CZ176997A3 - Process for preparing cephem- and isooxacephem derivatives and intermediates thereof - Google Patents
Process for preparing cephem- and isooxacephem derivatives and intermediates thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ176997A3 CZ176997A3 CZ971769A CZ176997A CZ176997A3 CZ 176997 A3 CZ176997 A3 CZ 176997A3 CZ 971769 A CZ971769 A CZ 971769A CZ 176997 A CZ176997 A CZ 176997A CZ 176997 A3 CZ176997 A3 CZ 176997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lower alkyl
- aryl
- formula
- oxo
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- -1 carboxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 3
- KMJJJTCKNZYTEY-UHFFFAOYSA-N chloro-diethoxy-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCOP(Cl)(=S)OCC KMJJJTCKNZYTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEZIFGWTSLOMMT-MEFGMAGPSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)\C(O)=O)=C1 XEZIFGWTSLOMMT-MEFGMAGPSA-N 0.000 description 2
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- GNTMZLLMBFBFDC-ATVHPVEESA-N diethoxyphosphinothioyl (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(oxan-2-yloxyimino)acetate Chemical compound C=1SC(N)=NC=1/C(C(=O)OP(=S)(OCC)OCC)=N/OC1CCCCO1 GNTMZLLMBFBFDC-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- GQMZOWLRUBPWJT-GDWJVWIDSA-N diethoxyphosphinothioyl (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetate Chemical compound C=1SC(N)=NC=1/C(C(=O)OP(=S)(OCC)OCC)=N/OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GQMZOWLRUBPWJT-GDWJVWIDSA-N 0.000 description 2
- KRUVUOWNHDQHAB-ZROIWOOFSA-N diethoxyphosphinothioyl (2z)-2-acetyloxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC(=O)C(=N/OC(C)=O)\C1=CSC(N)=N1 KRUVUOWNHDQHAB-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical class CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- AUFCHAWKHDPIHQ-JYRVWZFOSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(oxan-2-yloxyimino)acetic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OC2OCCCC2)\C(O)=O)=C1 AUFCHAWKHDPIHQ-JYRVWZFOSA-N 0.000 description 1
- IKFFQQMQNFCTJA-KGEBAWAISA-N (2z)-2-acetyloxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CC(=O)O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 IKFFQQMQNFCTJA-KGEBAWAISA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical class CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-UHFFFAOYSA-N 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCSC2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical compound OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- XITDEHDPMUDZBP-UHFFFAOYSA-N methoxy(1,3-thiazol-2-yl)diazene Chemical group CON=NC1=NC=CS1 XITDEHDPMUDZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006223 tetrahydrofuranylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Předložený vynález isooxacefemderivátú.
se týká způsobu přípravy cefem- a
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká způsobu přípravy cefem- a isooxacefemderivátú obecného vzorce I
kde
Rl je trityl, acetyl, tetrahydropyranyl nebo cyklopentyl;
R2 je vodík, hydroxy, nižší alkyl, cykloalkyl, nižší alkoxy, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl, aryloxy, aryl- nižší alkyl, aryl- nižší alkoxy, heterocyklyl nebo heterocyklyl- nižší alkyl; nižší alkyl, cykloalkyl, nižší alkoxy, nižší alkenyl, cykloalkenyl, nižší alkinyl, arylnižší alkyl, aryl, aryloxy, aryl- nižší alkoxy, s heterocyklylovými skupinami nesubstituovanými nebo substituovanými alespoň jednou skupinou vybranou ze souboru, zahrnujícího karboxy, amino, nitro, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogen, -CONR21R22, -N(R22)COOR23, R22C0-, R22OCO- nebo R22COO-, kde R21 je vodík, nižší alkyl, nebo cykloalkyl; R22 je vodík nebo nižší alkyl;
R23 je nižší alkyl, nižší alkenyl nebo chránící skupina karboxylové kyseliny;
Y je -S- a Z je -CH2“ nebo
Y je -CHr; a Z je -O-, acylací sloučeniny obecného vzorce II
s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III /OR1
kde R3 je nižší alkyl a R1, R2, Y, Z mají výše uvedené významy.
Cefalosporinové deriváty, mající methoxyimino-aminothiazolovou jednotku jak je znázorněna dále
mohou být připraveny konvergentním způsobem, tj. acylací cefemové jednotky aktivovaným aminothiazolovým derivátem. Aktivační skupina může být benzothiazolylester jak je popsán v J.Antibiotics 1990, 43, 1564-1572 nebo to může být směsný anhydrid kyseliny thiofosforečné jak je popsán v EP-A-0620228.
Jak je zde použit označuje výraz nižší alkyl uhlovodíkové skupiny, jak přímé tak rozvětvené, mající 1 až 8, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, terc.butyl a podobně.
Výrazem cykloalkyl je míněn 3 až 7členný nasycený karbocyklický kruh, např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobné.
Výraz nižší alkoxy označuje alkylovou skupinu, mající kyslíkový radikál, jak je definována výše, například methoxy, ethoxy, n-propyloxy a podobně.
Jak je zde použit výraz nižší alkenyl označuje uhlovodíkový radikál - nesubstituovaný nebo substituovaný mající 2 až 8 atomů uhlíku, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku, a mající alespoň jednu olefinickou dvojnou vazbu, např. vinyl, allyl a podobně.
Jak je zde použit nižší alkinyl označuje uhlovodíkový radikál - nesubstituovaný nebo substituovaný - mající od 2 do 8 atomů uhlíku, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku, a mající alespoň jednu olefinickou trojnou vazbu.
