CZ197996A3 - Polythiourea polymers, process of their preparation, pharmaceutical compositions in which said oligomers are comprised and the use of such oligomers - Google Patents
Polythiourea polymers, process of their preparation, pharmaceutical compositions in which said oligomers are comprised and the use of such oligomers Download PDFInfo
- Publication number
- CZ197996A3 CZ197996A3 CZ961979A CZ197996A CZ197996A3 CZ 197996 A3 CZ197996 A3 CZ 197996A3 CZ 961979 A CZ961979 A CZ 961979A CZ 197996 A CZ197996 A CZ 197996A CZ 197996 A3 CZ197996 A3 CZ 197996A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oligomers
- polythiourea
- oligomer
- hiv
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Polythiomočovinové oligomeryzpůsob jejicfr-prxírravýT farmaceutické prostředky obsahující tyto oligomery a použití těchto oligomerů
Oblast techniky
Vynález se týká ve vodě rozpustných polythiomočovinových oligomerů s tuhým základním řetězcem, způsobu přípravy těchto polythiomočovinových oligomerů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto polythiomočovinové oligomery a použití těchto polythiomočovinových oligomerů. Tyto polythiomočovinové oligomery představují aniontové sloučeniny, které mají zvláště cennou účinnost proti viru lidské imunodeficience a tyto oligomery jsou tudíž vhodné pro léčení syndromu získané imunodeficience (AIDS).
Dosavadní stav techniky
V poslední době je značná část výzkumné činnosti zaměřena na vyvinutí léčebných prostředků a metod léčení virových infekcí vyskytujících se u lidí a u zvířat. Jak je známo, výskyt AIDS a ARC (AIDS related complex) u lidí nabývá v poslední době hrozivých rozměrů a stává se svým rozsahem alarmující. Deprimující je zejména skutečnost, že u pacientů trpících AIDS je interval přežití pět let, přičemž tito pacienti, u kterých se vyskytuje tento syndrom získané imunodeficience a jejichž imunitní systém byl vážně narušen touto infekcí, trpí četnými průvodními infekcemi, do kterých je možno zařadit Kaposiho sarkom a Pneumocystis carninii pneumonia. Dosud není znám žádný prostředek ani léčebná metoda léčení AIDS, přičemž v případě léčebných metod a prostředků používaných v současné době se v mnoha případech nepotvrzuje jejich očekávaný odpovídající účinek, a kromě toho projevují tyto prostředky četné vedlejší účinky. Strach a obava před nemocí AIDS se potom projevuje v sociálním ostrakismu a v diskriminaci vůči těm, kteří mají tuto nemoc nebo jsou podezřelí z toho, že by tuto nemoc mohli mít.
Z dosavadního stavu techniky je znám patent Jihoafrické republiky č. 90/0094, .publikovaný 31. října 1990, ve kterém se popisuje vyčištěná forma heparinu, sulfatovaný polysacharid, přičemž tato látka se prostřednictvím interakcí váže na virový protein, který je zodpovědný za rozpoznání buněk, a tímto způsobem poskytuje omezené: možnosti inhibování infekce na hostitelských buňkách. Ovšem v této souvislosti je nutno poznamenat., že heparin způsobuje určité vedlejší účinky, zejména hemoragii a dále prodlužuje interval tvorby sraženiny a rovněž tak tr.ombocytopenii. Použití heparinu je kontraindikováno u pacientů., kteří trpí akutním krvácením nebo kteří trpí hemofilii., purpurou j trombocytopeniíintrakraniální. hemoragii, bakteriální endokartitidou, akutní tuberkulózou, zvýšenou kapilární permeabilitou, ulcerativními lézerai gastrointestinálního traktu, zvýšenou hypertenzí, u žen jimž hrozí potrat nebo u pacientů s viscerálním karcinomem.
Kontraindikace v případě použití u hemofiliků je zejména důležitá, neboř mnoho z těchto jedinců jsou nyní HIV pozitivní.
t
Již delší dobu je známo, že určité syntetické ve vodě rozpustné polymery projevují široké spektrum biologické účinnosti [viz. R.M. Ottenbrize, Biological Activities of Polymers, Amer. Chem. Soc. Symp. Ser. No. 182, str.
205-220, editor C.E. Carraher a C.G. Cebelein (1982)].
Mechanismus působení těchto ve vodě rozpustných polymerů jesice až dosud neznámý, ovšem předpokládá se, že se tento polymer váže na virovou membránu prostřednictvím iontového β
i zachycení a tímto způsobuje, že tento virus potom není schopen infikovat hostitelskou buňku. Bohužel ovšem extrémní toxicita těchto polymerů je překážkou jejich klinickému využití. Rovněž je třeba uvést, že tyto polymery mají vysokou molekulovou hmotnost, což jím zabraňuje aby mohly procházet renálnímí membránami.
V dalším stádiu vývoje byly učiněny mnohé pokusy překonat nebo obejít problémy souvisící s toxicitou výše uvedených látek a s problémy s jejich vyměšováním syntézou $ nízkomolekulárních alifatických polymerů (s molekulovou f * hmotností v rozmezí od 1 000 do 10 000), viz. R.M. *
Ottenbríte Biological Activities of Polymers , Amer. Chem. ;j.
Soc. Symp. Ser. No. 182, str. 205-220, editor C.E. Carraher * a C.G. Gebelein (1982)]. Testováním těchto látek bylo t zjištěno, že tyto polymery jsou mnohem méně toxické, ovšem 5 jejich protivirová účinnost je mnohem nižší. Tyto f nízkomolekulární alifatické polymery je možno klasifikovat jako polymery typu nahodilého svinutého klubka (neboli statistická neuspořádaná konformace ve stavu svinutého klubka nebo svinuté spirály). Tyto poiymerni látky mají nepředvídatelnou konfiguraci v důsledku flexibility spojujících skupin v základním řetězci polymeru. Tato konfigurace statistických svinutých polymerů v roztoku může být obecně popsána jako kulovitá. Předpokládá se, i; snížená protivirová účinnost těchto polymerů typu nahodilé svinuté struktury je způsobena nízkou vazebnou afinitou těchto polymerů k virové membráně.
Jedním ze způsobů jak překonat tento problém uvedených polymerů s nahodilou svinutou strukturou by' mohlo být vyvinutí polymerů, které mají tuhý základní řetězec s několika stupni volnosti.
Určité chirální aniontové oligomery, které inhibují replikaci virů bez vedlejších účinků, které byly prokázány u heparinu a polymerů známých z dosavadního stavu techniky, byly již rovněž nalezeny. Tyto aniontové oligomery mají pravidelnou aniontovou vzdálenost,, mají tuhou strukturu základního řetězce a jsou ve vodě rozpustné. Tyto aniontové oligomery, ve formě polydisperzních směsí, jsou popsány v související patentové přihlášce Spojených států amerických č. 710,370, která byla podána 10. června 1991 (stejného přihlašovatele jako u předmětného vynálezu), . .
a v odpovídající PCT mezinárodní patentové přihlášce PCT/US91/04804, podané 8, července 1991, které zde slouží pouze jako odkazový materiál. Tyto aniontové oligomery, jako jsou například úzké polydispergované a monodispergované oligomery, byly rovněž popsány v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 818,753, podané 9. ledna 1992, která zde slouží pouze jako odkazový materiál.
Určité achirální aniontové polymočovinové oligomery, které mají tuhý základní řetězec a které mají několik stupňů volnosti, byly rovněž popsány v současně podané patentové přihlášce stejného přihlašovatele.
Určité polythiomočovinové sloučeniny jsou rovněž popsány v belgickém patentu č. 544,868, který byl publikován 31. července 1956, přičemž o těchto sloučeninách se zde. uvádí, že mají protivirový účinek.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že polythiomočovinové oligomery projevují účinnost proti viru. lidské imunodeficience a z tohoto důvodu jsou vhodné pro léčení AIDS a ARC. Do skupiny těchto oligomerů náleží rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětný vynález se tedy týká polythiomočovinových oligomerů s tuhým základním řetězcem, které jsou rozpustné ve vodě, přičemž tyto oligomery obsahují opakující se části odvozené od sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I :
h2n—X—nh2 (I) ve kterém X znamená dvoj vazný aromatický hydrokarbylenový zbytek substituovaný přinejmenším jednou skupinou sulfonové kyseliny.
Tyto oligomery podle předmětného vynálezu mají pravidelné aniontové vzdálenosti mezi aniontovými skupinami sulfonové kyseliny. Číselný průměr molekulové hmotnosti je u těchto oligomerů menší než 10 000.
