JP2011063608A - 神経根損傷を治療するための所定薬剤の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】メチルプレニゾロンを除くメタロプロテナーゼ抑制剤、化学改質テトラサイクリンを包含するテトラサイクリン、キノロン、コルチコステロイド、タリドマイド、ラザロイド、ペントキシフィリン、ヒドロキサミン酸誘導体、炭素環式酸、ナプトピラン、可溶性サイトカイン受容体、TNF−αに対するモノクローナル抗体、アムリノン、ピモベンダン、ベスナリノン、ホスホジエステラーゼIII抑制剤、ラクトフェリンおよびラクトフェリン誘導同族体およびメラトニンよりなる群から選択される塩基またはその付加塩の形態としてのTNF−α抑制剤。
【選択図】なし
Description
研究設計
TNF−α活性を阻止する髄核および各種治療の作用を、免疫組織化学および神経伝達速度の記録を用い実験過程で評価した。
髄核により誘発される観察効果のメタ分析は、これら作用が1種の特定サイトカイン、すなわち腫瘍壊死因子α(TNF(α))に関連しうることを示す。
ブタ髄核細胞におけるTNF(α)の存在を評価すると共に、TNF(α)の阻止が神経根伝達速度の髄核誘発低下をも阻止するかどうかを調べる。
シリーズ−1:
培養された髄核細胞をTNF(α)のモノクローナル抗体で免疫組織学的に染色した。
髄核を腰椎椎間板から採取すると共に13頭のブタにおける仙尾骨馬尾に自家投与した。4頭のブタには100mgのドキシサイクリンを静脈接種し、5頭のブタにはTNF−αに対する阻止性モノクローナル抗体を髄核にて局部的に施し、4頭のブタは未治療で残すと共に対照群を構成した。投与の3日後、神経根伝達速度を投与帯域にわたり局部的電気刺激により決定した。
13頭のブタには自家髄核をその仙尾骨馬尾にシリーズ−2と同様に設置した。5頭のブタ(体重25kg)にはレミケード(登録商標)(インフリキシマブ)100mgを術前接種し、8頭のブタにはエンブレル(登録商標)(エタネルセプ)12.5mgを術前接種し、さらに術後の3日間にわたり12.5mgで接種した。髄核投与の7日後、神経根伝達速度を投与帯域にわたりシリーズ−2に従い局部的電気刺激により決定した。
シリーズ−1:
TNF−αは髄核細胞に存在することが判明した。
TNF−αに対する選択的抗体は神経根伝達速度の低下を制限したが、対照群シリーズに対し統計上の有意性はなかった。しかしながら、ドキシサイクリンによる治療は伝達速度の髄核誘発低下を顕著に阻止した。
両薬物(インフリキシマブおよびエタネルセプ)は髄核誘発神経損傷を効率的に阻止し、通常の平均神経伝達速度がこれら2種の薬物の両者で治療した後に見られた。
先ず最初に特定物質、すなわち腫瘍壊死因子−αを、局部投与後に神経根の髄核誘発作用に関連させた。この物質の作用は他の同様な物質と共に相乗的であるが、この研究のデータは髄核生物学的活性を持続理解するため極めて重要であり、坐骨神経痛の将来の治療手段につき潜在的用途を有する。
シリーズ−1:ブタ髄核細胞におけるTNF−αの存在:
合計13個の腰椎椎間板および胸椎椎間板からの髄核(NP)を、他の目的につき用いられたブタから得た。NPをHamのF12培地(ギブコ・BRL、ペースレー、スコットランド)で1回洗浄し、次いで遠心分離すると共にハムスのF12培地(0.8mg/ml、シグマ・ケミカル・カンパニー、セントルイス、MO、USA)における5mlのコラゲナーゼ溶液に40分間にわたり37℃にて25cm2組織培養フラスコで懸濁させた。分離されたNP細胞ペレットを、1%L−グルタミン200mM(ギブコ・BRL、ペースレー、スコットランド)と50μg/mlゲンタマイシンサルフェート(ギブコ・BRL、ペースレー、スコットランド)と10%胎児ウシ血清(FCS)(ギブコ・BRL、ペースレー、スコットランド)とが補充されたDMEM/F121:1培地(ギブコ・BRL、ペースレー、スコットランド)に懸濁させた。これら細胞を37℃にて空気中5%CO2で3〜4週間にわたり培養し、次いで組織培養処理ガラススライド(ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー・ラブウェアー、フランクリン・レークス、NJ、USA)で直接培養した。ガラススライド上にて5日間の後、細胞をその場にアセトンにより10分間にわたり固定させた。3%H2O2(シグマ・ケミカル・カンパニー、セントルイス、MO、USA)の30分間にわたる添加およびウシ血清(イミュノピュアABC、ペルオキシダーゼ、ネズミIgG染色キットNo.32028、ピアス、ロックフォード、IL)の20分間にわたる添加により不適切な抗原を阻止した後、一次抗体(抗−ブタTNF−αモノクローナル精製抗体、エンドゲン、ケンブリッジ、MA、USA)を+40℃にて1晩にわたり添加し、1:10、1:20および1:40にて希釈した。比較のためPBS(燐酸緩衝塩水、メルク、ダルムスタット、ドイツ国)に懸濁されたBSA(ウシ血清アルブミン、インテルゲン・カンパニー、ニューヨーク、USA)を同様に添加した。翌日、各細胞をPBSにおける1%BSAで洗浄し、二次抗体(イミュノピュアABC、ペルオキシダーゼ、ネズミIgG染色キットNo.32028、ピアス、ロックフォード、IL)を30分間施した。この反応を増進させるため、細胞をアビジン−ビオチン複合体にさらに30分間にわたり露呈させた(イミュノピュアABC、ペルオキシダーゼ、ネズミIgG染色キットNo.32028、ピアス、ロックフォード、IL)。次いで各細胞を20mgのDAB(3,3−ジアミノゲンジジンテトラヒドロクロライドNo.D−5905、シグマ・ケミカル・カンパニー、セントルイス、MO、USA)および塩水10mlにおける0.033mlの3%H2O2に10分間露呈させた。各細胞をPBSで洗浄し、一連のエタノールにて脱水し、偏見のない観察者により光学顕微鏡を装着すると共にTNF−αの存在を示す褐色着色の存在に関し検査した。
13頭のブタ(体重25〜30kg)に20mg/体重1kgのケタラー(登録商標)(ケタミン50mg/ml、パルケ−デービス、モリス・プレインズ、ニュージャージー)を筋肉内注射すると共に4mg/体重1kgのハイプノジル(登録商標)(メトミデートクロライド50mg/ml、ABレオ、ヘルシングボルグ、スウェーデン国)と0.1mg/体重1kgのストレスニル(登録商標)(アザペロン2mg/ml、ヤンセン・ファーマスーチカ、ベールセ、ベルギー国)を静脈内注射した。麻酔を2mg/体重1kgのハイプノジル(登録商標)および0.05mg/体重1kgのストレスニル(登録商標)の追加静脈注射により維持した。これらブタにはさらに0.1mg/体重1kgのステソリッド・ノブム(登録商標)(ジアゼパム、ズメックス、ヘルシングボルグ、スウェーデン)を術後に静脈注射した。
13頭のブタには自家髄骨をシリーズ−2と同様な肉尾馬尾に戴置した。5頭のブタ(体重25kg)にはヒト/ネズミモノクローナル抗体レミケード(登録商標)(インフリキシマブ、イミュネックス・コーポレイション、シアトル、WA98101、USA)100mgを術前に静脈注射し、8頭のブタにはエンブレル(登録商標)(エタネルセプト、セントコールB.V.、ライデン、オランダ国)12.5mgを術前にs.c.投与接種すると共に、さらに術後の3日間にわたり12.5mgをs.c.投与した。髄核投与の7日後に、神経根伝達速度を投与帯域にわたりシリーズ−2に従って局部的電気刺激により決定した。試験を盲検するため神経生理学的評価を他の試験と並行して行い、分析を行った人間は試験と各特定動物が受けた治療とを知らなかった。シリーズ−3には、髄核または脂肪(比較)投与の7日後における神経伝達速度の予備知識に基づき、治療なし動物を含ませなかった。群、すなわちインフリキシマブおよびエタネルセプト、治療なし髄核(予備データからのプラス比較)と、レトロペリトニアル脂肪(予備データからのマイナス比較)の投与との間の統計上の差をANOVAおよびフィッシャーPLSD(5%)を用いて評価した。
シリーズ−1:ブタ髄核細胞におけるTNF−αの存在:
染色ガラススライドの光学顕微鏡外観の例。「一次抗体」(比較)としてPBSにおけるBSAを用いたセクションには染色が観察されず、不適切な抗原の標識および可視化が存在しないことを確認した。抗−TNF−α抗体を1:40希釈で施した場合、弱い染色のみが存在した。しかしながら、染色は抗体の希釈が減少するにつれ増大した。染色が細胞のソーマに見られ、これはTNF−αが細胞質、細胞膜に結合した細胞表面、またはその両者に位置するかどうかを区別することができなかつた。
非改変髄核および治療なしの適用は事前の試験と同様な神経伝達速度の低下を誘発した(表1)のに対し、ドキシサイクリンでの治療はこの低下を完全に阻止した(p<0.01スチューデント試験)。抗−TNF−α−抗体の局部的投与もこの低下の部分的阻止を誘発したが、ドキシサイクリンほど完全でなく非治療シリーズと統計上有意差がなかった。
両薬剤での治療は神経根伝達速度の髄核誘発低下を防止すると思われた。何故なら、これら両治療群の平均神経根伝達速度は事前の試験(表2)に見られるように脂肪投与シリーズの平均伝達に近かったからである。髄核を投与するが、治療なしの場合は両薬剤につき見られるように統計的有意差が存在した:
表1:シリーズ−2
治療 n NCV(m/s+SD)
局部的抗−TNF−α 5 64±28
ドキシサイクリン 4 76±9
治療なし 4 46±12
表2:シリーズ−3
治療 n NCV(m/s+SD)
脂肪* 5 76±11
エンブレル(登録商標) 8 78±14
レミケード(登録商標) 5 79±15
治療なし* 5 45±19
*参照番号42、オルマーカー等、1993からのデータ
本試験のデータは、TNF−αがブタの髄核細胞に存在しうることを示した。TNF−αを局部的投与の選択性モノクローナル抗体により阻止した場合、神経根伝達速度の髄核誘発低下は部分的に阻止されたが、治療なし動物のシリーズと比較して統計上の有意差はなかった。しかしながらドキシサイクリン、インフリキシマブおよびエタネルセプトでの全身的治療を用いてTNF−αを抑制した場合、神経根伝達速度の低下が顕著に防止された。
1.A.R.アミン、M.G.アツール、G.D.タッカー、P.D.パテル、P.R.ビイアス、R.N.パテル、I.R.パテル、S.B.アブラムソン。テトラサイクリンの新規な作用メカニズム:酸化窒素合成に対する作用。プロシーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス、USA、1996;第93巻、第14014−9頁。
Claims (8)
- −メチルプレニゾロンを除くメタロプロテナーゼ抑制剤、
−化学改質テトラサイクリンを包含するテトラサイクリン、
−キノロン、
−コルチコステロイド、
−タリドマイド、
−ラザロイド、
−ペントキシフィリン、
−ヒドロキサミン酸誘導体、
−炭素環式酸、
−ナプトピラン、
−可溶性サイトカイン受容体、
−TNF−αに対するモノクローナル抗体、
−アムリノン、
−ピモベンダン、
−ベスナリノン、
−ホスホジエステラーゼIII抑制剤、
−ラクトフェリンおよびラクトフェリン誘導同族体およびメラトニン
よりなる群から選択される塩基またはその付加塩の形態としての、椎間板TNF−αを抑制することによるTNF−αの放出または存在により停止されるTNF−αおよび化合物の放出によって生ずる神経根損傷としての脊髄障害を治療する医薬組成物を調製する際の、TNF−α抑制剤の使用。 - 活性成分がテトラサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリンおよび化学改質テトラサイクリン、デジメチルアミノテトラサイクリンよりなる塩基または付加塩の形態から選択される請求項1に記載の使用。
- 活性成分がドキシサイクリンである請求項2に記載の使用。
- 活性成分がヒドロキサミン酸化合物、炭素環式酸および誘導体、タリドマイド、ラザロイド、ペントキシフィリン、ナプトピラン、可溶性サイトカイン受容体、TNF−αに対するモノクローナル抗体、アムリノン、ピモベンダン、ベスナリノン、ホスホジエステラーゼIII抑制剤、メラトニンから選択される塩基または付加塩の形態の請求項1に記載の使用。
- 活性成分がノルフロキサシン、オフロキサシン、サイプロフロキサシン、ガチフロキサシン、ペフロキサシン、ロメフロキサシンおよびテマフロキサシンから選択される塩基または付加塩の形態の請求項1に記載の使用。
- 活性成分が塩基または付加塩の形態におけるメタロプロテナーゼ抑制剤である請求項1に記載の使用。
- 活性成分が塩基または付加塩の形態におけるTNF−α(たとえばインターフェロン−γ、インターロイキン−1および酸化窒素(NO))の放出により停止される化合物を抑制する物質からなる請求項1に記載の使用。
- 人間を含め哺乳動物におけるTNF−αの放出によって生じた神経根損傷としての脊髄障害の治療方法において、メチルプレドニゾロンを除くメタロプロテナーゼ抑制剤、化学改質テトラサイクリンを含めテトラサイクリン、キノロン、コルチコステロイド、タリドマイド、ラザロイド、ペントキシフィリン、ヒドロキサミン酸誘導体、炭素環式酸、ナプトピラン、可溶性サイトカイン受容体、TNF−αに対するモノクローナル抗体、アムリノン、ピモベンダン、ベスナリノン、ホスホジエステラーゼIII抑制剤、ラクトフェリンおよびラクトフェリン誘導同族体およびメラトニンよりなる群から選択される塩基またはその付加塩の形態のTNF−α抑制剤の医薬上有効量を投与すること特徴とする脊髄障害の治療方法。
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