Výraz halogen jak je zde použit, se týká všech čtyř forem, to je chlor nebo chloro; brom nebo bromo; jod nebo jodo; a fluor nebo fluoro.
Výrazem aryl je míněn radikál odvozený z aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho atomu uhlíku a může být substituován nebo nesubstituován. Aromatický uhlovodík může být monojaderný nebo polyjaderný. Příklady arylových radikálů mono jaderného typu zahrnují fenyl, tolyl, xylyl, mesityl, kumenyl a podobně. Příklady arylových radikálů pólyjaderného typu zahrnují naftyl, anthryl, fenanthryl a podobně. Arylová skupina může mít alespoň jeden substituent vybraný například ze souboru, zahrnujícího halogen, hydroxy, kyano, karboxy, karbamoyl, nitro, araíno, aminomethyl, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo trifluormethyl. Příklady zahrnují 2-fluorfenyl,
3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl a podobně.
Výrazem aryl-nižší alkyl je míněna nižší alkylová skupina, obsahující arylovou skupinu jak je definována výše, například benzyl.
Jak je zde použit aryloxy je kyslíkový radikál, mající arylový substituent jak je definován výše (tj. -0-aryl).
Jak je zde použit je aryl- nižší alkoxy kyslíkový radikál, mající aryl- nižší alkyl substituent (tj. -O- nižší alkyl-aryl).
Jak je zde použit heterocyklický kruh označuje nasycený nebo nenasycený, nesubstituovaný nebo substituovaný 5-, 6nebo 7-členný heterocyklický kruh, obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny, zahrnující kyslík, dusík nebo síru. Příklady heterocyklických skupin zahrnují, ale nejsou tak omezeny, např. následující skupiny: pyridyl, pyridiniumyl, pyrazinyl, piperidyl, piperidino, N-oxido-pyridyl, pyrimidyl, piperazinyl ,-pyrrol idinyly pyridaziny1, N-oxid-pyridazinyl, pyrazolyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl,
1.2.3- thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl,
1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl,
1.3.4- oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl,
1.2.4- triazolyl, ΙΗ-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, thienyl, furyl, hexamethyleniminyl, oxepanyl, ΙΗ-azepinyl, thiofenyl, tetrahydrothiofenyl, 3H-1,2,3-oxathiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,
1.2.5- oxadithiolyl, isoxazolyl, 4H-1,2,4-óxadiazinyl,
1.2.5- oxathiazinyl, 1,2,3,5-oxathiadiazinyl,
1,3,4-thiadiazepinyl, 1,2,5,6-oxatriazepinyl, oxazolidinyl, tetrahydrothienyl, a jiné. Substituenty pro heterocyklický kruh zahrnují nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, trifluormethyl, trichlorethyl, amino, merkapto, hydroxy, karboxy nebo karbamoyl. Preferované příklady substituovaných heterocyklických skupin jsou monosubstituované a zahrnují S-methylisoxazol-3-yl, N-methyl-pyridinium-2-yl, 1-methyltetrazoly a podobně.
Jak je zde použit označuje výraz heterocyklický nižší alkyl alkylovou skupinu, obsahující heterocyklickou skupinu jak je definována výše, např. tetrazolyl-methyl, tetrahydrofuranyl-methyl, thiofenyl-methyl nebo benzimidazolyl-methyl.
Heterocyklický kruh může být také substituován popřípadě substituovaným fenylovým kruhem jako je 2,6-dichlorfenyl. Preferován je 2,6-dichlorfenyl-5-methyl-isoxazolyl.
Dalším substituentem heterocyklického kruhu je oxo, jako je ve 2-oxo-oxazolidin-3-ylu, 1,l-dioxo-tetrahydrothien-3-ylu.
Heterocyklický kruh může být také kondenzován s „benzenovým^ kruhem..____ . _____ ____
Výrazem substituovaný fenyl je míněn mono nebo di substituovaný fenyl.
Způsob podle vynálezu je zejména vhodný pro přípravu cefem- a isocefemderivátú obecného vzorce I, kde R1 je vodík, tj. s hydroxyiminoskupinou, která byla během acylačního stupně chráněna. Podstatné je, že chránící skupiny jsou levné, snadno odstranitelné, recyklovatelné a že nejsou obsaženy žádné další stupně čištění kvůli kontaminaci katalyzátorem použitým během stupně chránění a odstranění chránících skupin. Navíc by chránící skupina neměla interferovat s acylačním stupněm.
Bylo zjištěno, že acylační proces podle vynálezu je zvláště vhodný pro acylací cefem- a isooxacefemderivátú obecného vzorce II s aminothiazolovým derivátem obecného vzorce III, který je aktivován jako směsný anhydrid thiofosforečné kyseliny a R1 je chráněn tritylovou, acetylovou nebo tetrahydropyranylovou skupinou, výhodně tritylovou skupinou. Výtěžek reakce je velmi dobrý pokud jde o čistotu produktu, která je vynikající a chránící skupiny jsou snadno odstranitelné za poskytnutí hydroxyiminosloučenin, tj. sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je vodík.
Acylace sloučenin obecného vzorce II s aktivovanou sloučeninou obecného vzorce III se výhodně provádí v polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid (DMF), dichlormethan nebo směs DMF/i-propanol/voda za přítomnosti báze jako je např. triethylamin při teplotě asi -10 °C až asi 60 °C, výhodné od asi 0 eC do áši 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a jsou částí předloženého vynálezu. Mohou být připraveny jak je popsáno v příkladech nebo analogicky tomu.