Tyto oligomery podle uvedeného vynálezu jsou reprezentovány obecným vzorcem II :
Η H ! I
Ν—X—NS
S lf c
H
I 3 •N—RJ (Π.
i ve kterém znamená : - R atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 R^-částmi a až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom chloru nebo atom bromu nebo alkyiové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, r! představuje skupinu -SO^R2, -CC^R2, -PO^R2 nebo
-opo3r2,
R představuje vodíkový atom nebo farmaceuticky přijatelný kation,
R představuje skupinu -R nebo skupinu -X-NHR, ve které R má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
X znamená skupiny :
R1
Ί
Y | znamená | skupiny | -co2-, | -OC-, -N=N |
—c- | —N— , | -N=N- | nebo | -ON—N=C— |
II | 1 | 4 | 1 1 | |
0 | H | 0 | R R | |
m | je celé | číslo 0 | nebo 1, |
Ί s tou podmínkou, ze v případe, že π je 0 potom R představuje atom vodíku a n je celé číslo od 3 do 50.
Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou sloučeninami obecného vzorce I takové sloučeniny, ve kterých :
R a R^ představují 4-methylfenylovou skupinu,
Ujel, n j e 3 až 15, a X p ř e d s xa v-u-je- skupiny-
r2°3S
přičemž zejména výhodné jsou sloučeniny ve kterých X znamená skupinu :
Termínem farmaceuticky přijatelný kation. se míní kation, který je možno farmaceuticky využít. Mezi tyto farmaceuticky přijatelné kationty patří takové kationty, které nejsou v podstatě toxické při podávaných dávkách k dosažení požadovaného účinku a samostatně neprojevují významnou farmakologickou účinnost. Jako ilustrativní příklad těchto solí je možno uvést soli s alkalickými kovy, jako jsou například soli obsahující sodík a draslík, dále soli s kovy alkalických zemin, jako jsou například soli obsahující vápník a hořčík, dále soli amonné, soli obsahující lehké kovy ze IIIA skupiny periodického systému, včetně hliníku, a soli obsahující organické kationty odvozené od primárních, sekundárních a terciárních aminů, jako například trialkylaminové sloučeniny, včetně triethylaminových sloučenin, prokainových sloučenin, dioenzylaminových sloučenin,
N,N'-dibenzylethylendiaminových sloučenin, dihydroabietylaminových sloučenin. N-(C^-C^)alkyl10 piperidinových sloučenin a dalších jiných aminových sloučenin. Do výhodné skupiny patří-· sodné a draselné soli.
Tímto výše uvedeným termínem “farmaceuticky přijatelné se míní takové látky, které jsou vhodné pro podávání xeplokrevným zv lUíu , ZCjulénS. xiuSíTi, ct dále tímto termínem míní netoxické látky, to znamená takové látky, které jsou vhodné pro farmaceutické použití, přičemž nejsou jedovaté pro teplokrevná zvířata. Tyto farmaceuticky přijatelné kationty oligomerú podle uvedeného vynálezu se připraví běžnými iontovýměnnými procesy známými z dosavadního stavu techniky nebo zpracováním R^-kyseliny se vhodnou bazickou látkou.
V případě, že se u oligomerú podle uvedeného vynálezuneuvažuje o jejich farmaceutickém použití, to znamená, že se předpokládá jejich použití pro jiné účely, potom je možno uvést i jiné další soli, které by jinak nebyly přijatelné pro farmaceutické, použití a které mohou být rovněž použity jinak. Jako.příklad těchto dalších solí-je možno uvést soli barya, zinku a titanu i '
Výše uvedeným termínem “uspořádané rozmístění aniontových skupin nebo pravidelné vzdálenosti mezi aniontovými skupinami se míní to, že tyto aniontové skupiny odvozené od sulfonové kyseliny jsou přítomny v základním řetězci polymeru v intervalech určených použitou výchozí reakční látkou, přičemž výskyt těchto aniontových skupin je kontrolovatelný ovlivnitelným a určitým způsobem. Aniž by následující úvaha byla vázána na nějaké teoretické zdůvodnění předpokládá se, že právě tyto skupiny sulfonové kyseliny uvedených oligomerních sloučenin podle vynálezu představují část, která se váže na HIV, HSV a/nebo buněčnou membránu a tím narušuje schopnost viru se replikovat.
V popisu uvedeného vynálezu se termínem oligomer míní sloučeniny se všemi možnými hodnotami n, to znamená 3 až 50. Tyto oligomery jsou ve výhodném provedení podle' 1 vynálezu lineární, přičemž n představuje celé číslo od 3 do 50, ve výhodném provedení podle vynálezu od 3 do 20 a nej výhodněji v rozmezí od 3 do 15. Ovšem je samozřejmé, že molekulová hmotnost přímo souvisí s touto hodnotou n výsledného oligomeru. V případě .daného vynálezu je podstatné, že tyto oligomery podle uvedeného vynálezu mají dostatečně nízkou molekulovou hmotnost k tomu, aby mohly procházet renální exkreční membránou, přičemž ovšem jsou schopné inhibovat HIV virus. Průměrná molekulová hmotnost je ovlivňována stechiometrií reakčních složek. Číselný průměr molekulové hmotnosti (M_) je < 10 000, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je tato hodnota od asi 500 do asi 10 000 a nejvýhodněji v rozmezí od asi 1 000 do asi 6 000.
V případě uvedeného vynálezu představují oligomery popsané výše a fyziologicky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin ekvivalentní látky. Fyziologicky přijatelné soli se vztahují na soli s takovými bazickými látkami, které tvoří soli s přinejmenším jednou kyselou skupinou obsaženou v Rl skupině a které v podstatě nezpůsobují nepříznivé fyziologické účinky pří podání danému subjektu, jak to již bylo uváděno výše. Mezi tyto vhodné bazické látky je možno například zařadit hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin a hydrogenuhličitany alkalických kovů a alkalických zemin, jako jsou například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan, draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan hořečnatý a podobné další látky, dále amoniak, primární, sekundární a terciární aminy a podobné další látky. Mezi zejména výhodné bazické látky je možno zařadit hydroxidy alkalických kovu, uhličitany alkalických kovů a hydrogenuhličitany alkalických kovů. Tyto fyziologicky přijatelné soli je možno připravit běžnými iontovýměnnýmí postupy nebo zpracováním R1-kyseliny vhodnou bazickou látkou. Příklady dalších těchto solí jsou uvedeny v tomto popisu.
Prostředky obsahující látky .podle uvedeného vynálezu mohou být v pevné nebo kapalné formě. Tyto prostředky podle uvedeného vynálezu mohou tvořit soupravu (kit), přičemž v případě této soupravy jsou složky před použitím smíchány ve vhodném časovém okamžiku. Ať již jsou tyto látky v předem, smíchané formě nebo. ve. formě-soupravy, obvykle tyto prostředky vyžadují použití vhodného farmaceuticky přijatelného nosiče nebo pomocné látky..
Oligomery podle uvedeného vynálezu jsou rozpustné ve vodě a v solných roztocích, zejména ve slaných roztocích při fyziologické hodnotě pH. Z výše'uvedeného vyplývá, že oligomery podle uvedeného vynálezu jsou snadno formulovatelné do vhodných vodných farmaceutických dávkových forem. Rovněž je třeba poznamenat v této souvislosti, že po podání uvedeného prostředku obsahujícího oligomerní sloučeninu podle uvedeného vynálezu zůstává tato oligomerní sloučenina v roztoku in vivo.
Přídavkem soli slabé, těkavé kyseliny je možno oligomery v roztoku, ve formě například amonných solí těkavých aminů, převést na výhodnější farmaceuticky přijatelné soli, jako například sodné nebo draselné soli, přičemž se tento roztok zpracuje solí slabé těkavé kyseliny s alkalickým kovem. Po zkoncentrování takto získaného roztoku odpařením nebo lyofilizací se amin a slabá kyselina odstraní a oligomery se isolují ve formě jejich solí s alkalickými kovy. Jako příklad těchto vhodných amonných solí, které je možno takto převést v tomto stupni, je možno uvést amonné soli, monoethylaminové soli, triethylaminové soli, trimethylaminové soli a dimethylaminové soli (v tomto textu označované jako amonné soli”). Jako příklad solí alkalických kovů je možno uvést hydroxid sodný nebo draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, acetát sodný nebo draselný, mravenčan sodný nebo draselný a propionát sodný nebo draselný.
