расстояние, разделяющее два первых пика ЕМС из двух регистраций, а расстояние, разделяющее два участка стимуляции на пучке спинномозговых корешков, измеряли циркулем. Таким образом, из этих двух измерений может быть рассчитана скорость нервной проводимости между двумя участками стимуляции.
Субъект, осуществляющий нейрофизиологический анализ, ничего не знает об экспериментальных протоколах индивидуальных животных, а после окончания полного исследования данные распределяли по трем экспериментальным группам, и статистические различия между группами оценивали по критерию Стъюдента. Экспериментальный протокол этих экспериментов был утвержден в местном Комитете по этике исследования животных.
Серия-3: Тринадцати свиньям аутогенное студенистое ядро помещали на пучок крестцово-копчиковых спинномозговых корешков, как в серии-2. Пяти свиньям (вес тела 25 кг) вводили моноклональное антитело человека/мыши ремикадR (инфликсимаб, Immunex Corporation, Seattle, WA 98101, USA), 100 мг внутривенно перед операцией и 8 свиньям вводили энбрелR (этанерсепт, Centocor B.V., Leiden, The Netherlands) 12,5 мг подкожно перед операцией и дополнительно 12,5 мг подкожно через три дня после операции. Через семь дней после применения студенистого ядра определяли скорость проводимости нервного корешка выше зоны нанесения с помощью местной электростимуляции согласно серии-2. Для получения слепого невыборочного исследования нейрофизиологическую оценку проводили параллельно с другим исследованием, и субъект, осуществляющий анализ, не знал, из какого исследования животное и какому лечению подвергали каждое отдельное животное. Нелеченных животных не включали в серию-3, поскольку предварительно была известна скорость нервной проводимости после семи дней применения студенистого ядра или жира (контроль). Статистическое различие между группами, получившими либо инфликсимаб, либо этанерсепт, либо студенистое ядро без лечения (положительный контроль из предварительных данных), либо забрюшинный жир (отрицательный контроль из предварительных данных) оценивали, используя систему ANOVA и PLSD-статистику Фишера для 5%.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Серия-1. Присутствие TNF-(в клетках студенистого ядра свиньи.
Примеры изображений в световом микроскопе окрашенных предметных стекол. В срезах, используя BSA в PBS в качестве "первичных антител" (контроль), не наблюдали никакого окрашивания, что гарантирует, что нет мечения и визуализации не относящихся к делу антигенов. Когда применяли анти-TNF-α-антитела в разведении 1:40, имелось только слабое окрашивание. Однако окрашивание увеличивалось с уменьшением разведений антител. Окрашивание наблюдалось в соме клеток и было невозможно дифференцировать, локализуется ли TNF-α в цитоплазме, на клеточной поверхности, связан ли он с клеточной мембраной или и то, и другое.
Серия-2. Нейрофизиологическое определение:
Применение немодифицированного студенистого ядра и без какого-либо лечения вызывало снижение скорости проводимости нервного корешка подобно предварительному исследованию (таблица 1), тогда как лечение доксициклином полностью блокировало это снижение (р<0,01 критерий Стъюдента). Местное применение анти-TNF-α-антител также вызывало частичное блокирование этого снижения, хотя не так полно, как доксициклин, и не выявлено статистической достоверности данных ни в одной серии лечения.
Серия-3: Оказалось, что лечение обоими лекарственными средствами предотвращает индуцированное студенистым ядром снижение скоростей проводимости нервного корешка, так как средняя скорость проводимости для этих двух групп лечения оказалась близкой средней проводимости в серии, где применялся жир, как показано в предшествующем исследовании (таблица 2). Имеется статистически значимое различие между применением студенистого ядра, но без какого-либо лечения, и использованием двух лекарственных средств.
Figure 00000001
Figure 00000002
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты данного исследования продемонстрировали, что TNF-α может быть обнаружен в клетках студенистого ядра свиньи. Когда TNF-α блокировали применяемыми местно избирательными моноклональными антителами, то частично блокировалось индуцированное студенистым ядром снижение скорости проводимости нервного корешка, хотя нет никакой статистической достоверности по сравнению с серией нелеченных животных. Однако, если для ингибирования TNF-α использовали системные терапии доксициклином, инфликсимабом и этанерсептом, существенно предотвращалось снижение скорости нервной проводимости.
В последние годы было подтверждено, что местное применение аутогенного студенистого ядра может повредить смежные нервные корешки. Таким образом становится очевидным, что повреждение нервного корешка, наблюдаемое при образовании грыжи межпозвонкового диска, не может быть исключительно результатом механической деформации нервного корешка, а может также стимулироваться “биохимическими воздействиями”, связанными с эпидуральным присутствием студенистого ядра, вышедшего при образовании грыжи за пределы полости. Хотя этот новый уровень изучения порождает множество экспериментальных исследований, вовлеченные механизмы и вещества полностью не известны. Оказалось, что местное применение аутогенного студенистого ядра может приводить к повреждению аксона (24, 37, 38, 0-42), характерному повреждению миелиновой оболочки (24, 38, 40-42), локальному увеличению сосудистой проницаемости (9, 36, 44), внутрисосудистому свертыванию, уменьшению кровотока в нервной ткани (43) и лейкотаксису (36). Очевидно, что связанные со студенистым ядром воздействия могут быть эффективно блокированы метилпреднизолоном (38) и циклоспорином А (2) и несколько менее эффективно - индометацином (3) и лидокаином (69). Кроме того, ясно, что воздействия опосредованы клетками студенистого ядра (37), в частности веществами или структурами, связанными с клеточными мембранами (25). Если критически рассматривать эти данные, становится очевидным, что по крайней мере один специфический цитокин может быть связан с этими наблюдаемыми эффектами, это - фактор некроза опухоли альфа (TNF-α). TNF-α может вызывать повреждение нерва (29, 31, 45, 50, 66), проявляющееся большей частью как характерное повреждение миелина, которое довольно сильно напоминает повреждение миелина, индуцированное студенистым ядром (29, 47, 51, 54, 62, 64, 66, 70). Также TNF-α может вызывать увеличение в сосудистой проницаемости (47, 66) и инициировать свертывание (22, 34, 63). К тому же TNF-α может быть блокирован стероидами (4, 8, 21, 61, 68) и циклоспорином А (11, 55, 67, 68). Однако блокирующее влияние на TNF-α не было столь выраженным при действии NSAID (14, 17, 20), а лидокаин оказывал очень низкое или противоположное действие (5, 32, 46, 60). Недавно установили, что местное применение студенистого ядра может вызывать у крыс боль, связанную с поведенческой активностью, особенно термическую повышенную болевую чувствительность (23, 40). Также обнаружено, что TNF-α связан с такими болевыми поведенческими изменениями (12, 35, 56, 66), а также с невропатиями вообще (30, 54, 56, 57). Однако нет исследований, в которых определялось бы возможное присутствие TNF-α в клетках студенистого ядра.
Для выяснения того, связан ли TNF-α с наблюдаемым индуцированным студенистым ядром снижением в скорости проводимости нервного корешка, необходимо сначала исследовать, присутствует ли TNF-α в клетках студенистого ядра. Результаты четко показывают, что TNF-α присутствует в этих клетках. TNF-α образуется в виде предшественника (про-TNF), который связывается с мембраной и активируется в результате его отщепления от клеточной мембраны под действием цинкзависимой металлоэндопептидазы (TNF-α-превращающий фермент, ТАСЕ) (6, 15, 16, 48, 49). Таким образом, вполне может быть связано с результатами экспериментов то, что использование одних лишь клеточных мембран клеток аутогенного студенистого ядра вызывает снижение скорости нервной проводимости; это указывает на то, что воздействие опосредовано мембраносвязанными веществами. Второе, эффекты TNF-α следовало блокировать контролируемым способом. Тогда решили прежде всего, до применения, к студенистому ядру добавить то же самое избирательное антитело, которое использовали для иммуногистохимии в серии-1, которое, как известно, также подавляет действие TNF-α. Также решили лечить свиней доксициклином, который, как известно, блокирует TNF-α (26, 27, 33, 52, 53). Однако вследствие низкого рН препарата доксициклина предпочли лечить свиней, используя внутривенную инъекцию вместо местного добавления к студенистому ядру, так как, как было установлено, студенистое ядро при низком рН усиливает действие студенистого ядра (38, 39).
Два недавно разработанных лекарственных средства для специфического ингибирования TNF-α также включены в исследование.
Инфликсимаб является химерным моноклональным антителом, составленным из константной человеческой вариабельной мышиной областей, и специфически связывает TNF-α человека. В отличие от моноклонального антитела, использованного в серии 2 в течение 3-дневного периода наблюдения, инфликсимаб не применяли местно в аутотрансплантированное студенистое ядро, а вместо этого вводили системно в клинически рекомендованной дозе (4 мг/кг). Этанерсепт представляет собой димерный слитый белок, состоящий из Fc-участка IgG человека. Лекарственное средство вводили в дозировке, сравнимой с рекомендованной дозой для применения в педиатрической практике (0,5 мг/кг, дважды в неделю).
Данные, относящиеся к скорости нервной проводимости, показали, что ее снижение полностью блокируется системным лечением и что скорости нервной проводимости в этих сериях были близки к скорости нервной проводимости после применения контрольного вещества (забрюшинного жира) из предшествующего исследования (42). Нанесение анти-TNF-α-антитела на студенистое ядро также частично предотвращало снижение скорости нервной проводимости, однако не так резко выражено, как при действии доксициклина, и скорость в этой серии статистически не отличалась от скорости в серии с нелеченными животными вследствие большого разброса данных.
Факт, что местное лечение анти-TNF-α-антителом только частично блокирует индуцированное студенистым ядром снижение скорости нервной проводимости, а высокое стандартное отклонение данных, вероятно, может иметь, по крайней мере, три различных объяснения. Первое, если обратить внимание на характерные данные в пределах этой группы, то выявляется, что скорость нервной проводимости была низкой у 3 животных (средняя 37,5 м/с) и высокой у 3 животных (средняя 81,3 м/с). К тому же имеются 2 группы явно различных данных в пределах серии лечения анти-TNF-α-антителом. Это объясняет высокое стандартное отклонение и может означать, что блокирующее действие оказалось достаточным у 3 животных и недостаточным у 2 животных. Недостаточное воздействие на этих животных может просто быть связано с недостаточным количеством антител в связывании с молекулами TNF-α и, если использовать более высокую дозу антител, действие TNF-α будет блокировано даже у этих животных. Подобный сценарий в таком случае теоретически может означать, что TNF-α сам по себе является ответственным за наблюдаемые эффекты, индуцированные студенистым ядром, и что это не может быть подтверждено экспериментально вследствие того, что имеется слишком низкое количество антител.
Второе, также известно, что тетрациклины, такие как доксициклин и миноциклин, могут блокировать ряд цитокинов и других веществ. Например, они могут подавлять IL-1 (1, 28, 58), IEN-γ (27) NO-синтетазу I и металлопротеиназы (1, 53, 58). В частности, известно, что IL-1 и IEN-γ действуют синергично с TNF-α и что являются более или менее нейротоксичными (7, 10, 13, 18, 19, 56, 59). Эти соединения также блокируются стероидами и циклоспорином А, что хорошо согласуется с предшествующими исследованиями индуцированного студенистым ядром повреждения нервного корешка, в которых было показано, что индуцированные студенистым ядром эффекты могут подавляться этими соединениями (8, 67). Поэтому также можно рассмотреть возможность, что избирательное блокирование TNF-α может не быть достаточным для полного подавления индуцированных студенистым ядром эффектов на функцию нерва и что также необходимо одновременное блокирование других синергических соединений. Таким образом, этот сценарий, с другой стороны, подразумевает, что не только TNF-α является ответственным за индуцированные студенистым ядром эффекты и что могут быть необходимы и другие синергические соединения, которые также подавляются доксициклином.
Третье объяснение заключается в том, что количество TNF в студенистом ядре может быть вполне достаточным для того, чтобы локально, в нервном корешке, начался патофизиологический каскад, включающий в себя повышенную сосудистую проницаемость и агрегацию и рекрутинг системных лейкоцитов. Однако этот рекрутинг лейкоцитов относится к таким лейкоцитам, которые характеризуются основным содержанием TNF-α, и что необходимо системное лечение достаточной дозой, чтобы блокировать вклад этих лейкоцитов и тем самым также блокировать явления, ведущие к повреждению нерва.
TNF-α может вызывать различные патофизиологические эффекты. Он может непосредственно оказывать воздействия на ткани, такие как нервная ткань и кровеносные сосуды, он может в других клетках запускать продукцию других патогенных веществ и может быть триггером высвобождения большего количества TNF-α как воспалительными клетками, так и шванновскими клетками локально в нервную ткань (65). Таким образом, есть основание полагать, что даже низкие количества TNF-α могут быть достаточными, чтобы инициировать эти процессы, и что происходит локальный рекрутинг клеток, продуцирующих цитокины, и последующее увеличение продукции и высвобождения других цитокинов так же, как и TNF-α. Поэтому TNF-α может действовать как “ключ зажигания” патофизиологических процессов и играть важную роль для инициации патофизиологического каскада вслед за повреждением нерва, индуцированным студенистым ядром. Однако главный вклад TNF-α может происходить из рекрутинга лейкоцитов, агрегированных и, может быть, даже из вышедших из сосудов лейкоцитов, и успешная фармакологическая блокада может быть достигнута только с помощью системного лечения.
В заключение, хотя точная роль TNF-α не может быть полностью понята из экспериментов, можно заключить, что впервые специфическое вещество (TNF-α) связывается с повреждением нервного корешка, индуцированным студенистым ядром. Эта новая информация может иметь важное значение для продолжающегося изучения индуцированного студенистым ядром повреждения нерва, а также для возникающего вопроса о возможном будущем клиническом применении фармакологической интерференции TNF-α и родственных веществ для лечения ишиалгии.
Таким образом, иммуногистохимически установлено присутствие TNF-α в клетках студенистого ядра свиньи. Блокада TNF-α с помощью местно применяемого моноклонального антитела частично ограничила индуцированное студенистым ядром снижение скорости проводимости нервного корешка, тогда как внутривенная терапия доксициклином, инфликсимабом и этанерсептом значительно блокировала это снижение. Эти результаты впервые связывают одно определенное вещество, TNF-α, с повреждением нерва, индуцированным студенистым ядром.
Показано, что аминогуанидин ингибирует высвобождение окиси азота (NO) при повреждении нервных корешков путем ингибирования индуцибельной синтетазы окиси азота, таким образом, аминогуанидин является соединением, которое ингибирует соединение, запускаемое высвобождением TNF-α.
Соединение согласно изобретению можно вводить в различных дозированных формах, например перорально в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов; ректально в виде суппозиториев; парентерально, например внутримышечно или с помощью внутривенных инъекции или вливания. Терапевтическую схему для различных клинических синдромов следует адаптировать к типу патологии, принимая во внимание также, как обычно, способ введения, форму, в которой вводят соединение, и возраст, вес и состояние субъекта, которого лечат.
Обычно применяется пероральный путь для всех состояний, требующих введения таких соединений. В неотложных случаях предпочтение отдается внутривенной инъекции. Для этих целей соединение согласно изобретению можно вводить перорально в дозах, колеблющихся приблизительно от 20 до 1500 мг/день. Конечно, эти схемы приема лекарственного средства можно корректировать, чтобы обеспечить оптимальный терапевтический ответ.
Природа фармацевтической композиции, содержащей соединения согласно изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, конечно, будет зависеть от желаемого способа введения. Композиция может быть приготовлена общепринятым способом с обычными ингредиентами. Например, соединения согласно изобретению можно вводить в виде водных или масляных растворов или суспензий, таблеток, пилюль, желатиновых капсул (твердых или мягких), сиропов, капель или суппозиториев.
Так, для перорального введения фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно изобретению, предпочтительно представляют собой таблетки, пилюли или желатиновые капсулы, которые содержат активные соединения вместе с разбавителями, такими как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза; смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния или кальция и/или полиэтиленгликолями; или они также могут содержать связующие вещества, такие как крахмалы, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, аравийская камедь, трагакант, поливинилпирролидон; дезагрегирующие агенты, такие как крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, натриевая соль крахмалгликолевой кислоты, микрокристаллическая целлюлоза; вспенивающие агенты, такие как карбонаты и кислоты; красители, подсластители, смачивающие вещества, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и обычно нетоксичные и фармацевтически инертные вещества, используемые при приготовлении композиций. Упомянутые фармацевтические композиции можно производить известными способами, например смешиванием, гранулированием, таблетированием, способом покрытия сахаром или пленкой. В случае, предусматривающем пленку, можно выбрать соединения, обеспечивающие высвобождение в надлежащем месте в кишечном тракте с учетом абсорбции и максимального эффекта. Таким образом, можно применять вещество, образующее рН-зависимую пленку, чтобы предусмотреть абсорбцию в кишечнике как таковую, при этом обычно используются различные фталаты или производные акриловой кислоты/метакриловой кислоты и полимеры.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут быть, например, сиропами, эмульсией и суспензиями.
Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит, и/или сорбит.
Суспензии или эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природные смолы, такие как аравийская камедь, ксантановая камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливиниловый спирт.
Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, такой как стерильная вода, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, если требуется, соответствующее количество гидрохлорида лидокаина. Также могут быть добавлены адъюванты для усиления действия инъекции.
Растворы для внутривенной инъекции или вливания могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или, предпочтительно, стерильный изотонический физиологический раствор, а также адъюванты, используемые в инъекциях активных соединений.
Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, полиэтиленсорбитан жирной кислоты, эфирное поверхностно-активное вещество или лецитин.
Источники информации
1. Amin AR, Attur MG, Thakker GD, Patel PD, Vyas PR, Patel RN, Patel IR, Abramson SB. A novel mechanism of action of tetracyclines: effects on nitric oxide syntheses. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 14014-9.
2. Arai I, Konno S, Otani K, Kikuchi S, Olmaeker K. Cyclosporin A blocks the toxic effects of nucleus pulposus on nerve roots. Manuscript.
3. Arai I, Мао GP,. Otani K, Konno S, Kikuchi S, Olmaeker K. Indomethacin blocks nucleus pulposus related effects in adjacent nerve roots. Manuscript.
4. Baumqarther RA, Deramo VA, Beaven MA. Constitutive and inducible mechanisms for synthesis and release of cytokines in immune cell lines. J Immunol 1996; 157; 4087-93.
5. Bidani A, Heming ТА. Effects of lidocaine on cytosolic hY regulation and stimulus-induced effector functions in alveolar macrophages. Lung 1997; 175: 349-61.
6. Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Peschon JJ, Slack JL, Wolfson MF, Castner BJ, Stocking KL, Reddy P, Srinivasan S, Nelson N, Boiani N, Schooley KA, Gerhart M, Davis R, Fitzner JN, Johnson RS, Paxton RJ, March CJ, Cerretti DP. A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-α from cells. Nature 1997; 385: 729-3.
7. Bluthe RM, Dantzer R, Kelley KW. Interleukin-1 mediates behavioural but not metabolic effects of tumor necrosis factor alpha in mice. Eur J Pharmacol 1991; 209: 281-3.
8. Brattsand R, Linden M. Cytokine modulation by qlucocorticoids: mechanisms and actions in cellular studies. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 81-90.
9. Byrod G, Otani К, Rydevik В, Olmarker К. Acute increase in endoneural vascular permeability induce by epidural application of nucleus pulposus on spinal nerve roots. Manuscript.
10. Chao CC, Hu S, Ehrlich L, Peterson PK. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha synergistically mediate neurotoxicity: involvement of nitric oxide and N-methyl-D-aspartate receptors. Brain Behav Immun 1995; 9: 355-65.
11. Dawson J, Hurtenbach U, MacKenzie A. Cyclosporin A inhibits the in vivo production of interleukin-Ibeta and tumour necrosis factor alpha, but not interieukin-6, by a T-cell-independent mechanism. Cytokine 1996; 8: 882-8.
12. DeLeo JA, Colbum PW, Rickman AJ. Cytokne and growth factor immunohistochemical spinal profiles in two animal models of mononeuropathy. Brain Res 1997; 759: 50-7.
13. Gadient RA, Cron КС, Otten U. Interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha synergistically stimulate nerve growth factor (NGF) release from cultured rat astrocytes. Neurosci Lett 1990; 117: 335-40.
14. Garcia-Vicuna R, Diaz-Gonzalez F, Gonzalez-Alvaro I, del Pozo MA, Moilinedo F, Cabanas C, Gonzalez-Amaro R, Sanchez-Madrid F. Prevention of cytokine-induced changes in leucocyte adhesion receptors by nonsteroidal antiinflammatory drugs from the oxicam famili. Arthritis Rheum 1997; 40; 143-53.
15. Gearing AJ, Beckett P, Christodoulou M, Churchill M, Clements J, Davidson AH, Drummond AH, Galloway WA, Gilbert R, Gordon JL, et al. Processing of tumour necrosisfactor-alpha precursor by metalloproteinases. Nature 1994; 370: 555-7.
16. Gazelle EJ, Banda MJ, Leppert D. Matrix metalloproteinases in immunity. J Immunol 1996; 156: 14.
17. Gonzalez E, de la Cruz С, de Nicolas R, Egido J, Herrero-Beaumont G. Long-term effect of nonsteroidal anti-inflammatiry drugs on the production of cytokines and other inflammatory mediators by blood cells of patients with osteosis. Agents Actions 1994; 41: 171-8.
18. Hartung HP, Jung S, Stoll G, Zielasek J, Schmidt B, Archelos JJ, Toyka KV. Inflammatory mediators in demyelinating disorders of the CNS and PNS. J Meuroinununol 1992; 40: 197-210.
19. Hattori A, Iwasald S, Murase К, Tsujimoto M, Sato M, Hayashi K, Kohno M. Tumor necrosis factor is markedly synergistic with interleukin I and interferon-gamma in stimulating the production of nerve growth factor in fibroblasts. FEBS Lett 1994; 340: 177-80.
20. Herman JH, Sowder WG, Hess EV. Nonsteroidal antiinflammatory drug modulation of prosthesis pseudomembrane induced bone resorption. J Rheumatol 1994; 21: 38-43.
21. Iwamoto S, Takeda К. [Possible cytotoxic mechanisms TNF in vitro). Hum Cell 1990; 3: 107-12.
22. Jurd KM, Stephens CJ, Black MM, Hunt BJ. Endothelial cell activation in cutaneous vasculitis. Clin Exp Dermatol 1996; 21: 28-32.
23. Kawakami M, Tamaki Т, Weinstein JN, Hashizume H, Nishi H, Meller ST. Pathomechanism ox pain-related behavior produced by allografts of intervertebral disc in the rat. Spine 1996; 21: 2101-7.
24. Kayama S, Konno S, Olmarker К, Yabuki S, Kikuchi S. Incision of the anulus fibrosis induces nerve root morphologic, vascular and functional chanqes. An experimental study. Spine 1996; 21: 2539-43.
25. Kayama S, Olmarker К, Larsson К, Sjogren-Jansson E, Lindahl A, Rydevik B. Cultured, autologous nucleus pulposus cells induce structural and functional changes in spinal nerve roots. Spine, 1998; 23: 2155-58.
26. Kloppenburg M, B~an BM, de Rooij-Dijk HH, Miltenburg AM, Daha MR, Breedveld FC, Dijkmans BA, Verweij C. The tetracycline derivative minocycline differentially affects cytokine production by monocytes and Т lymphocytes. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 934-40.
27. Kloppenburg M, Verweij CL, Miltenburg AM, Verboeven AJ, Daha MR, Dijkmans BA, Breeveld FC. The influence of tetracyclines on Т cell activation. Clin Exp Inununol 1995; 102: 635-41.
28. Lamster IB, Pullman IR, Celenti RS, Grbic JT. The effect of tetracycline fiber therapy on beta-glucuronidase and interleukin-1 beta in crevicular fluid. J Clin Periodontol 1996; 23: 816-22.
29. Liberski PP, Yanagihara R, Nerurkar V, Gajdusek DC. Futher ultrastructural studies of lesions induced in the optic nerve by tumor necrosis factor alpha (TNF-α): a comparison with experimental Creutzfeld-Jakob disease. Acta Neurobiol Exp (Warsz) 1994; 54: 209-18.
30. Lin XH, Kashima Y, Khan M, Heller KB, Gu XZ, Sadun AA. An immunohistochemical study of TNF-α in optic nerves from AIDS patients. Curr Eye Res 1997; 16: 1064-8.
31. Madigan MC, Sadun AA, Rao NS, Dugel PU, Tenhula WN, Gill PS. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)-induced optic neuropathy in rabbits. Neurol Res 1996; 18: 176-84.
32. Matsumori А, Оnо К, Nishio R, Nose Y, Sassayama S. Amiodarone inhibit production of tumor necrosis factor-alpha by human mononuclear cells: a possible mechanism for its effect in heart failure. Circulation 1997; 96: 1386-9.
33. Milano S, Arcoleo F, D'Agostino P, Cillari E. Intraperitoneal injection of tetracyclines protects mice from lethal endotoxemia downregulating inducible nitric oxide synthase in various organs and cytokine and nitrate secretion in blood. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 117-21.
34. Nawroth P, Handley D, Matsueda G, De Waal R, Gerlach H, Blohm D, Stem D. Tumor necrosis factor/cachectin-induced intra vascular fibrin formation in meth A fibrosarcomas. J Exp Med 1988; 168: 637-47.
35. Oka T, Wakugawa Y, Hosoi M, Oka K, Hori T. Intracerebroventricular injection of tumor necrosis factor-alpha induces thermal heperalgesia in rats. Neuroimmunomodulation 1996; 3: 135-40.
36. Olmarker К, Blonquist J, Stromberg J, Nannmark U, Thomsen P, Rydevik B. Inflamma-togenic properties of nucleus pulposus. Spine 1995; 20: 665-9.
37. Olmarker К, Brisby H, Yabuki S, Nordborg C, Rydevik B. The effects of normal, frozen and hyaluronidase-digested nucleus pulposus on nerve root structure and function. Spine 1997; 22: 4115; discussion 476.
38. Olmarker К, Byrod G, Cometjord M, Nordborg C, Rydevik B. Effects of methylprednisolone on nucleus pulposus-induced nerve root injury. Spine 1994; 19: 1803-8.
39. Olmarker К, Iwabuchi M, Larsson К, Rydevik B. Effects of in vitro degenerated nucleus pulposus on nerve root conduction velocity. Manuscript.
40. Olmarker K, Myers RR. Pathogenesis of sciatic pain: Role of herniated nucleus pulposus and deformation of spinal nerve root and DRC. Pain, 1998; 78: 9-105.
41. Olmarker K, Nordborg С, Larsson K, Rydevik B. Ultrastructural changes in spinal nerve roots induced by autologous nucleus pulposus. Spine 1996; 21: 411-4.
42. Olmarker K, Rydevik В, Nordborg С. Autologous nucleus pulposus induces neurophysiologic and histologic changes in porcine cauda equina nerve roots {see comments]. Spine 1993; 18: 1425-32.
43. Otani К, Arai I, Мао GP, Konno S, Olmarker K, Kikuchi S. Nucleus pulposus-induced nerve root injury. The relationship between blood flow and nerve conduction velocity. Manuscript.
44. Otani К, Мао GP, Arai I, Konno S, Olmarker K, Kikuchi S. Nucleus pulposus-induced increase in vascular permeability in the nerve root. Manuscript.
45. Petrovich MS, Hsu HY, Gu X, Dugal P, Heller KB, Sadum AA. Pentoxifylline suppression of TNF-alpha mediated axonal degeneration in the rabbit optic nerve. Neurol Res 1997; 19: 551-4.
46. Pichler WJ, Zanni M, von Greyerz S, Schnyder B, Mauri-HeUweg D, Wendiand T. High IL-5 production by human drug-specific T cell clones. Int Arch Allergy Immunol 1997; 113: 177-80.
47. Redford EJ, Hall SM, Smith KJ. Vascular changes and demyelination induced by the intra neural injection of tumour necrosis factor. Brain 1995; 118: 869-78.
48. Robache-Gallea S, Bruneau JM, Robbe H, Morand V, Capdevila C, Bhatnagar N, Chouaib S, Roman-Roman S. Partial purification and characterization of a tumor necrosis factor-alpha converting activity. Eur J Immunol 1997; 27: 1275-82.
49. Rjsendahl MS, Ко SC, Long DL, Brewer MT, Rosenzweig B, Held E, Anderson L, Pyle SM, Moreland J, Meyers MA, Kohno T, Lyons D, Lichenstein HS. Identification and characterization of a pro-tumor necrosis factor-alpha-processing enzeme from the ADAM family of zinc metalloproteinases. J Biol Chem 1997; 272: 24588-93.
50. Said G, Hontebeyrie-Joskowicz M. Nerve lesions induced by macrophage activation. Res Immunol 1992; 143: 589-99.
51. Sehnaj KV, Raine CS. Tumor necrosis factor mediates myelin and oligodendrocyte damage in vitro. Ann. Neurol 1988; 2: 339-46.
52. Shapira L, Houri Y, Barak V, Halabi A, Soskoine WA, Stabholz A. Human monocyte response to cementum extracts from periodontally deseased teeth: effect of conditioning with tetracycline. J Periodontol 1996; 67: 682-7.
53. Shapira L, Houri Y, Barak V, Soskolne WA, Halabi A, Stabholz A. Tetracycline inhibits' Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced lesions in vivo and TNF-α processing in vitro. J Periodontal Res 1997; 32: 183-8.
54. Sharief MK, Ingram DA, Swash M. Circulating tumor necrosis factor-alpha correlates with electrodiagnostic abnormalities in Guillain-Barre syndrome. Ann Neurol 1997; 42: 68-73.
55. Smith CS, Ortega G, Parker L, Shearer WT. Ceclosporin A blocks induction of tumor necrosis factor-alpha in human В lymphocytes. Biochem Biophys Res Commun 1994; 204: 383-90.
56. Sonuner С, Schmidt С, George A, Toyka KV. A metalloproteinase-inhibitor reduces pain associated behavior in mice with experimental neuropathy. Neurosci Lett 1997; 237: 45-8.
57. Sorkin LS, Xiao WH, Wagner R, Myers RR. Tumour necrosis factor-alpha induces ectopic activity in nociceptive primary afferent fibres. Neuroscience 1997; 81: 255-62.
58. Steinmeyer J, Daufeldt S, Taiwo YO. Pharmacological effect of tetracyclines on proteoglycanases from interleukin-1-treated articular cartilage. Biochem Pharmacol 1998; 55: 93-100.
59. Stoll G, Junq S, Jander S, van der Meide P, Hartung HP. Tumor-necrosis factor-alpha in immunomediated demyelination and Wallerian degeneration of the rat peripheral nervous system. Neuroimmunol 1993; 45: 175-82.
60. Takao Y, Mikawa К, Nishina К, Maekawa N, Obara H. Lidocaine attenuates hyperoxic lung injury in rabbits. Acta Anaesthesiol Scand 1996; 40: 18-25.
61. Teoh KH, Bradley СА, Gait J, Burrows H. Steroid inhibition of cytokine-mediated vasodilation after warm heart surgery. Circulation 1995; 92: 11347-53.
62. Tsukamoto Т, Ishikawa M, Yamamoto Т. Suppressive effects of TNF-α on myelin formation in vitro. Acta Heurol Scand 1995; 91: 71-5.
63. Van der Poll T, Jansen PM, Van Zee KJ, Welborn MBr, de Jong I, Hack CE, Loetscher H, Lesslauer W, Lowry SF, Moidawer LL. Tumor necrosis factor-alpha induces activation of coagulation and fibrinolysis in baboons through an exclusive effect on the p55 receptor. Blood 1996; 88: 922-7.
64. Villarroya H, Violleau K, Ben Younes-Chennoufi A, Baumann N. Myelin-induced experimental allergic encephalomyelitic in Lewis rats: tumor necrosis factor alpha levels in serum of cerebrospinal fluid immunohistochemical expression in glial cells and neurophages of optic nerve and spinal cord. J Neuroimmunol 1996; 64: 55-61.
65. Wagner R, Myers RR. Schwann cells produce tumor necrosis factor alpha: expression in injured non-injured nerves. Neuroscience 1996; 73: 625-9.
66. Wagner R, Myers RR. Endoneurial injection of TNF-α produces neuropathic pain behaviours. Neuroreport 1996; 7: 2897-901.
67. Wasaki S, Sakaida I, Uchida K, Kinura T, Kayano K, Okita K. Preventive effect of cyclosporin A on experimentally induced acute liver injury in rats. Liver 1997; 17: 107-14.
68. Wershil BK, Furuta GT, Lavigne JA, Choudhury AR, Wang ZS, Galli SJ. Dexamethasone cyclosporin A suppress mast celleukocyte cytokine cascades by multiple mechanisms. Int Arch Allergy Immunol 1995; 107: 323-4.
69. Yabuki S, Kawaguchi Y, Olmarker K, Rydevik B. Effects of lidocain on nucleus pulposus-induced nerve root injury. Spine 1998; 23: 29: 2383-89.
70. Zhu J, Bai XF, Mix E, Link H. Cytokine dichotomy in peripheral nervous system influences the outcome of experimental allerqic neuritis: dynamics of MRNA expression for I1-1 beta, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α, TMF-beta and cytolysin. Clin Immunol Immunopathol 1997; 84: 85-94.

Claims (36)

1. Применение ингибитора альфа-ФНО, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов металлопротеиназ, исключая метилпреднизолон, тетрациклинов, включая химически модифицированные тетрациклины, хинолонов, лазароидов, пентоксифиллинов, производных гидроксамовых кислот, нафтопиранов, растворимых рецепторов цитокинов, моноклональных антител к альфа-ФНО, амринона, пимобендана, веснаринона, ингибиторов фосфодиэстеразы III, лактоферрина и аналогов, производных лактоферрина, мелатонина в виде основания или их аддитивных солей, в качестве активного вещества фармацевтической композиции для лечения спинно-мозговых нарушений, представляющих собой повреждение нервного корешка, вызванное выделением альфа-ФНО или присутствием альфа-ФНО, путем ингибирования альфа-ФНО межпозвонкового диска.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что ингибитор альфа-ФНО выбран из соединений гидроксамовых кислот и их производных, лазароидов, пентоксифиллина, нафтопиранов, амринона, пимобендана, веснаринона, ингибиторов фосфодиэстеразы III, мелатонина в виде оснований или аддитивных солей.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что ингибитор альфа-ФНО выбран из норфлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацина, гатифлоксацина, пефлоксацина, ломефлоксацина и темафлоксацина в виде оснований или аддитивных солей.
4. Применение по п.1, отличающееся тем, что ингибитор альфа-ФНО является ингибитором металлопротеиназы в виде основания или аддитивных солей.
5. Применение по п.1, отличающееся тем, что ингибитор альфа-ФНО выбран из группы, состоящей из тетрациклина, доксициклина, лимециклина, окситетрациклина, миноциклина и химически модифицированных тетрациклинов, дедиметиламинотетрациклина, в виде оснований или аддитивных солей.
6. Применение по п.5, отличающееся тем, что ингибитор альфа-ФНО представляет собой доксициклин.
7. Применение ингибитора альфа-ФНО в виде растворимого рецептора цитокина в качестве активного вещества фармацевтической композиции для лечения спинно-мозговых нарушений, представляющих собой повреждение нервного корешка, вызванное высвобождением альфа-ФНО или присутствием альфа-ФНО, путем ингибирования альфа-ФНО межпозвонкового диска.
8. Применение по п.1 или 7, отличающееся тем, что ингибитор альфа-ФНО является растворимым рецептором цитокина этанерсептом.
9. Применение ингибитора альфа-ФНО в виде моноклонального антитела к альфа-ФНО для получения фармацевтической композиции для лечения спинно-мозговых нарушений, представляющих собой повреждение нервного корешка, вызванное выделением альфа-ФНО или присутствием альфа-ФНО, путем ингибирования альфа-ФНО межпозвонкового диска.
10. Применение по п.1 или 9, отличающееся тем, что ингибитор альфа-ФНО представляет собой моноклональное антитело инфликсимаб.
11. Применение тетрациклинов, стероидов или циклоспорина А, ингибирующих соединение, инициируемое высвобождением альфа-ФНО, такое как интерферон-гамма, интерлейкин-1 и окись азота (NO), в виде основания или аддитивных солей, в получении фармацевтической композиции для лечения спинно-мозговых нарушений, таких, как повреждение нервного корешка, вызванное выделением альфа-ФНО или присутствием альфа-ФНО, путем ингибирования альфа-ФНО межпозвонкового диска.
12. Применение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что указанное повреждение нервного корешка вызвано образованием грыжи межпозвонкового диска.
13. Применение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что указанное повреждение нервного корешка вызвано студенистым ядром.
14. Применение по п.12 или 13, отличающееся тем, что указанное повреждение нервного корешка представляет собой ишиалгию.
15. Фармацевтическая композиция для лечения повреждения нервного корешка, содержащая фармацевтически эффективное количество растворимого рецептора цитокина и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что указанный растворимый рецептор цитокина является этанерсептом.
17. Фармацевтическая композиция для лечения повреждения нервного корешка, содержащая фармацевтически эффективное количество моноклонального антитела, избирательного в отношении альфа-ФНО, и фармацевтически приемлемый носитель.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанное моноклональное антитело является инфликсимабом.
19. Способ частичного блокирования индуцированного студенистым ядром снижения скорости нервной проводимости, включающий в себя введение эффективно блокирующего количества моноклонального антитела, избирательного в отношении альфа-ФНО.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что указанное моноклональное антитело является инфликсимабом.
21. Способ лечения спинномозговых нарушений, представляющих собой повреждение нервного корешка, вызванное выделением альфа-ФНО у млекопитающих, включая человека, заключающийся во введении фармацевтически эффективного количества ингибитора альфа-ФНО, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов металлопротеиназы, исключая метилпреднизолон, тетрациклинов, включая химически модифицированные тетрациклины, хинолонов, лазароидов, пентоксифиллинов, производных гидроксамовых кислот, нафтопиранов, растворимых рецепторов цитокинов, моноклональных антител к альфа-ФНО, амринона, пимобендана, веснаринона, ингибиторов фосфодиэстеразы III, лактоферрина и аналогов, производных лактоферринов, мелатонина в виде основания или их аддитивных солей.
22. Способ лечения спинно-мозговых нарушений, таких как повреждение нервного корешка, вызванного высвобождением альфа-ФНО у млекопитающих, включая человека, включающий в себя введение фармацевтически эффективного количества ингибитора альфа-ФНО в виде растворимого рецептора цитокина.
23. Способ по п.21 или 22, отличающийся тем, что указанный ингибитор альфа-ФНО является растворимым рецептором цитокина этанерсептом.
24. Способ лечения спинно-мозговых нарушений, таких, как повреждение нервного корешка, вызванное высвобождением альфа-ФНО у млекопитающих, включая человека, включающий в себя введение фармацевтически эффективного количества ингибитора альфа-ФНО в виде моноклонального антитела к альфа-ФНО.
25. Способ по п.21 или 24, отличающийся тем, что указанный ингибитор альфа-ФНО представляет собой моноклональное антитело инфликсимаб.
26. Способ по п.21, отличающийся тем, что ингибитор альфа-ФНО выбран из группы, состоящей из тетрациклина, доксициклина, лимециклина, окситетрациклина, миноциклина и химически модифицированных тетрациклинов, дедиметиламинотетрациклина, в виде оснований или аддитивных солей.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что ингибитор альфа-ФНО является доксициклином.
28. Способ по п.21, отличающийся тем, что ингибитор альфа-ФНО выбран из соединений гидроксамовых кислот, лазароидов, пентоксифиллина, нафтопиранов, амринона, пимобендана, веснаринона, ингибиторов фосфодиэстеразы III, мелатонина в виде оснований или аддитивных солей.
29. Способ по п.21, отличающийся тем, что ингибитор альфа-ФНО выбран из группы, состоящей из норфлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацина, гатифлоксацина, пефлоксацина, ломефлоксацина и темафлоксацина в виде оснований или аддитивных солей.
30. Способ по п.21, отличающийся тем, что ингибитор TNF-α является ингибитором металлопротеиназы в виде основания или аддитивных солей.
31. Способ лечения спинно-мозговых нарушений, таких, как повреждение нервного корешка, вызванное выделением альфа-ФНО и соединений, инициируемых в результате высвобождения или присутствия альфа-ФНО у млекопитающих, включая человека, включающий в себя введение фармацевтически эффективного количества тетрациклинов, стероидов или циклоспорина А, ингибирующих соединение, инициируемое в результате высвобождения альфа-ФНО, такого, как интерферон-гамма, интерлейкин-1 и окись азота (NO) в виде основания или аддитивных солей.
32. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанное повреждение нервного корешка вызвано образованием грыжи межпозвонкового диска.
33. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанное повреждение нервного корешка вызвано студенистым ядром.
34. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанное повреждение нервного корешка является ишиалгией.
Приоритет пунктам:
29.10.1998 - по признакам “химически модифицированные тетрациклины, хинолоны, нафтопираны, растворимые рецепторы цитокина, моноклональные антитела к альфа-ФНО, амринон, пимобендан, веснаринон, ингибиторы фосфодиэстеразы III, мелатонин”;
25.09.1998 - по остальным признакам формулы.
RU2001111322/15A 1998-09-25 1999-09-23 Применение определенных лекарственных средств для лечения повреждения нервного корешка RU2234336C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803276A SE9803276D0 (sv) 1998-09-25 1998-09-25 Use of certain drugs for treating nerve root injury
SE9803710A SE9803710L (sv) 1998-09-25 1998-10-29 Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
SE9803710-4 1998-10-29
SE9803276-6 1998-10-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001111322A RU2001111322A (ru) 2003-03-20
RU2234336C2 true RU2234336C2 (ru) 2004-08-20

Family

ID=26663404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001111322/15A RU2234336C2 (ru) 1998-09-25 1999-09-23 Применение определенных лекарственных средств для лечения повреждения нервного корешка

Country Status (17)

Country Link
US (4) US6649589B1 (ru)
EP (3) EP2324843A1 (ru)
JP (3) JP4832641B2 (ru)
CN (1) CN1326351A (ru)
AT (1) ATE362363T1 (ru)
AU (1) AU772036B2 (ru)
BR (1) BR9913926A (ru)
CA (2) CA2342200C (ru)
CZ (1) CZ2001983A3 (ru)
DE (1) DE69936102T2 (ru)
ES (1) ES2288319T3 (ru)
HU (1) HUP0103839A3 (ru)
NZ (1) NZ510122A (ru)
PL (1) PL347469A1 (ru)
RU (1) RU2234336C2 (ru)
SE (1) SE9803710L (ru)
WO (1) WO2000018409A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2682257C2 (ru) * 2013-09-02 2019-03-18 Нестек С.А. Лактоферрин, улучшение памяти и повышение скорости обучения у детей

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
US7811990B2 (en) * 1998-09-25 2010-10-12 Sciaticon Ab Soluble cytokine receptors TNF-α blocking antibodies for treating spinal disorders mediated by nucleus pulposus
SE9803710L (sv) * 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7906481B2 (en) * 1998-09-25 2011-03-15 Sciaticon Ab Specific TNF-A inhibitors for treating spinal disorders mediated by nucleous pulposus
US8119127B2 (en) * 1999-02-24 2012-02-21 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
USRE45976E1 (en) 1999-02-24 2016-04-19 Tact Ip, Llc Methods of inhibiting the action of TNF for neurological conditions by administering etanercept intrathecally
US7214658B2 (en) * 2004-07-06 2007-05-08 Tact Ip, Llc Method of delivering a TNF antagonist to the brain of a human by perispinal administration without direct intrathecal injection
US6982089B2 (en) * 1999-02-24 2006-01-03 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
DE60033055D1 (de) 1999-12-06 2007-03-08 Warsaw Orthopedic Inc Bandscheibenbehandlungsvorrichtung
TWI287987B (en) * 2000-08-14 2007-10-11 Senju Pharma Co Cytokine inhibitor
SE0101258D0 (sv) * 2001-04-06 2001-04-06 A & Science Invest Ab Treatment of low back pain and whiplash associated disorder
SE0101257D0 (sv) * 2001-04-06 2001-04-06 A & Science Invest Ab Treatment of whiplash associated disorder
SE0101256D0 (sv) * 2001-04-06 2001-04-06 A & Science Invest Ab Treatment of low back pain
EP2301550A1 (en) * 2001-07-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
WO2003053447A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Hanauske-Abel Hartmut M Treatment for averting or delaying premature delivery
US20040054414A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Trieu Hai H. Collagen-based materials and methods for augmenting intervertebral discs
US7744651B2 (en) 2002-09-18 2010-06-29 Warsaw Orthopedic, Inc Compositions and methods for treating intervertebral discs with collagen-based materials
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
JP2006515765A (ja) 2002-11-15 2006-06-08 エスディージーアイ・ホールディングス・インコーポレーテッド 滑膜性関節を治療するためのコラーゲンベース材料および方法
US7344716B2 (en) 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
JP2007502327A (ja) * 2003-05-13 2007-02-08 デピュイ スパイン、インコーポレイテッド 椎間板変性症の治療法
US7553827B2 (en) 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
US8361467B2 (en) 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
JP2008518924A (ja) * 2004-10-28 2008-06-05 セルジーン・コーポレーション 中枢神経系損傷の治療及び管理のためのｐｄｅ４モジュレータを使用する方法及び組成物
US8236306B2 (en) * 2004-12-18 2012-08-07 Edward Lewis Tobinick Methods to facilitate transmission of large molecules across the blood-brain, blood-eye, and blood-nerve barriers
CA2623648C (en) 2005-09-21 2018-05-22 The Regents Of The University Of California Systems, compositions, and methods for local imaging and treatment of pain
US20080015465A1 (en) * 2006-06-15 2008-01-17 Scuderi Gaetano J Methods for diagnosing and treating pain in the spinal cord
US8399619B2 (en) 2006-06-30 2013-03-19 Warsaw Orthopedic, Inc. Injectable collagen material
US8118779B2 (en) 2006-06-30 2012-02-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Collagen delivery device
WO2008047340A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Mor Research Applications Ltd. Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders
US7879894B2 (en) 2006-11-28 2011-02-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Use of anti-cytokine agents for treating carpal and tarsal tunnel syndrome
US7709215B2 (en) * 2007-06-01 2010-05-04 Cytonics Corporation Method for diagnosing and treating acute joint injury
US8986696B2 (en) 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
US8883155B2 (en) * 2008-01-28 2014-11-11 The Regents Of The University Of California Methods for treating hematopoietic malignancies
US8883768B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction
US9492375B2 (en) 2008-07-23 2016-11-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Foam carrier for bone grafting
US20100226959A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Matrix that prolongs growth factor release
US20100228097A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to diagnose pain
EP2427211A4 (en) * 2009-05-04 2013-05-01 Abbott Biotech Ltd STABLE FORMULATIONS WITH HIGH PROTEIN CONCENTRATION OF ANTI-TNF-ALPHA HUMAN ANTIBODIES
US8653029B2 (en) 2009-07-30 2014-02-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable paste and putty bone void filler
US8597192B2 (en) 2009-10-30 2013-12-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Ultrasonic devices and methods to diagnose pain generators
EP2507267B1 (en) * 2009-12-02 2016-09-14 Acceleron Pharma, Inc. Compositions and methods for increasing serum half-life of fc fusion proteins
US8475824B2 (en) * 2010-01-26 2013-07-02 Warsaw Orthopedic, Inc. Resorbable matrix having elongated particles
US8758791B2 (en) * 2010-01-26 2014-06-24 Warsaw Orthopedic, Inc. Highly compression resistant matrix with porous skeleton
US9717779B2 (en) 2011-01-31 2017-08-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable matrix having optimum ligand concentrations
EP2718328A4 (en) 2011-06-08 2014-12-24 Acceleron Pharma Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING THE HALF TIME OF SERUM
US9886546B2 (en) 2012-11-20 2018-02-06 General Electric Company Methods and apparatus to label radiology images
EP3180026A4 (en) * 2014-08-15 2018-04-11 Pixarbio Corporation Compositions for inhibiting inflammation in a subject with a spinal cord injury and methods of using the same
CA3234239A1 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 Texas Tech University System Modified tetracycline for treatment of alcohol use disorder, pain and other disorders involving potential inflammatory processes

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US707775A (en) * 1902-03-22 1902-08-26 Max Huncke Chemical Company Embalming-catheter.
US4666897A (en) 1983-12-29 1987-05-19 Research Foundation Of State University Inhibition of mammalian collagenolytic enzymes by tetracyclines
US4925833A (en) 1983-12-29 1990-05-15 The Research Foundation Of State University Of New York Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of osteoporosis
US5672347A (en) 1984-07-05 1997-09-30 Genentech, Inc. Tumor necrosis factor antagonists and their use
US5686428A (en) 1989-04-07 1997-11-11 Aktiebolaget Astra Pharmaceutical composition
US5605690A (en) 1989-09-05 1997-02-25 Immunex Corporation Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor
JP2818056B2 (ja) 1990-09-07 1998-10-30 森永乳業株式会社 抗菌性ペプチドおよび抗菌剤
DE4028487A1 (de) 1990-09-09 1992-03-12 Peter Dr Med Wehling Entzuendung- und schmerzhemmendes nervenmittel
US5919452A (en) 1991-03-18 1999-07-06 New York University Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies
US20060246073A1 (en) 1991-03-18 2006-11-02 Knight David M Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20070298040A1 (en) 1991-03-18 2007-12-27 Centocor, Inc. Methods of treating seronegative arthropathy with anti-TNF antibodies
US6284471B1 (en) 1991-03-18 2001-09-04 New York University Medical Center Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies
US5656272A (en) 1991-03-18 1997-08-12 New York University Medical Center Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies
US6277969B1 (en) 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US5698195A (en) 1991-03-18 1997-12-16 New York University Medical Center Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies
US7192584B2 (en) 1991-03-18 2007-03-20 Centocor, Inc. Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies
DE69218511T2 (de) 1991-07-10 1997-11-06 Nippon Steel Corp Kornorientiertes Siliziumstahlblech mit ausgezeichneten primären Glasfilmeigenschaften
US5763446A (en) 1992-03-26 1998-06-09 University Of Southern California Use of pentoxifylline and other tumor necrosis factor blockers for the treatment of aids-associated optic neuropathy and other central nervous system diseases
WO1993019749A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
DE4219626A1 (de) 1992-06-16 1993-12-23 Wehling Peter Priv Doz Dr Med Methode zur Einschleusung therapeutisch relevanter Gene in Körperzellen
US20050260201A1 (en) 1993-01-29 2005-11-24 Centocor, Inc. Methods of treating rheumatoid arthritis using anti-TNF receptor fusion proteins
JP3312946B2 (ja) 1993-03-04 2002-08-12 雪印乳業株式会社 ウイルス感染・増殖抑制剤
PL180081B1 (pl) 1993-08-12 2000-12-29 Astra Ab Nowe pochodne amidyny i sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL
US5650396A (en) 1994-03-15 1997-07-22 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Methods of modulating inflammatory cytokines in the CNS using TGF-β
US5574022A (en) 1994-04-14 1996-11-12 The Center For Innovative Technology Method of attenuating physical damage to the spinal cord
US5703092A (en) 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US6001828A (en) 1995-06-05 1999-12-14 Andrulis, Jr.; Peter Use of tumor factor inhibitors together with antiviral agents and therapeutic compositions thereof against HIV infection
US5643915A (en) * 1995-06-06 1997-07-01 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of ischemia/reperfusion injury with thalidomide alone or in combination with other therapies
CZ287969B6 (cs) 1995-08-10 2001-03-14 Astra Pharmaceuticals Limited Amidinový derivát, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
EP1471055A1 (en) 1996-03-29 2004-10-27 Pfizer Inc. 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
US6406867B1 (en) 1996-08-16 2002-06-18 Human Genome Sciences, Inc. Antibody to human endokine alpha and methods of use
US5962481A (en) 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
AU744313B2 (en) 1997-02-10 2002-02-21 Pfizer Products Inc. 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines
CA2316972C (en) * 1997-12-19 2009-02-24 New York University Method for inhibiting cyclooxygenase-2 and tumor necrosis factor alpha
US6180355B1 (en) 1998-05-07 2001-01-30 University Of Maryland, Baltimore Method for diagnosing and treating chronic pelvic pain syndrome
US20020132307A1 (en) 1998-08-12 2002-09-19 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7906481B2 (en) 1998-09-25 2011-03-15 Sciaticon Ab Specific TNF-A inhibitors for treating spinal disorders mediated by nucleous pulposus
US20010055594A1 (en) 1998-09-25 2001-12-27 Kjell Olmarker Use of certain drugs for treating nerve root injury
US8119127B2 (en) 1999-02-24 2012-02-21 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
US6471961B1 (en) 1999-02-24 2002-10-29 Edward L. Tobinick Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
US6419944B2 (en) 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6379666B1 (en) 1999-02-24 2002-04-30 Edward L. Tobinick TNF inhibitors for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
US6015557A (en) 1999-02-24 2000-01-18 Tobinick; Edward L. Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders
US20030185826A1 (en) 1999-02-24 2003-10-02 Tobinick Edward L. Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US7629311B2 (en) 1999-02-24 2009-12-08 Edward Lewis Tobinick Methods to facilitate transmission of large molecules across the blood-brain, blood-eye, and blood-nerve barriers
US6537549B2 (en) 1999-02-24 2003-03-25 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6423321B2 (en) 1999-02-24 2002-07-23 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss
US6177077B1 (en) 1999-02-24 2001-01-23 Edward L. Tobinick TNT inhibitors for the treatment of neurological disorders
US6419934B1 (en) 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick TNF modulators for treating neurological disorders associated with viral infection
US7214658B2 (en) 2004-07-06 2007-05-08 Tact Ip, Llc Method of delivering a TNF antagonist to the brain of a human by perispinal administration without direct intrathecal injection
US20030113318A1 (en) 1999-02-24 2003-06-19 Tobinick Edward Lewis TNF inhibition for the treatment of pre-menstrual syndrome and primary dysmenorrhea
US6982089B2 (en) 1999-02-24 2006-01-03 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
US20030007972A1 (en) 1999-02-24 2003-01-09 Edward Tobinick Cytokine antagonists and other biologics for the treatment of bone metastases
TW555812B (en) 1999-12-24 2003-10-01 Sumitomo Chemical Co Azo-compounds and dye polarizing films containing them
US6623736B2 (en) 2000-05-02 2003-09-23 Edward L. Tobinick Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
EP2241328A1 (en) 2000-05-12 2010-10-20 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
US20060018907A1 (en) 2000-08-07 2006-01-26 Centocor, Inc. Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20050249735A1 (en) 2000-08-07 2005-11-10 Centocor, Inc. Methods of treating ankylosing spondylitis using anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
SE0200667D0 (sv) 2002-03-05 2002-03-05 A & Science Invest Ab Novel use of cytokine inhibitors
US7226250B2 (en) 2003-12-22 2007-06-05 Hayes Lemmerz International, Inc. Tool and method for forming a lug hole
US20050220971A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Katalin Coburn Process for making non-emulsified, spiced or flavored peanut butters and peanut butter spreads, with lower fat content, long shelf life, and minimal oil separation
TWI260774B (en) * 2005-07-19 2006-08-21 Quanta Display Inc Method for manufacturing liquid crystal display substrates

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Olmarker К. et al. Реферат из АБД Medline. Effects of methylprednisolone on nucleus pulposus-induced nerve root injury. Spine. 1994, Aug. 15; 19(16): 1803-8. Xu J. et al. Реферат из АБД Medline: The serum levels of soluble interleukin-2 receptor in patients with malignant lymphocytic proliferative disorders. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 1998, Feb., 19(2): 82-4. *
Sommer С. et al. Реферат из АБД Medline. The effect of thalidomide treatment on vascular pathology and hyperalgesia caused by chronic constriction injury of rat nerve. Pain. 1998, Jan., 74(1): 83-91. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2682257C2 (ru) * 2013-09-02 2019-03-18 Нестек С.А. Лактоферрин, улучшение памяти и повышение скорости обучения у детей

Also Published As

Publication number Publication date
SE9803710D0 (sv) 1998-10-29
EP1115405A1 (en) 2001-07-18
DE69936102T2 (de) 2008-01-24
BR9913926A (pt) 2001-06-19
EP1941872B1 (en) 2013-04-10
US20010027199A1 (en) 2001-10-04
US7723357B2 (en) 2010-05-25
ES2288319T3 (es) 2008-01-01
EP1115405B1 (en) 2007-05-16
US20080213283A1 (en) 2008-09-04
HUP0103839A3 (en) 2004-06-28
SE9803710L (sv) 2000-03-26
US6635250B2 (en) 2003-10-21
DE69936102D1 (de) 2007-06-28
CA2342200C (en) 2010-11-23
US20010027175A1 (en) 2001-10-04
PL347469A1 (en) 2002-04-08
EP2324843A1 (en) 2011-05-25
US6649589B1 (en) 2003-11-18
AU772036B2 (en) 2004-04-08
WO2000018409A1 (en) 2000-04-06
JP4832641B2 (ja) 2011-12-07
CA2342200A1 (en) 2000-04-06
EP1941872A1 (en) 2008-07-09
HUP0103839A2 (hu) 2002-02-28
CA2714449A1 (en) 2000-04-06
AU6491899A (en) 2000-04-17
CN1326351A (zh) 2001-12-12
CZ2001983A3 (cs) 2002-02-13
JP2011052001A (ja) 2011-03-17
ATE362363T1 (de) 2007-06-15
NZ510122A (en) 2003-05-30
JP2002525331A (ja) 2002-08-13
JP2011063608A (ja) 2011-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2234336C2 (ru) Применение определенных лекарственных средств для лечения повреждения нервного корешка
US8057792B2 (en) Use of an antibody that blocks TNF-alpha activity for treating a nerve disorder mediated by nucleus pulposus
US7906481B2 (en) Specific TNF-A inhibitors for treating spinal disorders mediated by nucleous pulposus
Olmarker et al. Tumor necrosis factor α and nucleus-pulposus-induced nerve root injury
US6531128B1 (en) Methods for treating glaucoma
JPH04504264A (ja) プロテインｃシステムの遮断による、腫瘍増殖の阻害
JPH09510444A (ja) 自己免疫疾患の治療におけるｉｌ−１２およびｉｌ−１２アンタゴニストの使用
US7811990B2 (en) Soluble cytokine receptors TNF-α blocking antibodies for treating spinal disorders mediated by nucleus pulposus
US20010055594A1 (en) Use of certain drugs for treating nerve root injury
JP2007525465A (ja) 重症急性呼吸症候群（ｓａｒｓ）の治療のための、組成物および方法
JP2003529561A (ja) 緑内障の治療法
US7300916B2 (en) Preventives/remedies for thickened scar, keloid or chronic arthritic diseases
MXPA01002737A (en) Use of certain drugs for treating nerve root injury
Davis The role of etanercept in ankylosing spondylitis
Kidron et al. Biologics: Beyond the Basics

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050924