CZ183299A3 - Heptapeptidový analog, farmaceutická kompozice obsahující tento analog, způsob přípravy heptapeptidového analogu a jeho použití a způsob přípravy farmaceutické kompozice obsahující tento analog - Google Patents
Heptapeptidový analog, farmaceutická kompozice obsahující tento analog, způsob přípravy heptapeptidového analogu a jeho použití a způsob přípravy farmaceutické kompozice obsahující tento analog Download PDFInfo
- Publication number
- CZ183299A3 CZ183299A3 CZ19991832A CZ183299A CZ183299A3 CZ 183299 A3 CZ183299 A3 CZ 183299A3 CZ 19991832 A CZ19991832 A CZ 19991832A CZ 183299 A CZ183299 A CZ 183299A CZ 183299 A3 CZ183299 A3 CZ 183299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- abu
- asn
- mpa
- ile
- residue
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 42
- -1 aromatic D-α-amino acid Chemical group 0.000 claims description 22
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 21
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 21
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 20
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 13
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 12
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 11
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 11
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 claims description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 6
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 5
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical group NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 5
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims 6
- IXLUUORVBOXZGB-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-ethylpentanoate Chemical compound CCC(CC)C(N)C(O)=O IXLUUORVBOXZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 claims 3
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 claims 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 230000008451 emotion Effects 0.000 claims 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000003336 oxytocin antagonist Substances 0.000 abstract description 9
- 229940121361 oxytocin antagonists Drugs 0.000 abstract description 9
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003941 D-tryptophan group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4s)-5-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[2-[[2-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHXHBYFWSOYYTR-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-(1-formylindol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN(C=O)C2=C1 IHXHBYFWSOYYTR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HIJAUEZBPWTKIV-QFIPXVFZSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1CCCCC1 HIJAUEZBPWTKIV-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(N)C(O)=O)C3 ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101000986765 Homo sapiens Oxytocin receptor Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- UHSNYUNHHOPVSD-LURJTMIESA-N OC(=O)[C@@H](N)CCCNCC Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNCC UHSNYUNHHOPVSD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010052005 Psychogenic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000002529 flux (metallurgy) Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000052321 human OXTR Human genes 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000019989 milk ejection Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125712 tocolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003675 tocolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003195 tocolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Heptapeptidový analog, farmaceutická kompozice obsahující tento analog, způsob přípravy heptapeptidového analogu a jeho použití a způsob přípravy farmaceutické kompozice obsahující tento analog
Oblast techniky
Vynález se týká nových heptapeptidových analogů (tj. heptapeptidů, ve kterých je N-koncový zbytek deaminován a C-konec zredukován na alkohol), které vykazují antagonistickou účinnost proti oxytocinu a jsou, mimo jiné, použitelné při redukci nebo úplné blokaci kontrakce děložního svalu spojované s předčasnými porodními stahy a bolestí při menstruaci. Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic obsahujících tyto peptidové analogy a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Oxytocin je peptidový hormon, který stimuluje kontrakci děložních svalů. Z tohoto důvodu se dá předpokládat, že se podílí na etiólogii předčasných porodních stahů a menstruační bolesti. Dále se předpokládá, že antagonizující činidla oxytocinu budou použitelná při kontrole těchto stavů. Oxytocinově antagonizující peptidy s odpovídající účinností a selektivitou pro terapeutické použití jsou známy a jsou často určeny pro podání ve vodném roztoku. Výrobce instantních (ready-for-use) dávek těchto antagonizujících činidel vyžadují dlouhodobou stabilitu roztoku, přičemž této stability nelze ve všech případech
01-0874-99-Če
dosáhnout. V takových případech musí být léčivo připraveno bezprostředně před použitím, například z peptidu sušeného vymrazením nebo z jeho farmaceuticky přijatelné soli. Tento druh manipulace není běžnou operací a vnáší do výroby riziko kontaminace léčiva.
Proto je cílem vynálezu poskytnout nová antagonizující činidla oxytocinu, kterými by byly heptapeptidové analogy mající zvýšenou stabilitu ve vodném médiu a současně si ponechávající odpovídající účinnost a selektivitu pro terapeutické účely.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout farmaceutické kompozice, které by obsahovaly tyto nové heptapeptidové analogy jako antagonizující činidla oxytocinu a které by měly zvýšenou stabilitu a tedy skladovatelnost.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout způsob léčení stavu souvisejícího s přílišnou nebo nevhodnou děložní kontrakcí podáním farmaceutické kompozice obsahující heptapeptidový analog.
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje třídu sloučenin, tzv. heptapeptidových analogů, farmaceutické kompozice obsahující tyto analogy a použití těchto kompozic při léčení děložních kontrakcí, zejména v souvislosti s předčasnými porodními stahy a menstruační bolestí.
Heptapeptidové analogy podle vynálezu mají N-koncovou hexapeptidovou část S a C-koncový β-aminoalkohol Z, který
4 • 4 • 4
01-0874-99-Če zde bude dále považován za formální ekvivalent sedmé aminokyseliny heptapeptidu. Část S má strukturu:
I-1
Mpa-X-Ile-Y-Asn-Abu- S
Z ve které mají Mpa, Ile, Asn a Abu následující významy:
Mpa znamená zbytek kyseliny 3-merkaptopropionové (jinak také označované desaminocystein),
Ile znamená isoleucinový zbytek,
Asn znamená asparaginový zbytek a
Abu znamená zbytek kyseliny a-aminobutyrové;
a ve které X znamená aromatickou D-a-aminokyselinu a Y znamená alifatickou a-aminokyselinu.
Aminoalkohol Z má strukturu:
Q
-N-CH-CH2-OH
R ve které
R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a
Q znamená - (CH2) n-NH-A, ve kterém n znamená 1 až 6 a A znamená atom vodíku nebo -C(=NH)NH2.
01-0874-99-Če
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít formu kyselinových adičních solí a do rozsahu vynálezu spadají ty soli, které jsou farmaceuticky přijatelné.
Sloučeniny lze zabudovat buď do pevných nebo do kapalných formulací. Příklady takových formulací zahrnují tablety, kapsle, roztoky a suspenze. Dalšími složkami těchto formulací mohou být například ředidla, dispergační činidla, konzervační činidla, pufrovací činidla, ochucovadla a činidla regulující osmotický tlak. Pevné formulace jsou zvláště vhodné pro orální podání, zatímco roztoky jsou nejvhodnější pro injekci (i.v., i.m. nebo s.c.) nebo intranazální podání. Zvláštní výhodou sloučenin podle vynálezu je stabilita jejich roztoků při dlouhodobém skladování, která je větší než stabilita doposud známých sloučenin se srovnatelnou účinností.
Farmaceutická formulace je použitelná při kontrole děložních kontrakcí. Dvěma indikacemi, u kterých bude tato kontrola pravděpodobně žádána, jsou předčasné porodní stahy a bolest při menstruaci. Pokud jsou tato farmaceutika použita pro zvládnutí předčasných porodních stahů, potom mohou být použita jako akutní tokolytická činidla po zahájení porodu a jako udržovací terapie, která brání recidivě těchto stavů.
Jak již bylo uvedeno, vynález se týká heptapetidových analogů, které vykazují terapeuticky použitelnou antagonistickou aktivitu proti oxytocinu a které mají zvýšenou stabilitu ve vodném médiu.
• ·
01-0874-99-Če
Heptapeptidové analogy podle vynálezu jsou charakteristické strukturou, která obsahuje N-koncovou hexapeptidovou část S a C-koncovou β-aminoalkoholovou část Z. Struktura β-aminoalkoholu Z je:
-nr-ch-ch2oh (Z)
I
Q
Z ve které
Q znamená - (CH2) n-NH-A, n znamená 1 až 6 a A znamená atom vodíku nebo -C(=NH)NH2 a ve které R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu;
a část S je:
Mpa-X-Ile-Y-Asn-Abu- (S)
L_I /
ve které mají Mpa, Ile, Asn a Abu následující významy:
Mpa znamená zbytek kyseliny 3-merkaptopropionové (jinak také označované desaminocystein),
Ile znamená isoleucinový zbytek,
Asn znamená asparaginový zbytek a
Abu znamená zbytek kyseliny a-aminobutyrové;
a ve které
01-0874-99-Če
X znamená aromatickou D-a-aminokyselinu; a
Y znamená alifatickou α-aminokyselinu.
Výrazem „aromatická α-aminokyselina se rozumí α-aminokyselina, jejíž boční řetězec zahrnuje aromatický kruhový systém. Tento systém může být karbocyklický nebo heterocyklický, monocyklický nebo kondenzovaný. Příklady aromatických α-aminokyselin zahrnují (neomezujícím způsobem) fenylalanin, tyrosin, (O-ethyl)tyrosin, tryptofan, β-(2-naftyl)alanin a fenylglycin. Je třeba uvést, že zbytek X má ve sloučeninách podle vynálezu nepřirozenou D-konfiguraci.
Výraz „alifatická α-aminokyselina označuje aaminokyselinu, jejíž boční řetězec obsahuje pouze atomy uhlíku a atomy vodíku. Takové boční řetězce budou zahrnovat alkylové a cykloalkylové skupiny. Mohou být nenasycené, ale nemohou zahrnovat aromatické zbytky. Boční řetězce zahrnující 1 až 12 atomů uhlíku spadají do rozsahu vynálezu, nicméně výhodným rozmezím je 3 až 7 atomů uhlíku. Příklady alifatických α-aminokyselin zahrnují (neomezujícím způso-bem) alanin, valin, leucin, cyklohexylglycin a adamantyl-alanin. Zbytek Y má přirozenou L-konfiguraci.
Ve struktuře hexapeptidové analogové části S má vazba spojující Mpa zbytek a Abu zbytek svůj běžný význam. Označuje, že je kovalentní vazbou spojující konce vedlejších řetězců těchto dvou zbytků. V tomto případě je atom síry Mpa zbytku navázán pomocí kovalentní vazby na γ- (nebolí 4-) uhlíkový atom Abu zbytku.
01-0874-99-Če
Aminoalkylová část Z zahrnuje stereogenní střed a může tedy existovat ve dvou epimerních formách R a S, které odpovídají D a L isomerům příbuzných aminokyselin. Do rozsahu vynálezu spadají heptapeptidové analogy s oběma těmito isomery, protože se jedná o směsi epimerů. Výhodně je aminoalkoholová část přítomna ve formě jediného epimeru a výhodně má S konfiguraci.
V rámci vynálezu jsou Mpa zbytek a aminoalkohol Z považovány za formální ekvivalenty α-aminokyselin a z toho vyplývá označení sloučenin podle vynálezu termínem „heptapetidové analogy.
U výhodného provedení vynálezu X znamená buď D-tryptofanový zbytek nebo β-(2-naftyl)-D-alaninový zbytek.
U dalšího výhodného provedení podle vynálezu Y znamená zbytek valinu, leucinu, isoleucinu, alloisoleucinu, cyklohexylalaninu nebo (β,β-diethyl)alaninu.
U dalšího výhodného provedení podle vynálezu n znamená číslo v rozmezí od 2 do 4.
U výhodnějšího provedení podle vynálezu X znamená buď D-tryptofanový zbytek nebo β-(2-naftyl)-D-alaninový zbytek a Y znamená zbytek valinu, leucinu, isoleucinu, alloisoleucinu, cyklohexylalaninu nebo (β,β-diethyl)alaninu.
Zvláště výhodným provedením podle vynálezu je peptidový analog zvolený z:
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
1-_-1 ι i
CH3 CH2CH2CH2NH2
00 0 0· 1
01-0874-99-Ce • · · 0 · · > 0 · 0 0 »00 00 ··
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
I---I I
0 0 ·
0 0 0
00
CH3 CH2CH2CH2CH2NH2
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
I-1 | |
CH3 CH2CH2NH2
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
CH3 ch2ch2ch2nh-c=nh
I nh2
Mpa-D-Trp-Ile-Ala(3, 3-diethyl) -Asn-Abu-N-CH-CH2OH
I_I
CH3 CH2CH2CH2NH2
Mpa-D-Nal-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OH '-' I I
CH3 CH2CH2CH2NH2
M]3a-D-Nal-Ile-Ala (3, 3-diethyl) -Asn-Abu-N-CH-CH2OH
CH3 CH2CH2CH2NH2
Mpa-D-Trp-Ile-Ile-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
I_I
CH3 CH2CH2CH2NH2
M^a-D-Trp-Ile-Leu-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
CH3 CH2CH2CH2NH2
Mpa-D-Trp-Ile-Val-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
CH3 CH2CH2CH2NH2
Mjaa-D-Trp-Ile-Cha-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
I I
CH3 CH2CH2CH2NH2
01-0874-99-Če • ·· · ·« • · » « ·· ve kterých byly použity následující zkratky:
| D-Trp | pro | D-tryptofanový zbytek |
| allolle | pro | alloisoleucinový zbytek |
| Ala(3,3-diethyl) | pro | (β,β-diethyl)alaninový zbytek |
| D-Nal | pro | β-(2-naftyl)-D-alaninový zbytek |
| Leu | pro | leucinový zbytek |
| Val | pro | valinový zbytek |
| Cha | pro | β-cyklohexylalaninový zbytek. |
Nejvýhodnějším provedením vynálezu je peptidový analog:
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
I-1 I I ch3 CH2CH2CH2NH2.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují bazické místo (amin nebo guanidin) a mohou tak tvořit spolu s kyselinami soli, které si zachovávají farmakologické vlastnosti volných bází. Do rozsahu vynálezu tedy spadají i tyto soli. Příklady takových solí zahrnují (neomezujícím způsobem) hydrochlorid, hydrobromid, síran, octani citrát, benzoát, trifluoroacetát a methansulfonát.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické kompozice, které zahrnují farmaceuticky účinné množství alespoň jednoho výše popsaného heptapeptidového analogu s antagonizující účinností proti oxytocinu. Tato kompozice může dále zahrnovat farmaceuticky přijatelná aditiva, jakými jsou například konzervační činidla, ředidla, dispergační činidla, činidla podporující mukózní absorpci (jejichž
01-0874-99-Če • to to* ·* • ••to · · • toto to to • to to to · · • · · ·»·· ·♦ *·* • to • to
9 · • · · • to · • · · • to příklady popisuje Merkus F. W. Η. M. a kol., J. Controlled Release 24, 201-208, 1993 a která zahrnují povrchově aktivní činidla, žlučové kyseliny, tavidla, fosfolipidy a cyklodextriny), pufrační činidla a ochucovadla. Tyto kompozice mohou být formulovány jako pevné (například tablety, kapsle nebo prášky) nebo kapalné (například jako roztoky nebo suspenze), které zde zahrnuji krémy a mastě, pro orální nebo parenterální podání. Vhodnými způsoby podání mohou být orální (včetně sublingválního a bukálního), intranazální, pulmonální, transdermální, rektální, vaginální, subkutánní, intramuskulární a intravenózní podání.
Výhodnou kompozicí podle vynálezu je sterilní vodný roztok popsaného heptapeptidového analogu a zejména izotonický solný roztok vhodný pro intranazální podání nebo intravenózní injekci. Tento roztok může obsahovat pufrovací činidlo pro udržení pH roztoku v rozmezí 3,0 až 7,0 a výhodně v rozmezí 3,5 až 5,5. Pufrem je například fosfát/citrátový pufr.
Další výhodnou kompozicí podle vynálezu je tableta pro orální podání. Zvláště výhodnou je tableta, která je potažena látkou, která je v podstatě nerozpustná při nízkém pH, jaké je například v žaludku, ale která se rozpouští při neutrálnějším pH tenkého střeva a zpřístupňuje peptidový analog pro absorpci. Příklady takových potahů jsou popsány v PCT/SE94/00244 a v PCT/SE95/00249, které jsou zde zabudovány formou odkazu.
Vynález se rovněž týká způsobu redukce nebo úplného zastavení nežádoucích kontrakcí děložních svalů. Tento způsob spočívá v podání účinného množství jednoho z
01-0874-99-Ce φφφφ · • · · · · • φφ · • · φ * φ • · · · φφφφ φφ « *· • Φ
R Φ · <
» Φ Φ 4
I Φ Φ « » · Φ « «· ·Φ heptapeptidových analogů antagonizujících oxytocin podle vynálezu, výhodně formulovaného ve formě výše popsané kompozice, subjektu. Je zřejmé, že tento popis vynálezu odpovídá popisu použití sloučenin a formulací podle vynálezu.
Zvláště výhodným provedením vynálezu je způsob zastavení kontrakcí dělohy při předčasném porodu. Po počáteční zákroku, který bude zahrnovat časovou periodu 1 až 3 dní se může pokračovat v léčení, které by zabránilo recidivě porodních stahů tak dlouho, jak určí ošetřující lékař, který rozpozná správný okamžik porodu. Pro toho provedení tedy existují dva aspekty, akutní tokolytické použití a použití při udržovací terapii.
Dalším výhodným provedením podle vynálezu je způsob redukce bolestivých kontrakcí dělohy během menstruace.
Množství heptapeptidového analogu, které tvoří terapeuticky účinnou dávku, bude záviset na celé řadě faktorů. Jedním z důležitých faktorů, který je třeba zvážit, je způsob podání. Intravenózní injekce bude pravděpodobně nejúčinnějším způsobem dodávky, zatímco intranazální podání bude, jak lze očekávat, účinnější než orální podání. Z toho vyplývá, že jediná .intravenózní dávka bude vyžadovat méně sloučeniny než jediná intranazální dávka a jediná orální dávka bude vyžadovat více sloučeniny. Ošetřující lékař bude muset rovněž vzít do úvahy takové faktory, jakými jsou věk, hmotnost a zdravotní stav pacienta. Zvládnutí menstruační bolesti bude také pravděpodobně vyžadovat méně sloučeniny než zvládnutí předčasných porodních stahů. Množství sloučeniny, které tvoří jednu účinnou dávku při intravenózním léčení průměrné
01-0874-99-Če
ženy při předčasných porodních kontrakcích a které se podá během 24 hodin, je přibližně 0,1 mg až 500 mg a výhodněji přibližně 1 mg až 200 mg.
Heptapeptidové analogy podle vynálezu selektivně inhibují kontrakce děložních svalů a postrádají nežádoucí vlastnosti antagonizujících činidel oxytocinu. Rovněž mají malý nebo žádný antidiuretický, hypotenzní nebo hypertenzní účinek, který by mohl představovat možný vedlejší účinek analogů oxytocinu a příbuzného hormonu vasopressinu. Pokud jde o jejich účinnost, jsou srovnatelné se sloučeninami, které jsou již v daném oboru známy a které jim jsou nejvíce strukturně podobné. Od těchto sloučenin, které jsou popsány ve WO 95/02609, se liší povahou C-koncového zbytku. Známé sloučeniny mají karboxamidovou funkci (-CONH2), kde mají sloučeniny podle vynálezu primární alkohol (-CH20H) . Sloučeniny podle vynálezu mají oproti sloučeninám popsaným ve WO 95/02609 lepší stabilitu, zejména ve vodných médiích. To je zřejmá výhoda, pokud má být sloučenina formulována jako vodný roztok, který bude mít díky této vlastnosti delší skladovatelnost a méně přísné požadavky na zmrazování, ale je to výhoda i pro výrobní a formulační způsob, které zahrnují periody, po které se sloučenina nachází ve formě roztoku, i přesto, že konečnou kompozicí je pevná kompozice.
Přesto, že bylo výše zdůrazněno, že sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště použitelné při kontrole kontrakcí děložních svalů, odborníku v daném oboru je zřejmé, že jako antagonizující činidla oxytocinu mohou být použity i pro další terapeutická použití. Dalším cílem oxytocinového působení je například prsní žláza, kde podporuje ejekci mléka. Sloučeniny podle vynálezu by bylo možné tedy použít
01-0874-99-Če • · · · při kontrole nevhodné laktace. Rovněž by mohly být použitelné při kontrole určitých nádorů, zejména prsních nádorů a sekundárních metastáz odvozených od příbuzného prsního nádoru. Hyperplazie prostaty může být dalším terapeutickým cílem. Rovněž se předpokládá, že se oxytocin podílí na luteáním vývoji a usnadňuje post-koitální transport spermatu. Z toho lze usuzovat, že sloučeniny podle vynálezu lze použít jako antikoncepční činidla nebo činidla regulující plodnost. Dalším okrajovým cílem oxytocinu je imunitní systém. Antagonizující činidla oxytocinu jsou tedy potenciálně použitelná jako imunomodulární a protizánětlivá činidla. Oxytocin je rovněž přítomen v mozku, kde, jak se předpokládá, má roli při etiologii takových odlišných stavů, jakými jsou psychogenní erektilní dysfunkce, schizofrenie a alkoholem indukované neuropsychologické nedostatečnosti. U některých druhů se ukázalo, že mají vliv na komplexní sociální chování. Z toho vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu lze použít například jako antipsychotické činidlo nebo činidlo povzbuzující kognitivní složku chování. Použití sloučenin podle vynálezu v některé z těchto terapeutických situací spadá do rozsahu vynálezu.
Dále bude vynález obecně popsán pomocí specifických příkladů, které však mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Obecné postupy pro syntézu
Chemické transformace, které jsou nezbytné pro vyvolání syntézy sloučenin podle vynálezu, jsou v daném
01-0874-99-Če • · · · » · · « • ·« oboru známé. Zvláště relevantní jsou techniky peptidové chemie jak v roztoku, tak na pevném nosiči. Způsoby prováděné ve fázi roztoku jsou popsány v následujících dokumentech:
Law Η. B. a Du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc. 82, 457 94581, 1960;
ZhuZe A. L. a kol., Coli. Czech. Chem. Comm. 29, 2648-2662, 1964; a
Larsson L.-E. a kol., J. Med. Chem. 21, 352-356, 1978.
Způsoby prováděné v pevné fázi jsou diskutovány v: Merrifield R. B., J. Am. Chem. Soc. 85, 2149, 1963; Merrifield R. B., Biochemistry 3, 1385, 1964; a Konig W. a Geiger R., Chem. Ber. 103, 788, 1970.
Způsob použitý vynálezci je v obrysu diskutován níže a detailně potom v příkladech provedení vynálezu. Odborníku pracujícím v oblasti peptidové chemie je zřejmé, že se pořadí, ve kterém se provádějí některé transformace, může měnit. Vynálezci v žádném případě nezamýšlí vyloučit tyto zřejmé varianty z rozsahu vynálezu.
Nej častěji bude výchozí materiál chráněn N-alkylaminokyselinou obecného vzorce 1.
P2
I , (CH2)„-N-P5 , I
P^N-CH-COzH
01-0874-99-Če
R a n se zvolí z již nastíněných možností. P1 znamená ochrannou skupinu pro dusík. Zvláště příznivou volbou je, pokud P1 znamená 9-fluorenylmethyloxykarbonyl (Fmoc).
Pokud má A ve finální sloučenině znamenat atom vodíku, potom buď P2 znamená ochrannou skupinu pro dusík, která je odlišitelná od P1 (například benzyloxykarbonylovou skupinu), a P3 znamená atom vodíku nebo stejnou ochrannou skupinu jako P2 nebo P2 a P3 společně znamenají divalentní ochrannou skupinu pro dusík (například ftaloylovou skupinu).
Pokud má A ve finální sloučenině znamenat -C(NH)NH2, potom P2 znamená buď atom vodíku nebo výše zmíněnou ochrannou skupinu a P3 znamená -C(=NP4)NH2, ve kterém P4 znamená ochrannou skupinu, a výhodně stejnou ochrannou skupinu jako P2. Odborníkům je zřejmé, že tyto chráněné guanidiny mohou existovat jako tautomery a poziční isomery. Přestože byl - (CH2)n-N(P2) P3 definován jako 2A, jako ekvivalenty této struktury pro účely popisu lze brát v úvahu i isomery 2B, 2C a 2D.
N-P N-H N-P
P II p J H II
- (CH2) n-N-C-NH2 - (CH2) n-N-C-NH-P - (CH2) n-N-C-NH-P
2a 2b 2c
NH-P
I
-(CH2)n-N=C-NH-P
2d
Pokud nej sou vzorce 1 komerčně chráněné N-alkylaminokyseliny obecného dostupné, potom mohou být připraveny
01-0874-99-Če pomocí způsobů popsaných v literatuře nebo způsobů, které jsou s nimi analogické.
Za předpokladu, že se použije způsob prováděný v pevné fázi se aminokyselina obecného vzorce 1 naváže na vhodnou pryskyřici a poskytne první meziprodukt obecného vzorce 3
P2
I 3 (CH2)n-N-P3 p^N-CH-COz-Kes 3
I
R r
ve kterém Res reprezentuje polymerní pryskyřici.
P1 se odštěpí a naváže se FmocAbu (SCH2CH2C02t-Bu) OH za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4.
p2
I , t-BuO2C (CH2) 2-S- (CH2) 2 (CH2) n-N-P3
I I
Fmoc-NH-CH-C0-N-CH-C02-Bes 4
I
R
Peptid se prodlouží následným navázáním FmocAsn, FmocY, Fmoclle a následně BocX. Pokud X znamená D-Trp, potom je výhodné, aby chránila indolový dusík jako svůj formylový derivát. Použití Boc ochrany pro tuto aminokyselinu umožní následné odštěpení t-butylesteru a N-koncové ochranné skupiny. V tomto stadiu je přítomen meziprodukt obecného vzorce 5.
01-0874-99-Če
P2 t-BuO2C (CHJ 2-S- (CH2) 2 (CHjn“N-P3
Boc-X-Ile-Y-Asn-NH-CH-C0-N-CH-CO2-Res
R
Peptid se z pryskyřice odštěpí za použití vhodných standardních podmínek a následně esterifikuje, například pomocí benzylbromidu, a poskytne benzylester obecného vzorce 6.
P2
I 3 t-BuO2C (CHJ 2-S- (CH2) 2 (CH2) n-N-P3
Boc-X-Ile-Y-Asn-NH-CH-C0-N-CH-CO2-CH2Ph 6
R {Který lze zapsat jako
P2
I 3 {CHJn-N-P3 i-:-1 I
Mpa-Ot-Bu Boc-X-Ile-Y-Asn-Abu-N-CH-CO2-CH2Ph 6}
R
Boc skupina a t-butylesterová skupina se odštěpí zpracováním kyselinou a výsledná aminová a kyselinová skupina se zkondenzuji za vzniku makrocyklu. Benzylester se následně zredukuje a poskytne primární alkohol cílové sloučeniny, například reakcí s borohydridem sodným ve vodném roztoku isopropanolu. Během této přeměny lze zpravidla dosáhnout i odstranění zbývajících ochranných
01-0874-99-Če
skupin. Pokud tomu tak není, potom je třeba do způsobu zařadit finální krok, ve kterém se odstraní tyto zbývající ochranné skupiny. Získaný produkt se izoluje a purifikuje za použití standardních technik.
Následující specifické příklady se připravily podle výše popsaného obecného postupu. Tyto příklady reprezentují sloučeniny podle vynálezu. V příkladech byly použity následující zkratky:
| TBTU | 2-(l-H-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborát |
| Boc | terč.-butyloxykarbonyl |
| Fmoc | 9-fluorenylmethyloxykarbonyl |
| TFA | kyselina trifluorooctová |
| DMF | dimethylformamid |
| DBU | 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undeken |
| Bn | benzyl |
| Orn | ornithin |
| Pht | ftaloyl |
Chráněné aminokyseliny se získaly následujícím způsobem:
FmocAbu (SCH2CH2CO2t-Bu) byla připravena podle Procházky E. a kol., Coli. Czech. Chem. Comm. 57, 1335, 1992; FmocN“MeOrn(Pht) byla připravena analogickým způsobem se způsobem použitým pro lysinový derivát podle Freidengera R. M. a kol., J. Org. Chem. 48, 77, 1983;
Fmoc-allolle byla připravena podle Tena Kortenaara Ρ. Β. V. a kol., Int. J. Peptide Protein Res. 27, 398, 1986;
FmocAla(3,3-diethyl) se připravila podle Eislera K. a kol., Coli. Czech. Chem. Comm. 31, 4563, 1966; a
01-0874-99-Če
Boc-D-Trp(CHO), Boc-D-Nal, FmocAsn, Fmoclle, FmocVal, FmocLeu a FmocCha se získaly od společnosti Bachem (CH a USA) .
Příklady provedeni vynálezu
Příklad I
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N - CH-CH2OH I l ch3 ch2ch2ch2nh2
Ia: Boc-D-Trp (CHO) -Ile-alloIle-Asn-Abu-N^eOrn (Pht)OBn SCH2CH2CO2t-Bu
Peptid Ia se syntetizoval za použití metodologie pevné fáze na o-chlorotritylové pryskyřici a Fmoc strategie.
První aminokyselina, FmocN“MeOrn (Pht) OH, se navázala na pryskyřici. Odštěpení Fmoc skupiny se dosáhlo použitím 2% DBU v DMF. Potom se navázaly ostatní zbytky a jako poslední Boc-D-Trp(CHO)OH. Peptid navázaný na pryskyřici se ošetřil směsí kyseliny octové, tri-fluoroethanolu a dichloromethanu (1:2:7), potom se získaná směs přefiltrovala a filtrát se odpařil a vysušil vymrazením. Výsledná peptidová kyselina se 27 hodin esterifikovala reakcí s benzylbromidem (2 ekviv.) a diisopropylethylaminem (2,5 ekviv.) v DMF. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vysušil vymrazením z kyseliny octové.
Ib: Mpa-D-Trp (CHO) -Ile-alloIle-Asn-Abu-N^eOrn (Pht) OBn I_I • · ·· ·· · ·· ·· • · · · · · · · ···· « ·« ·· · ····
01-0874-99-Če \.! ’ J. ’ :..:í.Z
N-koncová Boc skupina a t-butylesterová skupina sloučeniny obecného vzorce la se odštěpily ošetřením směsí 95 % TFA, 2,5 % anisolu a 2,5 % vody, které trvalo 1,5 hodiny a provádělo se při pokojové teplotě. TFA se odpařila a produkt se vysrážel přidáním diethyletheru. Peptid se cyklizoval pomocí TBTU (1 ekviv.) a N-methylmorfolinu (17 ekviv.) v DMF při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo a peptid Ib se purifikoval chromatografii s reverzní fází.
Ic: M^a-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
CH3 CH2CH2CH2NH2
Purifikovaný benzylester Ib se ošetřil borohydrátem sodným (7 ekviv.) v roztoku, ve směsi isopropanolu a vody (6:1), přičemž ošetření trvalo 22 hodin a provádělo se při pokojové teplotě pod atmosférou inertního plynu. Přidala se kyselina octová (18 ekviv.) a získaná směs se ohřála na teplotu 80 °C, při které se udržovala 6 hodin. Po odpaření rozpouštědla se výsledný peptid Ic (^„peptid I) purifikoval kapalinovou chromatografii s reverzní fází: stacionární fáze; Kromasil 13 pm nebo 5 pm, 10 nm, Cia nebo C8 (EKA Nobel, Švédsko): mobilní fáze; acetonitril/0,1% TFA ve vodě. Výtěžek činil 14 mg. Hmotová spektrometrie (ionizace proudu elektronů, analýza zachycených iontů, kladný režim) naznačila molekulovou hmotnost, která odpovídala navržené struktuře (nalezeno m/z = 830,5 [MH+]; vypočteno pro [CaoHssNsOgS+H*] m/z = 830,5).
01-0874-99-Če
Příklady II až VII
Použitím stejné metody jako v příkladu I a náhradou Boc-D-Trp(CHO)OH a Fmoc-alloIleOH vhodně chráněnými aminokyselinami se připravily peptidy, jejichž seznam uvádí tabulka 1.
Tabulka 1 Výsledky hmotové spektroskopie
Mpa-X-Ile-Y-Asn-Abu-NCH-CH2OH
CH., CH2CH2CH2NH2
| Peptid | X | Y | Hmotová | spektroskopie |
| Vypočt. | MH+ Nalezeno | |||
| II | D-Trp | Leu | 830,5 | 830,4 |
| III | D-Trp | Val | 816, 4 | 816, 4 |
| IV | D-Trp | Cha | 870,5 | 870,5 |
| v | D-Trp | Ile | 830,5 | 830,5 |
| VI | D-Nal | allolle | 841,5 | 841,5 |
| VII | D-Trp | Ala(3,3diethyl) | 844,5 | 844,5 |
Referenční peptidové amidy se připravily za použití způsobů popsaných v patentovém dokumentu WO 95/02609 a použily se pro porovnání vlastností sloučenin podle vynálezu se sloučeninami spadajícími do známého stavu techniky. Seznam těchto referenčních peptidů uvádí tabulka 2.
01-0874-99-Če
| Tabulka 2 | Referenční peptidy | |
| Mpa-X-Ile-Y-Asn-Abu-N— L II | -ch-conh2 | |
| 1 ch3 | 1 CH2CH2CH2NH2 | |
| Peptid | X | Y |
| r-IX | D-Trp | allolle |
| r-X | D-Trp | Val |
| r-XI | D-Nal | allolle |
Příklad VIII
Použitím způsobu z příkladu I a N“-ethylornithinu namísto Na-methylaminokyseliny se připravil následující peptid (VIII) (nalezeno m/z = 855,1 [MH+]; vypočteno pro [C4iH65N9O8S+H+] m/x = 855,5).
Mpa-D-Nal-Ile-alloIle-Asn-Abu-N — CH-CH2OH 1-J I I
CH3-CH2 CH2CH2CH2NH2 Peptid VIII
Příklad IX
Biologické hodnocení sloučenin
Sloučeniny podle vynálezu se testovaly v celé řadě in vitro a in vivo biologických systémů. Tyto testovací ·· ·« 99 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
01-0874-99-Če ./íj * Π .ί. ’ L/.J systémy se zvolily tak, aby co nejvíce odpovídaly lidskému pacientovi, kterému mají být sloučeniny podle vynálezu určeny.
i) Vazebný test oxytocinového receptoru
Rekombinantní humánní oxytocinové receptory se exprimovaly pomocí standardních molekulárních biologických technik buď v buňkách CHO nebo v buňkách HEK293. Membránová frakce se připravila a inkubovala v přítomnosti [125I] -oxytocinu a různých koncentracích heptapeptidového analogu. Membrány se potom izolovaly filtrací a odečtem radiace se stanovila vazebnost oxytocinu. Pro uvedený analog se určila inhibiční konstanta íQ. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.
| Tabulka 3 | Test oxytocinových konstanty K± | receptoru; | inhibiční |
| Peptid | Ki (nM); průměr + SEM | ||
| I | 0,25 + 0,16 | ||
| II | 3,2 + 0,75 | ||
| III | 0,80 + 0,30 | ||
| IV | 7,0 + 1,85 | ||
| V | 1,4 + 0,15 | ||
| VI | 0,1 + 0,0 | ||
| VII | 2,4 + 0,85 |
01-0874-99-Če • 4 • 4 4 < · 4 4 • · · · · · *4 • ·· 4 · 4 • · · · < ♦ · • · 4 4 4 4
44·· ·· ·· *»· • 4 ·· * · · 4 • « · • · 4 4 • 4 44 ii) Antagonizující účinek in vitro v modelu lidské dělohy
Tkáň děložního svalu získaná od žen v pozdním stadiu těhotenství, které podstoupily císařský řez, se nařezala na pásy, které se fixovaly ve tkáňové lázni naplněné KrebsRingerovým pufrem a oxidovaly oxidačním karbogenovým (95 % 02 + 5 % C02) plynem. Změny isometrického svalového napětí, které se detekovaly pomocí převaděče napětí, se zaznamenaly na polygrafu Grass.
Pro oxytocin se zaznamenala křivka závislosti účinku na koncentraci. Naměřený účinek v tomto případě odpovídá výsledné hodnotě integrované kontrakční křivky zaznamenané během 10 minut po podání agonizujícího činidla (tj. oxytocinu). Vybrala se taková koncentrace'oxytocinu, která poskytovala odezvu, která představovala alespoň polovinu maximální odezvy. Tato koncentrace agonizujícího činidla se aplikovala do tkáně v přítomnosti různých koncentrací antagonizujícího heptapeptidového analogu a odezva se zaznamenala. Regresní analýzou se určila koncentrace antagonizujícího činidla potřebná pro redukci odezvy na 50 % kontrolní hodnoty a označila se jako IC5o hodnota. [IC50 hodnota = koncentrace antagonizujícího činidla potřebná pro redukci účinku dané agonizující dávky o 50 %] Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4 Inhibice agonizujícího účinku (model dělohy)
Peptid IC50, model lidské dělohy (nM)
I r-VIII ± i 18 + 3
01-0874-99-Če ««) 99 «# 9 «9 • 999 9 9 9· 9999
99 99 9 9999 • 9 999 t · 99 99 9
99 »9 9 9999 ··«· 99 99 999 99 99 iii) Tn vivo krysí model
Krysy Sprague Dawley (o hmotnosti přibližně 250 g) se v období přirozené říje anestetizovaly Inactinem (0,5 mg/100 g tělesné hmotnosti, i.p.). Aktivita myometria se měřila pomocí katétru fixovaného v děložní dutině a naplněného modifikovaným roztokem Lockes. Katért se připojil k silovému převaděči Statham P23d a kontrakce se zaznamenaly na polygrafu Grass (model 7D).
Pro oxytocin se zaznamenala křivka závislosti odezvy na dávce (2xl0-4 až 5xl0-3 pmol/kg) . V tomto případě se odezva kvantifikovala integrací křivky vyjadřující odezvu během prvních 15 minut po injektování agonizujícího činidla. Zvolila se taková dávka oxytocinu, která poskytla účinek odpovídající intralumenárnímu kontrakčnímu tlaku 10 mm Hg až 33 mm Hg v úseku lineární části křivky. Tato dávka oxytocinu se podala zvířeti společně s alespoň dvěma různými dávkami antagonizujícího činidla a získaný účinek se zaznamenal. Interpolací se zjistila dávka antagonizuj ícího činidla, která snížila účinek agonizujícího činidla na 50 % kontrolní hodnoty a tato zjištěná hodnota je zde uváděna jako ID5o hodnota. [ID5o hodnota = dávka antagonizujícího činidla potřebná pro snížení účinku dané agonizující dávky o 50 %.] Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Na tomto modelu se rovněž určila doba působení antagonizujících činidel. Zvolila se taková dávka oxytocinu (2xl0-4 až 5xl0“3 pmol/kg) , která poskytla účinek odpovídající polovině maximálního účinku (touto dávkou je ED50) . Zde stanovený účinek je stanoven jako účinek pro výše uvedené určení ID5o. Antagonizující dávka (8xl0~4 až
01-0874-99-Če • · · · » · · a • ··
4xlO~3 μπιοΐ/kg) se zvolila tak, aby poskytla alespoň 50% inhibici odezvy agonizujícího činidla. Na začátku experimentu se současně podaly jednotlivé dávky agonizujících a antagonizujících činidel. Po 20 minutách se podaly dávky samotného agonizujícího činidla a změřila se odezva. Doba, potřebná pro snížení agonizujícího účinku na 25 % počáteční hodnoty, se určila interpolací a zde se uvádí jako hodnota t7s· [Hodnota t7s = doba potřebná pro snížení účinnosti jedné dávky o 75 %.] Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5 Inhibice agonizujícího účinku (in vívo krysí model)
| Peptid | H & O | krysí model (nmol/kg) | t75, | krysí model (min) |
| I | 2, 9 + | 0,3 | 169 | + 2 |
| r-IX | 2,9 + | 0,3 | 180 | ± 9 |
Z výsledků uvedených v tabulkách 3 až 5 je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu dosahují alespoň stejných výsledků při testování v krysím modelu jako známé sloučeniny, a to jak ve smyslu účinnosti tak v době trvání účinku, a oproti známým sloučeninám dokonce vynikají, pokud jde o výsledky získané při testování na relevantnějším lidském modelu.
• ·
01-0874-99-Če
Přiklad X
Farmaceutické formulace
Roztok v isotonickém pufrovaném solném roztoku pro i.v. inj ekci
Připravily se následujíc! roztoky:
Roztok A (0,02M kyselina citrónová) monohydrát kyseliny citrónové 0,42 g destilovaná voda doplnit do 100 ml
Roztok B (0,04M hydrogenfosforečnan sodný)
Na2HPO4.2H2O 0,712 g destilovaná voda doplnit do 100 ml.
Do 27 ml roztoku A se přidalo 23 ml roztoku B, 0,81 g chloridu sodného a 0,322 g acetátu peptidu I. Pomocí roztoku A se nastavila pH hodnota na 4,5 a roztok se doplnil destilovanou vodou do celkového objemu 100 ml. Nakonec se směs přefiltrovala přes Sterivex-GV 0,22 pm. Tímto způsobem se získal isotonický roztok obsahující 0,3 mg/ml peptidu I (vypočteno jako volná báze), který je vhodný pro intravenózní injekci.
Tablety pro orální podání
Sloučily se následující složky acetát peptidu I mannitol laktóza
108 mg 7,7 g 6,0 g • ·
01-0874-99-Če
pokračování
| mikrokrystalická celulóza | 6, 0 | g |
| zesíťovaná karboxymethylová celulóza | 200 | mg |
| práškovaný talek | 800 | mg |
| stearát hořečnatý | 200 | mg |
| pólyvinylpyrrolidon/ethanol | pro | navázání |
Promíchaná směs se pomocí standardních metod tvářela do tablet. Toto množství směsi je dostačující pro přípravu 100 tablet, z nichž každá obsahuje 1 mg peptidu I (vypočteno jako volná báze).
Enterická tableta pro orální podání
Výše zmíněných tablet se potáhlo 100 mg acetátftalátu celulózy (4 mg na tabletu), přičemž povlak se na tablety nanášel rozprašováním ve vzduchu.
V rámci vynálezu lze rovněž použít kompozici popsanou v patentovém dokumentu WO 95/25534, ve které může být účinné činidlo (například desmopressin) nahrazen sloučeninami podle vynálezu. Přizpůsobení kompozice většímu množství účinných složek, které má být zabudováno do tablety, představuje pro odborníky v daném oboru rutinní činnost.
Příklad XI
Hodnocení stability
Roztoky heptapeptidových analogů podle vynálezu se připravily ve složeních, která reprezentují vodné • ·
01-0874-99-Če
formulace. Roztoky se skladovaly několik týdnů při 50 °C a periodicky odebírané alikvotní podíly se analyzovaly pomocí HPLC. Paralelně se provedla studie referenčních peptidu. Degradace se určila jako ztráta peptidu (% hmotn. za týden), nezávisle na povaze rozkladných produktů. Dosažené výsledky jsou shrnuty v tabulce 6.
Tabulka 6 Test stability
| Peptid | Složení testovaného roztoku | Degradace při 50 °C (% hmotn./týden) |
| I | isotonický citrát/fosfátový pufr, pH 4,5 | 0,4 |
| r-IX | viz výše | 2, 9 |
| III | viz výše | 0,7 |
| r-X | viz výše | 4,3 |
| VI | viz výše | 1,2 |
| r-XI | viz výše | 4,0 |
Výše prezentované výsledky jasně naznačují, že sloučeniny podle vynálezu jsou v roztoku stabilnější než dříve popsané sloučeniny. V praxi tato zvýšená stabilita znamená, že vodné formulace budou mít delší skladovatelnost a bude tedy menší poptávka po jejich skladování ve zmrazeném stavu. Kromě finančních úspor je přínosem vynálezu i zvýšení bezpečnosti a zjednodušení přípravy, protože odpadá potřeba přípravy jednotlivých dávek bezprostředně před podáním.
Způsob přípravy podle vynálezu je rovněž přínosem, protože sloučeniny budou v průběhu purifíkace a po ukončení purifíkace odolnější proti rozkladu.
01-0874-99-Če
Claims (29)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Heptapeptidový analog nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mající antagonizující účinnost proti oxytocinu a sestávající z hexapeptidové části S a C-koncové β-aminoalkoholové části Z navázané na část S pomocí amidové vazby, přičemž β-aminoalkohol Z znamená-NR-CH-CH2OH (Z)Q ve které Q znamená - (CH2) n-NH-A, n znamená 1 až 6 a A znamená atom vodíku nebo -C(=NH)NH2 a ve které R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu;a část S je:Mpa-X-Ile-Y-Asn-Abu- (S)I J tve které mají Mpa, Ile, Asn a Abu následu-jící významy:Mpa znamená zbytek kyseliny 3-merkaptopropionové,Ile znamená isoleucinový zbytek,Asn znamená asparaginový zbytek,Abu znamená zbytek kyseliny a-aminobutyrové;a ve které01-0874-99-Če • ·X znamená aromatickou D-a-aminokyselinu; aY znamená alifatickou α-aminokyselinu.
- 2. Heptapeptidový analog podle nároku 1, vyznačený tím, žeX znamená aminoacylový zbytek D-tryptofanu nebo β-(2-naftyl)-D-alaninu.
- 3. Heptapeptidový analog podle nároku 2, vyznačený tím, že Y znamená aminoacylový zbytek leucinu, valinu, isoleucinu, alloisoleucinu, β,β-diethylalaninu, cyklohexylalaninu nebo cyklohexylglycinu.
- 4. Heptapeptidový analog podle nároku 1, vyznačený tím, že Y znamená aminoacylový zbytek leucinu, valinu, isoleucinu, alloisoleucinu, β,β-diethylalaninu, cyklohexylalaninu nebo cyklohexylglycinu.
- 5. Heptapeptidový analog podle nároku 4, vyznačený tím, žen znamená 2, 3 nebo 4.
- 6. Heptapeptidový analog podle nároku 1, vyznačený tím, žen znamená 2, 3 nebo 4.01-0874-99-Če • · · · ·· 9 9 9 9 9 • 999 9 9 9 9 · · · ·9 99 ·· 9 · 9 9 9 • 9 999 9 9 99 99 9 • 99 99 9 9999 •999 99 99 999 99 99
- 7. Heptapeptidový analog podle nároku 6, vyznačený tim, že X znamená aminoacylový zbytek D-tryptofanu nebo β-(2-naftyl)-D-alaninu.
- 8. Heptapeptidový analog podle nároku 1, vyznačený tim, žeX znamená aminoacylový zbytek D-tryptofanu nebo β-(2-naftyl)-D-alaninu, Y znamená aminoacylový zbytek leucinu, valinu, isoleucinu, alloisoleucinu, β,β-diethylalaninu, cyklohexylalaninu nebo cyklohexylglycinu a n znamená 2, 3 nebo 4.
- 9. Heptapeptidový analog podle nároku 8, vyzná čený tim, že se zvol! z:Mpa-D-Trp-Ile-alloile-Asn-Abu-N-CH-CH2OH ΐ-:-1 | | ch3 ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OHI___i ’ ch3 ch2ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OHI-*-1 | | ·CH3 CH2CH2NH2Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-NCH3-ch-ch2oh ch2ch2ch2nh-c=nh nh2Mpa-D-Trp-Ile-Ala(3,3-diethyl) - Asn-Abu-NCH-CH2OH ch3 CH2CH2CH2NH201-0874-99-ČeO 9· 99 9 99 999 99 9 9 999 9 99 99 99 9· · 9 * · ·9 9 949 9 9 99 94 94 94 49 9 99999999 99 99 ·99 99 49Mpa-D-Nal-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OHI-1 | |CH3 CH2CH2CH2NH2Mpa-D-Nal-Ile-Ala (3, 3-diethyl) -Asn-Abu-N-CH-CH2OHI-1 | |CH3 CH2CH2CH2NH2Mpa-D-Trp-Ile-Ile-Asn-Abu-N-CH-CH2OHI-1 1 1CH3 CH2CH2CH2NH2Mpa-D-Trp-Ile-Leu-Asn-Abu-N-CH-CH2OH-1 ||CH3 CH2CH2CH2NH2Mpa-D-Trp-Ile-Val-Asn-Abu-N-CH-CH2OH 1-1 I ICH3 CH2CH2CH2NH2Mpa-D-Trp-Ile-Cha-Asn-Abu-N-CH-CH2OHI__ICH3 CH2CH2CH2NH2
- 10. Heptapeptidový analog podle nároku 1, vyzná čený tím, že má strukturu:Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH20HI-1 | |CH3 CH2CH2CH2NH2 .
- 11. Heptapeptidový analog podle nároku 1, vyzná čený tím, že má strukturu:Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OHI_-_I I ICH3 CH2CH2CH2CH2NH201-0874-99-Če • Φ ·· ·· · ·· ·φ • · φ φ φ · · · · · · · φ φφ · * · φφφ· φφ · · · φ · φφ · φ φ • · · ··· ···· • •ΦΦ ·· φ· ··♦ ·· ··
- 12. Heptapeptidový analog podle nároku 1, vyznačený tím, že má strukturu:Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OHI-1 | | ch3 ch2ch2ch2nh-onh nh2
- 13. Heptapeptidový analog podle nároku 1, vyznačený tím, že má strukturu:Mpa-D-Nal-Ile-Ala(3,3-diethyl) -Asn-Abu-N-CH-CH2OHI-1 ι I ch3 ch2ch2ch2nh2
- 14. Heptapeptidový analog podle nároku 1, vyznačený tím, že má strukturu:Mpa-D-Nal-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OH---, I I ch3 ch2ch2ch2nh2 ·
- 15. Farmaceutická kompozice, vy. značená tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství heptapeptidového analogu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 16. Kompozice podle nároku 15, vyznačená tím, že je vodným roztokem pro nazální, subkutánní nebo intravenózní podání.01-0874-99-Če • 0 00 *0 · 00 00 0 00 0 0 000 0 00 00 00 00 0 000000 000 0 0 ·0 00 0 • •0 00 0 00000000 00 00 000 00 00
- 17.tím,Kompozice podle nároku 15, vyznačená že nosič zahrnuje pufrovací činidlo.
- 18. Kompozice podle nároku 15, vyznačená tím, že má formu tablety, kapsle, granulí apod. pro orální podání.
- 19. Použití heptapeptidového analogu podle nároku 1 pro redukci nebo blokaci kontrakce děložního svalu.blokaciPoužití kompozice podle nároku 15 pro redukci nebo kontrakce děložního svalu.
- 21. Použití podle nároku 20, vyznačené tím, že kontrakce děložního svalu je spojena s předčasnými porodními stahy.
- 22. Použití podle nároku 20, vyznačené tím, že kontrakce děložního svalu je spojena s menstruační bolestí.
- 23. Způsob léčení předčasných porodních stahů, vyznačený tím, že spočívá v podání kompozice podle nároku 15 ženě, která toto léčení potřebuje.01-0874-99-Če
- 24. Použití heptapeptidového analogu podle nároku 1 pro léčení neoplazie a hyperplazie, schizofrenie, poruch chování, erektilní dysfunkce, zánětu mléčné žlázy a nevhodného uvolňování mléka nebo jako činidlo povzbuzují kognitivní složku emocí, imunomodulační činidlo nebo činidlo regulující plodnost.
- 25. Způsob přípravy heptapeptidového analogu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli mající antagonizující účinnost proti oxytocinu a sestávající z hexapeptidové části S a C-koncové β-aminoalkoholové části Z navázané na část S pomocí amidové vazby, přičemž β-aminoalkohol Z znamená-NR-CH-CH20H (z)IQZ ve které Q znamená -(CH2)n-NH-A, n znamená 1 až 6 a A znamená atom vodíku nebo -C(=NH)NH2 a ve které R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu;a část S je:Mpa-X-Ile-Y-Asn-AbuI_I (S) zve které mají Mpa, Ile, Asn a Abu následující významy:Mpa znamená zbytek kyseliny 3-merkaptopropionové, • ♦ · • ··01-0874-99-CeIle znamená isoleucinový zbytek,Asn znamená asparaginový zbytek aAbu znamená zbytek kyseliny a-aminobutyrové;a ve kteréX znamená aromatickou D-a-aminokyselinu; aY znamená alifatickou a-aminokyselinu, vyznačený tím, že se odpovídající sloučenina, ve které Z znamená Y:NR1-CH-CO-OBn (Y) ve kterém M znamená (CH2) n-N (Pht) nebo -(CH2)n-N(P)C(=NP)NP2, ve kterých jedna nebo dvě skupiny P znamenají ochranné skupiny dusíku a zbylé skupiny P znamenají atom vodíku, n znamená 1 až 6 a R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, redukuje pomocí borohydridové soli nebo substituovaného borohydridu nebo boranu.
- 26. Způsob podle nároku 25, vyznačený tím, že borohydridem je borohydrid sodný.
- 27. Způsob přípravy farmaceutické kompozice určené pro léčení předčasných porodních stahů a menstruační bolesti, neoplazie a hyperplazie, schizofrenie, poruch chování,01-0874-99-Če44 44 44 · 44 44 • · « 4 · · ·· · · · 44 44 · · 4 4 4 4 4 • · 4 4 · 4 4 44 44 4 • 44 44 4 44444444 44 44 ·4· 44 44 erektilní dysfunkce, zánětu mléčné žlázy a nevhodného uvolňování mléka nebo jako činidlo povzbuzují kognitivní složku emocí, imunomodulační činidlo nebo činidlo regulující plodnost, vyznačený tím, že zahrnuje smísení heptapeptidového analogu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli mající antagonizující účinnost proti oxytocinu a sestávající z hexapeptidové části S a C-koncové β-aminoalkoholové části Z navázané na část S pomocí amidové vazby, přičemž β-aminoalkohol Z znamená-NR-CH-CHzOH (Z)IQ rve které Q znamená - (CH2) n-NH-A, n znamená 1 až 6 a A znamená atom vodíku nebo -C(=NH)NH2 a ve které R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu;a část S je:Mpa-X-lle-Y-Asn-Abu- (s)L—-1 tve které mají Mpa, lle, Asn a Abu následující významy:Mpa znamená zbytek kyseliny 3-merkaptopropionové, lle znamená isoleucinový zbytek,Asn znamená asparaginový zbytek,Abu znamená zbytek kyseliny a-aminobutyrové;··01-0874-99-Če ·» t* ·· * ·99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 99 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9 9 9 •999 99 99 999 99 99 a ve kteréX znamená aromatickou D-a-aminokyselinu; aY znamená alifatickou a-aminokyselinu, s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 28. Způsob podle nároku 27, vyznačený tím, že kompozicí je dobře promísená směs heptapeptidového analogu nebo jeho soli a nosiče.
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačený tím, že zahrnuje obalení uvedené směsi enterickým povlakem, zejména enterickým povlakem, který není snadno rozpustný při pH 5,0 a nižším.
- 30. Způsob podle nároku 28 nebo 29, vyznačený tím, že zahrnuje tabletování nebo granulování směsi a/nebo její plnění do kapsle.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604341A SE9604341D0 (sv) | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Hepta-peptide oxytocin analogue |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ183299A3 true CZ183299A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ299532B6 CZ299532B6 (cs) | 2008-08-27 |
Family
ID=20404757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0183299A CZ299532B6 (cs) | 1996-11-26 | 1997-11-21 | Heptapeptidový analog, farmaceutická kompozice obsahující tento analog, zpusob prípravy heptapeptidového analogu a jeho použití a zpusob prípravy farmaceutické kompozice obsahující tento analog |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143722A (cs) |
| EP (1) | EP0938496B1 (cs) |
| JP (1) | JP3405460B2 (cs) |
| KR (1) | KR100463132B1 (cs) |
| CN (1) | CN1129606C (cs) |
| AR (1) | AR008531A1 (cs) |
| AT (1) | ATE242264T1 (cs) |
| AU (1) | AU713424B2 (cs) |
| BR (1) | BR9713366B1 (cs) |
| CA (1) | CA2272990C (cs) |
| CZ (1) | CZ299532B6 (cs) |
| DE (1) | DE69722651T2 (cs) |
| DK (1) | DK0938496T3 (cs) |
| EE (1) | EE03832B1 (cs) |
| ES (1) | ES2203823T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970630B1 (cs) |
| HU (1) | HU228568B1 (cs) |
| IL (1) | IL129519A (cs) |
| LT (1) | LT4650B (cs) |
| LV (1) | LV12350B (cs) |
| MY (1) | MY125555A (cs) |
| NO (1) | NO321380B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336445A (cs) |
| PL (1) | PL189292B1 (cs) |
| PT (1) | PT938496E (cs) |
| RO (1) | RO120772B1 (cs) |
| RU (1) | RU2180668C2 (cs) |
| SE (1) | SE9604341D0 (cs) |
| SI (1) | SI20026B (cs) |
| SK (1) | SK283800B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901028T2 (cs) |
| UA (1) | UA54459C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998023636A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9710518B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2181297C2 (ru) | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
| US6476072B1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-11-05 | Arthur Vanmoor | Method of treating menstrual pain by enhancing the effectiveness of the human immune system |
| WO2003072597A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Ferring Bv | Intermediates and methods for making heptapeptide oxytocin analogues |
| US20060014147A1 (en) * | 2002-05-02 | 2006-01-19 | Stefan Golz | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with oxytocin receptor (oxtr) |
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| UA76639C2 (uk) * | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування еректильних дисфункцій |
| ES2243840T3 (es) * | 2003-07-25 | 2005-12-01 | Ferring B.V. | Composicion farmaceutica de desmopresina como forma farmaceutica solida de dosificacion y metodo para la fabricacion de la misma. |
| DE60305043T2 (de) * | 2003-11-13 | 2006-11-30 | Ferring B.V. | Blisterverpackung und feste Dosierungsform enthaltend Desmopressin |
| EP1555029A1 (en) | 2004-01-19 | 2005-07-20 | Ferring B.V. | Use of substances having oxytocin antagonistic properties for the preparation of a medicament for treating hypertension |
| US20060171909A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-03 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions comprising colorants with low free dye |
| SE528446C2 (sv) * | 2006-03-02 | 2006-11-14 | Ferring Int Ct Sa | Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse |
| JP5451613B2 (ja) | 2007-08-06 | 2014-03-26 | アラーガン、インコーポレイテッド | デスモプレシン薬物送達のための方法及びデバイス |
| PL2260053T3 (pl) * | 2008-03-31 | 2014-11-28 | Ferring Bv | Analogi oksytocyny |
| US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
| ES2756706T3 (es) | 2008-05-21 | 2020-04-27 | Ferring Bv | Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial de sueño ininterrumpido por nocturia |
| US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
| TWI463990B (zh) * | 2009-09-21 | 2014-12-11 | Ferring Bv | 催產素受體促進劑 |
| JP2013538186A (ja) | 2010-07-15 | 2013-10-10 | イリイチ・エプシテイン オレグ | 活性化増強型抗体の効果を増大させる方法 |
| JO3400B1 (ar) * | 2010-09-30 | 2019-10-20 | Ferring Bv | مركب صيدلاني من كاربيتوسين |
| EP2684888B1 (en) | 2011-03-09 | 2019-05-15 | Jitsubo Co., Ltd. | Novel cross-linked peptides containing non-peptide cross-linked structure, method for synthesizing cross-linked peptides, and novel organic compound used in method |
| CN102875650B (zh) * | 2012-09-26 | 2014-06-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 巴卢西班的制备方法 |
| US9365615B2 (en) | 2013-09-09 | 2016-06-14 | Jitsubo Co., Ltd. | Cross-linked peptides containing non-peptide cross-linked structure, method for synthesizing cross-linked peptides, and novel organic compound used in method |
| EP3037101B1 (en) * | 2014-12-22 | 2019-03-06 | Ferring B.V. | Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies |
| US9375478B1 (en) | 2015-01-30 | 2016-06-28 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| WO2017060339A1 (en) | 2015-10-06 | 2017-04-13 | Ferring B.V. | New methods for making barusiban and its intermediates |
| ES2915948T3 (es) | 2016-01-04 | 2022-06-27 | ObsEva SA | Administración conjunta de alfa-aminoéster de derivado de hidroxipropiltiazolidin-carboxamida y un agente tocolítico |
| MA52548A (fr) | 2016-07-21 | 2021-05-26 | ObsEva SA | Régimes posologiques d'antagonistes de l'ocytocine pour favoriser l'implantation d'embryons et prévenir les fausses couches |
| WO2021043726A1 (en) | 2019-09-03 | 2021-03-11 | ObsEva S.A. | Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage |
| EP4103750A1 (en) | 2020-02-10 | 2022-12-21 | ObsEva S.A. | Biomarkers for oxytocin receptor antagonist therapy |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD283404A5 (de) * | 1987-12-21 | 1990-10-10 | Sandoz A. G.,Ch | Verfahren zur herstellung von ciclosporin in nichtsolvatisiertr orthonombischer kristallform |
| US5373089A (en) * | 1988-09-02 | 1994-12-13 | Northwestern University | Oxytocin antagonist |
| CA2036973A1 (en) * | 1990-02-27 | 1991-08-28 | Mark G. Bock | Cyclic hexapeptide oxytocin antagonists |
| SE9002384D0 (sv) * | 1990-07-09 | 1990-07-09 | Ferring Ab | Derivat av baklobshormoner |
| DE4022247A1 (de) * | 1990-07-12 | 1992-01-16 | Hoechst Ag | Verfahren zur extraktiven abtrennung von 2-alkylthio-5-phenylpyrimidinen aus ihren reaktionsgemischen |
| SE501678C2 (sv) * | 1993-07-13 | 1995-04-10 | Ferring Bv | Peptid med oxytocinantagonistaktivitet samt farmaceutisk komposition innehållande nämnda peptid |
| SE523819C2 (sv) | 1994-01-27 | 2004-05-18 | Per-Ingvar Nilsson | Accelerationsmunstycke samt metod för dess användning |
| SE9400918L (sv) | 1994-03-18 | 1995-09-19 | Anne Fjellstad Paulsen | Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider |
| SE503085C2 (sv) | 1995-01-25 | 1996-03-25 | Valeo Engine Cooling Ab | Värmeväxlartank med ändstycken, förfarande för framställning av en sådan tank, samt värmeväxlare försedd med en sådan |
-
1996
- 1996-11-26 SE SE9604341A patent/SE9604341D0/xx unknown
-
1997
- 1997-11-21 EE EEP199900210A patent/EE03832B1/xx unknown
- 1997-11-21 NZ NZ336445A patent/NZ336445A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 DK DK97946210T patent/DK0938496T3/da active
- 1997-11-21 PL PL97333876A patent/PL189292B1/pl unknown
- 1997-11-21 EP EP97946210A patent/EP0938496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 CA CA002272990A patent/CA2272990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 HU HU0000577A patent/HU228568B1/hu unknown
- 1997-11-21 PT PT97946210T patent/PT938496E/pt unknown
- 1997-11-21 ES ES97946210T patent/ES2203823T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 ZA ZA9710518A patent/ZA9710518B/xx unknown
- 1997-11-21 IL IL12951997A patent/IL129519A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 AT AT97946210T patent/ATE242264T1/de active
- 1997-11-21 JP JP52460298A patent/JP3405460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 CZ CZ0183299A patent/CZ299532B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 US US09/308,912 patent/US6143722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 TR TR1999/01028T patent/TR199901028T2/xx unknown
- 1997-11-21 SI SI9720076A patent/SI20026B/sl unknown
- 1997-11-21 CN CN97180014A patent/CN1129606C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-21 DE DE69722651T patent/DE69722651T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 RO RO99-00593A patent/RO120772B1/ro unknown
- 1997-11-21 WO PCT/SE1997/001968 patent/WO1998023636A1/en not_active Ceased
- 1997-11-21 RU RU99113364/04A patent/RU2180668C2/ru active
- 1997-11-21 HR HR970630A patent/HRP970630B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 KR KR10-1999-7004449A patent/KR100463132B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 SK SK704-99A patent/SK283800B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 AU AU51429/98A patent/AU713424B2/en not_active Expired
- 1997-11-21 UA UA99042410A patent/UA54459C2/uk unknown
- 1997-11-21 BR BRPI9713366-3A patent/BR9713366B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-25 MY MYPI97005691A patent/MY125555A/en unknown
- 1997-11-26 AR ARP970105543A patent/AR008531A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-04-30 LV LVP-99-77A patent/LV12350B/en unknown
- 1999-05-11 LT LT99-052A patent/LT4650B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-26 NO NO19992532A patent/NO321380B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ183299A3 (cs) | Heptapeptidový analog, farmaceutická kompozice obsahující tento analog, způsob přípravy heptapeptidového analogu a jeho použití a způsob přípravy farmaceutické kompozice obsahující tento analog | |
| FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
| JP3838656B2 (ja) | ポリペプチドのボンベシン拮抗物質 | |
| US4604378A (en) | Basic V1 -vasopressin antagonists | |
| PT94952B (pt) | Processo para a preparacao de derivados peptidicos ciclicos antagonistas de neuroquinina a | |
| WO1993011789A1 (en) | Modified position (7) bradykinin antagonist peptides | |
| KR0142195B1 (ko) | 고나도리베린의 경쟁적 길항제 | |
| US4684621A (en) | Methods of producing vasodilation or antioxytocic activity | |
| AU8225191A (en) | Derivatives of pituitary posterior lobe hormones | |
| US6218364B1 (en) | Fluorinated neurokinin A antagonists | |
| US4658015A (en) | Polypeptide intermediates | |
| EP0791012A1 (en) | Peptides exhibiting oxytocin antagonistic activity | |
| JPS63303999A (ja) | バソプレシン拮抗剤 | |
| CZ993A3 (en) | derivatives of neurohypophysis lobe hormones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20171121 |