Postup přípravy aniontových oligomerů
Tyto aniontové polymery podle vynálezu je možno připravit dvěma metodami. První metoda přípravy, představující nespecifickou metodu, při které se připraví polydisperzní směs oligomerů, spočívá ve spojení diaminu s thiomočovinovým prekurzorem, jako je například thiofosgen nebo thiokarbonyldiimidazol. Případně může být přítomno monofunkční činidlo pro zakončování řetězce (end capping Činidlo), látka vážící kyselinu (neboli kyselinový akceptor^ který slouží ke kontrolování hodnoty pH reakce, a rozpouštědlo nemísitelné s vodou. Tento postup je rovněž znám jako postup sloužící ke konverzi polythiomočovinové sloučeniny s nezakončeným řetězcem a s aminovými koncovými skupinami na ukončený polymer, přičemž se používá monofunkčního aminu jako reakčního činidla, nebo je možno provést kombinováni polymeru s nezakončeným řetězcem s monofunkčním činidlem s koncovou zakončovací skupinou obsahující amin a s thiomočovinovým prekurzorem.
Druhá metoda spočívá v postupném vytváření polymerního řetězce následným přidáváním bis-isothiokyanátu a diaminu;-·.......
Tato metoda je sice těžkopádná, ovšem získá se polythiomočovina s úzkou disperzitou.
Postup přípravy polythiomocovmovych sloučenin podlt vynálezu bude podrobněji vysvětlen v dalším popisu.
Diaminy : Používané diaminy podle uvedeného vynálezu jsou hlavně aromatické, přičemž jejich vzorce byly uvedeny v předchozích částech tohoto popisu. Tyto diaminy jsou substituované přinejmenším jednou skupinou, která je nabitá . při neutrální hodnotě pH, ve výhodném provedení to je sulfonátová skupina. Pro.dané účely je možno, použít . jednovazných alifatických substituentů. Dále je možno použít malých strukturních částí s alifatickými spojovacími skupinami, která poutají aromatické zbytky, jako je například trans-substituovaná ethylenová skupina a acetylenová skupina. Ve výhodném provedení: podle vynalezu sé používají takové diaminy, u kterých jsou vazby, uhlík-dusík nuceny do paralelní orientace, jako je například 2,5-diaraino-l,4-benzendisulfonová kyselina,
4,4’-diamino-(1,1’-bifenyl)-2,2’-disulfonová kyselina, trans-2,2'-(1,2-ethendiyl)bis(5-aminobenzensulfonová kyselina a 2,5-diaminobenzensulfonová kyselina.
Thiomočovinové prekurzory : Při provádění postupu podle uvedeného vynálezu je možno použít libovolné prekurzory nebo difunkční elektrofilní látky, jako je například thiofosgen (thiokarbonyldichlorid), thiokarbonyldibromid a jiné další močovinové prekurzory, jako je například thiokarbonyldiimidazol, hexachlorthioaceton, C13CSCO2CC13, CCl-jCSCI a C13OCSC1.
“Kyselinové akceptory (látky vážící kyselinu) : Pro tyto účely je možno použít řady anorganických, bazických látek, jako jsou například hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany a fosforečnany alkalických kovu nebo dvojmocných kovů. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používají rakové kyselinové akceptory, které mají tlumící kapacitu (pufry) v případech, kdy se všechny bazické látky přidají před přídavkem difunkční elektrofilní látky. Dále je možno použít organických bazických látek, jako jsou například trialkylaminy, ovšem použití těchto látek není nijak zvlášť výhodné.
Monofunkční činidla pro zakončování řetězce nebo části molekuly (end capping činidla) : Podle uvedeného vynálezuje možno použít celé řady těchto činidel pro omezování molekulové hmotnosti. Tyto látky mohou být alifatické nebo aromatické, přičemž reagují s diaminy nebo s difunkčnímí elektrofilními látkami. Jako příklad těchto vhodných monofunkčních činidel je možno uvést anilin, methylanilin, methylamin, ethylamin, butylamin, diethylamin, amoniak a N-methylanilin. Jako příklad monofunkčních látek reagujících s aminem je možno uvést benzoylchlorid, methylbenzoylchlorid, acetylchlorid, methylisokyanát, methylisothiokyanát, fenylisokyanát, fenylisothiokyanát, p-tolylisothiokyanát a fenylchlormravenčan. Tyto látky pro <«nn ;.n wί mwi·mi'wwwwidiwiww—in. ^im.^wirw.ť . —. i ni zakončováni retežce mohou rovněž obsahovat nabité substituenty, jako je například 2-sulfofenol draselný nebo 4-sulfoanilin draselný. , , .
Různá další přídavná činidla : Přídavek povrchově aktivních látek není nezbytný ani výhodný, přičemž může komplikovat průběh oddělování produktu.
Rozpouštědla- : Při provádění'postupů s jedním rozpouštědlem se ve výhodném provedení podle vynálezu používá voda v případě, že difunkční elektrofilní látkou je látka kapalná při reakční teplotě. Jako příklad těchto difunkčních elektrofilních látek je možno uvést thiofosgen.
V případě, že se použijí pevné ve vodě nerozpustné reakční látky, potom je vhodné použít malých množství ve vodě neutišitelných ko-rozpouštědel. Jako příklad těchto ve vodě nemísitelných ko-rozpouštědel je možno uvést chloroform, chlorid uhličitý, toluen a methylenchlorid. Obvykle se používá poměru organického rozpouštědla k vodnému . rozpouštědlu v rozmezí od 0 do 1, přičemž ve výhodném provedení je.tento poměr 0 až 0,1.
Tento postup se provádí při teplotách, které umožňují proběhnutí uvedené reakce, což je obvykle při teplotách v rozmezí od asi 0 do asi 100 ‘C. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá teplot v rozmezí od 0 ’C do 25 ‘C. V případě, že se používá thiofosgenu, potom je důležité reakční směs dobře promíchat. Při provádění postupu podle vynálezu byl použit malý experiment v laboratorním měřítku, při kterém bylo použito zařízení Mixxor1 , což je jednoduché skleněné zařízení s ručním ovládáním, ve kterém byly reakční složky nuceny postupovat vpřed a vzad prostřednictvím úzkého kanálu. Tlak nepředstavuje důležitý parametr při provádění těchto reakcí, přičemž obvykle se používá okolního tlaku. Hodnotu pH je nutno opatrně udržovat na požadované hodnotě, aby proces proběhl optimálním způsobem. Při provádění těchto reakcí je třeba mít na paměti, že nabité diaminy mají omezenou rozpustnost při hodnotách pH v kyselé oblasti, to znamená při hodnotách pH nižších než 4. Rovněž je třeba vzít v úvahu, že při nižších
8^7 hodnotách pH (to znamená při pH < 6), je průběh reakce velice pomalý, zatímco při. vysokých hodnotách pří (το znamená při hodnotách pH > 10) je difunkční elektrofilní látka nestabilní k tomu, aby mohla atakovat hydroxid nebo jinou bazickou látku. Při vysokých hodnotách pH může rovněž nastat degradace polymočoviny. Tato hodnota pH se ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu udržuje na hodnotě v rozmezí od 7 do 9.
V případě, kdy se nepoužívá žádného činidla pro zakončování řetězce, potom je možno kontrolu molekulární hmotností dosáhnout opatrným upravením stechiometrie reakčních látek nebo je možno aplikovat druhou uvedenou metodu. Při provádění tohoto postupu je možno jak diamin tak difunkční elektrofilní látku použít v přebytku, například v molárním přebytku 1 až 100 %. Při upravování této stechiometrie je třeba vzít v úvahu veškeré difunkční elektrofilní látky, které jsou rozloženy hydrolýzou před reakcí s diaminem. Například je možno uvést, že v případě, kdy se použije fosgen při vysoké hodnotě pH, je třeba použít velkého přebytku této látky ke kompenzování rychlosti reakce, s hydroxidem, který rozkládá tuto látku. Vzhledem k tomu, že se rozsah boční reakce obtížně kontroluje, používá se ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu ke kontrolování molekulové hmotnosti monofunkčního činidla pro zakončování řetězce. I přesto, že se používá výše uvedených metod ke kontrolování číselného průměru molekulové hmotnosti, v případě, že se použije první výše uvedená metoda, představují získané produkty směsi polymerů s několika molekulovými hmotnostmi charakterizované rozdělením molekulových hmotností.
Pořadí přidávání reakčních látek není důležité. Ovšem vevýhodném provedení podle uvedeného vynálezu se přidává nejdříve difunkční elektrofilní látka, V případech, kdy se používá přídavku látky vážící kyselinu, která není pufrem, jako je například hydroxid, potom je nejvýhodnější přidávat část na začátku postupu k dosažení požadované hodnoty pH a potom přidat zbytek současně s přídavkem difunkční elektrofilní látky.
Koncentrace nepředstavuje důležitý parametr, přičemž je možno uvést, že se tato koncentrace obecně pohybuje v rozmezí od 0,5 % hmotnostního do 50 % hmotnostních, přičemž se tím míní hmotnost diaminu na hmotnost rozpouštědla. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je tato koncentrace v rozmezí od 0,5 % hmotnostního do 5 % hmotnostních.
Druhá metoda přípravy, která je určena k přípravě polythiomočovinových sloučenin s úzkou disperzitou, je znázorněna.dále. Při tomto postupu se délka řetězce zvyšuje při opakování dvoustupňového cyklu vždy o dvě opakující se jednotky. K ilustrování tohoto postupu je možno uvažovat případ, kdy se jako výchozí látka použije jednoduchý diamiň (to znamená, že hodnota n = 0 v prvním uvedeném vzorci). Tento diamin se převede reakcí s thiomočovinovým prekurzorem, jako je například thiofosgen, na bis-isothiokyanát (prostřední dále uvedený vzorec, ve kterém n = 0). Zpracováním tohoto bis-isothiokyanátu s přebytkovým podílem diaminu se získá thiomočovinový oligomer se dvěma opakujícími se jednotkami (poslední uvedený vzorec, ve kterém n = 2) . Tento postup se opakuje, přičemž se vyt-'..ví řetězec o délce se sekvencí 0, 2, 4, 6a tak dále, h2nN—c—N—χ--ΝΠ f I
Η H
- n thiomqčovinový prekurzor
SCN—X— | Γ s II —N—CI | -N—X— t | :—NCS | •F « u- - |
1 H | 1 H | |||
n |
přebytek diaminu ▼
h2n—X
N—C—N—XI I
Η H nh2 n+2
-.
Při provádění tohoto postupu se při provádění každého stupně použijí podobné reakční podmínky jako tomu bylo . v případě výše uvedeného prvního postupu, při kterém byla připravována polydisperzní polythiomočovina. Základní rozdíl mezi těmito dvěma postupy spočívá v tom, že stechiometrický poměr reakčních složek v předchozím prvním uvedeném postupu je téměř 1:1. Při provádění tohoto druhého postupu se thiomočovina, která je použita v prvním stupni, a diamin, který je použit ve druhém stupni, přidávají ve velkém přebytku. Molární poměr narůstajícího řetězce k přidávané reakční složce je- zhruba 1 : 3 až 1 : 50, ve výhodném provedení v poměru 1 : 5 do 1 : 10.
V žádném prováděném, stupni není zapotřebí oddělovat, narůstající řetězec. Ve. výhodném provedení podlevynálezu se zpracovává, diamin (nebo oligomer s aminovým zakončením) přebytkovým podílem thiomočovinového prekurzoru po dostatečně dlouhou dobu k úplnému převedení aminových konců na isothiokyanáty. Přebytek.thiomočovinového prekurzoru se potom odstraní extrakcí do rozpouštědla, němísitelného s vodou, jako' je například methylenchlorid. Vodný roztok bis-isothiokyanátu se potom zpracuje přebytkem diaminu.
Ovšem je možno rovněž oddělit bis-isothiokyanát, jako tomu bylo v případě jednoho postupu uvedeného v příkladech provedení.
Získaný produkt je možno oddělit vysrážením reakčního roztoku do rozpouštědla, které je mísí telné s vodou, ovšsss představuje špatné rozpouštědlo pro.tento produkt. Jako příklad těchto rozpouštědel je možno uvést aceton, methanol, ethanol a isopropanol.
Prostředky a metody použití
Anti-HIV aniontové oligomery podle uvedeného vynálezu je možno použít k prevenci tvorby syncycia v buňkách infikovaných virem HIV-I nebo jinými podobnými viry, které mají povrchový protein gpl20. Tyto anti-HIV aniontové oligomery podle vynálezu je možno použít k léčení AIDS a ARC a jiných nemocí způsobených retrovirem HIV-I nebo jinými obdobnými viry, které mají povrchový protein gpl20.
Aniontové oligomery podle uvedeného vynálezu, které mají anti-HIV účinek, se používají v takovém množství, které je potřebné k zabránění tvorby syncycia u HIV-infikovaných, buněk, přičemž toto množství může bvt libovolné účinné množství. Experimentálně bylo zjištěno, že jestliže se tyto. anti-HIV aniontové oligomery podle vynálezu používají „ v koncentraci 10 gg/mililitr vodného prostředku, potom se dosáhne úplné inhibice tvorby syncycia a rovněž se dosá’.·?.^ zmenšení množství přítomného p24 antigenu, představujícího . .gindikátor virových replikací, na hodnotu nižší než „
300 pg/ml. Množství těchto anti-HIV aniontových oligomerů, >·. -« které se podávají k léčení AIDS, ARC a dalších jiných nemocí způsobených HIV infekcí, se může pohybovat ve velmi širokých mezích, což závisí na použité konkrétní dávkové jednotce, na intervalu léčení, na věku a pohlaví léčeného pacienta, na dl povaze a rozsahu léčené poruchy a na ostatních faktorech, které jsou velice dobře známé pro odborníky pracující v daném zdravotnickém oboru. Kromě toho je třeba póžňámeňAí, že tyto anti-HIV aniontové oligomery je možno použít v kombinaci s jinými činidly, o kterých je známo, že jsou vhodné pro léčení retrovirových onemocnění, a dále v kombinaci s činidly, o kterých je známo, že jsou vhodí·./ k léčení symptomů a komplikací souvisících s nemocemi a stavy způsobenými těmito retroviry.
Anti-HÍV účinné množství těchto anti-HIV aniontových oligomerů, které se podává danému subjektu, se podle uvedeného vynálezu obvykle pohybuje v rozmezí od asi 0,1 milígramu/kilogram tělesné hmotnosti do 500 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti pacienta, přičemž toto množství je možno podávat jednou nebo vícekrár denně.
Uvedené anti-HIV aniontové oligomery podle vynálezu je možno podávat společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, přičemž se použije běžných dávkových jednotkových forem, buďto perorálním nebo parenterálním způsobem.
V případě perorálního podávání je možno anti-HIV aniontové oligomery podle vynálezu formulovat do formy pevných nebo kapalných přípravků, jako jsou například kapsle, pilulky, tablety, dražé, pastilky, tekuté formy, prášky, pudry, roztoky, suspenze nebo emulze. Uvedenou pevnou dávkovou jednotkou může být například.kapsle, která . může být připravena jako běžná želatinová kapsle s tvrdou nebo měkkou slupkou obsahující například povrchově aktivní látku, mazivo a inertní plnivo, jako je například laktóza.., sacharoza, sorbit, fosforečnan vápenatý a kukuřičný škrob.' Podle jiného provedení je možno aniontové oligomery podle uvedeného vynálezu formulovat do formy tablet společně s běžnými základními látkami používanými v tabletách, jako je například laktóza, sacharoza a kukuřičný škrob, v kombinaci s pojivovými látkami, jako je například akácíe, kukuřičný škrob nebo želatina, s dezintegračními činidly používanými pro napomáhání rozrušení tablet a k rozpuštěni tablet následně po podání, jako jsou například bramborový škrob, kyselina alginová, kukuřičný škrob a guarová pryskyřice, dále s mazivy používanými ke zlepšení průchodnosti tablet získaných granulováním a k zabránění . přilnutí materiálu, ze kterého se zhotovují tablety, na povrchu raznice a lisovníku, přičemž v tomto směru je možno například uvést mastek, kyselinu stearovou a stearát hořečnatý, zinečnatý nebo vápenatý, dále společné s pigmenty, barvícími přísadami a s aromatizačními (vonnými) látkami používanými ke zlepšení estetické kvality těchto tablet a k jejich úpravě z toho důvodu, aby tyto tablety byly přijatelné pro pacienta. Mezi' vhodné pomocné látky, ,které se používají pro perorální kapalné dávkové formy, je možno zařadit ředidla, jako je například voda a alkoholy, například ethanol, benzylalkohol a polyethylenglykoly, ať již bez přídavku nebo s přídavkem farmaceuticky přijatelného povrchově aktivního činidla, suspendačního činidla nebo £
emulgačního činidla.
Uvedené anti-HIV aniontové oligomery podle uvedeného vynálezu je možno podávat parenterálné, to znamená subkutánně, intravenozně, intramuskulárně nebo __ .
*: ť* Γ interperitoneálně, ve formě injikovatelných dávek aniontových oligomerů ve fyziologicky přijatelném ředidle společně s farmaceuticky přijatelným nosičovým materiálem, kterým může být sterilní kapalina nebo směs kapalin, jako je například voda, fyziologický roztok, vodný roztok dextrozy a podobných jiných roztoků cukrů, alkohol, jako je například ethanol, isopropanol nebo hexadecylalkohol, dále glykoly, jako je například propylenglykol nebo polyethylenglykol., dále glycerolketaly, jako je například 2,2-dimethyl1,3-dioxolan-4-methanol, dále ethery, jako je například póly(ethylenglykol) 400, oleje, mastné kyseliny, estery mastných kyselin nebo glyceridy, nebo acetylované glyceridy mastných kyselin, s přídavkem nebo bez přídavku farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních látek, jako je například mýdlo nebo deťergehty, suspendáčních činidel, jako je například pektin, karbomery, methylcelulóza, hydroxypropylmethylceluloza nebo karboxymethylcelulóza, nebo emulgačních činidel a jiných farmaceutických pomocných látek.
Jako ilustrativní příklad olejů, které je možno použít při přípravě parenterálních prostředků podle uvedeného vynálezu je možno uvést ropné produkty, oleje živočišného, \
přírodního nebo syntetického původu, jako jsou například podzemnicový olej, sojový olej, sezamový olej, olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej, olivový olej, petrolatum a minerální oleje. Mezi vhodné mastné kyseliny je možno zařadit kyselinu olejovou, kyselinu stearovou a kyselinu isostearovou. Jako vhodné estery mastných kyselin je možno použít například ethylester kyseliny olejové a isopropylester kyseliny myristové. Mezi vhodná mýdla je možno zařadit soli mastných kyselin a alkalických kovů, soli amonné, a triethanolaminové soli a mezi vhodné detergenty je možno zařadit kationtové detergenty, jako jsou například dimethyldialkylamonniumhalogenidy, alkylpyridiniumhalogenidy a acetáty alkylaminů; dále aniontové detergenty, jako jsou například alkylsulfonáty, arylsulfonáty a olefinsulfonáty, alkylsulfáty, olefinsulfáty, ethersulfáty a monoglyceridsulfáty a sulfosukcináty; dále neiontové detergenty, jako jsou například mastné aminoxidy, alkanolamidy mastných kyselin a polyoxyethylenpolypropylenové kopolymery, a nakonec amfoterní detergenty, jako jsou například alkyl-beta-aminopropionáty a 2-alkyl-imidazolinové kvarterní amonné soli, a rovněž tak i směsi těchto látek. Tyto parenterální prostředky podle uvedeného vynálezu obvykle obsahují 0,5 % hmotnostního až asi 25 % hmotnostních anti-HIV aniontového oligomerů. v roztoku. Ve výhodném provedení je možno rovněž.pouzít konzervačních přísad a pufrů. Za účelem minimalizování nebo eliminování podráždění na místě injekce mohou tyto prostředky obsahovat neiontové povrchově aktivní činidlo, jehož.hodnota hydrofilní-lipofilní rovnováhy (HLB) se pohybuje v rozmezí od asi 12 do asi 17. Množství povrchově aktivního činidla se v těchto prostředcích pohybuje v rozmezí od asi 5 % hmotnostních do asi 15 % hmotnostních. Tímto povrchově aktivním činidlem může být jednotlivá složka, která má výše uvedenou hodnotu HLB, nebo se může jednat o směsi dvou nebo více složek, které mají požadovanou hodnotu HLB. Jako ilustrativní příklad povrchově aktivních činidel používaných v parenterálních prostředcích je možno uvést skupinu esterů polyethylensorbítu a mastných kyselin, ' jako je například sorbitanmonooleát.
, Tyto aniontové oligomery podle uvedeného vynálezu je možno rovněž použít jako profylaktické látky, to znamená jako látky k zabránění přenosu viru z infikovaného jedince na neinfikovaného jedince. Virus se šíří proporcionálně výměnou krve, ovšem může být rovněž přenášen prostřednictvím výměny jiných tělesných tekutin. V této souvislosti je třeba uvést, že uvedené oligomery podle uvedeného vynálezu je možno formulovat společně s běžně používanými detergenty, které se' používají pro čištění, zejména ve výzkumných a klinických laboratořích a v nemocnicích, kde se manipuluje s krevními produkty infikovaných jedinců. Prostředky obsahující oligomery podle uvedeného vynálezu je možno použít k čištění zdravotnických a chirurgických nástrojů a pomůcek a rovněž tak k mytí rukou a jiných částí pokožky pracovníků pracujících ve zdravotnických zařízeních a nemocnicích. Tyto oligomery podle uvedeného vynálezu je možno rovněž aplikovat ve formě kapalných nebo práškových prostředků na povrch pohlavních profýláktických prostředků, jako jsou například kondomy, ař již se to děje přímým uživatelem nebo výrobcem těchto profylaktických prostředků před jejich prodejem. Dále mohou být tyto oligomery podle uvedeného vynálezu přidávány do výplachových přípravků užívaných ženami před nebo po sexuálním kontaktu s infikovaným jedincem. Rovněž mohou být tyto oligomery podle vynálezu přidávány do mazivových přípravků a sperraicidních želé a mastí. A v neposlední řadě je možno rovněž tyto oligomery podle vynálezu přidané v různých prostředcích použít v lázních, ve vířivkách a v bazénech pro veřejnost k inaktivování případné aktivity virů.
Příklady provedení vynálezu
Polythiomočovinové oligomery, postup jejich přípravy, jejich použití a účinnost budou v dalším podrobně popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení, kreré mají pouze ilustrativní charakter a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Ještě před uvedením těchto příkladů je třeba definovat některé termíny použité v těchto příkladech, pokud nebude výslovně na daném místě uvedeno jinak, přičemž je třeba poznamenat, že daná zařízení a přístroje, případně použité pryskyřice, představují v daném případě vhodná zařízení a produkty, které je možno nahradit podobnými zařízení.^.;.
I nebo jinými parametry nebo pryskyřicemi.
TCID50 = infekční dávka tkáňové kultury (to znamená množství kultivační tekutiny schopné infikovat 50 procent buněk (50-ti procentní cytopatický účinek) v intervalu 7 dní po
Přiklad 1A
Postup přípravy polythiomočovíny za použ metody přípravy bis-isothiokyanátu.
infekci;
κ
MTT = xetrazoliové redukční činidlo; '3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid;
RPMI = buněčná kultura;
RF a CBS znamenají kmeny viru HIV-I;
MT4, C8166 a JM = buněčné linie;
P24 test Abbott = test na antigen virového jádra za použití testovacího přístroje, který je na trhu k dispozici pod označením Abbott.
ití specifické i
-nh2
SCN
SOjH
NCS
HO-jS
Podle tohoto provedení byla 4,4'-diaminobifenyl2,2'-disulfonová kyselina (v množství 1,2 gramu, cóž představuje 3,43 mmol) intenzivně míchána v 15 mililitrech vody s přídavkem 600 μΐ thiofosgenu po dobu 3 hodin. Potom byl přidán další podíl thiofosgenu (250 gl) a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu dalších 14 hodin. Získaný produkt byl oddělen filtrací za použití filtrační nálevky ze sintrovaného skla o střední porozitě. Čímž bylo získáno 70 miligramů zbytkového nerozpustného monomeru.
Čirý, purpurově zbarvený filtrát byl odpařen při teplotě nižší než 50 ’C při.přibližně 1,33 kPa, potom byl sušen za použití vakua po dobu 3 hodin, čímž bylo získáno 1,35 gramu (což představuje 31,5 mmol) dihydrátu bis-isothiokyanátu ve formě světle levandulové zbarvené, navlhavé pevné látky. Tento produkt byl identifikován metodou protonové magnetické rezonance a uhlíkové nukleární magnetické rezonance a rovněž tak i spalovací analýzou.
Postup přípravy polythioraočoviny s nezakončeným řetězcem
.1
Podle tohoto postupu byl přebytek 4,4’-diaminobifenyl-2 , 2 ’ -disulf onové kyseliny (v množství 6,0 gramů,,což je 46,5 mmol) smíchán s 2 ekvivalenty hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (8,2 gramu, což představuje 97,6 mmol), čímž bylo dosaženo toho, že hodnota pH stoupla na 7,5. K tomuto promíchávanému roztoku byl potom přidán roztok (30 mililitrů) obsahující výše uvedený bis-isothiokyanát (v množství 2,17 gramu, což je 4,67 mmol, pH. 1,5), což bylo provedeno v intervalu 10 minut. Po dokončení tohoto přídavku poklesla hodnota pH na.6,5 a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 14 hodin, V dalším postupu byla hodnota pH upravena pomocí přídavku 12 M kyseliny chlorovodíkové HCI na 1,8, a po 8 hodinách byla vzniklá pevná bílá látka odfiltrována a promyta 25 mililitry chladného roztoku 0,1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaná pevná látka byla potom usušena za použití vakua a tímto způsobem bylo získáno 12,0 gramů nezreagované výchozí látky, to znamená 4,4’-diamino-bifenyl-2,2’disulfonové kyseliny, ve formě bílé pevné látky. Filtrát byl odpařen, čímž bylo získáno lO.O^gramů tmavě purpurově zbarvené pevné látky. Tento filtrát byl identifikován spektroskopicky jako téměř čistá polythiomočovinová sloučenina (II, n = 0, kontaminovaná malým množstvím výchozího diaminu (4,4’-diaminobifenyl-2,2’-disulfonová kyselina) a chloridu sodného.
Vyčištění polythiomočovinové sloučeniny s nezakončeným řetězcem.
Nejdříve byla připravena gelová filtrační kolona, přičemž při tomto postupu bylo ponecháno 115 gramů ή
pryskyřice Pharmacia Sephadex G-10 (rozměr zrn v rozmezí 40-120 μπι) nabobtnávat v přibližně 500 mililitrech destilované vody po dobu 1 hodiny. Jemné podíly byly odstraněny od zbytku pryskyřice dekantováním, přičemž·byla suspenze ponechána usazovat v jednolitrovém odměrném válci. Potom byla skleněná kolona naplněna uvedenou pryskyřicí a potom bylo touto kolonou ponecháno protékat 500 mililitrů destilované vody, čímž bylo získáno lože 2,5 x 50 centimetrů. V této koloně bylo potom udržováno konstantní průtočné množství za použití peristaltického čerpadla Gilson říinipuls (průtočné množství přibližně 3-4 mililitry za minutu) . Eluent byl monitorován při 310 nm (ultrafialový detektor Isco model UA-5) na přítomnost produktu.
Potom byl roztok 50 miligramů polythiomočovinového oligomeru, získaný shora uvedeným postupem, rozpuštěn ve 2.5 mililitru destilované vody a tento roztok byl potom aplikován na horní konec kolony. Kolona byla eluována destilovanou vodou, přičemž shromážděny byly tři frakce (každá po 15 mililitrech). Analýzou Těchto frakcí metodou HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie) bylo zjištěno, že první frakce obsahovala polythiomočovinu, která neobsahovala výchozí diamin a sůl.
Příklad 1B
Postup ‘přípravy polythiomočoviny s nezakončeným řetězcem nespecifickou metodou za použití fosgenu.
Podle tohoto provedení byl vzorek 4,4’-diaminobifenyl-2,2’-disulfonové kyseliny (v množství 100 miligramů, což představuje 0,29 mmol) přidán do 50 mililitrů vody, načež byly přidávány pomalu 4 mililitry 0,1 M roztoku hydroxidu sodného k rozpuštění pevné látky. Hodnota pH tohoto roztoku se zvýšila na 6,8. Takto získaný roztok byl potom přemístěn do zařízení Mixxor1“, což je přístroj, který umožňuje vhodné intenzivní promíchání nemísitelných kapalin, a potom bylo,přidáno 2,21 mililitru (což představuje 0,29 mmol thiofosgenu) zásobního roztoku thiofosgenu (100 μΐ) v 10 mililitrech chloroformu. Po dvouminutovém míchání byla hodnota pH tohoto roztoku upravena na 6 až 7 přídavkem přibližně 2,5 mililitru 0,1 M roztoku hydroxidu sodného. Takto získaný roztok byl potom zahříván při teplotě 45 C na olejové lázni po dobu 16 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Analýzou
-) takto vzniklé pevné látky (metodou HPLC, vysokoúčinnou kapalinovou chromatograf ickou metodou) bylo zj ištěnože byla připravena smés polythiomočovinových oligomerů.
Přiklad IC
Postup přípravy polythiomočoviny s nezakončeným řetězcem za použití thiokarbonyldiimidazolu.
Podle tohoto provedení byla rekrystalovaná
4,4’-diarainobifenyl-2,2’-disulfon.ová kyselina (v množství 1,00 gram, což je 2,91 mmol) přidána do 50 mililitrů vody ve formě suspenze, načež byl přidán hydrogenuhličitan sodný (v množství 489 miligramů, což je 5,82 mmol). Po rozpuštění této pevné látky dosáhla hodnota pH výsledné směsi 6,5,
K takto připravenému promíchávanému roztoku byl potom přidán za intenzivního promíchávání thiokarbonyldiiraidazol ' JJ (v množství 600 miligramů, což je 3,37 mmol, Aldrich
Chemical Co.), přičemž se objevilo světle žluté zabarvení této směsi. Během pěti minut toto zabarvení vybledlo a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 24 hodin. V této fázi postupu se distribuce oligomerú, což bylo zjištěno metodou HPLC, s časem neměnila. Potom bylo použité rozpouštědlo odpařeno za použití vakua (teplota 35 ’C) , čímž bylo získáno 1,8 gramu surových thiomočovinových oligomerú, které obsahovaly jako největší složku látku s n = 4, což bylo zjištěno metodou HPLC (n = 4 při 9,9 procenta plochy při 254 mn).
Postup přípravy polythiomočovinových oligomerú se zakončeným řetězcem z oligomerú s nezakončeným řetězcem.
SC(C3H3N2)2 pMePhNHj
/ f
Polythiomočovinový oligomer s nezakončeným řetězcem (v množství 400 miligramů), který byl připraven shora uvedeným postupem, byl rozpuštěn v 15 mililitrech vody. Potom byla upravena hodnota pH na 4,5 přídavkem pětiprocentní kyseliny chlorovodíkové. Potom byl přidán thiokarbonyldiimidazol (v množství 100 miligramů, Aldrich Chemical Co.), což bylo provedeno za míchání a po 15-ti minutovém míchání byl získán reakční produkt o hodnotě pH 6,6. Potom byla provedena HPLC analýza (vysokotlaká kapalinová chromatografie), přičemž bylo zjištěno, že se distribuce oligomerů změnila na sérii lipoflínějších zbytků (koncové isothiokyanátové skupiny). Potom byl přidán toluidin (v množství 80 miligramů), přičemž nastal okamžitý vznik bílé sraženiny (toluidinthiomočovina). Tato suspenze byla potom promíchávána po dobu 20 minut (pH 7,0), získaný roztok byl zfiltrován a matečný louh byl odpařen (za tlaku 13,3 Pa a při teplotě 35 ’C) a tímto způsobem bylo připraveno 537 miligramů polythiomočovinového oligomerů zakončeného p-toluidinovou částí. Tento produkt byl analyzován metodou HPLC, přičemž byly zjištěny stopové podíly prekurzoru zakončeného isothiokyanátovými skupinami (produkt zakončený toluidinovými částmi je lipofilnější a tato série byla eluována při delších retenčních časech).
Fraicionace polythioraočovinových oligomerů s nezakončeným řetězcem. ►
Surová polythiomočovina s nezakončeným řetězcem (v množství 500 miligramů), připravená shora uvedeným
postupem, byla rozpuštěna ve 2 mililitrech vody a tento roztok byl potom aplikován na kolonu k provedení separační gelové chromatografie; G-10 (Pharmacia) o rozměrech 26 milimetrů x 90 centimetrů. Odebrané frakce (v množství mililitrů) byly analyzovány metodou HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie), přičemž u prvních dvou frakcí (254 nm) bylo odhadnuto, že obsahují produkt n = 7,2. Tyto frakce byly spojeny a odpařeny, čímž bylo získáno 140 miligramů produktu s číselným průměrem dispersity n = 7,2, což bylo stanoveno ^H NMR analýzou koncových skupin. Tato
-1-1 -τ struktura odpovídala jak C tak H NMR analýze.
Výsledky biologických testů
Schopnost anti-HIV oligomerů podle vynálezu zabraňovat tvorbě syncycia a expresi antigenu virového jádra P24 za použití JM buněk a virového kmene GB8.
Cílem tohoto testu bylo prokázat schopnost oligomerů podle uvedeného vynálezu blokovat HIV infekci, přičemž k provedení tohoto testu bylo použito CD4+ T-buněk (JM), které byly vystaveny působení virového kmene GB8 HIV-I,
GB8. Tento virus byl nejprve inkubován společně s oligomerem po dobu 15 minut a potom byly přidány buňky. Po 2 hodinách adsorpce bylo virové inokulum odděleno, buňky byly třikrát promyty za účelem odstranění stopových podílů výchozího viru a potom byly tyto buňky inkubovány v přítomnosti dané sloučeniny. Antivirová účinnost byla stanovena po 3 dnech inkubování, přičemž vyhodnocení bylo provedení vynesením průměrného počtu syncycií nalezených ve čtyřnásobném množství kultury proti log-^Q koncentraci aniontového polymeru nebo jiné testované sloučeniny. Účinnost oligomer-.; byla rovněž zjišťována testováním antigenu virového jádra (P24 test-Abbott) v .kapalném supernatantu. V následujících tabulkách, tam kde jsou uvedeny, sloužily výsledky dosažené za použití heparinu, dextransulfátu, řs CD4, ATZ a/nebo ddC hodnoty, jako positivní kontrolní výsledky.
Výsledky získané při provádění tohoto testu jsou uvedeny v následující tabulce č. I.
TABULKA I
Sloučenina | ED50 (gg/ml)+ |
Příklad IC sloučenina s nezakončeným řetězcem .... | .1,9 |
Příklad IC sloučenina se zakončeným řetězcem | 0,46 |
+ účinná dávka poskytující 50-ti procentní inhibování tvorby syncycia vyvolanou HIV-I u JM buněk virovým kmenem GBS.
Schopnost anti-HIV oligomerů zabránit zániku buněk vyvolanému HIV za použití MT-4 buněk a virového kmene RF.
Při provádění tohoto testu byla běžná kultura RPMI přemístěna do každé z použitých zkumavek k rozpuštění testované sloučeniny. Tyto sloučeniny byly potom testovány na HIV-I účinnost tak, že tyto roztoky byly na mikrotitračním platu dvojnásobně zředěny. Do každé jímky bylo potom přidáno 5 x ΙΟ** buněk a 100 TCID^q jednotek viru a potom byla plata inkubována po dobu 7 dní při teplotě 37 ’C. Do každé jímky byl potom přidán MTT a plata byla inkubována po dobu dalších dvou hodin. Krystalky modrého forraazanu byly rozpuštěny za pomoci kyselého isopropanolu a absorbance byla měřena při 540 nm.
Výsledky získané při provádění tohoto testu jsou uvedeny v následující tabulce č. II.
TABULKA II
Sloučenina | ED5q ^g/ml) + | CD50 (pg/ml)» |
Příklad IC sloučenina s nezakončeným řetězcem | 5,1 | a 100 |
Příklad IC sloučenina se zakončeným řetězcem | 8,5 | a 100 |
+ účinná dávka poskytující 50-ti procentní inhibování zániku buněk vyvolaného HIV-I u MT-4 buněk virovým kmenem RF při provádění MÍT testu * cytotoxická dávka sloučeniny odpovídající 50-ti procentní toxicitě na MT-4 buňky při provádění MTT testu.
Účinek anti-HIV oligomerů podle vynálezu na růst HIV-I^p v buněčné linii C8166.
Protokol : Buňky C8166 byly infikovány HIV-I^p po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Tyto buňky byly potom promyty dvakrát v RPMI a rozmístěny do jímek plata na kultivaci tkáňových kultur obsahující různé koncentrace testovaných sloučenin nebo neobsahující žádnou sloučeninu μ η (kontrolní pokusy). Po 3 dnech inkubování, prováděného při teplotě 37 C, byly buňky sledovány na přítomnost syncyciá, přičemž kapalný supernatant neobsahující buňky byl testován na úroveň antigenu virového jádra P24, přičemž bylo použito testu ELISA. Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách č. III a IV.
TABULKA III
Sloučen. | Koncentrace (gl/ml) | Syncycium | P24 (pg/ml) | % Kontrolního vzorku |
Příklad | 100 | 0 | negat. | 0 |
IC | ||||
nezakon- | 10 | + | 55950 | 14 |
čený | ||||
řetězec | 1 | ++ | 241460 | 59 |
0,1 | +++ | 508610 | >100 | |
0,01 | +++ | 376670 | 93 | |
PříIřiad | 1QQ | n | ma m ř | n |
IC | ||||
zákonce- | 10 | 0 | negat. | 0 |
ný | ||||
řetězec | 1 | +/++ | 150668 | 37 |
0,1 | ++ | 389080 | 96 | |
0,01 | +++ | 435450 | >100 |
TABULKA V
Sloučenina | ED50 (pg/ml)+ |
Příklad 1C sloučenina s nezakončeným řetězcem | 1,6 |
Příklad 1C sloučenina se zakončeným řetězcem | 0,6 |
+ účinná dávka poskytující 50-ti procentní inhibování tvorby syncycia vyvolané HIV-I a vyhodnocení pro virový antigen P24 u C8166 buněk infikovaných virovým kmenem RF.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Polythiomočovinový oligomer s tuhým základním řetězcem, který je rozpustný ve vodě a který obsahuje opakující se části odvozené od sloučeniny obecného vzorce I :H2N—X—nh2 (Ό ve kterém X znamená dvojvazný aromatický hydrokarbylenový zbytek substituovaný přinejmenším jednou skupinou sulfonové kyseliny..
- 2. Polythiomočovinový oligoraer podle nároku' 1, který má číselný průměr molekulové hmotnosti menší nez 10 000.
- 3. Polythiomočovinový oligomer podle nároku 1, který je ve formě své soli. . · -
- 4. Polythiomočovinový oligomer podle nároku 1, odpovídající obecnému vzorci II ;.R·N—Cí IIΝ—X—N—C •N—R3II ve kterém znamená :R atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 .. atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 0 až 2 R^-částmi a až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom chloru nebo atom bromu nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,R1 představuje skupinu -SO^R2, -CO2R2, -PO^R2 nebo-opo3r2,R představuje vodíkový atom nebo farmaceuticky přijatelný kation,R představuje skupinu -R nebo skupinu -X-NHR, ve které R má stejný význam jako bylo Uvedeno shora,X znamená skupiny :R1Y znamená skupiny -C02- , -OC- , -N=N- ,-C—Ν- , -N=N- nebo -C=N—N=CII í 4 IIOH Q - R R m je celé číslo 0 nebo 1,Ί s tou podmínkou, že v případě, že m je 0 potom R představuje atom vodíku a n je celé číslo od 3 do 50.
- 5. Polythiomačovinový oligomer podle nároku 4, v® a kterém R znamená atom vodíku, m je 1, R a R znamenají 4-methylfenylovou skupinu, n je 3 až 15 a X znamená skupiny :
- 6. Polythioraočovinový oligomer podle nároku 4, ve *1 kterém m je 1, R a R představují 4-methylfenylovou skupinu-,-“----~ n je 3 až 15 a X představuje skupinu :R3O3S
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje polythioraočovinový oligomer podle nároku 1 nebo 4 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.f’3
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje polythiomočovinový oligomer podle nároku 1 až 6 a detergent.«
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že má formu kapaliny, prášku, výplachu, želé nebo lotionu.
- 10. Polythiomočovinový oligomer s tuhým základním řetězcem, který je rozpustný ve vodě, podle nároku 1 pro přípravu léčiva k diagnóze a/nebo léčení onemocnění AIDS a/nebo ARC.
- 11. Způsob přípravy polythiomočovinového oligomeru, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci aromatického diaminu s thiokarbonyldiimidazolem.I >i
- 12. Způsob přípravy polythiomočovinového oligomerů, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci aromatického diatninu s difunkční elektrofilní látkou v přítomnosti kyselinového akceptoru.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17658694A | 1994-01-03 | 1994-01-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ197996A3 true CZ197996A3 (en) | 1996-12-11 |
Family
ID=22644965
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ961979A CZ197996A3 (en) | 1994-01-03 | 1995-01-03 | Polythiourea polymers, process of their preparation, pharmaceutical compositions in which said oligomers are comprised and the use of such oligomers |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6086864A (cs) |
EP (1) | EP0738261B1 (cs) |
KR (1) | KR100362343B1 (cs) |
CN (1) | CN1070180C (cs) |
AP (1) | AP638A (cs) |
AT (1) | ATE178595T1 (cs) |
AU (1) | AU693853B2 (cs) |
CA (1) | CA2179988C (cs) |
CZ (1) | CZ197996A3 (cs) |
DE (1) | DE69508913T2 (cs) |
DK (1) | DK0738261T3 (cs) |
ES (1) | ES2133734T3 (cs) |
FI (1) | FI962725A0 (cs) |
GR (1) | GR3030521T3 (cs) |
HU (1) | HUT74694A (cs) |
IL (1) | IL112174A (cs) |
MX (1) | MX9602542A (cs) |
NO (1) | NO306613B1 (cs) |
NZ (1) | NZ279587A (cs) |
OA (1) | OA10367A (cs) |
TW (1) | TW303377B (cs) |
WO (1) | WO1995018791A1 (cs) |
ZA (1) | ZA9410408B (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6186659B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-02-13 | Agilent Technologies Inc. | Apparatus and method for mixing a film of fluid |
CN105582020B (zh) * | 2014-10-21 | 2019-04-16 | 浙江大学 | 一种线形聚硫脲和超支化聚硫脲在制备抗肿瘤药物及抗病毒或抗菌药物中的应用 |
CN107236128A (zh) * | 2017-06-21 | 2017-10-10 | 华南理工大学 | 一种异腈、硫和胺的多组分聚合制备聚硫脲的方法及该聚硫脲的应用 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE544868A (cs) * | ||||
US2833744A (en) * | 1953-08-27 | 1958-05-06 | Ciba Pharm Prod Inc | Polyureas and process of preparing same |
GB781479A (en) * | 1953-08-27 | 1957-08-21 | Ciba Ltd | New polyureas and process for making them |
US2868834A (en) * | 1955-02-01 | 1959-01-13 | Ciba Pharm Prod Inc | Manufacture of new polythioureas |
US3164571A (en) * | 1959-12-31 | 1965-01-05 | Union Carbide Corp | Polyureas from n-phenyl, phenylene biscarbamyl halide and a diamine |
US3528949A (en) * | 1968-05-07 | 1970-09-15 | Atlas Chem Ind | Polymers from ureas and dihalides |
US3978024A (en) * | 1973-12-28 | 1976-08-31 | General Electric Company | Flame retardant polycarbonate composition |
US4328244A (en) * | 1980-05-21 | 1982-05-04 | The Dow Chemical Company | Novel (((substituted-phenyl)methyl)amino)benzenesulfonic acids and pharmaceutically-acceptable salts thereof |
US4349568A (en) * | 1980-06-12 | 1982-09-14 | The Dow Chemical Company | Sulfur-substituted diphenyl ethers having antiviral activity |
US4435394A (en) * | 1981-12-17 | 1984-03-06 | Shionogi & Co., Ltd. | 3-Sulfonamido-benzophenonimine derivatives useful for treating virus infections |
US4471110A (en) * | 1982-08-02 | 1984-09-11 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Polyamide of disulfonated diamine and permselective membrane thereof |
US4824916A (en) * | 1985-03-15 | 1989-04-25 | The Dow Chemical Company | Water-insoluble, crosslinked, sulfonated aromatic polyamide |
US4604404A (en) * | 1985-04-03 | 1986-08-05 | A. H. Robins Company, Inc. | Antiviral sulfonated naphthalene formaldehyde condensation polymers |
US4783446A (en) * | 1985-11-22 | 1988-11-08 | Neushul Mariculture Incorporated | Method for the treatment of AIDS virus and other retroviruses |
DE3601136A1 (de) * | 1986-01-16 | 1987-07-23 | Max Planck Gesellschaft | Hemmstoffe der reversen transkriptase fuer prophylaxe und therapie von retrovirus-infektionen in saeugetieren |
US4895660A (en) * | 1986-07-14 | 1990-01-23 | The Dow Chemical Company | Water-soluble aromatic polyamides and polyureas |
DE3626309A1 (de) * | 1986-08-02 | 1988-02-18 | Stockhausen Chem Fab Gmbh | Antivirusmittel |
DE3744119A1 (de) * | 1987-12-24 | 1989-07-06 | Basf Ag | Verwendung von polysulfatierten heparinen |
ZA9094B (en) * | 1989-01-11 | 1990-10-31 | Merrell Dow Pharma | Heparin fraction with anti-hiv activity |
US5276182A (en) * | 1990-07-09 | 1994-01-04 | The Dow Chemical Company | Process for preparing polyurea oligomers |
US5124149A (en) * | 1990-11-07 | 1992-06-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Compositions and methods for biocontrol using fluorescent brighteners |
FR2669535A1 (fr) * | 1990-11-26 | 1992-05-29 | Medgenix Group Sa | Utilisation a titre de medicament de macromolecules polysulfonees. |
DK0498095T3 (da) * | 1991-02-05 | 1995-06-19 | Merrell Dow Pharma | Sulfoniske stilbenderivater til behandling af virussygdomme |
US5424063A (en) * | 1992-01-09 | 1995-06-13 | The Dow Chemical Company | Narrow poly- and mono-dispersed anionic oligomers, and their uses, formulations and process |
ES2115756T3 (es) * | 1992-02-20 | 1998-07-01 | Merrell Pharma Inc | Derivados de acido sulfonico utilizados en el tratamiento de enfermedades virales. |
-
1994
- 1994-12-28 IL IL11217494A patent/IL112174A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-29 ZA ZA9410408A patent/ZA9410408B/xx unknown
-
1995
- 1995-01-03 AT AT95908436T patent/ATE178595T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-03 AU AU16756/95A patent/AU693853B2/en not_active Ceased
- 1995-01-03 NZ NZ279587A patent/NZ279587A/en unknown
- 1995-01-03 CZ CZ961979A patent/CZ197996A3/cs unknown
- 1995-01-03 DK DK95908436T patent/DK0738261T3/da active
- 1995-01-03 FI FI962725A patent/FI962725A0/fi unknown
- 1995-01-03 ES ES95908436T patent/ES2133734T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-03 HU HU9601813A patent/HUT74694A/hu unknown
- 1995-01-03 AP APAP/P/1996/000842A patent/AP638A/en active
- 1995-01-03 MX MX9602542A patent/MX9602542A/es unknown
- 1995-01-03 CA CA002179988A patent/CA2179988C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-03 CN CN95191138A patent/CN1070180C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-03 DE DE69508913T patent/DE69508913T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-03 EP EP95908436A patent/EP0738261B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-03 KR KR1019960703547A patent/KR100362343B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-01-03 WO PCT/US1995/000118 patent/WO1995018791A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-01-04 TW TW084100084A patent/TW303377B/zh active
-
1996
- 1996-07-02 NO NO962782A patent/NO306613B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-07-03 OA OA60854A patent/OA10367A/en unknown
-
1997
- 1997-11-26 US US08/979,031 patent/US6086864A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-16 GR GR990401596T patent/GR3030521T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK0738261T3 (da) | 1999-10-18 |
AU1675695A (en) | 1995-08-01 |
AP9600842A0 (en) | 1996-07-31 |
NO962782L (no) | 1996-09-02 |
IL112174A (en) | 1999-05-09 |
NO962782D0 (no) | 1996-07-02 |
IL112174A0 (en) | 1995-03-15 |
TW303377B (cs) | 1997-04-21 |
HU9601813D0 (en) | 1996-09-30 |
AP638A (en) | 1998-04-14 |
WO1995018791A1 (en) | 1995-07-13 |
OA10367A (en) | 2001-11-19 |
DE69508913T2 (de) | 1999-12-02 |
ES2133734T3 (es) | 1999-09-16 |
AU693853B2 (en) | 1998-07-09 |
CN1138323A (zh) | 1996-12-18 |
ZA9410408B (en) | 1995-12-11 |
DE69508913D1 (de) | 1999-05-12 |
HUT74694A (en) | 1997-01-28 |
FI962725A0 (fi) | 1996-07-02 |
CA2179988C (en) | 2002-10-29 |
GR3030521T3 (en) | 1999-10-29 |
CN1070180C (zh) | 2001-08-29 |
CA2179988A1 (en) | 1995-07-13 |
ATE178595T1 (de) | 1999-04-15 |
EP0738261A1 (en) | 1996-10-23 |
NO306613B1 (no) | 1999-11-29 |
FI962725A (fi) | 1995-07-02 |
MX9602542A (es) | 1997-05-31 |
US6086864A (en) | 2000-07-11 |
NZ279587A (en) | 1997-04-24 |
KR100362343B1 (ko) | 2003-11-28 |
EP0738261B1 (en) | 1999-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5728874A (en) | Anti-HIV achiral polyurea oligomers, a process for creating them, formulations using them, and their use in the treatment of AIDS | |
CZ165594A3 (en) | Narrow poly- and monodispersed anionic oligomers, process of their preparation, pharmaceutical preparation and use thereof | |
US20160289257A1 (en) | Glycomimetic compounds and methods to inhibit infection by hiv | |
US4190716A (en) | Polymeric agent for releasing 5-aminosalicylic acid or its salts into the gastrointestinal tract | |
CN103347849B (zh) | 富勒烯с60的均聚氨基酸和杂多氨基酸衍生物、其制备方法和基于该衍生物的药物组合物 | |
CZ197996A3 (en) | Polythiourea polymers, process of their preparation, pharmaceutical compositions in which said oligomers are comprised and the use of such oligomers | |
US9221746B2 (en) | Homo- and hetero-polyamino-acid derivatives of fullerene C60, method for producing same, and pharmaceutical compositions based on said derivatives | |
JPH09508102A (ja) | ポリチオ尿素を含む薬剤処方剤及びその使用方法 | |
AU679676B2 (en) | Ion pairs of hypericin compounds having antiviral activity | |
RU2281297C2 (ru) | Полианионные производные норборнана, способ получения и ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека на их основе | |
WO2005026171A1 (fr) | Substance manifestant une activite antivirale et antibacterienne sur la base des derives de 2,8-dithioxo-1h-pyrano-[2,3-d; 6,5-d'] dipyrimidine et ses analogues 10-aza | |
RU2108345C1 (ru) | Водорастворимый, жесткоцепной олигоэфир, способ его получения и композиция на его основе | |
NO159082B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive phenantrenmetanol-derivater. | |
HUT72414A (en) | Process for producing oligomeres and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS63287726A (ja) | 抗エイズウイルス剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |