LT4650B - Heptapeptidiniai oksitocino analogai - Google Patents
Heptapeptidiniai oksitocino analogai Download PDFInfo
- Publication number
- LT4650B LT4650B LT99-052A LT99052A LT4650B LT 4650 B LT4650 B LT 4650B LT 99052 A LT99052 A LT 99052A LT 4650 B LT4650 B LT 4650B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- lle
- residue
- asn
- mpa
- abu
- Prior art date
Links
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 title claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 18
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003336 oxytocin antagonist Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940121361 oxytocin antagonists Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 aliphatic α-amino acid Chemical class 0.000 claims description 19
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 18
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 18
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 11
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 claims description 8
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 6
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical group OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical group CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- IXLUUORVBOXZGB-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-ethylpentanoate Chemical compound CCC(CC)C(N)C(O)=O IXLUUORVBOXZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 3
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 claims 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 claims 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 abstract description 6
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 16
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4s)-5-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[2-[[2-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003941 D-tryptophan group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHXHBYFWSOYYTR-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-(1-formylindol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN(C=O)C2=C1 IHXHBYFWSOYYTR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 2
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HIJAUEZBPWTKIV-QFIPXVFZSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1CCCCC1 HIJAUEZBPWTKIV-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QTEYOHOQLZFKFU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-c][1,3]diazepine Chemical compound C1CCNCN2CCCC=C21 QTEYOHOQLZFKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(N)C(O)=O)C3 ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000986765 Homo sapiens Oxytocin receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010036595 Premature delivery Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010052005 Psychogenic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000052321 human OXTR Human genes 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Šis išradimas yra susijęs su naujais heptapeptidiniais analogais (t.y. heptapeptidais, kurių N-galo liekana yra deamininta, o C-galas yra suredukuotas iki alkoholio), pasižyminčiais naudingu antagonistiniu poveikiu oksitocinui, interalia, sumažina arba blokuoja gimdos raumenų susitraukimą, surištą su priešlaikiniu gimdymu ir menstruaciniu skausmu. Išradimas taip pat yra susijęs su farmacinėmis kompozicijomis, kuriose yra šio peptido, ir jų panaudojimu.
IŠRADIMO KILMĖ
Oksitocinas yra peptidinis hormonas. Jis stimuliuoja gimdos raumenų susitraukimą. Dėl šios priežasties manoma, kad jis dalyvauja priešlaikinio gimdymo ir menstruacinio skausmo etiologijoje. Taip pat manoma, kad oksitocino antagonistai turėtų būti naudingi šioms būklėms kontroliuoti. Terapiniam naudojimui skirti pakankamo veiklumo ir selektyvumo oksitocinui antagonistiški peptidai yra žinomi. Dažniausiai jie yra numatyti vartoti vandeninių tirpalų pavidalu. Tokių antagonistų gatavų formų gamyboje reikalaujama, kad tirpalai būtų stabilūs ilgą laiką, o taip nevisada būna. Tokiais atvejais vaistas turi būti paruošiamas prieš pat vartojimą, pavyzdžiui, iš liofilizuoto peptido arba jo farmaciškai tinkamos druskos. Tokia procedūra yra nepatogi ir yra susijusi su užteršimo rizika.
IŠRADIMO TIKSLAI
Šio išradimo tikslas yra pateikti naujus oksitocino antagonistus, kurie yra heptapeptidiniai analogai, turintys pagerintą stabilumą vandeninėse terpėse ir išlaikantys ekvivalentišką terapinio veiksmingumo potenciją ir selektyvumą.
Kitas šio išradimo tikslas yra pateikti farmacines kompozicijas, kuriose yra minėti naujieji oksitocino antagonistų heptapeptidiniai analogai, turinčias pagerintą stabilumą, o tuo pačiu ir pailgintą galiojimo laiką.
Dar kitas šio išradimo tikslas yra pateikti farmacines kompozicijas, turinčias heptapeptidinj analogą, skirtas panaudoti būklių, susijusių su padidintu gimdos susitraukimu, gydymui.
IŠRADIMO SANTRAUKA
Šis išradimas apima klasę junginių, kurie yra heptapeptidiniai analogai, farmacines kompozicijas, j kurias įeina tokie analogai, ir šių kompozicijų panaudojimą, kuris reiškia gimdos susitraukimų, ypatingai priešlaikinio gimdymo ir menstruacinio skausmo kontekste, gydymą.
Šio išradimo heptapeptidiniai analogai N-gale turi heksapeptidinę liekaną S, o C-gale - β-aminoalkoholj Z, kuris yra laikomas septintosios heptapeptido aminorūgšties formaliu ekvivalentu. Liekana S turi tokią struktūrą:
i 1
Mpa-X-lle-Y-Asn-Abu- (S), kurioje Mpa, lle, Asn ir Abu turi tokias reikšmes:
Mpa 3-merkaptopropiono rūgšties liekana (dar vadinama dezaminocisteinu), lle izoleucino liekana,
Asn asparagino liekana,
Abu cc-aminosviesto rūgšties liekana;
ir X yra aromatinė D-a-aminorūgštis, o Y yra alifatinė a-aminorūgštis. Aminoalkoholis Z turi tokią struktūrą:
Q —N-CH-CH2-OH (Z),
R kurioje
R yra metilas arba etilas, o
Q yra -(CHžjn-NH-A, kur n yra 1-6, o A yra H arba -C(=NH)NH2.
Šio išradimo junginiai gali sudaryti adityvines druskas su rūgštimis, ir tokiu laipsniu, kiek šios druskos yra farmaciškai tinkamos, jos įeina į šį išradimą.
Šio išradimo junginiai gali būti įterpiami arba j kietas, arba j skystas vaistines formas. Tokių vaistinių formų pavyzdžiais gali būti tabletės, kapsulės, tirpalai ir suspensijos. Kiti tokių vaistinių formų komponentai gali būti, pavyzdžiui, sliedikliai, dispergikliai, konservantai, buferių agentai, skonį suteikiančios medžiagos ir osmoso slėgį reguliuojantys agentai. Kietos vaistinės formos yra ypatingai tinkamos peroraliniam vartojimui, o tirpalai geriausiai tinka injekcijoms (i.v., i.m. arba s.c.) arba vartojimui j nosi. Ypatingas šio išradimo junginių privalumas yra tai, kad jų tirpalai yra stabilesni laikant ilgą laiką, nei žinomų panašaus veiklumo junginių tirpalai.
Tokios vaistinės formos yra tinkamos gimdos susitraukimų kontroliavimui. Dvi indikacijos, kurioms galėtų būti reikalingas toks kontroliavimas, yra priešlaikinis gimdymas ir menstruacinis skausmas. Naudojant priešlaikinio gimdymo kontroliavimui, šie vaistai gali būti naudojami kaip ūmūs akušeriniai agentai prasidėjus gimdymui, arba kaip palaikanti terapija, siekiant užkirsti kelią tokių epizodų pasikartojimui.
SMULKUS IŠRADIMO APRAŠYMAS
Šiame išradime aprašyti heptapeptidiniai analogai, pasižymintys terapiškai naudingu antagonistiniu veikimu prieš oksitociną ir turintys padidintą stabilumą vandeninėse terpėse.
Šio išradimo heptapeptidiniams analogams yra būdinga struktūra, sudaryta iš N-galinės heksapeptidinės liekanos S ir C-galinės βaminoalkoholio liekanos Z. β-Aminoalkoholio Z struktūrinė formulė yra:
-NR- CH-CH2OH (z),
I
Q kurioje
Q yra -(CH2)n-NH-A, kur n yra 1-6, o A yra H arba -C(=NH)NH2, ir R yra CH3 arba C2H5;
o liekana S yra:
Mpa-X-lle-Y-Asn-Abu- (S),
I_I kurioje Mpa, Ile, Asn ir Abu turi tokias reikšmes:
Mpa 3-merkaptopropiono rūgšties liekana (dar vadinama dezaminocisteinu),
Ile izoleucino liekana,
Asn asparagino liekana,
Abu α-aminosviesto rūgšties liekana; ir kurioje
X yra D-aromatinė a-aminorūgšt:s; o
Y yra alifatinė a-aminorūgštis.
Aromatine α-aminorūgštimi laikoma α-aminorūgštis, kurios šoninėje grandinėje yra aromatinio žiedo sistema. Tokia sistema gali būti karbociklinė arba heterociklinė, monociklinė arba kondensuota. Aromatinių aaminorūgščių pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) fenilalaninas, tirozinas, (O-etil)tirozinas, triptofanas, p-(2-naftil)alaninas ir fenilglicinas. Reikia pažymėti, kad šio išradimo junginiuose liekana X yra negamtinės Dkonfigūracijos.
Alifatinė α-aminorūgštimi laikoma α-aminorūgštis, kurios šoninėje grandinėje yra tik anglies ir vandenilio atomai. Tokios šoninės grandinės apima alkilo ir cikloalkilo grupes. Jos gali būti nesočios, bet jose neturi būti aromatinių liekanų. Šiose grandinėse gali būti 1-12 anglies atomų, bet tinkamiausios ribos yra 3-7 anglies atomai. Alifatinių a-aminorūgščių pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) alaninas, valinas, leucinas, cikloheksilglicinas ir adamantilalaninas. Liekana Y turi gamtinę Lkonfigūraciją.
Heksapeptidinio analogo liekanos S struktūrinėje formulėje linija, jungianti Mpa ir Abu liekanas, turi įprastą reikšmę. Tai reiškia, kad yra kovalentinė jungtis, jungianti šių dviejų liekanų šoninių grandinių galus, Šiuo atveju Mpa liekanos sieros atomas yra sujungtas kovalentinė jungtimi su Abu liekanos γ- (arba 4-) anglies atomu.
Aminoalkoholio liekanoje Z yra stereogeninis centras, ir todėl jis gali egzistuoti dviejose epimerinėse formose, R ir S, atitinkančiose giminingų aminorūgščių D- ir L-izomerus. Šis išradimas apima bet kurio iš šių izomerų heptapeptidinius analogus, o taip pat ir epimerų mišinius. Geriau, kai aminoalkoholio liekana yra vienas epimeras, o geriausia, kai jis yra S konfigūracijos.
Šio išradimo kontekste Mpa liekana ir aminoalkoholis Z yra laikomi aaminorūgščių formaliais ekvivalentais, ir todėl šio išradimo junginiai yra vadinami heptapeptidiniais analogais.
Tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante X yra arba D-triptofano liekana, arba 3-(2-naftil)-D-alanino liekana.
Kitame tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante Y yra viena valino, leucino, izoleucino, aloizoleucino, cikloheksilalanino ir (β,βdietiljalanino liekana.
Dar kitame tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante n yra 2-4 ribose.
Dar labiau tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante X yra arba Dtriptofano liekana, arba β-(2-η3ίίΐΙ)-0-3ΐ3ηίηο liekana, o Y yra viena valino, leucino, izoleucino, aloizoleucino, cikloheksilalanino ir (P.B-dietil)alanino liekana.
Ypatingai tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante peptidinis analogas yra pasirinktas iš:
Mpa-D-Trp-lle-alIolle-Asn-Abu—N-CH -CH2OH
I_I ! I ch3 ch2ch2ch2nh2
I
Mpa-D-Trp-lle-alIolle-Asn-Abu— N-CH-CH2OH
I_I I I ch3 ch2ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-T rp-lle-alIolle-Asn-Abu— N — l_i I ch3
Mpa-D-Trp-lle-alIolle-Asn-Abu—Nch-ch2oh
I ch2ch2nh2
CH-CH,OH
CH, ch2ch2ch2nh-c=nh
NHMpa-D-Trp-lle-Ala(3,3-dietil)-Asn-Abu —N — I_I I ch3 ch-ch2oh
I ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Nal-lle-alIolle-Asn-Abu
N-CH-CH2OH
I i ch3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Nal-lle-Ala(3,3-dietil)-Asn-Abu —N — I_I I ch3 ch-ch2oh
I ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-T rp-lle-lle-Asn-Abu—N — I_I I ch3 ch-ch2oh
I ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Trp-lle-Leu-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
CH3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Trp-lle-Val-Asn-Abu — N-C H -C H2OH
L__I I i
CH3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Trp-lle-Cha-Asn-Abu— N-CH-ČH2OH
I---1 I l ch3 ch2ch2ch2nh2 kurių formulėse buvo panaudoti tokie papildomi sutrumpinimai:
| D-Trp | D-triptofano liekana, |
| allolle | aloizoieucino liekana, |
| Ala(3,3-dietil) | (3,3-dietil)alanino liekana, |
| D-Nal | p-(2-naftil)-D-alanino liekana, |
| Leu | leucino liekana, |
| Vai | valino liekana, |
| Cha | β-cikloheksilalanino liekana. |
Pats tinkamiausias šio išradimo įgyvendinimo variantas yra peptidinis analogas:
Mpa-D-Trp-lle-ailolle-Asn-Abu—N-CH -CH2OH
I_I I i ch3 ch2ch2ch2nh2
Šio išradimo junginiai turi bazinę grupę (amino arba guanidino) ir todėl gali sudaryti druskas su rūgštimis, kurios išlaiko laisvų bazių farmakologines savybes. Taigi, išradimas taip pat apima ir šias druskas. Tokių druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) vandenilio chlorido, vandenilio bromido, sulfato, acetato, citrato, benzoato, trifluoracetato ir sulfonato druskos.
Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, į kurias įeina bent vieno iš aukščiau aprašytų oksitocino antagonistų heptapeptidinių analogų farmakologiškai efektyvus kiekis. Kompozicijoje taip pat gali būti farmaciškai tinkamų priedų, tokių kaip konservantai, skiedikliai, disperguojantys agentai, agentai skatinantys absorbciją gleivinėje (jų pavyzdžiai aprašyti Merkus, F. W. H. M. et ai., J. Controlled Release 24,201208, 1993, kurie apima paviršiaus aktyviąsias medžiagas, tulžies rūgšties druskas, fuzidatus, fosfolipidus ir ciklodekstrinus), buferio agentų ir skonį pagerinančių medžiagų. Tokios kompozicijos gali būti paverstos į kietas vaistines formas (pavyzdžiui, tabletės, kapsulės, milteliai) arba skystas vaistines formas (pavyzdžiui, tirpalai arba suspensijos) (čia įskaitomi kremai ir tepalai), skirtas peroraliniam arba parenteriniam vartojimui. Tinkamais dozavimo būdais gaii būti peroralinis (įskaitant poliežuvinį ir bukalini) vartojimo būdas, vartojimas per nosį, į plaučius, transderminis, rektalinis, vaginalinis, poodinis, intraraumeninis ir intraveninis vartojimo būdas.
Pagal šį išradimą, tinkamiausia kompozicija yra aprašyto heptapeptidinio analogo sterilus vandeninis tirpalas, o ypatingai izotoninis valgomosios druskos tirpalas, tinkantis vartoti per nosį arba intraveninėms injekcijoms. Šiame tirpale gali būti buferio agentų tirpalo pH palaikyti 3,0-7,0 intervale, geriau 3,5-5,5 intervale. Buferis yra, pavyzdžiui, fosfatinis/citratinis buferis.
Kita tinkamiausia šio išradimo kompozicija yra tabletė, skirta peroraiiniam vartojimui. Ypač tinkama yra tabletė padengta medžiaga, kuri yra beveik netirpi esant mažam pH, tokiam kaip skrandžio pH, bet kuri ištirpsta esant neutralesniam plonųjų žarnų pH ir išskiria peptidinj analogą, kuris gali absorbuotis. Tokių dangų pavyzdžiai aprašyti PCT/SE94/00244 ir PCT/SE95/00249, kurie duodami kaip literatūros šaltiniai.
Šiame išradime taip pat aprašomas gimdos raumenų nepageidaujamų susitraukimų sumažinimo arba sustabdymo būdas. Šis būdas apima vieno iš šio išradimo oksitocino antagonistų heptapeptidinių analogų efektyvaus kiekio, geriausia aukščiau aprašytos jo kompozicijos, skyrimą subjektui. Turėtų būti aišku, kad šis aprašymas yra tuo pačiu ir šio išradimo junginių ir vaistinių formų panaudojimo aprašymas.
Ypatingai tinkamas šio išradimo įgyvendinimo variantas yra gimdos susitraukimų sustabdymas priešlaikinio gimdymo atveju. Po pradinio sutrukdymo, kuris apima 1-3 dienų laikotarpį, gydymas gali būti tęsiamas norint sutrukdyti gimdymo pasikartojimą iki tol, kol gydantis gydytojas laikys reikalinga. Taigi, šis įgyvendinimo variantas turi du aspektus - akušerinis panaudojimas ir panaudojimas palaikymo terapijoje.
Kitas iš tinkamiausių šio išradimo įgyvendinimo variantų yra skausmingų gimdos susitraukimų, susijusių su menstruacijomis, sumažinimo būdas.
Heptapeptidinio analogo kiekis, kuris sudaro terapiškai efektyvią dozę, priklauso nuo eilės faktorių. Svarbus faktorius yra vartojimo būdas. Tikriausiai efektyviausias įvedimo būdas yra intraveninė injekcija, ir galima tikėtis, kad įvedimas per nosįbus efektyvesnis už peroralinį vartojimą. Taigi, mažiau junginio reikės vienkartinei intraveninei dozei nei vienkartinei dozei į nosį, o vienkartinei peroralinei dozei reikės daugiau junginio. Gydantis gydytojas taip pat turės priimti dėmesin faktorius, tokius kaip pacientės amžius, svoris ir sveikatos stovis. Tikriausiai menstruacinio skausmo mažinimui reikės mažiau junginio nei priešlaikinio gimdymo stabdymui. Kiekis junginio, kuris sudaro efektyvią vienkartinę dozę vidutinei moteriai priešlaikinio gimdymo atveju, yra nuo maždaug 0,1 mg iki maždaug 500 mg, geriau nuo maždaug 1 mg iki maždaug 200 mg, per 24 valandas.
Šio išradimo heptapeptidiniai analogai selektyviai inhibuoja gimdos raumenų susitraukimą ir neturi nepageidautinų oksitocino agonisto savybių. Jie turi nedidelį arba ir visai neturi antidiuretinio, hipotenzinio arba hipertenzinio poveikio, kurie galėtų būti oksitocino analogų ir giminingo hormono vazopresino pašaliniai efektai. Jų veiksmingumas yra artimas žinomų šioje srityje junginių, j kuriuos jie yra labiausiai struktūriškai panašūs, veiksmingumui. Nuo tokių junginių, kurie yra aprašyti W095/02609, jie skiriasi C-galinės liekanos prigimtimi. Žinomi junginiai turi karboksamido grupę (-CONH2), tuo tarpu šio išradimo junginiai turi pirminio alkoholio grupę (-CH2OH), Šio išradimo junginiai yra pranašesni už VV095/02609 aprašytus junginius dėl jų stabilumo, ypatingai vandeninėse terpėse. Tai yra aiškus privalumas, jeigu gaminama junginio vaistinė forma yra vandeninis tirpalas, kuris turės ilgesnį galiojimo laiką ir turės mažiau griežtus reikalavimus dėl jo laikymo šaldytuve, o taip pat yra privalumas ir gamybos bei vaistinių formų paruošimo procesuose, kuriuose yra laikotarpiai kai junginys yra tirpale, net ir tuo atveju, jeigu galutinė kompozicija yra kieta.
Nors aukščiau buvo pabrėžta, kad šio išradimo junginiai ypatingai tinka gimdos raumenų susitraukimų kontroliavimui, šios srities specialistams bus aišku, kad yra galimas ir kitoks oksitocino antagonistų pritaikymas. Pavyzdžiui, kitas oksitocino veikimo taikinys yra pieno liauka, kur jis skatina pieno išstūmimą. Todėl šio išradimo junginiai gali būti panaudojami netinkamai laktacijai kontroliuoti. Jie taip pat gali būti tinkami tam tikrų auglių, ypatingai krūties auglių ir antrinių metastazių, atsiradusių dėl pirminio krūties auglio, kontroliavimui. Kitas terapinis taikinys gali būti prostatos hiperplazija. Taip pat buvo padaryta prielaida, kad oksitocinas dalyvauja geltonojo kūnelio vystymesi ir spermos transporte po lytinio akto. Iš to seka, kad šio išradimo junginiai gali būti tinkami kai kontraceptiniai arba vaisingumą reguliuojantys agentai. Kitas periferinis oksitocino taikinys yra imuninė sistema. Todėl oksitocino antagonistai gali būti naudingi kaip imunomoduliatoriai ir priešuždegiminiai agentai. Oksitocino taip pat yra smegenyse, kur, kaip manoma, jis vaidina vaidmenį tokių įvairių būklių, kaip psichogeninė erekcijos disfunkcija, šizofrenija ir alkoholio sukeltas neuropsichologinis nepakankamumas, etiologijoje. Kai kurių rūšių atveju buvo parodyta, kad jis turi poveikį į kompleksišką socialinę elgseną. Taigi, šio išradimo junginiai galėtų būti panaudoti kaip, pavyzdžiui, priešpsichoziniai arba pažinimą stiprinantys agentai. Turima omenyje, kad šio išradimo junginių panaudojimas bet kurioje iš tokių terapinių situacijų taip pat įeina į šį išradimą.
Toliau šis išradimas bus aprašomas bendrai ir panaudojant konkrečius pavyzdžius. Turi būti suprantama, kad šis aprašymas neapriboja išradimo sferos, ir kad į šią sferą patenka visokios šioje srityje žinomos variacijos, kurias praktikas laikys lygiavertėmis.
BENDRIEJI SINTEZĖS BŪDAI
Transformacijos, kurias reikia atlikti norint susintetinti šio išradimo junginius, yra gerai žinomos šios srities specialistams. Ypatingai tinkami yra peptidų chemijos metodai tiek vykdant reakcijas tirpale, tiek ir ant kieto pagrindo. Tirpalo fazės metodai yra aprašyti tokiuose šaltiniuose:
Law, H.B. and Du Vigneaud, V., J. Am. Chem. Soc. 82, 4579-4581, 1960;
ZhuZe, A. L. et ai., Coli. Czech. Chem. Comm. 29, 2648-2662, 1964; ir Larsson, L.-E. et ai., J. Med. Chem. 21, 352-356, 1978.
Kietos fazės metodai aptariami tokiuose šaltiniuose:
Merrifield, R. B., J. Am. Chem. Soc. 85, 2149, 1963;
Merrifield, R. B., Biochemistry 3, 1385, 1964; ir Konig, W. and Geiger, R., Chem. Ber. 103, 788, 1970.
Išradėjų panaudotas kelias bendrais bruožais aptariamas žemiau, po to pailiustruojamas pavyzdžiais. Peptidų chemijos specialistui bus suprantama, kad kai kurių transformacijų tvarka gali būti keičiama. Išradėjai nemano, kad tokios aiškios variacijos neturėtų įeiti į šį išradimą.
Pradinė medžiaga dažniausiai yra blokuota N-alkilaminorūgštis, kurios bendroji formulė 1.
P2 (CH2)n-N— p3 pi-N — CH-CO,H I 2
R
R ir n yra pasirinkti iš aukščiau nurodytų galimų reikšmių, P1 yra azotą blokuojanti grupė. Viena iš ypatingai tinkamų P1 grupių yra 9fluorenilmetiloksikarbonilo grupė (Fmoc).
Jeigu tiksliniame junginyje A turi būti H, tai arba P2 yra skirtinga nuo P1 azotą blokuojanti grupė (pavyzdžiui, benziloksikarbonilo), o P3 yra H, arba tokia pati kaip P2, arba P2 ir P3 kartu yra dvivalentė azotą blokuojanti grupė (pavyzdžiui, ftaloilo).
Jeigu A turi būti -C(=NH)NH2, tai P2 yra arba H, arba tokia kaip aukščiau nurodyta blokuojanti grupė, o P3 yra -C(=NP4)NH2, kur P4 yra blokuojanti grupe, ir geriau, kai ji yra tokia pati kaip P2. Praktikui bus aišku, kad tokie blokuoti guanidinai gali egzistuoti kaip tautometai ir padėties izomerai. Nors -(CH2)n-N(P2)P3 buvo apibūdinta kaip 2A, šiame išradime izomerai 2B, 2C ir 2° yra laikomi šios struktūros ekvivalentais.
M-P p I
-(CH2)n-N-C-NH2 2a
M-H p I
-(CH2)n-N-C-NH-P 2b
M-P H |
-(CH2)n-N-C-NH-P
2C
NH-P
-(CH2)n-N=C-NH-P 2d
Jeigu blokuotų 1 formulės N-alkilaminorūgščių negalima gauti iš prekybininkų, jas galima pasigaminti literatūroje aprašytais metodais, arba jiems analogiškais metodais.
Jeigu norima naudoti kietos fazės metodus, aminorūgštis 1 prijungiama prie tinkamos dervos, susidarant 3, kaip pirmajam tarpiniam junginiui.
p2 (CH2)-N— p3
P'— N-CH-C07-Res 3 I 2
R kur Bes reiškia polimerinę dervą.
Atskeliama P1 ir kopuliuojama FmocAbu(SCH2CH2CO2t-Bu)OH, susidarant 4.
P2 t-BuO2C(CH2)2-S-(CH2)2 (CH2)n—N— P3
Fmoc-NH-CH-CO—N-CH-CO2-Res 4 R
Peptidas ilginamas kopuliuojant iš eilės su FmocAsn, FmocY, Fmoclle ir po to su BocX. Jeigu X yra D-Trp, pageidautina užblokuoti indolo azotą, paverčiant formilo dariniu. Boc blokavimo panaudojimas šiai aminorūgščiai suteikia galimybę vienu metu atskelti t-butilo esteri ir N-galinę blokuojančią grupę. Šioje stadijoje yra tarpinis junginys 5.
P2 t-BuO2C(CH2)2-S-(CH2)2 (CH2)n—N — P3
Boc-X-lle-Y-Asn-NH-CH-CO—N —CH-CO2-Res 5 R
Šis peptidas yra atskeliamas nuo dervos, naudojant atitinkamas standartines sąlygas, po to esterinamas, pavyzdžiui, veikiant benzilo bromidu, ir gaunamas benzilo esteris 6.
P2 t-BuO2C(CH2)2-S-(CH2)2 (CH2)n—N— P3
Boc-X-lle-Y-Asn-NH-CH-CO—N —CH-CO2-CH2Ph 6
I 2 2
R (Tai gali būti užrašyta kaip p2 !_! (CHJ-N— P3
Mpa-Ot-Bu Boc-X-lle-Y-Asn-Abu — N-CH-CO2-CH2Ph 6)
R t-Butilo esterio Boc rgupė atskeliama veikiant rūgštimi, ir gautos amino- ir rūgšties grupės kondensuojamos, susidarant makrociklui. Po to redukuojamas benzilo esteris, susidarant norimo junginio pirminio alkoholio grupei, pavyzdžiui, veikiant natrio borhidridu vandeniniame izopropanolyje. Patogu tai, kad šio virsmo metu taip pat gali būti atskeliamos likusios blokuojančios grupės. Jeigu taip neįvyksta, yra reikalinga galutinė deblokavimo stadija. Produktas išskiriamas ir gryninamas naudojant standartines metodikas.
Pagal šią bendrą schemą buvo pagaminti toliau duodami konkretūs pavyzdžiai. Jie yra šio išradimo junginių atstovai. Panaudoti tokie sutrumpinimai:
TBTU 2-(1 -/7-benzotriazo]-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluronio tetrafiuorboratas,
Boc fref-butiloksikarbonilas,
Fmoc 9-f!uorenilmetiloksikarbonilas,
TFA trifluoracto rūgštis,
DMF dimetilformamidas,
DBU 1,3-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enas',
Bn benzilas,
Orn ornitinas,
Pht ftaloilas.
Blokuotos aminorūgštys buvo gautos taip:
FmocAbu(SCH2CH2CO2t-Bu) buvo pagaminta pagal Prochazka, E. et. ai., Coli. Czech. Chem. Comm. 57, 1335, 1992;
FmocN“MeOrn(Pth) pagaminta pagal analogišką būdą, naudojamą Freidinger, R. M. et ai., J. Org. Chem. 48, 77, 1983 lizino dariniui gauti; Fmoc-allolle pagamintas pagal Ten Kortenaar, P. B. W. et ai., Int. Peptide Protein Res. 27, 398, 1986;
FmocAla(3,3-dietil) pagamintas pagal Eisler, K, et ai., Coli. Chech. Chem. Comm. 31,4563, 1966;
Boc-D-Trp(CHO); Boc-D-Nal; FmocAsn; Fmoclle; FmocVal; FmocLeu; FmocCha gauti iš Bachem (Šveicarija ir JAV).
I PAVYZDYS
Mpa-D-Trp-lle-alIolle-Asn-Abu—N-CH-CH,OH i-' ι i ch3 ch2ch2ch2nh2 la: Boc-D-Trp(CHO)-lle-a!lolle-Asn-Abu-N'-'MeOrn(Pth)OBn
SCH2CH2CO2t-Bu
Peptidas la buvo sintezuojamas panaudojant kietos fazės metodiką ant o-trichlortritilo dervos pagal Fmoc strategiją.
Pirmoji aminorūgštis, FmocN“MeOrn(Pth)OH, buvo prijungiama prie dervos. Fmoc grupė buvo atskeliama 2 % DBU DMF. Laipsniškai buvo kopuliuojamos kitos liekanos, baigiant Boc-D-Trp(CHO)OH. Prie dervos prijungtas peptidas buvo veikiamas acto rūgšties / trifluoretanolio / dichlormetano (1:2:7) mišiniu, po to mišinys nufiltruojamas, filtratas nugarinamas ir liofilizuojama. Gauta peptido rūgštis esterinama veikiant benzilo bromidu (2 ekv.) ir diizopropiletilaminu (2,5 ekv.) DMF 27 vai. Tirpiklis nugarinamas, o liekana liofilizuojama iš acto rūgšties.
Ib: Mpa-D-Trp(CHO)-lle-allolle-Asn-Abu-N“MeOrn(Pth)OBn i_I la N-galo Boc grupė ir t-butilo esteris buvo atskelti veikiant 95 % TFA /
2,5 % anizolo / 2,5 % vandens mišiniu 1,5 vai. kambario temperatūroje. TFA nugarinta, o produktas nusodinamas pridedant dietilo eterio. Peptidas ciklizuojamas veikiant TBTU (1 ekv.) ir N-dimetilmorfolinu (17 ekv.) DMF kambario temperatūroje. Tirpiklis nugarinamas, ir peptidas Ib gryninamas atvirkštiniu, fazių chromatografijos metodu.
lc· Mpa-D-T rp-lle-alIolle-Asn-Abu— N-CH-CH,OH
I_I I I ch3 ch2ch2ch2nh2
Išgrynintas benzilo esteris Ib veikiamas NaBH4 (7 ekv.) izopropanolio/vandens (6:1) mišinio tirpale 22 vai. inertinių dujų atmosferoje. Pridedama acto rūgšties (18 ekv.), ir mišinys šildomas 80 °C temperatūroje 6 vai. Tirpiklis nugarinamas ir produktas - peptidas lc (s “peptidas I”) gryninamas atvirkštinių fazių skysčių chromatografijos metodu: stacionari fazė: Kromasil© 13μ arba 5u, 100 A, C18 arba Cs (EKA Nolbel, Švedija); mobili fazė: acetonitrilas/0,1 % TFA vandenyje. Išeiga 14 mg. Masių spektrometrija (jonizacija elektronų srove, jonų registravimo analizė, teigiama moda) parodė, kad molekulinė masė sutampa su laukiama struktūra (rasta m/z = 830,5 [MH+j; išskaičiuota pagal [C4oH63N9OsS + H+j m/z = 830,5.
II-VII PAVYZDŽIAI
Naudojant tuos pačius metodus, kaip aprašyta I pavyzdyje, ir pakeičiant atitinkamas blokuotas aminorūgštis Boc-D-trp(CHO)OH ir FmocalIoIleOH, buvo pagaminti 1 lentelėje išvardinti peptidai.
lentelė. Masių spektroskopijos duomenys
Mpa-X-lle-Y-Asn-Abu — N-CH-CH,OH
I-1 I .· I 2
CH3 ch2ch2ch2nh2
| Peptidas | X | Y | Masių spektras | |
| Išskaičiuota MH + | Rasta | |||
| II | D-Trp | Leu | 830,5 | 830,4 |
| III | D-Trp | Vai | 816,4 | 816,4 |
| IV | D-Trp | Cha | 870,5 | 870,5 |
| V | D-Trp | lle | 830,5 | 830,5 |
| VI | D-Nal | allolle | 841,5 | 841,5 |
| VII | D-Trp | Ala(3,3-dietil) | 844,5 | 844,5 |
Norint palyginti šio išradimo junginių savybes su žinomais junginiais, pagal VV095/02609 aprašytus metodus buvo pagaminta keletas etaloninių peptidų. Šie etaloniniai peptidai išvardinti 2 lentelėje.
lentelė. Etaloniniai peptidai
Mpa-X-lle-Y-Asn-Abu — n-CH-CONH,
I-1 I I ch3 ch2ch2ch2nh2
| Peptidas | X | Y |
| r-IX | D-Trp | allolle |
| r-X | D-Trp | Vai |
| r-XI | D-Nal | allolle |
VIII PAVYZDYS
Naudojant I pavyzdyje aprašytą metodiką, tik Na-etilomitiną pakeičiant
N“-metilaminorūgštimi, gautas VIII peptidas (rasta m/z = 855,1 [MH+j;
išskaičiuota pagal [C4iHs5N90gS + H+] m/z = 855,5).
Mpa-D-Nal-lle-alIolle-Asn-Abu —N-CH-CH,OH l_I I i
CH3-CH2 ch2ch2ch2nh2 VIII peptidas
IX PAVYZDYS
JUNGINIŲ BIOLOGINIS ĮVERTINIMAS
Šio išradimo junginius galima Įvertinti daugelyje in vitro ir in vivo biologinių sistemų. Šios tyrimo sistemos buvo pasirinktos tokios, kad jos būtų kaip galima artimesnės numatomam pacientui-žmogui.
I) Oksitocino receptoriaus surišimo bandymas
Rekombinantiniai žmogaus oksitocino receptoriai buvo ekspresuojami arba CHO, arba HEK293 ląstelėse naudojant standartines biologines metodikas. Membranų frakcija buvo pagaminta ir inkubuojama esant [125ljoksitocino ir keičiant heptapeptidinio analogo koncentracijas. Po to membranos buvo atskirtos filtruojant ir skaičiuojamas jų radioaktyvumas, norint nustatyti oksitocino prisijungimą. Kiekvienam analogui nustatoma inhibicijos konstanta Kj. Gauti rezultatai pateikti 3 lentelėje.
lentelė. Oksitocino receptoriaus bandymas; inhibicijos konstanta K
| Peptidas | K, (nM); vidurkis±SNV |
| I | 0,25±0,16 |
| II | 3,2±0,75 |
| III | 0,80±0,30 |
| IV | 7,0±1,85 |
| V | 1,4±0,15 |
| Vi | 0.1 ±0,0 |
| VII | 2,4±0,85 |
ii) Antagonistinis efektas in vitro žmogaus gimdos modelio bandyme
Gimdos raumuo iš moters nėštumo pabaigoje, kuriai daromas Cezario pjūvis, buvo supjaustytas siauromis juostelėmis, kurios buvo sudėtos j audinių vonelę pripildytą Krebs-Ringerio buferio, per kurj buvo leistos deguonies ir anglies dioksido (95 % O2 + 5 % CO2) dujos. Izometriniai raumens įtempimo pokyčiai, nustatyti įtempimo perdavikliu, buvo registruojami Grass poligrafu.
Užrašoma oksitocino koncentracijos-poveikio kreivė. Šiuo atveju išmatuotas poveikis atitinka gryną integruotos susitraukimo kreivės reikšmę 10 min. bėgyje po agonisto (t.y. oksitocino) įvedimo. Buvo pasirinkta oksitocino koncentracija, kuri duoda bent pusę maksimalaus atsako. Ši agonisto koncentracija buvo įvedama j audinį, esant įvairioms heptapeptidinio antagonistinio analogo koncentracijoms, ir registruojamas atsakas. Antagonisto koncentracija, kurios reikia sumažinti atsakui 50 % jo kontrolinės reikšmės, buvo nustatoma regresinės analizės būdu ir čia duodama kaip lC5o reikšmė. [IC5o reikšmė = antagonisto koncentracija, kurios reikia duoto agonisto efektui sumažinti 50 %]. Gauti rezultatai pateikti 4 lentelėje.
lentelė. Agonisto poveikio inhibicija (gimdos modelis)
| Peptidas | IC5o, žmogaus gimdos modelis (nM) |
| I | 5±1 |
| r-VIII | 18±3 |
III) Žiurkių i n vivo modelis
Natūraliai pastojusios Sprague Dawley žiurkės (apie 250 g) buvo anestezuotos inaktinu (0,5 mg/100 g kūno masės, i.p.). Gimdos raumeninio audinio aktyvumas buvo matuojamas pritvirtinto prie gimdos ir pripildyto modifikuoto Lokes’o tirpalo kateterio pagalba. Šis katetris buvo sujungtas su
Statham P23d jėgos perdavikliu, ir susitraukimai buvo registruojami Grass poligrafu (7D modelio).
Buvo užrašomos dozės-atsako kreivės oksitocinui (2x10'4-5x10'3 pmol/kg). Šiuo atveju atsako laipsnis buvo Įvertinamas integruojant kreivę 15 min. bėgyje po agonisto injekcijos. Buvo pasirinkta oksitocino dozė, duodanti efektą, atitinkanti vidinio kraujagyslės spindžio susitraukimo 10-30 mm Hg spaudimą kreivės tiesinėje srityje. Ši oksitocino dozė buvo Įvedama gyvuliukui kartu su bent dviem skirtingomis antagonisto dozėmis ir matuojamas atsakas. Antagonisto dozė, kuri sumažina ši agonisto efektą 50 % jo kontrolinės reikšmės, buvo nustatoma interpoliavimo būdu ir čia duodama kaip ID5o reikšmė. [IC50 reikšmė = antagonisto dozė, kurios reikia duotos agonisto dozės efektui sumažinti 50 %]. Gauti rezultatai pateikti 5 lentelėje.
Šiame modelyje taip pat buvo nustatyta antagonisto veikimo trukmė. Buvo pasirinkta oksitocino dozė (2x10'4-5x10‘3 ųmol/kg), duodanti efektą, kuris atitinka pusę maksimalaus efekto (ši dozė yra ED5o). Čia nustatytas efektas yra toks pat, kaip ir aukščiau aprašytos ID5o nustatymo atveju. Antagonisto dozė (8x10'4-4x10'3 ąmol/kg) buvo parinkta taip, kad duotų mažiausiai 50 % atsako i agonistą inhibiciją. Eksperimento pradžioje vienkartinės agonisto ir antagonisto dozės buvo Įvedamos kartu. Po to 20 minučių intervalais buvo įvedamos tik agonisto dozės ir matuojamas atsakas. Laikas, reikalingas agonisto efektui inhibuoti iki 25 % jo pradinės reikšmės, buvo nustatomas interpoliavimo būdu ir čia duodamas kaip t7s reikšmė. [t75 reikšmė = laiko tarpas reikalingas vienkartinės dozės efektyvumui sumažėti 75 %]. Rezultatai pateikti 5 lentelėje.
lentelė. Agonisto poveikio inhibavimas (žiurkių in vivo modelis)
| Peptidas | ID5o. žiurkių modelis (nmol/kg) | tss, žiurkių modelis (min) |
| I | 2,9 + 0,3 | 169±2 |
| r-IX | 2,9±0,3 | 180±9 |
Iš 3-5 lentelėse pateiktų rezultatų matyti, kad žiurkių modelyje šio išradimo junginiai tiek veiksmingumo, tiek ir poveikio trukmės atžvilgiu yra nemažiau geri nei anksčiau aprašyti junginiai, ir jie viršija anksčiau aprašytus junginius labiau reikšmingame žmogaus modelyje.
X PAVYZDYS
Tirpalas izotoniniame buferiniame fiziologiniame tirpale i.v. injekcijoms
Buvo pagaminti tokie tirpalai:
A tirpalas (0,02 M citrinos rūgštis) citrinos rūgšties monohidratas 0,42 g distiliuotas vanduo ad 100 ml
B tirpalas (0,04 M dinatrio vandenilio fosfatas)
Na2HPO4.2H2O 0,712 g distiliuotas vanduo ad 100 ml
Į 27 ml A tirpalo pridedama 23 ml B tirpalo, 0,81 g NaCI ir 0,322 g peptido I acetato. A tirpalu sureguliuojamas pH iki 4,5, po to pridedama distiliuoto vandens iki 100 ml bendro tūrio. Galų gale mišinys nufiltruojamas per Sterivex-GV 0,22 ųm. Taip gaunamas izotoninis tirpalas, turintis 0,3 mg/ml peptido I (skaičiuojant pagal laisvą bazę), tinkamas intraveninėms injekcijoms.
Tabletės peoraliniam vartojimui Buvo sumaišyti šie komponentai:
| Peptido I acetatas | 108 mg |
| manitolis | 7,7 mg |
| laktozė | 6,0 g |
| mikrokristalinė celiiiozė | 6,0 g |
| susiūta karboksimetilceliuliozė | 200 mg |
| talkas | 800 mg |
| magnio stearatas | 200 mg |
| polivinilpirolidonas/etanolis | surišimui |
Sumaišytas mišinys suformuojamas j tabletes naudojant standartinius metodus. Šio mišinio pakanka 100 tablečių, turinčių 1 mg peptido I (skaičiuojant pagal laisvą bazę), pagaminti.
Enterinės tabletės peroraliniam vartojimui aukščiau aprašytos tabletės padengiamos 100 mg celiuliozės acetato ftalato (4 mg tabletei), apipurškiant ore.
Šiame išradime taip pat yra tinkama WO95/25534 aprašyta kompozicija, kurioje veiklusis agentas (pavyzdžiui, desmopresinas) gali būti pakeičiamas šio išradimo junginiais. Patyrusiems specialistams bus aišku kaip pritaikyti kompoziciją didesniems veikliųjų agentų kiekiams Įterpti.
XI PAVYZDYS STABILUMO ĮVERTINIMAS
Šio išradimo heptapeptidinių analogų tirpalai buvo pagaminti pagal vandeninių vaistinių formų receptūras. Tirpalai buvo laikomi keletą savaičių 50 °C temperatūroje ir periodiškai buvo paimamos alikvotos analizei HPLC metodu. Lygiagrečiai buvo tiriami etaloniniai peptidai. Suskilimas buvo nustatomas kaip peptido netekimas (masės % per savaitę) nepriklausomai nuo skilimo produktų prigimties. Rezultatai yra pateikti 6 lentelėje.
lentelė. Stabilumo testas
| Peptidas | Tiriamojo tirpalo sudėtis | Suskilimas 50 °C temperatūroje (masės %/per savaitę) |
| I | Izotoninis citrato/fOsfato buferis, pH 4,5 | 0,4 |
| r-IX | kaip aukščiau | 2,9 |
| III | kaip aukščiau | 0,7 |
| r-X | kaip aukščiau | 4,3 |
| VI | kaip aukščiau | 1,2 |
| r-XI | kaip aukščiau | 4,0 |
Aukščiau pateikti rezultatai aiškiai rodo, kad šio išradimo junginiai tirpaluose yra stabilesni už anksčiau aprašytus junginius. Praktikoje toks stabilumo padidėjimas reiškia, kad vandeninės vaistinės formos turės ilgesnį galiojimo laiką ir turės mažiau griežtus reikalavimus dėl jo laikymo šaldytuve. Apart gaunamo finansų sutaupymo, tai yra privalumas tiek dėl patogumo, tiek ir dėl saugumo, kadangi sumažėja poreikis paruošti individualias dozes prieš pat vartojimą.
Gamybos procesai taip pat palengvės, nes šie junginiai yra labiau atsparūs skilimui gryninimo metu ir po jo.
Claims (28)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Heptapeptidinis analogas arba jo farmaciškai tinkama druska, pasižymintis antagonistiniu aktyvumu oksitocinui, besiskiriantis tuo, kad jis susideda iš heksapeptido liekanos S ir C-galinės β-aminoalkoholio liekanos Z, prijungtos prie liekanos S amidine jungtimi, kur β-aminoalkoholis Z yra:-NR—CH-CH2OH (Z), kuriameQ yra -(CH2)n-NH-A, kur n yra 1-6, o A yra H arba -C(=NH)NH2, ir kuriame R yra CH3 arba C2H5;o liekana S yra:Mpa-X-lle-Y-Asn-Abu- (S), kurioje Mpa Mpa lle Asn Abu ir kurioje lle, Asn ir Abu turi tokias reikšmes: 3-merkaptopropiono rūgšties liekana izoleucino liekana, asparagino liekana, α-aminosviesto rūgšties liekana;X yra D-aromatinė α-aminorūgštis; o Y yra alifatinė a-aminorūgštis.
- 2. Heptapeptidinis analogas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X yra D-triptofano arba p-(2-naftil)-D-alanino aminoacilo liekana.
- 3. Heptapeptidinis analogas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame Y yra leucino, valino, izoleucino, aloizoleucino, β,β-dietilalanino, cikloheksilalanino arba cikloheksilglicino aminoacilo liekana.
- 4. Heptapeptidinis analogas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame Y yra leucino, valino, izoleucino, aloizoleucino, β,β-dietilalanino, cikloheksilalanino arba cikloheksilglicino aminoacilo liekana.
- 5. Heptapeptidinis analogas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame n yra 2, 3 arba 4.
- 6. Heptapeptidinis analogas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame n yra 2, 3 arba 4.
- 7. Heptapeptidinis analogas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X yra D-triptofano arba 3-(2-naftil)-D-alanino aminoacilo liekana.
- 8. Heptapeptidinis analogas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X yra D-triptofano arba p-(2-naftil)-D-alanino aminoacilo liekana, Y yra leucino, valino, izoleucino, aloizoleucino, β, β-dietila'anino, cikloheksilalanino arba cikloheksilglicino aminoacilo liekana, o n yra 2, 3 arba 4.
- 9. Heptapeptidinis analogas pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad ji pasirenka iš:Mpa-D-Trp-lle-alIolle-Asn-Abu-N-CH -CH2OH i_i l i ch3 ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Trp-lle-alIolle-Asn-Abu—N-C H -CH2OHI_Į I I ch3 ch2ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Trp-lle-alIolle-Asn-Abu—N-CH -CH2OH l_i I i ch3 ch2ch2nh2Mpa-D-Trp-lle-alIolle-Asn-Abu—N-CH -CH-,OH i_i I i ch3 ch2ch2ch2nh-c=nh nh2Mpa-D-Trp-lle-Ala(3,3-dieti!)-Asn-Abu —N-CH -CH2OH i___j I i ch3 ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Nal-lle-alIolle-Asn-Abu —N-CH -CH-OH i_i I i ch3 ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Nal-lle-Ala(3.3-dietil)-Asn-Abu —N-CH -CH,OHI_I I i ch3 ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Trp-lle-lle-Asn-Abu-N--CH-CH2OHI_I I I ch3 ch2ch2ch2nh2IMpa-D-Trp-lle-Leu-Asn-Abu— N-CH-CH2OH i-1-1 | i ch3 ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Trp-lle-Val-Asn-Abu —N-CH-CH2OHL___I I I ch3 ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Trp-lle-Cha-Asn-Abu—N-CH-CH2OH i-1 I I ch3 ch2ch2ch2nh2
- 10. Heptapeptidinis analogas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūrinė formulė yra:Mpa-D-Trp-lle-alIolIe-Asn-Abu—N-CH-CH2OHI_I l i ch3 ch2ch2ch2nh2
- 11. Heptapeptidinis analogas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūrinė formulė yra:Mpa-D-Trp-lle-alIolle-Asn-Abu—N-CH -CH2OH i_i l i ch3 ch2ch2ch2ch2nh2
- 12. Heptapeptidinis analogas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūrinė formulė yra:Mpa-D-Trp-lle-alIolle-Asn-Abu—N--CH -CH2OH i_i l i ch3 ch2ch2ch2nh-c=nh nh2
- 13. Heptapeptidinis analogas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūrinė formulė yra:Mpa-D-Nal-lle-Ala(3,3-dietil)-Asn-Abu —N-CH -CH2OHI_I I I ch3 ch2ch2ch2nh2
- 14. Heptapeptidinis analogas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūrinė formulė yra:Mpa-D-Nal-lle-allolle-Asn-Abu-N-CH -CH2OH i_i I i ch3 ch2ch2ch2nh2
- 15. Farmacine kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš heptapeptidinio analogo pagal 1 punktą farmakologiškai efektyvaus kiekio ir farmaciškai tinkamo nešiklio.
- 16. Kompozicija pagal 15 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra vandeninis tirpalas, skirtas vartoti per nosi, arba subkutaniniu, arba intraveniniu būdu.
- 17. Kompozicija pagal 15 punktą, besiskirianti tuo, kad i joje esnti nešikli Įeina buferio agentas.13. Kompozicija pagal 15 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra tabletės, kapsulės, granulių ir panašioje formoje, skirtoje peroraliniam vartojimui.
- 19, Heptapeptidinis analogas pagal 1 punktą, skirtas panaudoti gimdos raumenų susitraukimams sumažinti arba blokuoti.
- 20. Kompozicija pagal 15 punktą, skirta panaudoti gimdos raumenų susitraukimams sumažinti arba blokuoti.
- 21 Kompozicija pagal 20 punktą, besiskirianti tuo, kad gimdos raumenų susitraukimas yra susijęs su priešlaikiniu gimdymu.
- 22. Kompozicija pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad gimdos raumenų susitraukimas yra susijęs su menstruaciniu skausmu.
- 23. Kompozicija pagal 15 punktą, skirta panaudoti priešlaikinio gimdymo gydymui.<4. Heptapeptiolnis analogas pagal 1 punktą, skirtas panaudot; neopiazijų ir hiperplazijų, šizofrenijos,-', elgsenos sutrikimų, erekcijos disfunkcijos, uždegimų ir pieno netinkamo išskyrimo gydymui arba kaip padidinantis sugebėjimą pažinti, imunomoduliuojantis arba vaisingumą reguliuojantis agentas.
- 25. Heptapeptidinio analogo arba jo farmaciškai tinkamos druskos, pasižyminčių antagonistiniu aktyvumu oksitocinui ir susidedančių iš heksapeptido liekanos S ir C-galinės β-aminoaikoholio liekanos Z prijungtos prie liekanos S amidine jungtimi, kur β-aminoalkoholis Z yra:-NR-CH-CH2OH (Z), kuriameQ yra -(CH2)n-NH-A, n yra 1-6, o A yra H arba -C(=NH)NH2, ir kuriame R yra CH3 arba C2H5;o liekana S yra:Mpa-X-lle-Y-Asn-AbuI_I (S), kurioje Mpa, lle, Asn ir Abu turi tokias reikšmes:Mpa 3-merkaptopropiono rūgšties liekana lle izoleucino liekana,Asn asparagino liekana,Abu α-aminosviesto rūgšties liekana;ir kuriojeX yra D-aromatinė ct-aminorūgštis; o Y yra alifatinė ct-aminorūgštis, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jungini, kuriame Z yra Y:-NR1-CH-CO-OBn (Y), kuriame M yra -(CH2)n-N(Pth) arba -(CH2)n-N(P)-C(=NP)NP2, kur viena arba dvi P grupės yra azotą blokuojančios grupės, o likusioji yra vandenilis, n yra 1-6, o R1 yra CH3 arba C2H5, redukuoja borhidrido druska, pakeistu borhidridu arba boranu.
- 26. Būdas pagal 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad borhidridas yra NaBH4.
- 27. Farmacinės kompozicijos, skirtos priešlaikinio gimdymo ir menstruacinio skausmo, neoplazijų ir hiperplazijų, šizofrenijos, elgsenos sutrikimų, erekcijos disfunkcijos, uždegimų ir pieno netinkamo išskyrimo gydymui arba kaip padidinančio sugebėjimą pažinti, imunomoduliuojančio arba vaisingumą reguliuojančio agento, pagaminimo būdas, besiskiriantis tuo, kad heptapeptidinj analogą arba jo farmaciškai tinkamą druską, pasižyminčius antagonistiniu aktyvumu oksitocinui ir susidedančius iš heksapeptido liekanos S ir C-galinės β-aminoalkoholio liekanos Z, prijungtos prie liekanos S amidine jungtimi, kur β-aminoalkoholis Z yra:-NR-CH-CH2OH (Z), kuriameQ yra -(CH2)n-NH-A, n yra 1-6, o A yra H arba -C(=NH)NH2, ir kuriame R yra CH3 arba C2H5;o liekana S yra:Mpa-X-lle-Y-Asn-Abu- (S), kurioje Mpa, lle, Asn ir Abu turi tokias reikšmes:Mpa 3-merkaptopropiono rūgšties liekana lle izoleucino liekana,Asn asparagino liekana,Abu α-aminosviesto rūgšties liekana;ir kuriojeX yra D-aromatinė α-aminorūgštis; o Y yra alifatinė a-aminorūgštis, sumaišo su farmaciškai tinkamu nešikliu.
- 28. Būdas pagal 27 punktą, besiskiriantis tuo, kad kompozicija yra glaudus heptapeptidinio analogo arba jo druskos ir nešiklio mišinys.
- 29. Būdas pagal 28 punktą, besiskiriantis tuo, kad ši mišinį padengia enteriniu apvalkalu, ypatingai enteriniu apvalkalu, kuris yra blogai tirpus kai pH yra 5,0 arba mažesnis.
- 30. Būdas pagal 28 arba 29 punktą, besiskiriantis tuo, kad mišinys yra tabletuojamas arba granuliuojamas ir/arba juo užpildomos kapsulės.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604341A SE9604341D0 (sv) | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Hepta-peptide oxytocin analogue |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT99052A LT99052A (lt) | 2000-01-25 |
| LT4650B true LT4650B (lt) | 2000-04-25 |
Family
ID=20404757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT99-052A LT4650B (lt) | 1996-11-26 | 1999-05-11 | Heptapeptidiniai oksitocino analogai |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143722A (lt) |
| EP (1) | EP0938496B1 (lt) |
| JP (1) | JP3405460B2 (lt) |
| KR (1) | KR100463132B1 (lt) |
| CN (1) | CN1129606C (lt) |
| AR (1) | AR008531A1 (lt) |
| AT (1) | ATE242264T1 (lt) |
| AU (1) | AU713424B2 (lt) |
| BR (1) | BR9713366B1 (lt) |
| CA (1) | CA2272990C (lt) |
| CZ (1) | CZ299532B6 (lt) |
| DE (1) | DE69722651T2 (lt) |
| DK (1) | DK0938496T3 (lt) |
| EE (1) | EE03832B1 (lt) |
| ES (1) | ES2203823T3 (lt) |
| HR (1) | HRP970630B1 (lt) |
| HU (1) | HU228568B1 (lt) |
| IL (1) | IL129519A (lt) |
| LT (1) | LT4650B (lt) |
| LV (1) | LV12350B (lt) |
| MY (1) | MY125555A (lt) |
| NO (1) | NO321380B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ336445A (lt) |
| PL (1) | PL189292B1 (lt) |
| PT (1) | PT938496E (lt) |
| RO (1) | RO120772B1 (lt) |
| RU (1) | RU2180668C2 (lt) |
| SE (1) | SE9604341D0 (lt) |
| SI (1) | SI20026B (lt) |
| SK (1) | SK283800B6 (lt) |
| TR (1) | TR199901028T2 (lt) |
| UA (1) | UA54459C2 (lt) |
| WO (1) | WO1998023636A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA9710518B (lt) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2181297C2 (ru) * | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
| US6476072B1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-11-05 | Arthur Vanmoor | Method of treating menstrual pain by enhancing the effectiveness of the human immune system |
| DK1480998T3 (da) * | 2002-02-27 | 2007-03-26 | Ferring Bv | Mellemprodukter og fremgangsmåder til fremstilling af heptapeptidoxytocinanaloger |
| AU2003229735A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with oxytocin receptor (oxtr) |
| GB0210397D0 (en) * | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| UA76639C2 (uk) * | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування еректильних дисфункцій |
| ES2243840T3 (es) * | 2003-07-25 | 2005-12-01 | Ferring B.V. | Composicion farmaceutica de desmopresina como forma farmaceutica solida de dosificacion y metodo para la fabricacion de la misma. |
| DE60305043T2 (de) * | 2003-11-13 | 2006-11-30 | Ferring B.V. | Blisterverpackung und feste Dosierungsform enthaltend Desmopressin |
| EP1555029A1 (en) | 2004-01-19 | 2005-07-20 | Ferring B.V. | Use of substances having oxytocin antagonistic properties for the preparation of a medicament for treating hypertension |
| US20060171909A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-03 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions comprising colorants with low free dye |
| SE528446C2 (sv) * | 2006-03-02 | 2006-11-14 | Ferring Int Ct Sa | Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse |
| US8399410B2 (en) | 2007-08-06 | 2013-03-19 | Allergan, Inc. | Methods and devices for desmopressin drug delivery |
| SI2260053T1 (sl) * | 2008-03-31 | 2014-08-29 | Ferring Bv | Analogi oksitocina |
| US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
| US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
| SI3225250T1 (sl) | 2008-05-21 | 2019-11-29 | Ferring Bv | Orodisperzibilen dezmopresin za podaljšanje začetnega obdobja spanja, ki ga ne moti nokturija |
| TWI463990B (zh) * | 2009-09-21 | 2014-12-11 | Ferring Bv | 催產素受體促進劑 |
| PH12013500107A1 (en) | 2010-07-15 | 2013-03-11 | Oleg Iliich Epshtein | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| JO3400B1 (ar) * | 2010-09-30 | 2019-10-20 | Ferring Bv | مركب صيدلاني من كاربيتوسين |
| DK2684888T3 (da) | 2011-03-09 | 2019-08-19 | Jitsubo Co Ltd | Nye tværbundne peptider indeholdende ikke-peptid-tværbundet struktur, fremgangsmåde til syntetisering af tværbundne peptider og ny organisk forbindelse anvendt i fremgangsmåden |
| CN102875650B (zh) * | 2012-09-26 | 2014-06-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 巴卢西班的制备方法 |
| US9365615B2 (en) | 2013-09-09 | 2016-06-14 | Jitsubo Co., Ltd. | Cross-linked peptides containing non-peptide cross-linked structure, method for synthesizing cross-linked peptides, and novel organic compound used in method |
| EP3037101B1 (en) | 2014-12-22 | 2019-03-06 | Ferring B.V. | Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies |
| US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9375478B1 (en) | 2015-01-30 | 2016-06-28 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| KR20180059549A (ko) | 2015-10-06 | 2018-06-04 | 훼링 비.브이. | 바루시반 및 이의 중간체의 새로운 제조 방법 |
| UA125118C2 (uk) | 2016-01-04 | 2022-01-12 | Обсева С.А. | Альфа-аміноестери карбоксамідного похідного гідроксипропілтіазолідину та їх сольова форма, кристалічна поліморфна форма |
| CN115590849A (zh) | 2016-07-21 | 2023-01-13 | 奥布赛瓦股份公司（Ch） | 促进胚胎植入和预防流产的催产素拮抗剂给药方案 |
| AU2020340670A1 (en) | 2019-09-03 | 2022-04-07 | ObsEva S.A. | Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage |
| EP4103750A1 (en) | 2020-02-10 | 2022-12-21 | ObsEva S.A. | Biomarkers for oxytocin receptor antagonist therapy |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995002609A1 (en) | 1993-07-13 | 1995-01-26 | Ferring B.V. | Peptides exhibiting oxytocin antagonistic activity |
| SE9400244L (sv) | 1994-01-27 | 1995-07-28 | Ingvar Nilsson | Accelerationsmunstycke |
| WO1995025534A1 (en) | 1994-03-18 | 1995-09-28 | Fjellestad Paulsen Anne | Stabilized composition for oral administration of peptides |
| SE9500249L (sv) | 1995-01-25 | 1996-03-25 | Valeo Engine Cooling Ab | Värmeväxlartank med ändstycken, förfarande för framställning av en sådan tank, samt värmeväxlare försedd med en sådan |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD283404A5 (de) * | 1987-12-21 | 1990-10-10 | Sandoz A. G.,Ch | Verfahren zur herstellung von ciclosporin in nichtsolvatisiertr orthonombischer kristallform |
| US5373089A (en) * | 1988-09-02 | 1994-12-13 | Northwestern University | Oxytocin antagonist |
| CA2036973A1 (en) * | 1990-02-27 | 1991-08-28 | Mark G. Bock | Cyclic hexapeptide oxytocin antagonists |
| SE9002384D0 (sv) * | 1990-07-09 | 1990-07-09 | Ferring Ab | Derivat av baklobshormoner |
| DE4022247A1 (de) * | 1990-07-12 | 1992-01-16 | Hoechst Ag | Verfahren zur extraktiven abtrennung von 2-alkylthio-5-phenylpyrimidinen aus ihren reaktionsgemischen |
-
1996
- 1996-11-26 SE SE9604341A patent/SE9604341D0/xx unknown
-
1997
- 1997-11-21 IL IL12951997A patent/IL129519A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 DE DE69722651T patent/DE69722651T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 RU RU99113364/04A patent/RU2180668C2/ru active
- 1997-11-21 UA UA99042410A patent/UA54459C2/uk unknown
- 1997-11-21 EP EP97946210A patent/EP0938496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 US US09/308,912 patent/US6143722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 AU AU51429/98A patent/AU713424B2/en not_active Expired
- 1997-11-21 ES ES97946210T patent/ES2203823T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 JP JP52460298A patent/JP3405460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 ZA ZA9710518A patent/ZA9710518B/xx unknown
- 1997-11-21 BR BRPI9713366-3A patent/BR9713366B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 KR KR10-1999-7004449A patent/KR100463132B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 AT AT97946210T patent/ATE242264T1/de active
- 1997-11-21 HR HR970630A patent/HRP970630B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 RO RO99-00593A patent/RO120772B1/ro unknown
- 1997-11-21 SK SK704-99A patent/SK283800B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 WO PCT/SE1997/001968 patent/WO1998023636A1/en not_active Ceased
- 1997-11-21 CZ CZ0183299A patent/CZ299532B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 SI SI9720076A patent/SI20026B/sl unknown
- 1997-11-21 NZ NZ336445A patent/NZ336445A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 DK DK97946210T patent/DK0938496T3/da active
- 1997-11-21 CA CA002272990A patent/CA2272990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 HU HU0000577A patent/HU228568B1/hu unknown
- 1997-11-21 PT PT97946210T patent/PT938496E/pt unknown
- 1997-11-21 CN CN97180014A patent/CN1129606C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-21 PL PL97333876A patent/PL189292B1/pl unknown
- 1997-11-21 TR TR1999/01028T patent/TR199901028T2/xx unknown
- 1997-11-21 EE EEP199900210A patent/EE03832B1/xx unknown
- 1997-11-25 MY MYPI97005691A patent/MY125555A/en unknown
- 1997-11-26 AR ARP970105543A patent/AR008531A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-04-30 LV LVP-99-77A patent/LV12350B/en unknown
- 1999-05-11 LT LT99-052A patent/LT4650B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-26 NO NO19992532A patent/NO321380B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995002609A1 (en) | 1993-07-13 | 1995-01-26 | Ferring B.V. | Peptides exhibiting oxytocin antagonistic activity |
| SE9400244L (sv) | 1994-01-27 | 1995-07-28 | Ingvar Nilsson | Accelerationsmunstycke |
| WO1995025534A1 (en) | 1994-03-18 | 1995-09-28 | Fjellestad Paulsen Anne | Stabilized composition for oral administration of peptides |
| SE9500249L (sv) | 1995-01-25 | 1996-03-25 | Valeo Engine Cooling Ab | Värmeväxlartank med ändstycken, förfarande för framställning av en sådan tank, samt värmeväxlare försedd med en sådan |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| F.W.H.M. MERKUS ET AL.: "Absorption enhancers in nasal drug delivery: efficacy and safety", JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, 1993, pages 201 - 208, XP025551825, DOI: doi:10.1016/0168-3659(93)90179-9 |
| HARRY D. LAW, VINCENT DU VIGNEAUD: "Synthesis of 2-p-Methoxyphenylalanine Oxytocin (O-Methyl-oxytocin) and Some Observations on its Pharmacological Behavior1", J. AM. CHEM. SOC., 1960, pages 4579 - 4581 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4650B (lt) | Heptapeptidiniai oksitocino analogai | |
| FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
| US5068222A (en) | Bombesin antagonists with deletion of net-residue at the c-terminus | |
| WO1995004540A1 (en) | N-terminus modified analogs of lhrh | |
| EP0683792B1 (en) | Lhrh antagonists having modified aminoacyl residues at postions 5 and 6 | |
| WO1994013313A1 (en) | 6-position modified decapeptide lhrh antagonists | |
| WO1996017862A1 (en) | Lhrh antagonists having lactam groups at the n-terminus | |
| AU8225191A (en) | Derivatives of pituitary posterior lobe hormones | |
| TW386086B (en) | Heptapeptide oxytocin analogues | |
| WO1995002609A1 (en) | Peptides exhibiting oxytocin antagonistic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK9A | Expiry of a patent |
Effective date: 20171121 |