Následující příklady ilustrují vynález podrobněji a nejsou míněny jako jej jakýmkoliv způsobem omezující.
Příklady provedení vynálezu
Byly použity následující zkratky: t.t. teplota tání
HPLC vysokoúčinná kapalinová chromatograf i e
HPLC-analýzy byly provedeny následovně:
Příprava vzorku
Přístroj: Kolona:
Teplota kolony: Mobilní fáze:
Heterogenní reakční směs byla rozpuštěna v malém množství DMSO a zředěna CH3CN.
HP-1050 HPLC System Machery-Nagel Nucleosil 100-5 CIS AB, 250 x 4 mm °C
A voda + 5 % CH3CN; C CH3CN; D 0,03M pufr -fosforečnan sodný pH 3 + 10 % CH3CN
Gradient (čas/min/), A:C:D):
Průtok: Detekce:
(0,85:0:15); (8,15:70:15); (19,5:85:0:15).
1,2 ml/min.
UV 225 nm.
Příklad 1
a) Příprava diethoxythiofosforylesteru kyseliny (Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-trityloxyiminooctové zOC(C6H5)3
K míchané suspenzi 50 g kyseliny (Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-trityloxyiminooctové (116,4 mmol) a 130 mg 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO) (1,164 mmol) v 500 ml dichlormethanu se přidá pod argonovou atmosférou 36 ml tribuylaminu (151 mmol). Po 5 min se Červený roztok ochladí na 2 °C. Pomocí injekční pumpy se během 30 min přidá 24,5 ml diethylchlorthiofosfátu (151 mmol). V míchání se pokračuje při 2 °C 1,5 h. Po asi 30 min začne aktivovaný diethoxythiofosforylester kyseliny (Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-trityloxyiminooctové krystalovat ze hnědé reakčni směsi. Reakce byla sledována HPLC. Po 1 h byl výchozí materiál spotřebován. K heterogenní reakčni směsi se přikape během 1,5 h 750 ml vody (pro odstranění ve vodě rozpustných vedlejších produktu) a během 40 min 500 ml n-hexanu (pro dokončení srážení produktu) . Suspenze se míchá h při 2 ’C a pak se filtruje. Krystalický produkt se promyje x 100 ml vody a 3 x 100 ml n-hexanu/dichlormethanu 3:1 a suší se do konstantní hmotnosti. Aktivovaný ester diethoxythiofosforylester kysliny ' (Žj - ( 2-am i no'th iá'ž'oT-4-y 11 rit y 1'0'xy'i'mi'noo c't o véby T z í skán ' jako rezavohnědě zbarvená pevná látka (64,24 g, výtěžek = 94,9 %, HPLC = 97,5 % plošných, t.t. 146 °C) a skladuje se pod Ar při °C. Není potřebné žádné další čištění a produkt se v následujícím stupni použije tak jak je izolován.
ER (KBr) 3444,3092,2983,1770,1618,1541,1490,1024,720.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3) δ 1.29 (dt,J!=7,J2=0.8,6H); 4.19 (dq,J1=8.0, J2=7.0,4H); 6.01 (s,br,2H); 6.59 (s,lH); 7.26-7.34 (m,15H).
31P-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 59,05.
ISP-MS 582.4· (100, [M+HJ+).
Elementární analýza pro C28H28O5PS2 vypočteno 57,82 % C, 4,85 % H, 7,22 % N, 11,02 % S, 5,33 % P nalezeno 58,09 % C, 4,96 % H, 7,21 % N, 10,92 % S, 5,35 % P a
0,35 % vody.
b) Triethylamoniová sůl kyseliny (6R, 7R)-7-[ (Z) “2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-trityloxyiminoacetylamino)]-3-[ (E)-1-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrro 1idín3-y1idenmethyl]-8-oxo-5-thi a-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en2-karboxylové
COOH
O
K míchané suspenzi 22,78 g kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-3-(1-cyklopropylmethy1-2-oxo-pyrrolidin3—y 1 idenmethyl ]-8-oxo-5-thia*-l-aza-bi cyklo [4.2.0]okt-2-en2-karboxylové (65,2 mmol) ve 160 ml dimethylformamidu se přidá
J>od_argonem _9,1 ml trijethylanunu (65,2 mmol) při 10 °C. Po 30 min se k roztoku přidá 48 ml 2-propanolu a 3,9 ml vody, což vyvolá začátek srážení. Suspenze se ochladí na 2 ’C a během 5 min se po částech přidá 36,68 g aktivovaného esteru diethoxythiofosforyl esteru (Z)-(2-aminothiazol-4-yl)“ trityloxyiminooctové kyseliny (66,5 mmol). V míchání se pokračuje při teplotě místnosti za vyloučení světla po 17 h. Reakce se sleduje pomocí HPLC. K lehce zakalené reakční směsi se během 2 min přidá 9,2 ml triethylaminu (65,2 mmol, 1 ekv) za vzniku čirého, žlutého roztoku. Přidá se referenční materiál a po asi 15 min se reakční směs zakalí, což znamená počátek krystalizace. V míchání při teplotě místnosti se pokračuje 60 min a pak se po kapkách během 90 min přikape 330 ml ethylacetátu. Peo dokončení krystalizace se suspenze ochladí na 2 ’C a míchá se 3 h při této teplotě. Suspenze se zfíltruje. Krystalický produkt se promyje 3 x 100 ml ledově studeného ethylacetátu a suší se do konstantní hmotnosti. Cefalošporin - triethylamoniová sůl kyseliny (6R,7R-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol“4-yl)-2-trityloxyiminoacetylamino)]-3-[(E)-l“cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2~en-2karboxylové se získá jako špinavě bílá pevná látka (51,56 g, výtěžek = 77 %, HPLC = 100 plošných %) a uchovává se pod Ar při 4 ’C. Není potřebné žádné další čištění a produkt se použije jak byl izolován v následujícím stupni.
Analytické údaje
1H-NMR (250 MHz, DMSO) δ 0.20 (m,2H); 0.46 (m,2H); 0.92 (m,lH); 3.14 (d, J=7.0,2H); 3.22-4.09 (mm,7H); 3.78,3.82 (2d,J=16.0,2H); 5.16 (d,J=5.0,lH);
5.87 (dd,Ji=13.2,J2=8.3,lH); 6.61 (s,lH); 7.23-7.33 (mm,16H); 9.90 (d,J=8.3,lH) + signály pro NEt3 a DMF.
Elementární analýza pro C40H36N&O6S2:CsHisNiCsH/NO = 1:1:2 a 0,36 % H2O vypočteno 61,94 % C, 6,50 % H, 12,50 % N, 6,36 % S - -nalezeno—61,49„.%.X,^.6.,.2.9. _3LH.„. J.2.,.1.7., XX. 6,6.9 .% S..__________________
Příklad 2
a) Příprava diethoxythiofosforylesteru kyseliny (Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-acetoxyiminooctové
K míchanému roztoku 134,9 g dihydrátu kyseliny (Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-acetoxyiminooctové (508, mmol) a 570 mg 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO)(5,09 mmol) v 1500 ml dimethylacetamidu se přidá pod argonem 158 ml tributylaminu (661 mmol). Nažloutlý roztok se ochladí na -20 °C a během 30 min se přidá po kapkách 104 ml diethylchlorthiofosfátu (661 mmol). V míchání se pokračuje při -20 °C 3,5 h. Reakce se sleduje pomocí HPLC. Po 3 h je všechen výchozí materiál spotřebován. Reakční směs se nechá ohřát na 0 0C a během 1,0 h se přikape 220 ml vody. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a rozpustí v 800 ml dichlórméthanu. Vodná vrstva se zpětně extrahuje 300 ml dichlórméthanu. Spojené organické vrstvy se suší nad 70 g síranu sodného a zahustí za sníženého tlaku až začne produkt krystalovat. Zbylý roztok se ochladí na 2 °C a během 1 h se přikape 1200 ml n-hexanu. Výsledná suspenze se 1 h míchá při 2 °C a pak se filtruje.
Krystalický produkt se promyje n-hexanem a suší do konstantní hmotnosti. Získá se diethoxythioforforylester kyseliny (Z)-(2-aminothiazol-4-yl)-acetoxyiminooctové jako bílá pevná látka (166,9 g, výtěžek = 86 %,t.t. 128 až 130 ’C ) a uchovává -se--pod~ar-gonera^př-i_-2 0^ú-C.._Neni nutné žádné .další čiš ten i a produkt se použije jak je izolován v následujícím stupni.
IR (KBr) 3429,3260,3172,3135,1795,1770,1619,1538,1174,1020.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1.38 (dt,Ji=7.0,J2=0.9,6H); 2.26 (s,3H); 4.34 (dq,Ji=8.0,J2=7.0,4H); 6.94 (s,lH); 7.50 (s,br,2H).
31P-NMR (100 MHz, CDC13) δ 59.27.
ISP-MS 404.1 (31, jM+Na]+), 382.1 (100, (M+HJ+).
Elementární analýza pro Ci1H16O6N3FS2 vypočteno 4,64 % C, 4,23 % H, 11,02 % N, 16,81 % S, 8,12 % P nalezeno 34,64 % C,4,18 % H, 11,07 % N, 16,67 % S, 8,02 % P.
b) Příprava kyseliny (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-acetoxyiminoacetylamino) 1-3-[(E)-l-cyklopropylmethy1-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylově
Pod argonovou atmosférou se k míchané suspenzi 25,6 g kyseliny (E)-(6R,7R)-7-amino-3-(l-cykloprapylmethyl-2-oxopyrrol idin-3-yl idenmethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyklo [4.2.0] okt2-en~2-karboxylové (73,3 mmol) ve 120 ml dimethylformamidu přidá 20 ml triethylarainu (143 mmol) při 10 ’C. Po 15 minutách se roztok ochladí na 0 C aběhem 5 min se po částech přidá
28,5 g diethoxythiofosfonylesteru kyseliny .{.Z)-“(-2=aminoth.i.azol--4“y.l)-ace.t.oxy.imi.nooct.ov.é.,(7.4., 8_..mmo.l.) ._V_.___ míchání se pokračuje při 0 ’C za nepřístupu světla 5 h. Reakce se sleduje pomocí HPLC. Hnědá reakční směs se najednou nalije do 550 ml vody při 10 °C. Během 30 min se přidá 50 ml IN HCI. pH klesne ze 4,6 na 3,2 a produkt se z reakční směsi vysráží.
V míchání se pokračuje 1 h při 0 °C. Suspenze se zfiltruje. Produkt se promyje ledově studenou vodou, znovu suspenduje ve vodě, míchá se 20 min při teplotě místnosti, filtruje a opět se promyje vodou. Kyselina (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4yl)-2-acetoxyiminoacetylamino)] — 3— [(E)-1-cyklopropy1methyl-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová se získá jako béžová, vlhká pevná látka. Produkt se ihned a bez čištění použije v následujícím stupni.
Příklad 3
a) Příprava diethoxythiofosforylesteru kyseliny (Z)-(RS)-(2aminothiazol-4-yl)-[(tetrahydropyran-2-yloxyimino)]-octové i HOTHP
kde THP je tetrahydropyranyl
K míchané suspenzi 30 g kyseliny (Z)-(RS)-(2-aminothiazol-4-y1)-[(tetrahydropyran-2-yloxyimino)]octové (80,5 mmol) a 90 mg 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO)(0,80 mmol) ve 300 ml dimethylacetamidu se pod argonem během 45 min přidá 17 ml diethylchlorthiofosfátu (104,9 mmol).
V mTc hání se pokr aču j e’při' O^T^iTfiT^Řeakče^š^sTéíruje^oiiíocí”^ HPLC. Ke slabě kalné reakční směsi se po kapkách přidá během 50 min 450 ml vody. Vysrážený produkt se zfiltruje, promyje se vodou a rozpustí v dichlormethanu. Vodná vrstva se zpětně extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku až do počátku krystalizace produktu. Ke zbylému roztoku se po kapkách přidá během 30 min n-hexan. Výsledná suspenze se chladí na 2 °C, míchá se 1 h a pak zfiltruje. Krystalický produkt se promyje n-hexanem a suší sě do konstantní hmotnosti. Získá se diethoxythiofosforylester kyseliny (Z)-(RS)-(2-aminothiazol-4-yl)-[(tetrahydropyran-2-yloxyimino)]octové kyseliny jako bílá pevná látka (28,01 g, výtěžek = 82 %) a uchovává se pod argonem při “20 °C. Není nutné žádné další čištění a produkt se tak, jak se izoluje, použije v následujícím stupni.
! IR (KBr) 3423,3261,3169,3145,2946,1772,1614,1541,1388,1241,1204,1156, i 1110,1020,973,944,908,888,857,827,727,692. j 1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1.37 (t,J=7.1,6H); 1.50-1.95 (m,6H); 3.65 (dm,J=11.4,lH); 3.86 (tm,J=11.4,lH); 4.33 (dq,Ji=8.0,J2=7.0,4H); 5.47 (s,br,lH); 6.56 (s,br,2H); 6.79 (s,lH).
31P-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 59.33.
ISP-MS 446.4 (19, [M+Na]+), 424.5 (26, [M+HJ+), 340.2 (100).
Elementární analýza pro Cj4H22N3O6PS2 vypočteno 39,71 % C, 5,24 % H, 9,92 % N, 15,14 % S, 7,31 % P nalezeno 39,87 % C, 5,20 % H, 10,08 % N, 14,99 % S, 7,53 % P.
-νΗΚγ·5·β·1-χ-η3-(·6·Ητ-7·Κ)-7-Η-Ζ·)-2-<2-3ΐη·ϊησΐηί»·ζ·ο1’-4-·ζ4·>-2“·[-(Κ·κ8·>-—tetrahydropyran-2-yloxyimino-acetylamino)-3-[(E)-l-cyklopropylmethy1-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová
Po argonovou atmosférou se k míchané suspenzi 20 g kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-(l-cyklopropylmethyl-2oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl)-8-oxo-5-thia-lazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové (57,2 mmol) ve 140 ml dimethylformamidu přidá 16 ml triethylaminu (114,8 mmol) při 10 ’C. Po 10 min se roztok ochladí na 0 0C a po částech se během 1 min přidá 24,72 g diethoxythiofosforylesteru kyseliny (Z)-(RS)-(2-aminothiazol-4-yl)-[(tetrahydropyran-2-yloxyimino)] octové (58,4 mmol). V míchání se pkračuje při 10 °C za zabránění přístupu světla. Reakce se sleduje pomocí HPLC. Reakční směs se nalije najednou do 10 °C teplé směsi 220 ml vody a 50 ml acetonu. Během 30 min se přidá 55 ml IN HC1. pH klesne z 9,6 na 3,2 a produkt se z reakční směsi vysráží.
V míchání se pokračuje 30 min při 0 °C. Suspenze se zfiltruje. Produkt se promyje ledově studenou vodou a suší do konstantní hmotnosti.
Kysel ina (6R,7R)—7—[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(R,S)tetrahydropyran-2-yloxyimino“acetylamino)-3-[(E)-l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4,2.0]okt-2-en-2-karboxylová se získá jako _šp i nay ě_bí_l á_P.e vná._ 1 á.tka- (27.,.7. g.)_.....P.r.oduk.t-.s e _.takj ak - s e----izoluje, použije v následujícím stupni.
1H-NMR (250 MHz, DMSO) δ 0.21 (m,2H); 0.46 (m,2H); 0.93 (m,lH); 1.404.90 (m,6H); 2.90-3.10 (m,2H); 3.16 (d,J=7.1,2H); 3.48 (m,2H); 3.50 (m,lH); 3.85 (m,lH); 3.90 (s,2H); 5.21 (d,J=5.0,lH); 5.26 (s,br,lH); 5.90 (dd.J^S^^S.O, j 1H); 6.75 (s,lH); 7.23 (s,br,3H); 9.69 (d,J=8.2,lH); 13.95 (s.br.lH).
Příklad 4
Odštěpení chránících skupin:
Příprava kyseliny (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)“2hydroxyimino-acetylamino)-3-[(E)-l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin“3-ylidenmethyl]-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové
COOH
a) Odštěpení tritylskupiny
K míchanému roztoku 30 g triethylamoniové soli kyseliny (6R, 7R) -7- [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4“yl)-2-tri tyloxyinii.noacety lamino)-3-[(E)-l-cyklopropylmethyl-2-oxo“pyrrolidin-3ylidenmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové (29,2 mmol) v 60 ml dichlormethanu se přidá během 15 min 7,5 ml triethylsilanu (45,9 mol) a během 90 min 23,9 ml kyseliny trifluoroctové (306 mmol) při 2 “C. V mícháni se pokračuje při 10 °C 2 h. Reakce se sleduje pomocí HPLC. K —re akčni- - smě si- s e -př- i dá_bibem_.9.Q„m i n^3.0.0,„m 1,. d.i.e.t.hy.l.e.t h.e ru.což_ vyvolá vysrážení produktu. V míchání se pokračuje 1 h při teplotě místnosti. Suspenze se filtruje. Produkt se promyje 2 x 60 ml diethyletheru, opět se suspenduje ve 100 ml diethyletheru, míchá se 15 min, promyje se 2 x 40 ml diethyletheru a suší se do konstantní hmotnosti.
Trifluoracetát kyseliny (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxyimino-acetylamino)-3-[(E)-l-cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-y1idenmethyl]-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové se získá jako špinavě bílá pevná látka (19,92 g, 99 %, HPLC = 100 plošných %) a suspenduje se ve 400 ml vody. Během 15 min se při 2 °C přidá 20 ml NaOH IN (20 mmol). pH se zvýší z 1,51 na 3,30. Suspenze se míchá při 2 ’C 10 min a pak se zfiltruje. Na filtrát se aplikuje mírné vakuum asi 400 mbar. Produkt se promyje 2 x 50 ml vody, suspenduje ve 250 ml vody, míchá se 15 min při 2 °C, filtruje, promyje se 2 x 50 ml vody a znovu e suspenduje ve 400 ml vody. Během 40 min se při 2 °C přidá 30 ml IN NaOH. pH stoupne ze 2,38 na 5,6 a většina produktu se rozpustí. Kalný roztok se fi 1truje' přes dva membránové filtry 0,45 pm a 0,22 pm. K výslednému, čirému roztoku se přidá během 20 min 26 ml HC1 IN (26 mmol) při 2 ’C. pH klesne z 5,42 na
3,30 a produkt se vysráží. Suspenze se míchá 60 min při 2 °C, filtruje a promyje se 100 ml vody. Produkt se suší (15 mbar, h, 35 °C) do konstantní hmotnosti. Kyselina (6R,7R)-7-[(Z)2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-3-[(E)-lcyklopropylmethy1-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethylj-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová se izoluje jako špinavě bílá pevná látka (12,1 g, výtěžek 81 HPLC 94 plošných %).
1H-NMR (250 MHz, DMSO) δ 0.21 (m,2H); 0.46 (m,2H); 0.93 (m,lH); 2.90 (m,lH); 3.10 (m,lH); 3.15 (d,J=7.0,2H); 3.48 (t,J=6.0,2H); 3.88 (s,2H); 5.18 (s,lH); 7.14 (s,br,2H); 7.22_ (s,lH); 9.51 (d,J=8.7,lH); 11.33 (s,br,lH).
Elementární analýza pro C21H22N6O&S2 vypočteno 48,64 % C, 4,28 % H, 16,21 % N, 12,36 % S nalezeno 47,88 % C, 4,36 % H, 15,85 % N, 12,17 % S a 2,47 % H2O
b) Odštěpení acetylskupiny
K míchané suspenzi kyseliny (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyimino-acetylamino)-3-[(E)-l“cyklopropylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]“8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové (použita ve vlhké formě, celkem asi 73,3 mmol) ve 300 ml methanolu se přidá pod atmosférou argonu během 10 min 30 ml konc'. HCI (304 mmol) při 2 ’C. Po 2 h míchání při 2 eC, se k suspenzi přidá dalších 10 ml konc. HCI (101 mmol). Reakční smě se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Reakce se sleduje pomocí HPLC Po celkem 21 h reakční doby je všechen výchozí materiál spotřebován a vznikne hnědý roztok. Reakční směs se nalije najednou do 800 ml ledově studené vody. K výsledné suspenzi s během 60 min přidá 500 ml IN NaOH. pH stoupne z 0,6 na 3,3. V míchání při 2 °C se pokračuje 15 min. Suspenze se zfiltruje. Produkt se promyje vodou a suší do konstantní hmotnosti. Kyselina (6R,7R)—7—[(Z)-2~(2-aminothiazol-4-yl)-2 hydroxyimino-acetylamino)-3-[(E)-l“cyklopropylmethy1-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová se získá jako nažloutlá pevná látka (29,8 g, výtěžek 78 HPLC 90 plošných
%).
c) Odštěpení tetrahydropyranyl(THP)skupiny
K míchané suspenzi kyseliny (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-[(R,S)-tetrahydropyran-2-yloxyiminoacetylamino)-3-[(E)-l-cykíopropylmethy1-2-oxo-pyrrolidi n-3ylidenmethyl]-8-oxo-S-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2karboxylové (33,3 mmol) ve 150 ml methanolu se během 10 min přidá při teplotě místnosti 15 ml konc. HC1 (180 mmol). Žlutý roztok se míchá při 45 °C 4,5 h. Reakce se sleduje pomocí HPLC. Po 4 h je spotřebován všechen výchozí materiál. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a nalije se najednou do 500 ml vody. K roztoku se během 40 min přidá 170 ml IN NaOH. pH stoupne z 0,43 na 3,1. Výsledná suspenze se ochladí na 2 °C, míchá se 1 h a filtruje. Produkt se promyje ledově studenou vodou a suší do konstantní hmotností.
Kyselina (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2hydroxyimino-acetylamino)-3-[(E)-l-cyklopropylmethy1-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidenmethyl]-8-oxo5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová se získá jako nažloutlá pevná látka (12,8 g, výtěžek 74 %, HPLC 85 plošných
Claims (4)
- Γ Z IH *----. jAiOlNlSVIA (Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I GVd,-1 kdeR1 je trityl, acetyl, tetrahydropyranyl nebo cyklopentyl;R2 je vodík, hydroxy, nižší alkyl, cykloalkyl, nižší alkoxy, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl, aryloxy, aryl- nižší alkyl, aryl- nižší alkoxy, heterocyklyl nebo heterocyklyl- nižší alkyl; nižší alkyl, cykloalkyl, nižší alkoxy, nižší alkenyl, cykloalkenyl, nižší alkinyl, arylnižší alkyl, aryl, aryloxy, aryl- nižší alkoxy, s heterocyklylovými skupinami nesubstituovanými nebo substituovanými alespoň jednou skupinou vybranou ze souboru, zahrnujícího karboxy, amino, nitro, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogen, -CONR21R22, -N(R22)COOR23, R22CO-, R22OCO- nebo R22COO-, kde R21 je vodík, nižší alkyl, nebo cykloalkyl; R22 je vodík nebo nižší alkyl;R23 je nižší alkyl, nižší alkenyl nebo chránící skupina karboxylové kyseliny;Y je -S- a Z je -CH2- neboY je -CH2“ a Z je -0-, acylací sloučeniny obecného vzorce II s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III kde R3 je nižší alkyl a R1, R2, Y, Z mají výše uvedené významy.
- 2. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Y je síra a Z je -CH2-.
- 3. Způsob podle kteréhokoliv z nároků l nebo 2 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je acetyl nebo tetrahydropyranyl.
- 4. Sloučeniny obecného vzorce IIIOR311 OR3 SIII kde R1 je trityl, acetyl, tetrahydropyranyl nebo cyklopentyl a RJ je nižší alkyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96109239 | 1996-06-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ176997A3 true CZ176997A3 (en) | 1997-12-17 |
Family
ID=8222876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971769A CZ176997A3 (en) | 1996-06-10 | 1997-06-09 | Process for preparing cephem- and isooxacephem derivatives and intermediates thereof |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5883247A (cs) |
| EP (1) | EP0812846B1 (cs) |
| JP (1) | JP2950795B2 (cs) |
| KR (1) | KR100258652B1 (cs) |
| CN (1) | CN1167766A (cs) |
| AT (1) | ATE204282T1 (cs) |
| AU (1) | AU697970B2 (cs) |
| BR (1) | BR9703517A (cs) |
| CA (1) | CA2206199A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ176997A3 (cs) |
| DE (1) | DE69706099T2 (cs) |
| DK (1) | DK0812846T3 (cs) |
| ES (1) | ES2162158T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9701013A3 (cs) |
| IL (1) | IL120991A (cs) |
| NO (1) | NO972461L (cs) |
| NZ (1) | NZ314991A (cs) |
| PL (1) | PL320452A1 (cs) |
| TR (1) | TR199700481A2 (cs) |
| TW (1) | TW434244B (cs) |
| ZA (1) | ZA974885B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT403049B (de) | 1995-08-14 | 1997-10-27 | Biochemie Gmbh | Abreicherung von 7-adca in 3-vinyl-aca |
| EP0841339B1 (en) | 1996-11-06 | 2007-02-21 | Basilea Pharmaceutica AG | Vinylpyrrolidinon cephalosporin derivatives |
| AU1654900A (en) * | 1998-12-03 | 2000-06-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bi-pyrrolidinylvinl (carba) cephalosporins |
| KR100320671B1 (ko) * | 1999-11-04 | 2002-01-17 | 이균철 | 방폭 방탄 안전 전투화 |
| US6504025B2 (en) * | 2000-05-24 | 2003-01-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Process for the preparation of vinyl-pyrrolidinone cephalosporin derivatives |
| KR101058135B1 (ko) | 2008-04-04 | 2011-08-24 | 대웅바이오 주식회사 | 세프디니르 합성에 유용한 중간체 및 이를 이용하여세프디니르를 제조하는 방법 |
| WO2011029596A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Lonza Ltd | Process for preparing 2-aminothiazol-4-yl-acetic acid derivates |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3971778A (en) * | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CH648317A5 (de) * | 1977-06-10 | 1985-03-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 7alpha-methoxy-7betha-(1,3-dithietan-2- carboxamido)cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| FR2439785A1 (fr) * | 1978-10-23 | 1980-05-23 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation des produits derives de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4576749A (en) * | 1983-10-03 | 1986-03-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones |
| TW212181B (cs) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | Hoechst Ag | |
| KR950013578B1 (ko) * | 1993-04-10 | 1995-11-09 | 주식회사럭키 | 신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스페이트 유도체 및 그의 제조방법 |
| US5523400A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| EP0620225B1 (en) * | 1993-04-16 | 2002-11-13 | Basilea Pharmaceutica AG | Cephalosporin derivatives |
| WO1996012712A1 (en) * | 1994-10-24 | 1996-05-02 | Miwon Co., Ltd. | Reactive phosphate derivatives of thiazolylacetic acid and process for preparing cephalosporin antibiotics using the same |
| WO1996026943A1 (en) * | 1995-02-27 | 1996-09-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Derivatives of 3-pyrrolidylidene-2-one-cephalosporines |
| JP3948628B2 (ja) * | 1995-12-27 | 2007-07-25 | ハンミ ファーマシューティカル シーオー．，エルティーディー． | セフディニルの製造方法 |
-
1997
- 1997-05-14 US US08/856,070 patent/US5883247A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-23 TW TW086106970A patent/TW434244B/zh active
- 1997-05-27 CA CA002206199A patent/CA2206199A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-29 NO NO972461A patent/NO972461L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-06-03 ZA ZA974885A patent/ZA974885B/xx unknown
- 1997-06-03 NZ NZ314991A patent/NZ314991A/xx unknown
- 1997-06-04 IL IL12099197A patent/IL120991A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 EP EP97109069A patent/EP0812846B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-05 AT AT97109069T patent/ATE204282T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 DE DE69706099T patent/DE69706099T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-05 DK DK97109069T patent/DK0812846T3/da active
- 1997-06-05 ES ES97109069T patent/ES2162158T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-06 AU AU24746/97A patent/AU697970B2/en not_active Ceased
- 1997-06-06 HU HU9701013A patent/HUP9701013A3/hu unknown
- 1997-06-09 KR KR1019970023548A patent/KR100258652B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-06-09 CZ CZ971769A patent/CZ176997A3/cs unknown
- 1997-06-09 JP JP9151131A patent/JP2950795B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-09 CN CN97105447A patent/CN1167766A/zh active Pending
- 1997-06-09 TR TR97/00481A patent/TR199700481A2/xx unknown
- 1997-06-09 PL PL97320452A patent/PL320452A1/xx unknown
- 1997-06-10 BR BR9703517A patent/BR9703517A/pt active Search and Examination
-
1998
- 1998-05-20 US US09/081,759 patent/US5919939A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW434244B (en) | 2001-05-16 |
| CA2206199A1 (en) | 1997-12-10 |
| KR100258652B1 (ko) | 2000-07-01 |
| MX9704258A (es) | 1998-07-31 |
| NO972461D0 (no) | 1997-05-29 |
| HUP9701013A1 (hu) | 1998-08-28 |
| ZA974885B (en) | 1998-08-26 |
| ATE204282T1 (de) | 2001-09-15 |
| DE69706099D1 (de) | 2001-09-20 |
| EP0812846B1 (en) | 2001-08-16 |
| IL120991A0 (en) | 1997-11-20 |
| ES2162158T3 (es) | 2001-12-16 |
| AU697970B2 (en) | 1998-10-22 |
| JPH1059978A (ja) | 1998-03-03 |
| KR980002053A (ko) | 1998-03-30 |
| AU2474697A (en) | 1997-12-18 |
| BR9703517A (pt) | 1998-12-29 |
| CN1167766A (zh) | 1997-12-17 |
| IL120991A (en) | 2000-07-26 |
| DK0812846T3 (da) | 2001-11-12 |
| HUP9701013A3 (en) | 2001-04-28 |
| EP0812846A1 (en) | 1997-12-17 |
| NO972461L (no) | 1997-12-11 |
| US5919939A (en) | 1999-07-06 |
| PL320452A1 (en) | 1997-12-22 |
| US5883247A (en) | 1999-03-16 |
| NZ314991A (en) | 2000-01-28 |
| HU9701013D0 (en) | 1997-07-28 |
| DE69706099T2 (de) | 2002-05-02 |
| TR199700481A2 (xx) | 1997-12-21 |
| JP2950795B2 (ja) | 1999-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ310696A3 (en) | Cephem derivatives, process of their preparation and their use as intermediates for preparing cephalosporins | |
| JP2766116B2 (ja) | セファロスポリン類の新規製造法およびその新規中間体 | |
| CZ176997A3 (en) | Process for preparing cephem- and isooxacephem derivatives and intermediates thereof | |
| CA2326441C (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
| EP0347777B1 (en) | Process for preparing cephalosporins and intermediates therefor | |
| EP0628561B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives | |
| US7511135B2 (en) | Method for manufacture of ceftiofur | |
| JP3434840B2 (ja) | 抗生物質セファロスポリンの製造法 | |
| KR930007260B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPS5973590A (ja) | 新規なセフアロスポリン誘導体，その製造法およびそれを含有する抗生物質薬剤 | |
| US4965355A (en) | Process for the prepartion of cefatrizine 1,2-propylene glycolate | |
| EP0791597B1 (en) | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof | |
| HU193396B (en) | Process for producing a cepheme-carboxylic acid derivative /cephtazidim/ | |
| MXPA97004258A (en) | Procedure for the preparation of decafem and isooxace derivatives | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR0129567B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| KR0126665B1 (ko) | 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법 | |
| KR0126664B1 (ko) | 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법 | |
| KR100361829B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로 부터 세프트리악손을 제조하는 방법 | |
| KR900003562B1 (ko) | 실릴세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| KR0182414B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| PL179324B1 (pl) | Nowa reaktywna tiofosforanowa pochodna kwasu tia(dia) zolooctowegoi sposób jej otrzymywania PL | |
| KR19990001377A (ko) | 티아졸릴아세트산의 활성 트리아진 유도체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |