KR20000069045A - 헵타펩티드 옥시토신 동족체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 헥사펩티드 성분 S 및 상기 성분 S에 아미드 결합으로 결합된 C-말단 β-아미노알콜 잔기 Z―여기에서, β-아미노알콜 Z는 -NR-CH(Q)-CH2OH, Q는 (CH2)n-NH-A, n은 1-6이고 A는 H 또는 -C(=NH)NH2이고, R은 CH3또는 C2H5이고, 성분 S는 X가 D-방향족 α-아미노산 및 Y는 지방족 α-아미노산 임―를 함유하고 옥시토신 길항 활성을 가지는 헵타펩티드 동족체 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다. 또한 이들의 합성; 이들 동족체를 함유하는 제약 조성물; 이러한 조성물의 합성; 자궁 수축의 조절 방법을 개시한다.

Description

헵타펩티드 옥시토신 동족체{HEPTAPEPTIDE OXYTOCIN ANALOGUES}
옥시토신은 펩티드 호르몬으로 자궁 근육의 수축을 자극한다. 이러한 이유 때문에, 조기 분만 및 생리통의 병인에 포함된 다고 믿어진다. 또한 옥시토신 길항제가 이러한 증상을 제어하는데 유용하리라고 믿어진다. 치료에 적절한 효능이 있고 선택성이 있는 옥시토신 길항제 펩티드는 공지되어 있다. 이들은 종종 수용액으로 투여하고자 의도된다. 이러한 길항제는 기제(ready-for-use dose)로 제조하는 데에는 장기간 용액의 안정성을 요구하지만, 항상 지켜지는 것은 아니다. 이러한 경우, 의약은 사용하기 직전에 예를 들면 동결건조된 펩티드 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염으로 부터 조제되어야만 한다. 이러한 조제 방법은 불편하며 오염의 위험을 수반한다.
본 발명의 목적은 치료에 적절한 효능이 있고 선택성을 유지하면서 수계 매체에서 안정성이 향상된 신규한 옥시토신 길항제인 헵타펩티드 동족체를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 옥시토신 길항제인 헵타펩티드 동족체를 함유하며, 저장기간동안 안정성이 향상된 제약 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 헵타펩티드 동족체를 함유한 제약 조성물을 투여하여 과도하거나 또는 부적절한 자궁의 수축과 관련된 의학 증상을 치료하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 옥시토신 길항 효과 특히, 조기 분만 및 생리통과 관련된 자궁 근육의 수축을 감소하거나 방지하데 유용한 신규한 헵타펩티드 동족체(즉, N-말단 잔기는 탈아민화되고 C-말단은 알콜로 환원된 헵타펩티드)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 펩티드 동족체를 함유한 제약학적 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 헵타펩티드 동족체인 일련의 화합물, 이러한 동족체를 함유하는 제약 조성물 및 이들 조성물을 자궁 수축, 특히 조기 산통 및 생리통의 증상의 치료제로 사용하는 용도를 포함한다.
본 발명의 헵타펩티드 동족체는 N-말단 헥사펩티드 성분 S 및 이하에서 헵타펩티드의 7번째 아미노산과 등가물로 고려되는 C-말단 β-아미노알콜 Z를 가진다. 상기 성분 S는 다음의 구조를 가진다.
(S)
상기에서, Mpa, Ile, Asn 및 Abu는 다음을 의미하는 것이다.
Mpa 3-머캅토프로피온산 잔기 (다른 이름으로 데스아미노시스테인
(desaminocysteine))
Ile 이소로이신 잔기
Asn 아스파라긴 잔기
Abu α-아미노부티르산 잔기;
상기에서 X는 방향족 D-α-아미노산이고 Y는 지방족 α-아미노산임.
상기에서 β-아미노알콜 Z는
(Z)
상기에서, R은 메틸 또는 에틸이고,
Q는 -(CH2)n-NH-A, 상기에서, n은 1-6이고, A는 H 또는 -C(=NH)NH2인
구조를 가진다.
본 발명의 화합물은 산부가염을 형성할 수 있는 것으로 이들 염이 제약학적으로 수용가능한 정도까지는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것이다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 제제로 혼입될 수 있다. 이러한 제제의 예로는 정제, 캡슐, 용액 및 현탁액을 포함한다. 이들 제제의 다른 성분은 예를 들면, 희석제, 분산제, 방부제, 완충제, 향미제, 및 삼투압 조절제를 포함할 수 있다. 고체 제제는 특히 경구 투여에 적당한 것이나 용액은 주사(i.v., i.m. 또는 s.c.) 또는 비강내 투여에 특히 유용한 것이다. 본 발명의 화합물의 특징적인 장점은 본 발명의 화합물의 용액이 동등한 효능을 가진 종래의 기지의 화합물 어떠한 것보다 장기간 더욱 안정하다는 것이다.
제약학적 제제는 자궁 수축 조절에 유용한 것이다. 이러한 조절이 요구될 수 있는 2가지 증상은 조기 분만 및 생리통이다. 조기 분만에 사용되는 경우에는, 약제는 정상 분만 시작까지 급성 자궁수축억제제(acute tocolytic agent)로서 사용되고 이러한 증상의 재발을 방지하도록 치료제로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 헵타펩티드 동족체는 치료학적으로 유용한 옥시토신 길항제 활성을 보이고 수계 매체에서 안전성이 개선됨을 보인다.
본 발명의 헵타펩티드 동족체는 N-말단의 헥사펩티드 동족체 성분 S 및 C-말단 β-아미노알콜 성분 Z를 포함하는 구조로 특정된다. β-아미노알콜 Z의 구조는
(Z)
상기에서, Q는 -(CH2)n-NH-A, n은 1-6이고, A는 H 또는 -C(=NH)NH2이고,
상기에서 R은 CH3또는 C2H5이고,
상기 성분 S의 구조는
(S)
상기에서,
방향족 α-아미노산은 측쇄가 방향족 링 구조를 포함하는 α-아미노산을 의미하는 것이다. 이러한 구조로는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 모노사이클릭 또는 접합된 형태일 수 있다. 방향족 α-아미노산의 일례로는 페닐알라닌, 티로신, (O-에틸)티로신, 트립토판, β-(2-나프틸)알라닌 및 페닐글리신을 포함하나 이것으로 제한되는 것은 아니다. 잔기 X는 본 발명의 화합물 중에서 천연이 아닌 (unnatural) D-배위라는 것을 주목해야 할 것이다.
지방족 α-아미노산은 측쇄에 탄소원자 및 수소 원자만을 가지는 α-아미노산을 의미하는 것이다. 이러한 측쇄는 알킬, 사이클로알킬 기를 포함할 것이다. 이들은 불포화된 것이지만 방향족 잔기를 포함하지는 않을 것이다. 1 내지 12개의 탄소원자로 이루어진 측쇄를 포함하지만, 바람직한 것은 3-7개의 탄소원자로 이루어진 것이다. 지방족 α-아미노산의 일례로는 알라닌, 발린, 로이신, 사이클로헥실글리신 및 아다만틸알라닌(adamantylalanine)을 포함한다. 잔기 Y는 천연의 L- 배위를 가진다.
헥사펩티드 동족체 성분 S의 구조에서, Mpa와 Abu 잔기들 사이를 연결하는 선은 종래에 통용되는 의미를 가진다. 이것은 이들 2개의 잔기의 측쇄의 말단을 연결하는 공유결합이 있다는 것을 의미한다. 이 경우에, Mpa 잔기의 유황 원자는 Abu 잔기의 γ-(또는 4-) 탄소원자와 공유결합으로 연결된다.
아미노알콜 성분 Z는 입체이성체 중심을 포함하여 관련된 아미노산의 D형 및 L형 이성체에 해당하는 2개의 에피머(epimer) 형태인 R 형 및 S 형으로 존재할 수 있다. 이들 에피머들의 혼합뿐 아니라 이성체 중 하나를 가지는 헵타펩티드 동족체는 본 발명의 범위에 포함되는 것이다. 바람직하게, 아미노알콜 성분은 단일 에피머로서 존재하는데 바람직하게는 S-배위를 가지는 것이다.
본 발명의 있어서, Mpa 잔기 및 아미노알콜 Z는 α-아미노산의 일반적인 균등물이라고 고려되고, 따라서 본 발명의 화합물은 헵타펩티드 동족체라고 일컬어진다.
본 발명의 바람직한 실시예에서는, X는 D-트립톱판 잔기 또는 β-(2-나프틸)-D-알라닌 잔기중 하나이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서는, Y는 발린, 로이신, 이소로이신, 알로이소로이신, 사이클로헥실알라닌 및 (β,β-디에틸)알라닌이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서는 n은 2-4이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시예에서는 X가 D-트립토판 잔기 또는 β-(2-나프틸)-D-알라닌 잔기이고 Y가 발린, 로이신, 이소로이신, 알로이소로이신, 사이클로헥실알라닌 및 (β,β-디에틸) 알라닌 중 하나의 잔기이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시예는 다음의 펩티드 동족체 중에서 선택되는 것이다.
상기에서 다음과 같은 추가적인 약어가 사용되었다.
D-Trp D-트립토판 잔기
alloIle 알로이소로이신 잔기
Ala(3,3-디에틸) (β,β-디에틸)알라닌 잔기
D-Nal β-(2-나프틸)-D-알라닌 잔기
Leu 로이신 잔기
Val 발린 잔기
Cha β-사이클로헥실알라닌 잔기이다.
본 발명에서 가장 바람직한 실시 태양은
의 펩티드 동족체이다.
본 발명의 화합물은 염기 자리(아민 또는 구아니딘)를 함유하여 산과 함께 약물학적 특성을 유지하는 염을 형성할 수 있다. 따라서, 이러한 염기는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 염의 일례로는 염화수소, 브롬화수소, 황화물, 아세테이트, 구연산염, 벤조산염, 트리플루오로아세테이트 및 메탄술포네이트를 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따르는 제약학적 조성물은 상기 설명된 적어도 하나의 옥시토신 길항제의 헵타펩티드 동족체의 제약학적 유효량을 포함하는 것이다. 상기 조성물은 또한 방부제, 희석제, 분산제, 점막 흡수 촉진제(예를 들면 Merkus, F. M. H. M 등, J. Controlled Release 24, 201-208 (1993)에 개시된 바와 같은 것으로, 계면활성제, 담즙산, 푸지데이트(fusidate), 인지질 및 사이클로덱스트린을 포함한다), 완충제 및 향미제와 같은 제약학적으로 수용가능한 첨가제를 포함할 수도 있다. 이러한 조성물은 고상(예를 들면, 정제, 캡슐, 또는 분말) 또는 액상(예를 들면, 용액 또는 현탁액)과 같이 조제될 수 있는 것으로, 경구 투여 또는 비경구 투여에 알맞은 크림 및 연고에 적용할 수도 있다. 경구 (설하 및 구강을 포함), 비강내, 폐의, 경피, 직장의, 질의 피하의 근육내의 및 정맥내 투여가 복용의 적절한 경로가 될 수도 있다.
본 발명에 따르는 바람직한 조성물은 상기 설명된 바와 같은 헵타펩티드 동족체의 살균된 수용액으로, 비강내 투여 또는 정맥내 주사에 적합한 등장성 식염수이다. 용액의 pH를 3.0-7.0, 바람직하게는 3.5-5.5로 유지하기 위해서 완충제를 함유할 수도 있다. 완충제는 예를 들면 인산염/구연산염 완충제이다.
본 발명의 다른 바람직한 조성물은 경구 투여용 정제이다. 특히 바람직한 것은 위에 존재하는 것과 같이 낮은 pH에서 실질적으로 불용성이나, 소장의 더욱 중성적인 pH에서는 용해되어 펩티드 동족체를 배출시킬 수 있는 물질로 코팅되는 정제이다. 이러한 코팅의 일례는 본 명세서의 참고문헌으로 인용되는 PCT/SE94/00244 및 PCT/SE95/00249에 개시된 것이다.
본 발명의 또 다른 특징은 원하지 않는 자궁 근육의 수축을 경감하거나 멈추게 하는 방법이다. 이 방법은 본 발명의 옥시토신 길항제의 헵타펩티드 동족체 중 하나를 유효량으로 대상에 투여하는 것이다. 바람직한 조성물은 상기에 설명된 바대로 조제된 것이다. 본 발명의 이러한 특징이 본 발명의 화합물과 제제의 용도에 대한 특징과 동일하다는 것은 명백하다.
본 발명의 특히 바람직한 실시예는 조기 분만에서 자궁 수축을 멈추게 하는 방법이다. 초기 처치후, 1-3일간 동안 치료는 주치의가 적합하다고 판단할 때까지 분말의 재발을 방지하기 위해서 연장될 수 있다. 따라서 볼 발명의 실시예에 대해서 급성 자궁 수축의 용도 및 유지 요법(maintenance therapeutic)의 용도의 2가지의 용도가 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 생리와 관련된 자궁의 통증을 수반한 수축을 경감시키는 방법이다.
치료학적으로 유효량을 구성하는 헵타펩티드 동족체의 함량은 여러 가지 인자에 의존한다. 투여 경로는 중요한 고려 대상이다. 정맥내 주사는 운반의 가장 효과적인 경로일 것이고, 비강내 투여는 경구 투여보다 효과적이라고 고려될 수 있다. 따라서 1회의 비강 투여보다 1회의 정맥내 투여에서는 더 작은 량의 화합물이 요구될 것이고, 1회의 경구 투여에는 비강 투여보다 더 많은 량의 화합물이 요구될 것이다. 주치의는 환자의 나이, 체중 및 건강 상태와 같은 인자들을 고려해 넣어야 할 필요가 있을 것이다. 생리통의 조절에는 조기 분만 보다 적은 량의 화합물이 필요할 것이다. 평균적인 여성의 조기 분만을 치료하는데 요구되는 본 발명의 화합물의 1회의 정맥내 투여량은 24시간동안 약 0.1 ㎎ 내지 약 500㎎이고, 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 200㎎이다.
본 발명의 헵타펩티드 동족체는 소망하지 않은 옥시토신 작용제의 작용을 저해하기 때문에 자궁 근육의 수축을 선택적으로 방지한다. 이들은 또한 옥시토신 및 바소프레신과 관련된 호르몬의 길항제의 잠재적인 부작용일 수 있는 항이뇨, 저혈압 또는 고혈압 발생 효과가 거의 없거나 없다. 이들은 구조적으로 가장 유사한 종래에 알려진 화합물과 효력에 있어서 경쟁성이 있다. 이들은 C-말단 잔기의 성질에서 재95/02609호에 개시된 화합물과는 다르다. 기지의 화합물은 카르복스아미드(carboxamide) 관능기(-CONH2)를 가지는 것이지만, 본 발명의 화합물은 1가 알콜(-CH2OH)을 가진다. 본 발명의 화합물은 특히 수계 매체에서의 안정성에 있어서 WO95/02609에 개시된 화합물보다 우수한 것이다. 화합물을 저장 수명이 길고 냉장에 대한 덜 엄격한 요구를 가지는 수용액으로 조제하고자 하는 경우에 분명한 장점이 있는 것이지만, 최종 조성물이 고상인 경우에서도 제조 공정 중에 본 발명의 화합물을 용액상에 적용할 것이므로 제조 및 조제 공정에서도 장점이 있는 것이다.
본 발명의 화합물이 자궁 근육의 수축을 조절하는데 특히 유용하다는 것은 앞에서 강조하였지만, 옥시토신 길항제가 다른 치료학적 용도로 사용될 수 있다는 것은 당업자라면 이해할 것이다. 예를 들면, 옥시토신 작용의 다른 표적은 모유의 분비를 촉진하는 유선이다. 본 발명의 화합물은 따라서 부적절한 수유를 조절하기 위해서 사용될 수 있다. 또한 일종의 종양, 특히 유선의 종양 및 1차 유선 종양에서 유래된 2차 전이의 조절에 유용할 것이다. 전립선(prostate)의 과다증식이 다른 치료학적 표적이 될 수 있다. 옥시토신이 황체의 성장 및 성교후 정액의 운반을 촉진하는데 간여한다는 것은 제안되어 있다. 이것으로부터, 본 발명의 화합물은 피임약 또는 산아제한제로 유용할 수 있다고 추정될 수 있다. 옥시토신의 부가적인 작용은 면역 체계에 있다. 따라서 옥시토신 길항제는 면역 조절제 및 항염증제로 잠재적으로 유용한 것이다. 옥시토신은 또한 뇌내에도 존재하여 심인성 발기 부전, 정신분열 및 알콜로 유도된 신경정신 부전과 같은 다양한 증상의 변인에서 역할을 하는 것으로 제시되었다. 일련의 종에서는 복잡한 사회적 작용에 대한 효과가 있는 것을 보여준다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들면 항정신병제 또는 인지력 향상제로서 사용될 수 있다. 이들 치료적 상황에서 본 발명의 화합물의 사용은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 고려된다.
이하, 본 발명은 특정 실시예에 의해서 일반적으로 설명될 것이다. 이러한 설명은 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니고, 본 기술분야에 알려진 다양한 변형이 본 발명의 범주에 동등하게 포함될 것이라고 고려된다는 것은 당업자에 의해서 이해될 것이다.
합성의 일반적인 방법
본 발명의 화합물의 합성하는데 필수적인 화학적 전환은 당 기술분야에서 잘 알려진 것이다. 용액 및 고상 서포트 모두에서 펩티드 화학의 기술이 특히 관련되어 있다. 용액상의 제조 방법은 다음의 참고문헌에 설명되어 있다.
Law, H.B. 및 Du Vigneard, V., J. Am. Chem. Soc. 82, 4579-4581 (1960);
ZhuZe A. L. 등, Coll. Czech. Chem. Comm. 29, 2648-2662 (1964); 및
Larsson, L.-E. 등, J. Med. Chem. 21, 352-356 (1978).
고상의 제조 방법은
Merrifield, R. B., J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963);
Merrifield, R. B., Biochemistry 3, 1385 (1964); 및
Koig, W. 및 Geiger, R., Chem. Ber. 103, 788 (1970)
에서 설명되어 있다.
본 발명에 의해서 사용된 공정은 개략적으로 설명되었고 이하에서 상세하게 예시되어 있다. 전환(transformation)의 일부가 실시되는 순서는 바뀔 수 있다는 것은 펩티드 화학의 숙련자에게 분명할 것이다. 이러한 자명한 변경이 본 발명의 범주에서 제외되는 것은 본 발명자의 의도가 아니다.
가장 흔하게 사용되는 출발 물질은 다음의 화학식 1의 보호 N-알킬 아미노산일 것이다.
R과 n은 이전에 설명된 예들 중에서 선택된다. P1은 질소 보호기이다. 특히 바람직한 P1의 일례 중 하나는 9-플루오르에닐메틸-옥시카르보닐(Fmoc)이 있다.
표적 화합물에서 A가 H가 되는 경우에는 P2가 P1과 구별되는 질소 보호기(예를 들면, 벤질옥시카르보닐)이고 P3은 H 또는 P2와 동일한 것이거나, 또는 P2및 P3이 함께 질소에 대한 2가의 보호기(예를 들면, 프탈로일)중 하나이다.
A가 -C(=NH)NH2인 경우, P2는 H 또는 상기와 같은 보호기이고 P3은 -C(=NP4)NH2―여기에서, P4는 보호기로, 바람직하게는 P2와 동일한 것임―이다. 이들 보호된 구아니딘이 호변체(tautomer) 및 위치 이성체로 존재할 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 것일 것이다. 비록 -(CH2)n-N(P2)P3이 2A로 정의되었지만, 이의 이성체인 2B, 2C, 및 2D모두 본 발명의 목적을 위한 구조에 균등한 것으로 고려될 수 있다.
일반식 1의 보호된 N-아킬 아미노산이 상업적으로 시판되지 않는다면, 문헌에 설명된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다.
고상의 제조방법을 사용하고자 한다면 화학식 1의 아미노산을 적당한 수지에 부착시켜서 제1 중간체로서 다음의 화학식 3의 아미노산을 제공한다.
상기에서 Res는 폴리머의 수지를 나타낸다.
P1은 분열되어서 FmocAbu(SCH2CH2CO2t-Bu)OH가 결합되어서 화학식 4의 화합물을 제공한다.
펩티드는 FmocAsn, FmocY, FmocIle 및 이어서 BocX와 순차적으로 결합하여서 연장된다. X가 D-Trp인 경우, 포르밀 유도체로 인돌 질소를 보호하는 것이 바람직하다. 이 아미노산에 대한 Boc-보호의 용도는 t-부티릴 에스테르와 N-말단 보호기의 자발적인 분열을 허용한다. 이 단계에서, 화합물 5에 도시된 중간체가 생성된다.
펩티드는 적합한 표준 조건을 사용하여 수지로부터 분열되고, 이어서 예를 들면 벤질 브로마이드에 의한 처리에 의해 에스테르화되어 화학식 6에 도시된 벤질 에스테르를 제공한다.
{이것은
으로 표기될 수도 있다}
상기 Boc 기와 t-부틸 에스테르가 산 처리에 의해서 분열되어서 결과의 아민 및 산성 기가 축합되어서 마크로사이클을 형성한다. 이후, 벤질 에스테르는 예를 들면, 수계 이소프로판올에서 소디움 보로하이드라이드와 반응에 의해서 환원되어서 목적 화합물의 1가 알콜을 제공한다. 편리하게, 잔류 보호기를 제거하는 것은 이 전환동안 달성될 수 있다. 만약 이러한 경우가 아니라면 최후에 보호기 제거 단계가 필요하게 된다. 이 산물은 표준 기술을 사용하여 분리되고 정제된다.
다음의 특정 실시예는 상기 일반적 개요에 따라서 제조되었다. 이들은 본 발명의 화합물을 대표하는 것이다. 다음의 약어가 사용된다.
TBTU 2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트
Boc 터트-부틸옥시카르보닐
Fmoc 9-플루오로에닐메틸옥시카르보닐
TFA 트리플루오로아세트산
DMF 디메틸포름아미드
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔
Bn 벤질
Orn 오르니틴
Pht 프탈로일
보호된 아미노산은 다음의 방법으로 수득되었다.
FmocAbu(SCH2CH2CO2t-Bu)는 Prochazka, E. 등(Coll. Czech. Chem. Comm. 57, 1335 (1992))의 방법에 따라 제조되었다.
FmocNαMeOrn(Pht)는 리신 유도체를 사용하는 Freidinger, R.M. 등(J. Org. Chem. 48, 77 (1983)) 방법과 유사하게 제조되었다.
Fmoc-alloIle은 Ten Kortenaar, P.B.W. 등(Int. J. Peptide Protein Res. 27, 398 (1986)의 방법에 따라 제조되었다.
FmocAla(3,3-디에틸)은 Eisler K. 등(Coll. Czech. Chem. Comm. 31, 4563 (1966)의 방법에 따라 제조되었다.
Boc-D-Trp(CHO); Boc-D-Nal; FmocAsn; FmocIle; FmocVal; FmocLeu; FmocCha는 모두 Bachem(CH 및 USA)의 방법으로 제조되었다.
실시예 1
펩티드 Ia는 Fmoc 방법으로 o-클로로트리틸 수지에서 고상을 제조하는 방법(Solid phase methodology)으로 합성된다.
제1 아미노산인 FmocNαMeOrn(Pht)OH가 상기 수지에 부착되었다. Fmoc 기는 2% DBU의 DMF에서 분열되었다. 이어서 다른 잔기가 결합되어서 Boc-D-Trp(CHO)OH가 완성되었다. 수지가 결합된 펩티드는 아세트산/트리플루오로에탄올/디클로로메탄(1:2:7)의 혼합물로 처리되어서, 상기 혼합물이 여과되고 여과물은 증발되고 동결건조되었다. 결과 펩티드 산은 27시간동안 DMF에서 디이소프로필에틸아민(2.5 eq.)과 벤질 브로마이드(2 eq.)와의 반응으로 에스테르화되었다. 용매는 증발되고 잔기는 아세트산으로부터 동결건조되었다.
Ia의 N-말단 Boc기와 t-부틸에스테르가 실온에서 1.5시간동안 95% TFA/2.5% 아니솔/2.5% 물로 처리되어서 분열되었다. TFA는 증발되고 산물은 디에틸에테르의 첨가에 의해서 침전되었다. 펩티드는 실온에서 DMF에서 N-메틸모르폴린(17 eq)과 TBTU(1 eq)로 처리되어서 환상화(cyclised)되었다. 용매는 증발되고 펩티드 Ib는 역상 크로마토그래피에 의해서 정제되었다.
정제된 벤질 에스테르인 Ib는 실온의 불활성 가스 분위기 하에서 22 시간동안 이소프로판올/물(6:1)의 혼합물의 NaBH4(7 eq)의 용액으로 처리되었다. 아세트산(18 eq)이 첨가되고 혼합물이 80℃에서 6시간동안 가열되었다. 용매는 증발되고 산물인 펩티드 Ic(≡"펩티드 I")가 역상 액체 크로마토그래피(고정상: KromasilR13 μ 또는 5μ, 100Å, C18또는 C8(스웨덴의 EKA 노벨); 이동상: 아세토니트릴/물의 0.1% TFA)에 의해서 정제되었다. 수율 14㎎. 질량 스펙트로메트리(전기적 스프레이 이온화, 이온 트랩 분석, 포지티브 모드)는 제안된 구조와 동일한 분자질량을 나타내었다(계산치: [C40H63N9O8S+H+] m/z=830.5, 실측치: m/z=830.5[MH+]).
실시예 2-7
Boc-D-Trp(CHO)OH 및 Fmoc-alloIleOH를 대신하여 적당한 보호 아미노산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로, 표 1의 나타난 펩티드를 제조하였다.
[표 1]
질량 스펙트럼 데이터
펩티드 X Y 질량 스펙트럼
계산치 MH+ 실측치
Ⅱ D-Trp Leu 830.5 830.4
Ⅲ D-Trp Val 816.4 816.4
Ⅳ D-Trp Cha 870.5 870.5
Ⅴ D-Trp Ile 830.5 830.5
Ⅵ D-Nal alloIle 841.5 841.5
Ⅶ D-Trp Ala(3,3-디에틸) 844.5 844.5
다수의 비교 펩티드 아미드가 본 발명의 특성과 기지의 펩티드의 특성을 비교하기 위해서 WO95/02609에서 개시된 방법에 따라서 제조되었다. 비교 펩티드는 표 2에 나타나 있다.
[표 2]
비교 펩티드
펩티드 X Y
r-Ⅸ D-Trp alloIle
r-Ⅹ D-Trp Val
r-ⅩⅠ D-Nal alloIle
실시예 8
Nα-메틸 아미노산을 대신하여 Nα-에틸-오르니틴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 사용하여 다음의 펩티드(VIII)가 제조되었다(실측치 m/z=855.1[MH+]; [C41H65N9O8S+H+]의 계산치=855.5) .
(펩티드 VIII)
실시예 9
화합물의 생물학적 평가
본 발명의 화합물은 다수의 실험실 내 및 생체내 실험으로 평가되었다. 이러한 테스트는 가능한 인간 환자에 관련되도록 의도되어 선택된다.
ⅰ)옥시토신 수용체 결합 분석
재조합 인간 옥시토신 수용체는 표준 분자 생물학적 기술을 이용하여 CHO 또는 HEK293 세포 중 하나에서 발현되었다. 세포막 단편이 제조되고 [125I]-옥시토신 및 다양한 농도의 헵타펩티드 동족체의 존재하에서 배양되었다. 막은 여과에 의해서 분리되고 옥시토신 결합을 결정하도록 방사성에 대해서 계산하였다. 억제 상수(Ki: inhibition constant)가 이 동족체에서 측정되었다. 획득된 결과는 표 3에 나타나 있다.
[표 3]
옥시토신 수용체 분석: 저해 상수 Ki
펩티드 Ki(nM); 평균±SEM
Ⅰ 0.25±0.16
Ⅱ 3.2±0.75
Ⅲ 0.80±0.30
Ⅳ 7.0±1.85
Ⅴ 1.4±0.15
Ⅵ 0.1±0.0
Ⅶ 2.4±0.85
ⅱ) 인간 자궁 모델에서의 길항 작용의 실험실내 실험
제왕절개를 하는 말기 임산부에서 자궁 근육 조직을 스트립으로 절취하여 Krebs-Ringer 완충제로 충전한 조직 베스에 담아서 카보겐(95% O2+ 5% CO2) 가스로 산화시켰다. 장력 변환기(tension transducer)로 검출된 동일한 크기의 근육 장력에서의 변화가 그레스 폴리그래프(Grass polygraph)에서 기록되었다.
옥시토신의 농도-효능 커브가 기록되었다. 이 경우 측정된 효능은 동족체(즉 옥시토신) 투여이후 10분동안 초기 수축 커브의 순수한 수치(net value)에 해당하는 것이다. 적어도 최대 반응의 절반 이상의 반응을 제공하는 옥시토신의 농도가 선택되었다. 이 농도의 작용제가 길항제인 헵타펩티드 동족체를 다양한 농도로 투여한 조직에 다시 투여되고, 이 반응을 기록하였다. 길항제의 농도는 이의 조절 수준의 50%까지 반응을 감소하기 위해 요구되는 길항제의 농도가 회귀 분석에 의해서 결정되어서 IC50의 수준으로 정의된다[IC50값 = 제공된 작용제의 효과를 50%까지 감소하는데 요구되는 길항제의 농도]. 결과는 표 4에 도시되어 있다.
[표 4]
작용 효과의 저해(자궁 모델)
펩티드 IC50, 인간 자궁 모델 (nM)
Ⅰ 5±1
r-Ⅷ 18±3
ⅲ) 레트 모델의 생체내 실험
발정기의 Sprague Dawley 레트(ca. 250 g)가 Inactin(0.5㎎/100 g 체중, 복강내 투여)으로 마취되었다. 미오메트륨의 활성이 자궁 강에 고정되고 개질된 Lockes 용액으로 충전된 도뇨관에 의해서 측정되었다. 도뇨관은 Statham P23d 포스 변환기에 연결되고 수축은 글레스 폴리그래프로 기록되었다(model 7D).
옥시토신의 함량(2×10-4∼ 5×10-3μmol/㎏)에 따른 반응성 커브가 기록되었다. 이 경우, 반응은 작용제 주사이후 14분동안 커브를 적분하여 정량화하였다. 자궁강내(intralumenar) 수축압이 10-30 mmHg에 해당하는 옥시토신의 함량은 곡선의 직선부 내에서 선택되었다. 이 함량의 옥시토신이 길항제의 적어도 2가지의 함량과 함께 동물에 투여되고 효능이 기록되었다. 작용제의 효과를 이의 비교치의 50%까지 감소시키는 길항제의 함량이 보간법에 의해서 결정되고 ID50값으로 제공되었다[ID50값 = 주어진 작용제 함량에서 효과를 50%로 감소시키는데 요구되는 길항제의 함량]. 결과는 표 5에 나타나 있다.
길항제 작용의 지속기간도 이 모델에서 측정된다. 최대 효과의 절반에 해당하는 효과를 제공하는 옥시토신의 함량(이 함량이 ED50임)이 선택된다(2×10-4∼5×10-3μmol/㎏). 여기에서 결정된 효과는 상기에서 정의된 ID50측정과 동일한 것이다. 길항제의 함량은 작용제의 반응을 적어도 50%이상 저해하도록 선택된다(8×10-4∼4×10-3μmol/㎏). 실험의 초기에서, 작용제 및 길항제의 1회 함량이 함께 투여되었다. 이후 20분의 간격으로 작용제만이 투여되고 반응이 측정되었다. 작용 효과의 출발 수준에서 25%까지 감소시키는데 걸리는 시간은 보간법에 의해서 결정되고 본 명세서에서 t75의 값으로 정의된다[t75값 = 1회의 함량 투여시의 효능을 75%까지 감소시키는 데 걸리는 시간]. 결과는 표 5에 나타나 있다.
[표 5]
작용 효과의 저해(레트 모델의 생체내 실험)
펩티드 레트 모델에서 ID50(nmol/㎏) 레트 모델에서 t75(분)
Ⅰ 2.9±0.3 169±2
r-Ⅸ 2.9±0.3 180±9
표 3-5에서 나타난 결과에 의하면 본 발명의 화합물이 효력 및 작용의 지속기간 모두에서 적어도 레트 모델에서 종래의 화합물과 같은 정도로 우수하다는 것과 인간 모델과 더욱 관련된 종래의 화합물 보다 우수하다는 것이 분명해진다.
실시예 10
제약학적 제제
정맥내 투여를 위한 등장성 완충 식염수의 용액
다음의 용액이 제조되었다.
용액 A(0.02 M 구연산)
구연산 일수화물 0.42 g
증류수 ad 100 ㎖
용액 B (0.04 M 인산수소이나트륨)
Na2HPO4·2H2O 0.712 g
증류수 ad 100 ㎖
용액 A 27㎖에 용액 B 23 ㎖, NaCl 0.81 g, 펩티드 I 아세테이트 0.322g을 첨가시켰다. 용액 A로 pH를 4.5로 조정하였고 증류수를 첨가하여 총 용량을 100 ㎖으로 조절하였다. 최종적으로, 혼합물은 Sterivex-GV 0.22 ㎛에 의해서 여과시켰다. 이로서 정맥내 주사에 적합한 펩티드 Ⅰ 0.3 ㎎/㎖를 함유하는 등장성 용액이 제공된다.
경구 투여를 위한 정제
다음의 화합물이 혼합된다.
펩티드 I 아세테이트 108 ㎎
만니톨 7.7 g
락토즈 6.0 g
미소결정의 셀룰로즈 6.0 g
가교 결합된 카르복시메틸 셀룰로즈 200 ㎎
탈쿰 800 ㎎
마그네슘 스테아레이트 200 ㎎
폴리비닐피롤리돈/에탄올 to bind
블랜드된 혼합물은 표준 방법을 사용하여 정제로 제조되었다. 혼합물은 펩티드 I 1 ㎎(유리염으로 산출됨)을 각각 함유한 100개의 정제를 제조하기에 충분한 양이었다.
경구 투여를 위한 장용 정제
상기 언급된 정제 중 25개를 프탈산 아세테이트 셀룰로즈 100 ㎎으로 에어-스프레이 코팅(정제당 4 ㎎)시켰다.
WO 95/25534호에 개시된 조성물에서 활성 작용제(예를 들면 데스모프레신)를 본 발명의 화합물로 대치된 것도 본 발명에서 사용될 수 있다. 정제에 혼입하도록 요구되는 활성 작용제의 더 많은 함량을 취급하기 위한 조성물의 적용은 당업자에 의해서 용이하게 도달할 수 있는 기술 수준 내에 있는 것이다.
실시예 11
안정성 평가
본 발명의 헵타펩티드 동족체의 용액은 대표적으로 수계 제제의 조성물로 제조되었다. 용액은 50℃에서 수 주동안 저장되고 이의 분취량이 HPLC에 의한 분석을 위해서 단계별로 분취하였다. 비교 펩티드가 동시에 실험되었다. 분해는 분해 산물의 상태와는 별도로 펩티드의 손실량으로 결정되었다(주당 중량%). 결과는 표 6에 나타나 있다.
[표 6]
안정성 테스트
펩티드 테스트 용액의 조성 50℃에서 분해(중량%/1 주)
Ⅰ 등장성 시트레이트/인산염 완충제 pH 4.5 0.4
r-Ⅸ 상기와 동일 2.9
Ⅲ 상기와 동일 0.7
r-Ⅹ 상기와 동일 4.3
Ⅵ 상기와 동일 1.2
r-ⅩⅠ 상기와 동일 4.0
이 결과는 본 발명의 화합물이 더욱 안정적이라는 것을 명확하게 나타내었다. 실질적으로, 이 증가된 안정성은 수계 제제가 장기간의 저장기간을 보장받고, 냉장 저장의 필요성이 감소된다는 것을 의미한다. 비용의 절약 외에도, 투여 직전에 조제할 필요가 감소될 것이므로 편리성 및 안정성에서 장점이 있을 것이다.
본 발명의 제조공정은 또한 화합물이 정제 동안 및 정제 후에 분해에 대해 저항성이 있기 때문에 장점이 있다.

Claims (30)

  1. 다음의 구조식 (S)의 헥사펩티드 성분 S:
    (S)
    ―상기에서, Mpa, Ile, Asn 및 Abu는
    Mpa 3-머캅토프로피온산 잔기
    Ile 이소로이신 잔기
    Asn 아스파라긴 잔기
    Abu α-아미노부티르산 잔기이고, 상기에서
    X는 D-방향족 α-아미노산 및
    Y는 지방족 α-아미노산 임―; 및
    상기 헥사펩티드 성분 S에 결합되는 다음의 구조식 (Z)의 C-말단 β-아미노알콜 잔기 Z:
    (Z)
    ―상기에서, Q는 -(CH2)n-NH-A, n은 1-6이고, A는 H 또는 -C(=NH)NH2이고,
    상기에서 R은 CH3또는 C2H5임―
    로 이루어진 옥시토신 길항 활성을 가지는 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 D-트립토판 또는 β-(2-나프틸)-D-알라닌의 아미노 아실 잔기인 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    Y가 로이신, 발린, 이소로이신, 알로이소로이신, β,β-디에틸알라닌, 사이클로헥실알라닌 또는 사이클로헥실글리신의 아미노 아실 잔기인 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Y가 로이신, 발린, 이소로이신, 알로이소로이신, β,β-디에틸알라닌, 사이클로헥실알라닌 또는 사이클로헥실글리신의 아미노 아실 잔기인 헵타펩티드 동족체.
  5. 제4항에 있어서,
    n이 2, 3 또는 4인 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    n이 2, 3 또는 4인 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  7. 제6항에 있어서,
    X가 D-트립토판 또는 B-(2-나프틸)-D-알라닌의 아미노 아실 잔기인 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    X는 D-트립토판 또는 β-(2-나프틸)-D-알라닌의 아미노 아실 잔기, Y는 로이신, 발린, 이소로이신, 알로이소로이신, β,β-디에틸알라닌, 사이클로헥실알라닌 또는 사이클로헥실글리신의 아미노 아실 잔기이고, n은 2, 3, 또는 4인 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  9. 제8항에 있어서,
    하기의 구조식
    으로 나타내어 지는 것 중에서 선택되는 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    하기의 구조식
    의 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  11. 제1항에 있어서,
    하기의 구조식
    의 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  12. 제1항에 있어서,
    하기의 구조식
    의 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  13. 제1항에 있어서,
    하기 구조식
    의 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  14. 제1항에 있어서,
    하기 구조식
    의 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  15. 약학적 유효량의 제1항의 헵타펩티드 동족체 및 제약학적으로 수용가능한 캐리어를 포함하는 제약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    비강, 피하, 또는 정맥내 투여를 위한 수용액인 제약학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 캐리어가 완충제를 포함하는 제약학적 조성물.
  18. 제15항에 있어서,
    경구 투여를 위한 정제, 캡슐, 과립 및 그의 유사품의 형태의 제약학적 조성물.
  19. 제1항의 헵타펩티드 동족체를 자궁 근육의 수축을 경감하거나 방지하는데 사용하는 용도.
  20. 제15항의 헵타펩티드 동족체를 자궁 근육의 수축을 경감하거나 방지하는데 사용하는 용도.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 자궁 근육의 수축이 조기 분만과 관련된 것인 용도.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 자궁 근육의 수축이 생리통과 관련된 것인 용도.
  23. 조기분만의 치료가 요구되는 여성에게 제15항의 조성물을 투여하는 조기 분만의 치료방법.
  24. 이상 증식 및 과다 증식, 정신분열, 행동 이상, 발기 부전, 염증 및 부적절한 모유 분비의 치료제 또는 인지력 개선, 면역자극, 또는 산아제한 약제를 위한 제1항의 헵타펩티드 동족체의 용도
  25. 다음의 구조식 (S)의 헥사펩티드 성분 S:
    (S)
    ―상기에서, Mpa, Ile, Asn 및 Abu는
    Mpa 3-머캅토프로피온산 잔기
    Ile 이소로이신 잔기
    Asn 아스파라긴 잔기
    Abu α-아미노부티르산 잔기이고, 상기에서
    X는 D-방향족 α-아미노산 및
    Y는 지방족 α-아미노산 임―; 및
    상기 헥사펩티드 성분 S에 결합되는 다음의 구조식 (Z)의 C-말단 β-아미노알콜 잔기 Z:
    (Z)
    ―상기에서, Q는 -(CH2)n-NH-A, n은 1-6이고, A는 H 또는 -C(=NH)NH2이고,
    상기에서 R은 CH3또는 C2H5임―
    로 이루어진 옥시토신 길항 활성을 가지는 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 제조하는 방법에 있어서,
    Z가 다음의 구조식 Y
    (Y)
    인 경우에 해당 화합물을 보로하이드라이드 염 또는 치환된 보로하이드라이드 또는 보란(borane)을 이용하여 환원하여 옥시토신 길항 활성을 가지는 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염의 제조방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 보로하이드라이드가 NaBH4인 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염의 제조방법.
  27. 조기분만 및 생리통, 이상 증식 및 과다 증식, 정신분열, 행동 이상, 발기 부전, 염증 및 부적절한 모유 분비의 치료제 또는 인지력 향상, 면역자극, 또는 산아제한 약제를 위한 제약학적 조성물의 제조방법에 있어서,
    다음의 구조식 (S)의 헥사펩티드 성분 S:
    (S)
    ―상기에서, Mpa, Ile, Asn 및 Abu는
    Mpa 3-머캅토프로피온산 잔기
    Ile 이소로이신 잔기
    Asn 아스파라긴 잔기
    Abu α-아미노부티르산 잔기이고, 상기에서
    X는 D-방향족 α-아미노산
    Y는 지방족 α-아미노산 임―; 및
    상기 헥사펩티드 성분 S에 결합되는 다음의 구조식 (Z)의 C-말단 β-아미노알콜 잔기 Z:
    (Z)
    ―상기에서, Q는 -(CH2)n-NH-A, n은 1-6이고, A는 H 또는 -C(=NH)NH2이고,
    상기에서 R은 CH3또는 C2H5임―
    로 이루어진 옥시토신 길항 활성을 가지는 헵타펩티드 동족체 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염과 제약학적으로 수용가능한 캐리어를 혼합하는 단계를 포함하는 제약학적 조성물의 제조방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 조성물이 헵타펩티드 동족체 또는 그의 염 및 캐리어의 초기 혼합물인 제약학적 조성물의 제조방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 혼합물을 특히 pH 5.0 이하에서 불용성인 장용 코팅으로 코팅시키는 단계를 추가로 포함하는 제약학적 조성물의 제조방법.
  30. 제28항 또는 29항에 있어서,
    상기 혼합물을 정제화하거나 과립화하는 단계 및/또는 이를 캡슐에 충전하는 단계를 추가로 포함하는 제약학적 조성물의 제조방법.
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