CZ162692A3 - Azetidine derivatives and process for preparing thereof - Google Patents
Azetidine derivatives and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ162692A3 CZ162692A3 CS921626A CS162692A CZ162692A3 CZ 162692 A3 CZ162692 A3 CZ 162692A3 CS 921626 A CS921626 A CS 921626A CS 162692 A CS162692 A CS 162692A CZ 162692 A3 CZ162692 A3 CZ 162692A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- substituted
- groups
- substituents
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 145
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 112
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 70
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- -1 cyano, nitro, hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 288
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 146
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 60
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 32
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 28
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 27
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000005102 carbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 50
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 64
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 43
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 8
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical class C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 241001502129 Mullus Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical class CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- SFNSZFVMMKUBNY-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-n,n-diethylbenzenecarbothioamide Chemical compound CCN(CC)C(=S)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SFNSZFVMMKUBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- UXEJQBNEJVFMAZ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl propanethioate Chemical compound CCC(=S)OC1=CC=CC=C1 UXEJQBNEJVFMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NOCHEKROEUUNPJ-UHFFFAOYSA-N s-(4-methylpyridin-2-yl) propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC(C)=CC=N1 NOCHEKROEUUNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOCHGSFCFAFUCO-UHFFFAOYSA-N s-phenyl propanethioate Chemical class CCC(=O)SC1=CC=CC=C1 XOCHGSFCFAFUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KRSILVAJCIGMKY-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)N1CCCC1 KRSILVAJCIGMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHNILDKAFINLSQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(aminomethyl)-4-(4-methylphenyl)-2-(2-methylpropyl)quinolin-6-yl]piperazine-2,5-dione Chemical compound NCC=1C(CC(C)C)=NC2=CC=C(N3C(CNC(=O)C3)=O)C=C2C=1C1=CC=C(C)C=C1 VHNILDKAFINLSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1CCCCC1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 1beta-methylcarbapenem Chemical compound C[C@H]1C=CN2C(=O)C[C@@H]12 YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 1h-quinoline-2-thione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(S)=CC=C21 KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003163 2-(2-naphthyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(C([H])=C([H])C2=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MUQDAYZKIKTLOY-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound OC(=S)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MUQDAYZKIKTLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- MDLKHAVFIDFTBO-UHFFFAOYSA-N 2-propanoyloxybenzoic acid Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O MDLKHAVFIDFTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CN=C1O MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDOMAKPLZVHCE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC1=CC=CNC1=S OXDOMAKPLZVHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YBDRFJXGJQULGH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC(O)=C1 YBDRFJXGJQULGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGYJCSZMSPBJFS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC1=CC=NC(S)=C1 KGYJCSZMSPBJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SOHMZGMHXUQHGE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=C(O)N=C1 SOHMZGMHXUQHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEMPUNMUMBGQG-UHFFFAOYSA-N 9-(2-anthracen-9-ylethynyl)anthracene Chemical group C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C(C#CC=3C4=CC=CC=C4C=C4C=CC=CC4=3)=C21 WSEMPUNMUMBGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003850 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229940124913 IPOL Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014288 N-N Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910014320 N—N Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- AEBPZVMVIYRYMU-UHFFFAOYSA-N [2-(diethylcarbamoyl)phenyl] propanoate Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)CC AEBPZVMVIYRYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOMMBEYPWVELIE-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=O)C(F)(F)F WOMMBEYPWVELIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000231 kidney cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000289 melt material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNKWHTOSXMWKFE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-sulfanylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1S GNKWHTOSXMWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical class CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- LJVMBFXOZRSEOS-UHFFFAOYSA-N s-(3-methylpyridin-2-yl) propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=NC=CC=C1C LJVMBFXOZRSEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXAWDDDHFMHVMW-UHFFFAOYSA-N s-(5-methylpyridin-2-yl) propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC=C(C)C=N1 RXAWDDDHFMHVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWULPGZJEMGCGN-UHFFFAOYSA-N s-pyridin-2-yl propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC=CC=N1 CWULPGZJEMGCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJGRWULUHAQZNS-UHFFFAOYSA-N s-quinolin-2-yl propanethioate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(SC(=O)CC)=CC=C21 GJGRWULUHAQZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NIFOBFXETWIQDZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-(1-pyridin-2-ylsulfanylprop-1-enoxy)silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=CC)SC1=CC=CC=N1 NIFOBFXETWIQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRIINXHKXSRIQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[1-(3-methylpyridin-2-yl)sulfanylprop-1-enoxy]silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=CC)SC1=NC=CC=C1C VRIINXHKXSRIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMQEKOLXQXDRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[1-(5-methylpyridin-2-yl)sulfanylprop-1-enoxy]silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=CC)SC1=CC=C(C)C=N1 OJMQEKOLXQXDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Earth Drilling (AREA)
Description
‘Γ'
UO o:
Azetidinonová deriváty a způsob^výroby
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových azetidinonových derivátů, které je možno použít jako meziprodukty oři výrobě některých karbaoenemových antibiotik. Vynález se týká rovněž způsobu výroby těchto látek.
dosavadní stav techniky
Karbapenemové sloučeniny obecně mají základní strukturu, kterou je moí,žno vyjádřit vzorcem A
Ta karbapenemové antibiotika, která neobsahují .žádný substituent v poloze 1, jsou potenciálně velmi ažitéčoou skupinou sloučenin, které mají výjimečně silnou antibakteriální účinnost. Naneštěstí jsou tyto látky chemicky nestálé a mimoto in vivo jsou citlivé na působení enzymu dehydrooeptidázy I. Denydropeptidaza I je enzym, který hydrolyzuje beta-1aktamový kruh v karbaoenemových antibiotikách a který existuje v radš tkání u savcůj. například v kůre ledvin.
Tento enzym je zodpovědný za extensivní metabolisaci celé řady jinak velmi cenných beta-1aktamových antibiotik u živočichů včetně člověka, čímž snižuje do značné míry možnost jejich využití. Navzdory těmto nevýhodám jsou karbapenemové antibiotika stéle častěji používána při léčení bakteriálních infekcí. Na druhé straně ta karbapenemové aktibiotika, která obsahují substituent v poloze lbeta, jsou chemicky stálé a jsou taká odolné proti působení dehydropeptidázy I.
Avšak žádná z této skupiny sloučenin -se přirozeně nevyskytuje a tyto látky tedy musí být připraveny chemickou syntézou Stejně jako tomu js u velkého množství jiných biologicky účinných sloučenin, má velký význam sterická konfigurace některých atomů v molekulách těchto látek a nejzajímavější sloučeniny mají strukturu s větším počtem kruhů, základní kostru těchto látek je možno znázornit obecným vzorcem 3
kde
?. může znamenat celou řadu substituentů, z nichž některé jsou velmi složité. Skupiny Fi chou být stejné nebo rúzn obvykle se však od sebe lysí.
Číslování, které je znázorněno ve vzorci 3 je běžně užíváno při nomenklatuře sloučenin tohoto typu a bude užíváno také v průběhu přihlášky.
Uvedené látky je možno získat tak, že se nejprve syntetizuje azetidinonový kruhový systém, v němž jsou různé substituenty již s výhodou v požadované výsledné konfiguraci.
To je však obvykle velmi obtížné, přestože byla provedena rada pokusů tuto syntézu uskutečnit. Například v US paten-r.
tových spisech č. 4 395 939 a 4 772 633 se popisuje způsob výroby sloučeniny C
(Ο kds t3u znamená terč.butylovou skuoinu a
Ms znamená methylovou skuoinu, tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce D
(0) s terč,butyldimethylsilyltrifluoracetátem vzorce
CF-,C03Si (CH, ) „t3u j P z kde t3u znamená terč.butylovou skupinu, za přítomnosti baze, 'čímž se získá směs (75 : 25) sloučenin vzorců E a F
(E) (F)
Tato směs se pak uvede do reakce se sloučeninou vzorce G
kde t3u a Me mají svrchu uvedený význam, a
Ac znamená acetyl, za přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku požadované slou-. ceniny vzorce C.
Podle publikací T. Shibata a další, Tetrahedron Letters, 26, 4793, 1935, C. U. Kim a další, Tetrahedron Letters, 23, 507, 1937, a A. Martel a dalším Can. 3. Chem., 66, 1537, 1933 js možno získat 23-isomer sloučeniny vzorce H
(H) kde
13u a Me mají svrchu uvedený význam a Ph znamená fenyl, který js klíčovým meziproduktem při synteze lbeta-methy1karbapenemových antibiotik tak, že se silylenolether, připravený ze S-fenyltniopropionátu uvede do reakce s (3R,4R)-3-/(lR)-l-{terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-acetoxy-2-azetodininonem nebo s jeho 1-trimethylsilylovým derivátem.
Avšak syntéza, popsaná v těchto oublikacích poskytuje směsi 2R- a 2S-isomerů derivátu thiopropionové kyseliny vzorce H v poměru 1,6 : 1, 1 : 19 a 1 : 9. To znamená, že požadovaný 2R-isomer se získá v poměrně nižším množství a současně se získá velké množství méně použitelného 2S-isomeru, při- * čemž oddělení obou isomeru od i sebe je obtížná, nákladná a málo účinné.
Bylo by tedy zapotřebí navrhnout způsob výroby vhodných prekursorú karbapenemovýcn antibiotik, při jehož provádění by bylo možno získat požadované látky ve vyšším výtěžku a současně získat požadovaný isomer jako hlavní složku bez přítomnosti většího množství nežádoucího isomeru.
Vynález si tedy klade za úkol získat nové azetidinonové deriváty, které by bylo možno použít jako meziprodukty, oři výrobě celé řady karbapenemových derivátů včetně cenných antibiotik.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoři azetidinonove deriváty obecného vzorce I
r! znamená atom vodíku nebo ochrannou skuoinu na hydroxylové skupině,
R znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nesubsti tuovaný fenylový zbytek, nesubstituovanou fenoxyskupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu s alespoň jedním substituentem, který se volí z dále uve děné skupiny a),
R znamena pyridylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem, který se volí z dále uvedené skupiny a), chinolylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny substituentů a), tak jak bude dále uvedeno, nebo fenylovou skupinu, nesoucí substituent obecného vzorce -CYNE^r^ a žádný další substituent nebo nesoucí alespoň jeden substituent, který se volí ze skupiny a), tak jak bude dále uvedeno, přičemž
Y znamená atom kyslíku nebo síry a
R^ a R^ znamenají nezávisle na sobě’alkylový zbytek o 1 a.ž 6· atomech uhlíku, arylový zbytek v dále uvedeném významu a aralkylový zbytek s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a arylovou částí ve významu, který bude dále uveden, nebo a společně tvoří skupinu obecného vzorce -(CH2\-<>;b-(CH2)nkde a n se nezávisle volí z čísel 0 a 1 až 5 za předpokladu, že součet m + n je vyšší než 1, < je 0 nebo 1 a
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu obecného vzorce =iJR?, kde R? znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíka, alifatický acyl s uhlíkovým řetězcem cyklické povahy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aromatický acyl s uhlíkovým kruhem s arylovou částí, tak jak bude dále definováno,
R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině a
Z znamená atom síry nebo atom kyslíku.
Arylové skupiny a arylová části aralkylových skupima aromatických acylových skupin s uhlíkovým kruhem jsou arylové skupiny s uhlíkovým kruhem o 6 až 13 atomech uhlíku v alespoň jednom aromatickém kruhu, nesubstituovaná nebo substituovaná. alespoň jedním substituentem ze skuoiny a), tak jak bude dále uvedena.
Substituenty a) se volí ze skupiny alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskuoina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina s každou alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a alkylendioxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby uvedených látek a jejich použití k výrobě karbapenemových derivátů, jak bude dále podrobněji popsáno.
Sterická konfigurace uvedených sloučenin je velmi důležitá. Obvykle jsou tedy výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají konfiguraci, znázorněnou v obecném vzorci Ia
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako meziprodukty pro výrobu dalších látek a neužívají se samy o sobě jako léčiva, je možno užít v těchto látkách některá skupiny, jejichž úkolem je pouze chránit jinou skupinu nebo jinou část molekuly před ovlivněním v průběhu výroby uvedených dalších látek, i když tyto skupiny nejsou přijatelné z fyziologického hlediska. Jde například o ochranné skupiny na hydroxylové skupině, které jsou představovány symbolem R^· a o ochranné skupiny na aminoskupině, předstaA vované symbolem R .
Jak již bylo uvedeno, v případě, že R^ znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, není povaha této skupiny kritická a skupinu je možno volit ze široká škály známých skupin podle kriterií, obvykle v oboru užívaných bez zvláštního omezení. Příkladem použitelných skupin mohou být následující ochranné skupiny:
alifatické acylové skupiny, s výhodou alkanoylová skupiny, obsahující 1 až 25 atomů uhlíku, zvláště 1 až 20 atomů uhlíku, ještě výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku a nejvýhodněji 1 až 4 atomy uhlíku, jde tedy o formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, lauroyl, myristoyl, tridskanoyl, palmitoyl a stsaroyl, nejvýhodnějšx z uvedených skupin je acetylová skupina, dále je možno užít halogenované alkanoylová skupiny, s výhodou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, zvláště halogenovaný acetyl, jako chloracetyl, dichloracety1, trichloracetyl a trifluoracetyl, dále nižší alkoxyalkanoylové skupiny s alkoxylovou částí o 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atomech uhlíku a alkanoylovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku, s výhodou jde o acetylovou skupinu, například methoxyacetylovou skupinu, použit je možno také nenasycené analogy takových skupin, zejména alkenoylová a alkinoylové skupiny o 3 až 6 atomech uhlíku, například akryloyl, methakryloyl, propioloyl, krotonoyl, isokrotonoyl a (E)-2-methyl-2-butanoyl, aromatické acylové skupiny, s výhodou arylkarbonylové skupiny, v nichž arylová část obsahuje 6 až 14, s výhodou 6 až 10, zvláště 6 nebo 10 a nejvýhodneji 6 atomů uhlíku v kruhuj přičemž jde o aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, která je nesubstituovaná nebo obsahuje 1 až 5, s výhodou 1 až 3 substituenty ze skupiny substituentů b), která bude dále uvedena, s výhodou však jde o nesubstituovanou skupinu, například o benzoyl, alfa-naftovl nebo beta-naftoy1, dále je možno použít halogenované arylkarbonylové skupiny, například 2-brombenzoyl a 4-chlorbenzoyl, dále nižší alkylsubstituované arylkarbonylové skupiny, v nichž každý alkylový substituent obsahuje 1 až 5, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jde tedy například o 2,4,6-trimethylbenzoyl nebo 4-toluoyl, dále je rnož-ho použít nižší alkoxysubstituované arylkarbonylové skupiny, v nichž alkoxýskupiny obsahují 1 až 5, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jde tedy například o 4 anisoyl, dále nitrosub10 stituované arylkarbonylové skupiny, například 4-nitrobenzoyl nebo 2-nitrobenzoyl, dále nižší alkoxykarbonylsubstituované arylkarbonylové skupiny, v nichž alkoxykarbonylová nebo každá alkoxykarbonylová skupina s výhodou obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, jde tedy například o 2-(metnoxykarbonyl)benzoylovou skupinu a také ary 1'substituovanou arylkarbonylové sloučeniny, v nichž je arylový substituent definován svrchu s výjimkou případu, v němž je arylsubstituován další arylovou skupinou, v tomto případě však tato skupina není substituována další arylovou skupinou, jde tedy například o 4-fenylbenzoylovou skupinu, heterocyklická skupiny o 5 nebo ó atomech v kruhu, z nichž jeden nebo dva atomy jsou heteroatomy ze skupiny atom kyslíku, siry nebo dusíku, s výhodou kyslíku nebo síry, tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny substituentů b), tak jak bude dále uvedeno, nebo atomem kyslíku, příkladem mohou být tetrahydroovranylová skupina, k~srá může být substituovaná nebo nesubstituovaná, jde ' id o tetrahydropyran-2-yl, 3-bromtetrahydrooyran-ž-j. 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, dále může jít o tetrahydrothiopyranylové skupiny, substituované nebo nesubstituované, například tetrahydrothiopyran-2-yl nebo 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-y1, dále je možno použít tetrahydrofuranylové skupiny, substituované nebo nesubstituované, například tetrahydrofuran-2-yl a také tetrahydrothienylové skupiny, substituované nebo nesubstituované, například tetrahydrothien-2-y1, trisubstituované silylová skupiny, v nichž všechny tři substitusnty nebo dva nebo jeden z těchto substituentů jsou alkylové skupiny/ obsahujíčí jeden až 5 s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a odpovídajícím způsobem žádný, jeden nebo dva z techo substituentů jsou arylové skupiny ve svrchu uvedeném významu, s výhodouvšak jde o fenylové nebo substituovaná fenylové skupiny, s výhodou: tri(nižší alkyl)silylové skupiny, jako trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethyl11 silyl, terč,butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-terc.butylsilyl a triisopropylsilyl a také tri(nižší alkyl)silylové skupiny, v nichž je jedna nebo dvě alkylové skupiny nahrazeny arylovými skupinami, jde tedy o difenylmethylsilyl, difenylbutylsily1, difenylterc.butylsilyl, difenylisopropylsilyl, fsnyldiisopropylsilyl a podobně, alkoxyalkylové skupiny, v nichž alkoxylové i alkylová část obsahují 1 až 5, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště jde o alkoxymethyl a alkoxyethyl, zejména o alkoxymethyl, přičemž tyto skupiny mohou nést alespoň jeden substituent, s výhodou 1 až 5, zvláště 1 až 3 a nejvýhodněji jeden substituent, jde tedy s výhodou o nižší alkoxymethylové skupiny a další alkoxyalkylové skupiny, jako methoxymethyl, 1,l-dimethyl-l-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl a tsrc.butoxymethyl, dále nižší alkoxysubstituovaná nižší alkoxymethylové skupiny, například 2-methoxyethoxymethyl, dále může jít o halogenovaná nižší alkoxymethylové skupiny, například 2,2,2-trichloretnoxymethyl a bis-(2-chlorethoxy)methyl, a také o nižší alkoxysubstituované ethylová skupiny, například 1-ethoxyetnyl, l-methyl-l-methoxyethyl a
1-isopropoxyethyl, další substituované ethylové skupiny, s výhodou halogenované ethylové skupiny, například 2,2,2-trichlorethyl a arylselenylsubstituovaná ethylová skupiny, v nichž má arylová část svrchu uvedený význam, například 2-(fenylselenyl)ethyl, aralkylové skupiny, s výhodou alkylové skupiny o 1 až 4 ,· zvláště 1 až 3 a nejvýhodněji 1 až 2 atomech uhlíku, substituované 1 až 3 arylovými skupinami, v nichž arylová skupina obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku v kruhu a jinak je definována stejně jako svrchu, tyto skupiny mohou být nesubstituované, například benzyl, fenethyl, 1-fenylethyl, 3-fenylpropyl, alf a-ná.f tylmethyl, beta-naf tylmethyl, difenylmethy1, trifenylmethyl, alfa-nafty1difenylmethy1 a 9-anthrylmethyl, nebo mohou být na arylové části substituovány nižší alkylovou skupinou, to znamená skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku , nižší alkoxyskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou nebo alkylendioxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou methylendioxyskupinou, jde tedy o 4-methylbenzyl, 2,4,ó-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyfenyldifsnylmetnyl, 2-nitrobenzy1, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzoyl, 4-brombenzyl, 4-kyanobenzyl, 4-kyanobenzyldifenylmethyl, bis-(2-nitrofenyl)methyl a pironyl, alkoxykarbonylové skupiny, zvláště skupiny o 2 až 7, s výhodou 2 až 5 atomech uhlíku, může jít o nesubstituované skupiny, například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl a isobutoxykarbonyl, nebo o skupiny substituovaná atomem halogenu nebo o trisubstituované silylová skupiny ve svrchu uvedeném významu, jde tedy například o tri(nižší alky1silylovou)skupinu, například o 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl a 2-trimethylsilylethoxykarbonylovou skupinu, alkenyloxykarbonylové skupiny s alkenylovou částí, obsahující 2 až 6, s výhodou 2 až 4 atomy uhlíku, jde tedy například o vinyloxykarbonyl nebo allyloxykarbonyl, sulf oskupi ny a aralkyloxykarbonýlová skupiny, v nichž aralkylová část má svrchu uvedený význam, s výhodou však jde o benzyl nebo fenethyl a zvláště o fenethyl a arylový kruh, v případě, že je substituován, s výhodou obsahuje jako substituenty jednu nebo dvě nižší alkoxyskupiny nebo nitroskupiny, jde tedy například o ••benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl,
3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonyl.
Ze svrchu uvedených ochranných skupin jsou zvláště? vý- , hodné trisubstituované silylová skupiny, například terc.butyldimethylsilyl, trimethylsilyl a triethylsily1, dále popřípadě substituované benzyloxykarbonylové skupiny, jako benzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonyl a alifatické acylové skupiny, jako acetyl, chloracetyl a methoxyacety1. Ještě výhodnější jsou trisubstituovaná silylové skupiny, zvláště terc.butyldimethylsily1, a trimethylsilyl, nejvýhodnější je terc.butyl□imethylsilyl.
Odpovídající karbaoenemové sloučeniny, připravené ze sloučenin podle vynálezu však m3jí obvykle hydroxylovou skupinu v poloze, odoovídající skupině -3r\ to znamená, že fil s výhodou znamená atom vodíku, takže ochrannou skupinu je nutno odstranit před použitím výsledná látky k léčebným účelům. Funkcí ochranné skupiny v této poloze je tedy pouze chránit hydroxylovou skupinu při výrobě sloučenin podle vynálezu a v průběhu přeměny těchto látek na požadované karbapenemové sloučeniny.
V případě, že R znamená alkylovou skupinu o 1 až atomech uhlíku, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až ó, s výhodou 1 až 5 atomech uhlíku, příkladem těchto skupin mohou být methyl,.ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbuty1, 1-ethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2_methylpentv1, 1-methyloenty1,
3,3-dimethylbuty1, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbuty1,
1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbuty1,
2-ethylbutyl, hexyl a isonexyl. Z těchto skupin jsou výhodná alkýlové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a isobutyl, zvláště methyl nebo ethyl, nejvýhodnější je methyl.
V případě, že R znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, může jí o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6, s výhodou o 1 až 5 atomech uhlíku, příkladem může být methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskuoina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.butoxyskupina, terc.butoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, 2-metnylbutoxyskupina, 1-ethylproooxyskupina, 4-methylpentyloxyskupina, 3-methylpentyloxyskupina,
2-methylpentyloxyskupina, 1-methylpentyloxyskupina, 3,3-dimethylbutoxyskupina, 2,2-dimethylbutoxyskupina, 1,1-dimethy1butoxyskupina, 1,2-dimethylbutoxyskuoina, 1,3-dimethylbutoxyskupina, 2,3-dimethylbutoxyskupina, 2-ethylbutoxyskuoina, nexyloxyskupina a isohexyloxyskupina. Z těchto skupin jsou výhodné ty alkylová skupiny, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, i isopropoxyskupina, butoxyskupina, sek.butoxyskupina a terč.butoxyskupina, nejvýhodňější je methoxyskupina.
V případě, že R znamená atom halogenu, může jít o atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom fluoru nebo chloru, nejvýhodňější je atom chloru.
V případě, že R znamená fenyl nebo fenoxyskupinu, může jít o skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou. V případě, že skupina je substituována, volí se substituenty s výhodou ze svrchu uvedené skupiny substituentů a). Příkladem substituovaných skupin může být 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-kyanofenyl. 4-nitrofenyl, 2,4-dichl.grf eny 1, 2,5-dichlorfenyl, 2,4,5-trichlorfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfsnyl, 4-methylfenyl, 2,4-dichlor-3-methylfenyl, 4-aminofeny1, 4-methylaminofenyl, 4-dimethylaminofenyl, 4-hydroxyfeny1, 4-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 2-methoxyfenyl, 3-chlor-4_methoxyfenyl, 2-chlorfenoxyskupina, 3-chlorfenoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, 4-kyanofenoxyskupina, 4-nitrofenoxyskupina, 2,4-dichlorfenoxyskupina, 2,5-dichlorfenoxyskupina,
2,4,5-trichlorfenoxyskupina, 2-methylfenoxyskuoina, 3-methylfenoxyskupina, 4-methy1fenoxyskupina, 2,4-dichlor-3-methy1fenoxyskupina, 4-aminofenoxyskupina, 4-methylaminofenoxyskupina, 4-dimethylaminofenoxyskupina, 4-hydroxyfenoxyskupina, 4-msthoxyfenoxyskupina, 3-methoxyfenoxyskupina, 2-methoxy15 fenoxyskupina, a piperonylová skupina, tj. 3,4-methylendioxyfenylová skupina. Výhodnější jsou nesubstituované fenylová skupiny a fenoxyskupiny.
Ze všech svrchu uvedených skupin a atomů znamená s výhodou methyl, ethyl, methoxyskupinu nebo atom chloru, nejvýhodnější je methylová skupina.
V případě, že R3 znamená pyridyl, může jít o nesubstituovanou skupinu nebo o skupinu, substituovanou alespoň jedním substituentem, voleným ze skupiny substituentů a), tak jak bylo svrchu uvedeno. Pokud jde o pyridylovou skupinu, může jít o 2-, 3- nebo 4-pyridyl a v případě, že je tato skupina substituována, je počet substituentů omezen pouze počtem substituovatelných poloh (4) a v některých případech sterickou zábranou. Obvykle je počet substituentů s výhodou 1 až 2, zvláště 1. Pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná se s výhodou nachází v poloze 2. Přesto, že tato skupina může být substituována kterýmkoli v nebo větším počtem substituentů ze skupiny a), výhodnými příklady substituovaných skupn mohou být 3-methyl-2-pyridyl, 4-methyl-2-pyridyl, 5-methyl-2-pyridyl, 2-metnyl-3-pyridyl, 4-methyl-3-pyridvl, 5-metnyl-3-pyridyl, 2-methyl-4-pyridy1, 3-methyl-4-pyridyl, 5-methyl-4-pyridyl, 3-ethyl-2-pyridyl, 4-ethyl-2-pyridy1, 5-ethyl-2-pyridyl, 2-ethy1-3-pyridyl, 4-ethyl-3-pyridyl, 5-ethyl-3-pyridy1, 2-ethyl-4-pyritíyl, 3-ethyl-4-pyridy1, 5-et'nyl-4-pyridyl, 3-chlor-2-pyridyl, 4-chlor-2-pyridyl, 5-cnlor-2-pyridyl, 2-chlor-3_pyridyl, 4-chlor-3-pyridyl, 5-chlor-3-pyridy1, 2-chlor-4-pyridyl, 3-chlor-4-pyridyl, 5-chlor-4-pyridy1, 3-metnoxy-2-pyridyi, 4-methoxy-2-pyridy1, 5-methoxy-2-pyridyi, 2-methoxy-3-pyridyl, 4-methoxy-3-pyridyl, 5-methoxy-3-pyridy1, 2-methoxy-4-oyridy1, 3-methoxy-4-pyridy1, 5-methoxy-4-pyridy1, 3-nitro-2-pyridy1, 4-nitro-2-pyridyl, . 5-nitro-2-pyridyl, 2-nitro-3-pyridyl, 4-nitro-3-pyridyl, 5-nitro-3-pyridyl, 2-nitro-4-pyridyl, 3-nitro-4-pyridyl á 5-nitro-4-pyridyl, nejvýhodnějšími z těchto skupin jsou
3-methyl-2-pyridyl, 4-methyl-2-pyridyl a 5-methyl-2-pyridyl.
V případě, že R znamená chinolylovou skupinu, může jít o skupinu nesubstituovanou nebo může být tato skupina substituována alespoň jedním substituentem, který se volí ze svrchu uvedené skupiny substituentů a). Chinolylová skupina sama o sobě může být 2-, 3- nebo 4-c'ninoly lová skupina a v případě, že je substituována, js počet substituentů omezen pouze počtem substituovatslných poloh (4) a popřípadě sterickou zábranou. Obvykle je skupina substituovaná jedním až dvěma substituenty, s výhodou jde o jeden substituent. Chinolylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovana se s výhodou nachází v poloze 2. Přesto že tato skupina může být substituována kterýmkoliv nebo větším počtem substituentů ze skupiny a), výhodnými npříklady substituovaných skupin mohou být 3-methyl-2-chinolyl, 4-methyl-2-chinolyl, 5-methyl-2-chinolyl, 2-methyl-3-chinolyl, 4-msthyl-3-chinolyl, 5-methyl-3-chinolyl, 2-methyl-4-cninolyl, 3-methyl-4-chinolyl, 5-methyl-4-cninolyl, 3-ethy1-2-chinolyl, 4-ethyl-2-chinoly1, 5-ethyl-2-cninolyl, 2-ethy1-3-chinoly1, 4-ethyl-3-chinolyl, 5-ethyl-3-chinolyl, 2-ethyl-4-ch.inolyl,
3- ethyl-4-chinolyl, 5-ethyl-4-chinolyl, 3-chlor-2-chinolyl,
4- chlor-2-chinolyl, 5-chlor-2-chinolyl, 2-chlor-3-chinoly1, 4-chlor-3-chinolyl, 5-chlor-3-chinolyl, 2-chlor-4-chinolyl,
3- chlor-4-chinolyl, 5-cnlor-4-chinolyl, 3-methoxy-2-chinolyl,
4- methoxy-2-cninolyl, 5-methoxy-2-chinoly 1, 2-methoxy-3-c'ninolyl, 4-methoxy-3-chinolyl, 5-methoxy-3-chinolyl, 2-methoxy-4-chinolyl, 3-metnoxy-4-chinolyl, 5-methoxy-4-chinoly1, 3-nitro-2-chinolyl, 4-nitro-2-cninolyl, 5-nitro-2-chinolyl, 2-nitro-3-chinolyl, 4-nitro-3-chinolyl, 5-nitro-3-chinolyl, 2-nitro-4-chinoly1, 3-nitro-4-chinoly1, a 5-nitro-4-chinolyl, n.e jvýhodně jší z těchto skupin jsou 3-methy 1-2-chinolyl, 4-methyl-2-chinolyl a 5-metnyl-2-chinolyl.
Výhodnými skupinami jsou zejména nesubstituovaný pyridyl a chinolyl, nejvýhodnejší je pyridyl.
V případě, že R znamená fenyl, je tato skupina substituována karbamoylovou skupinou nebo heterocyklickou karbonylovou skupinou obecného vzorce -COi-JR^R6 nebo thiokarbamoylovou nebo heterocyklickou thiokarbonylovou skuoinou obecného „56 5 á vzorce -CSÍJR R , kde R 3 R mají svrchu uvedený význam. Mimoto může být fenylová skupina substituována jedním nebo větším počtem dalších substituentů ze skupiny substituentů a), tak jak byla svrchu definována.
V případě, že R^ nebo R^ znamená alkylovou skupinu, obsahuje tato skupina 1 až 6 atomů uhlíku a může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Příklady těchto skupin byly uvedeny svrchu ve významu symbolu R . Výhodnými skupinami jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl a pentyl, zvláště methyl, ethyl a propyl, nejvýhodnejší skupinou je ethyl.
V případě, že R^ nebo R^ znamená arylovou skupinu, obsahuje tato skupina s výhodou 6 až 13 atomů uhlíku, může tedy jít například o fenyl nebo naftyl, jako 1- nebo 2-naftyl.
Tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny substituentů a), tak jak byla svrchu uvedena. Příkladem substituovaných arylových skupin mohou být 2-chlorfenyl, 3-chlorf enyl, 4-chlorf e.nyl, 2-cnlor-l-naftyl, l-chlor-2-naf tyl, 1-metny1-2-nafty1, 4-kyanofenyl, 4-nitrofenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 2,4,5-trichlorfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2,4-dichlor-3-methylfeny1, 4-aminofenyl, 4-methylaminofenyl, 4-dimethylaminofenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 2-methoxyfeny1, 3-chlor-4-methoxyfeny1 a piperonyl, výhodnými skupinami jsou 2-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 3-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methylfenyl, a 4-chlorfenyl. Výhodnější jsou však nesubstituovaný fenyl a naftyl, nejvýhodnější je fenyl.
V případě, že R^ nebo R^ znamená aralkylovou skupinu, může se arylová část volit ze skupin, uvedených svrchu jako příklady arylových skupin ve významu R^ a R6, alkylová část může být tvořena alkylovými skupinami, uvedenými svrchu ve významu symbolu R“. Výhodnými příklady těchto skupin mohou být benzyl, fenethyl, tj. 2-fenylethyl, dále 1-fenylethyl,
3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylhexy1,
2-fenylpropyl, 1-fenylpropyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, 2-(2-naftyl)ethyl, benzhydryl, tj. difenylmethyl a trityl, tj. trifenylmsthyl a analogické skupiny, v nichž fenylová a naftylová část.-jsou nahrazsny substituovanými skupinami, která byly svrchu uvedeny ve významu R^ a R^. Výhodnými skupinami jsou benzyl a fenethyl, nejvýhodnější je benzyl.
V případě, že R^ a znamenají oddělené skupiny, mohou být tyto skupiny stejná nebo různé, obvykle je však výhodnější, jde-li o stejné skupiny.
mohou také společně tvořit skuoinu obecného vzorce ^CH2\m_(X^ '^uH2'>n kde m a n znamenají nezávisle na sobě 3 nebo cela čísla 1 až 5 za předpokladu, že m + n je vyšší než 1, v znamena 0 neoo 1 a
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu obecného vzorce = IJR?, v níž R^ znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, alifatický acyl s uhlíkovým kruhem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aromatický acyl s uhlíkovým kruhem a svrchu definovanou arylovou částí..
V uvedené skupině musí mít součet m + n hodnotu vyšší než 1 a v případě, že = Q, s výhodou celkem 4, 5, 6 nebo 7 tak, aby s atomem dusíku, na nějž je tato skupina vázána, byl vytvořen pyrrolidinylový, piperidylový, azepinylový nebo azocinylový kruh. V případě, že znamená 1, je součet m + n s výhodou 3, 4, 5 nebo 6 a rozdíl m - n je s výhodou -1, 0 nebo +1, s výhodou znamená min celé číslo 2. V případě, že X znamená skupinu obecného vzorce = 'JR^ a 3 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, může jít o kteroukoliv z alkyo lových skupin, uvedených pro symbol R , avšak výhodnými skupinami jsou methyl a ethyl. Příkladem alifatických acylových skupin a aromatických acylových skupin ve významu 3 mohou být odpovídající skupiny, jejichž příklady byly uvedeny svrchu pro ochranné skupiny Π3 hydroxylová skupině ve významu
Z těchto skupin jsou výhodné alkanoylová skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště formyl, acetyl, propionyl a butyryl a benzoylová skupiny, substituovaná methylovou skupinou, zvláště ρ-toluoyl a taká nesubstituovaná benzoylová skupina.
Zvláště výhodnými skupinami ve významu skupin obecného vzorce
-(CH2)a-(X)r(CH2)njsou následující skupiny:
-(ch2)2-,
-(ch2)3-,
- (c H 2 ) 4 - ,
-(ch2)5-,
-(ch2)7-,
-(Ch2)3-,
-(CH2)2 D(CH2)2·’
-(ch2)2o(ch2)3-,
-(ch2)30(ch2)3-,
-(ch2)4o(ch2)4-,
-(CH2)2S(CH2)2-,
-(CH2 )3S(CH2),
-(CH2)2S(CH2)3-,
-(CH2)2MM-s(CH2)?-,
-(CH2)2N3oz(CH2)2-,
-(CH2)2íJAc(CH2)2-,
-(CH2)2!IAc(CH2)3- a
-(CH2)2MEt(CH2)3-, kde Ac znamená acetylovou skupinu, Soz znamená benzoylovou skupinu, Et znamená athylovou skupinu a Me znamená methylovou skupinu. Z těchto skupin jsou výhodnými skupinami skupiny
-(ch2)4-,
-<ch2)5-,
-(CH2)6- a
-(ch2)2o(ch2)2-.
V případě, že R4 znamená ochrannou skupinu na aminoskupině, není povaha této skupiny rovněž kritická a skupinu je možno volit na základě kriterií, obvyklých při provádění podobných reakcí a v oboru dobře známých bez jakýchkoliv zvláštních omezení. Jako příklady těchto skupin je možno uvést následující skupiny:
trisubstituovaně silylové skupiny, v nichž všechny tři substituenty, nebo dva nebo jeden substituent znamenají alkylový zbytek o 1 až 5 ·, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů znamenají arylové skupiny ve svrchu uvedeném významu, s výhodou jde o fenylové nebo substituované fenylové skupiny, s výhodou tri(nižší alky 10silylové skupiny, například trimethylsily1, triethylsily1, isooropyldimethylsilyl, terc.butyldimethylšilyl, methyldiisoorooylsilyl, methylditsrc. butylsilyl a triisoorooy1silyl a triCnižší alkylOsilylové skuoiny, v nichž jedna neoo dvě alkylové skuoiny nahrazeny arylovými skuoinami, jde tedy o difenylmetnylsilyl, difenyloutylsilyl, difenylterc.butylsilyl, difenylisoorooylsilyl a fenyldiisoprooylsilyl, alifatická acylové skupiny, s výhodou alkanoylové skuoiny o 1 až 25 atomech uhlíku, s výhodou 1 až 20 atomech uhlíku, zvláště 1 až 6 atomech uhlíku a nejvýhodněji 1 až 4 atomech uhlíku, jde tedy o formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl, isovalsryl, nexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, lauroyl, myristoyl, tridekanoyl, palmitoyl a stearoyl, nejvýhoonšjší je acetylová skupina, dále halogenované alkanoylové skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku, zvláště halogenované acetylová skupiny, jako chloracetyl, dichloracstyl, trichloracetyl a trifluoracetyl, dále nižší alkoxyalkanoylové skupiny s alkoxylovou částí o 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atomech uhlíku a alkanoylovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku, s výhodou je alkanoylovou částí acetyl, takže jde například o methoxyacety1ovou skupinu, dále nenasycená analogy těchto skupin, zvláště alkenoylové nebo alkinoylové skupiny o 3 až 6 atomech uhlíku, jako akryloyl, metnakryloy1, propioloyl, kronotoyl, isokrotonoyl a (E)-2-methyl-2-butsnoyl, aromatické acylové skupiny, s výhodou arylkarbonylová skupiny, v nichž arylová část obsahuje 6 až 14, s výhodou 6 až 13, zvláště 6 nebo 13 a nejvýhodněji 6 atomů uhlíku v kruhu a jde o skupinu s uhlíkovým kruhem, která je nesubstituované nebo nese jeden až pět, s výhodou 1 až tři substituenty, které se volí ze skupiny substituemtů b), tak jak bude dále uvedeno, z nesubstituovaných skupin je možno uvést benzoyl, alfa-nafteyl a beta-naftoyl, dále halogenované arylkarbonylové skupiny, například 2-brombenzoyl a 4-chlorbenzoy1, nižší alkylsubstituované arylkarbonylové skupiny, v nichž alkylový substituent nebo každý alkylový substituent obsahuje 1 až 5, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jde tedy například o 2,4,6-trimethylbenzoyl a 4-toluoyl, dále nižší alkoxyskubstituované arylkarbonylove skupiny, v nichž alkoxysubstituent nebo každý alkoxysubstituent obsahuje 1 až 5, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jde tedy například o 4-anisoyl, dále nitrosubstituované arylkarbonylové skupiny, například 4-nitrobenzoyl a 2-nitrobenzoyl, nižší alkoxykarbonylsubstituované arylkarbonylové skupiny, v nichž alkoxykarbonylový substituent nebo každý alkoxykarbonylový substituent s výhodou obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, jde například o 2-(methoxykarbony1)benzoyl a také arylsubstituované arylkarbonylové skupiny, v nichž má arylový substituent svrchu uvedený význam s výjimkou v případu, že tento arylový substituent je substituován další arylovou skupinou, v tomto případě není arylová skupina substituována arylovou skupinou a jde například o 4-fenylbenzoyl.
Ze svrchu uvedených substituentů jsou výhodné zejména trisubstituovaná silylové skupiny, nej výhodnější je trimsthylsilyl a terč.butyldimetnylsilyl. Příkladem skupin a atomů, které mohou být obsaženy v substituentech a) jsou:
alkylová skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, tak jak byly uvedeny r 9 například ve významu symbolu R“, alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, tak jak byly uvedeny , 9 například ve významu symbolu R“, atomy halogenu, tak jak byly uvedeny například vs významu symbolu R“, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxylové skuoiny a aminoskupiny, 23 alkylaminoskuoiny s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, například methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskuoina, dutylaminoskupina, isobutylaminoskupina, sek.butylaminoskuoina a terc.butylaminoskupina, dialkylaminoskupiny s každou alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, například dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, diisopropylaminoskuoina, dibutylaminoskupina, diisobutylaminoskupina, methylethylaminoskuoina a msthylbutylaminoskupina a alkylendioxyskupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, například methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, trimethylendioxyskupina a prooylendioxyskupina, nejvýhodnější z těchto skupin je methylendioxyskupina.
Příkladem skupin nebo atomů, které mohou být obsaženy v substituentech skupiny b) jsou ty skuoiny a atomy, která byly svrchu uvedeny pro substituenty a) a mimoto:
alkoxykarbonylové skuoiny, zvláště skupiny, obsahující 2 až 7, s výhodou :2 až 5 atomů uhlíku, a to nesubstituovaná, . například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl a isobutoxykarbonyl, nebo substituované atomem halogenu nebo může jít o trisubstituované silylová skupiny, například tri-(nižšíalkylsilylovou)skuoinu, výhodnými skupinami jsou tedy například 2,2,2-trichlorethoxykarbony1 a 2-trimethylsilyletnoxykarbonyl a arylová skupiny, například ty, které byly uvedeny svrchu ve významu symbolů R^ a .
Ze sloučenin oodle vynálezu jsou jednou-skupinou výhodných sloučenin ty sloučeniny obecných vzorců I a Ia, v nichž
R znamená atom vodíku nebo ocnrannou skuoinu na hydroxylové skupině, ?
R” znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nesubstituovaný fenyl nebo nesubstituovanou ienoxyskuoinu,
-.3
R znamena pyridylovou skupinu, nesubstituovanou nsbo substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny a), tak jak bude dále uvedeno nebo cnimolylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny a'), tak jak bude dále uvedeno,
R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskuoině,
Z znamená atom síry, přičemž substituenty ze skupiny a ) jsou alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku a atomy halogenu.
Z těcnto sloučenin je ještě výhodnější skupinou sloučenin skupina látek obecných vzorců I a la, v nichž O1
R znamena: atom vodíku, trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tři substituenty dva nebo jeden substituent znamenají alkylová skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou arylové skupiny ve svrchu uvedeném významu,
..alifatické acylové skuoiny o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenovaná alkanoylové skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkanoylové skupiny s alkoxylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku a alkanoylovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku nebo aralKyloxykarbonylová skupiny, v nichž arylová část m á svrcnu uvedený význam a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
R znamená methyl, ethyl, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, r3 znamená :
pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny substituentů a), tak jak bude dále uvedeno, nebo chinolyl, nesubstituovaný nebo sobstituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny substituentů a), tak jak bude dále uvedeno,
R·· znamená atom vodíku nebo trisubstituov3ný silyl, přičemž všechny tri dva nebo jeden ze substituentů jsou alkylová skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou arylové skupiny vs svrchu uvedeném významu a
Z znamena atom síry, přičemž substituenty ze skupiny a) jsou methyl, ethyl, methoxyskuoin3 a ethoxyskupina.
Velmi výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecných vzorců I a Ia, v nichž:
Rznamená:
atom vodíku, trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tři nebo dva nebo jeden ze substituentů jsou alkylové skupiny o 1 až atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou arylová skupiny ve svrchu uvedeném významu, alifatické acylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenované alkanoylové skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku alkoxyalkanoylové skuoiny, v nichž alkoxylové část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a alkanoylové část obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, nebo aralkyloxykarbonylové skuoiny, v nichž arylová část má svrchu uvedený význam a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy u η 1 í k u,
3“ znamená methyl nebo ethyl, znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou methylovou skupinou nebo chinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou-methylovou skupinou,
R znamená atom vodíku nebo trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tři nebo dva nebo jeden zs substituentů jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden neoo dva z técnto substituentů jsou arylové skupiny ve svrchu uvedeném významu a
Z znamená atom síry.
Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia, v nichž
R^- znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, • ?
R~ znamená methylovou., skupinu, znamená fenyl, který nese substituent obecného vzorce
-CYíiR R6 a žádný další substituent nebo nese alesooň jeden substituent zs skupiny a ), přičemž
Y znamená atom kyslíku nebo síry a a znamenají nezávisle na sobě alkylové skupiny o 1 až □ atomech uhlíku, arylové skupiny ve svrchu uvedeném významu a aralkylova skupiny s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a arylovou částí ve svrchu uvedeném významu, nebo tvoří
Z f
R 3 R ° společně skučinu obecného vzorce kde m a n ss nezávisle volí zda celých čísel 1 až 5 za předpokladu, že m + n je vyšší než 1, $
znamená 3 nebo 1 a
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu obecného vzorce = íIr\ kde R7 je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alifatický karboxyacyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aromatický acyl s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu,
R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině a Z znamená atom síry, přičemž substituenty a ) se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku.a atomy halogenu.
Další velmi výhodnou skuoinou sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecných vzorců I a Ia, v nicnž
R z n a rn e n a atom vodíku, trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tri nebo dva nebo jeden ze substituentů jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou arylová skupiny ve svrchu uvedeném významu, alifatická acylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenované alkanoylové skupiny o 2 až 6 atomecn uhlíku, alkoxyalkanoylové skupiny s alkoxylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku a alkanoylovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku , neoo ar alkyloxykarbonylové skuoiny s arylovou částí ve svrchu uvedeném význam u; a alkylovou částí o 1 až 4 atomech unií ku,
R~ znamená methylovou skupinu, řP znamená fenyl, substituovaný substituentem obecného 5 á vzorce -COUR R a žádným dalším substituentem nebo substituovaný alespoň jedním substitientem ze skuoiny a), tak jak bude dále uvedeno, přičemž
R5 a znamenají nezávisle na sobě alkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, fenylové skupiny, nesubstituované nebo substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny a tak jak bude bále uvedsno, a aralkylová skuoiny s alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku, arylovou částí js fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze sxupiny aM), tak jak bude dále uvedeno, nebo tvoř 5 á
R a R společně skuoinu obecného. vzorce·
kde m a n znamenají nezávisle na sobě 0 nebo celá číslo 1 až 5 za předpokladu, že m + n je vyšší než 1, í znamená:celá číslo 3 nebo 1 a
X znamená atom dusíku nebo síry nebo skupinu obecného vzorce •UR?, kde 7 znamená methyl, ethyl, alifatický karboxyacyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo benzoyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skuoiny a), tak jak bude dále uvedeno,
R·* znamená atom vodíku nebo trisubstituovaný silyl, v němž všechny tři nebo dva nebo jeden ze substituentů jsou alkylov skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou arylové skupiny ve svrchu uvedeném významu, a
Z znamená atom síry, ořičemž substituenty a) jsou methyl, ethyl, methoxyskuoina a etnoxyskupina.
Další nejvýhodnější skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecných vzorců I a Ia, v nichž znamená atom vodíku, trisubstituovaný silyl, v němž všechny tři, dva nebo jeden ze substituentů jsou alkylová skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou arylová skupiny ve svrchu uvedeném významu, alifatický acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenovaný alkanoyl o 2 6 atomech uhlíku, alkoxyalkanoyl 5 alkoxylovou částí o 1 až 5 atomech unliku a alkanoylovou části o 2 až 6 atomech uhlíku, nebo aralkoxykarbonylovou skupinu, v níž arylová část má svrchu uvedený význam a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
R znamená metnyl,
R3 znamená fenyl, nesoucí substítuent obecného vzorce -COUR^rS a 2^s-ný další substítuent nebo nese alespoň jeden substítuent ze skupiny methyl a methoxyskuoina, přičemž
R3 a R6 se nezávisle volí z alkylovýc.n skupin o 1 až 3 atomech ulíku nebo společně tvoří skuoinu vzorce ^'*2^4“
-<ch2)5-(CH9)6~ nebo
-(0H2 ) 2-o-(CH2)2- ,
36 znamená atom vodíku a
Z znamená atom síry.
Sloučeniny podle vynálezu vždy obsahují několik asymetrických atomů uhlíku a mohou tedy tvořit optické isomery, tak jak je znázorněno například vzorcem Ia. Mimoto v závislosti na povaze různých skupin substituentů mohou být možné ještě další optická a geometrická isomery. Přestože všechny tyto isomery byly vyjádřeny jediným obecným vzorcem, zahrnuje vynález použití všech těchto isomerú i jejich směsí V případě, že ss jako výsledný produkt získá směs sloučenin, je možno isomery od sebe oddělit běžným způsobem. V některých případech je možno užít i směs isomerú. Výhodou způsobu oodle vynalezu js však skutečnost, že požadovaný 1-beta-isomer lze získat snadno a v dobrém .výtěžku..
Soecifické příklady sloučenin podle vynálezu budou znázorněny v následujících vzorcích 1-1 až 1-3, v nichž různé skupiny substituentů budou dále uvedeny v tabulkách 1 až 3, přičemž tabulka 1 popisuje sloučeniny vzorce 1-1, tabulka 2 sloučeniny vzorce 1-2 a tabulka 3 sloučeniny vzorce 1-3. V tabulkách jsou použity následující zkratky:
| A c | acetyl |
| 3oz | benzoyl |
| 3u | butyl |
| i,3u | isobutyl |
| t3u | terč.butyl |
| 3z | benzyl |
| r~ ♦ C U | ethyl |
| :1 = | metný1 |
| Pn | fenyl |
| Pn | oentyl |
| Pr | prooy1 |
| iPr | isopropyl |
| Prn | □ropiony1 |
| Pyr | oyridyl |
| Quin | chinolyl. |
Tabulka 1 slouč.
| c. | -1 R~* | -2 Λ | ,3 Λ | A R |
| • R | t, SuMe ~ S— z | Me | 2-Pyr | .. |
| 1-2 | tSuMe-Si ~ 2 | Me | 3 · Ms · z · | |
| 1-3 | tSuMe^Si- | Me | 4-Me-2-Pyr | Jí |
| 1 - 4 | tBuMe-Si— 2 | Me | 5-Me-2-?yr | H |
| 1-5 | c3uMe„Si- z | Me | 2-Quin | tj |
| 1-5 | £SuMe2Si- | Et | 2-?yr | |
| 1-7 | t3uMe2Si- | Me | 3-MeO-2-?yr | H |
| 1-8 | £BuMe2Si- | Cl | 2-Pyr | H |
| 1-9 | tBůMe2Si- | OMe | 2-Pyr | H |
| 1-10 | Me3Si- | Me | 2-Pyr | H |
| 1-11 | Me-jSí- | Me | 3-Me-2-Pyr | Jí |
| 1-12 | BzO.CO- | Me | 2-Pyr | hí |
| 1-13 | o-NO.SzO-CO- z | Me | 2-Pyr | H |
| 1-14 | Ac | Me | 2-Pyr | ji |
| 1-15 | CICH^CO- z | Me | 2-Pyr | H |
| 1-15 | BzO.CO- | Me | 3-Me-2-?yr | *- |
| 1-17 | £-N02Bz0.C0- | Me | 3-Me-2-Pyr | H |
| 1-18 | BzO.CO- | Me | 2-Quin | H |
| 1-19 | Me^Si- | Et | 2-Pyr | v |
| 1-20 | £BuMe2Si- | Me | 2-Pyr | £3uMe2Si- |
| 1-21 | t3uMe2Si- | Me | 2-Pyr | Ac |
| 1-22 | tBuMe2Si- | Me | 2-Pyr | BOZ |
| 1-23 | tSuMe2Si- | Me | 2-Pyr | Pm |
| 1-24 | cBuMe2Si- | Me | 3-Me-2-Pyr | £3uMe2Si- |
| 1-25 | CBuMe2Si- | Me | 3-Me-2-Pyr | AC |
| 1-26'· | t3uMe2Si- | Me | 3-Me-2-Pyr | Boz |
| 1-27 | tBuMe„Si- | Me | 3 -Me- 2 -Pyr | Pra |
| 1-23 | H | Me | 2-Pyr | H |
Tabulka 1 - pokračování
| sl-ouč. | |||
| •č. R± | z R~ | R3 | Λ ‘ |
| 1-29 | H | Mg | 3 -Me- 2 -Pvr | H |
| 1-20 | H | Me | 4-Me-2 -?vr | ?: |
| 1-31 | w | Me | 5-Me-2-Pyr | H |
| 1-32 | T· | Me | 2-Quin | H |
| 1-33 | H | *» | 2-Pyr | |
| 1-34 | H | Me | 3-MeO-2-?yr | H |
| 1-35 | w | Cl | 2-Pyr | H |
| 1-36 | H | OMe | 2-Pyr | H |
| 1-37 | H | Me | 2-Pyr | cRuMe_Si~ z |
| 1-33 | H | Me | 2-Pyr | Ac |
| 1-39 | H | Me | 2 - Pyr | cCZ |
| 1-40 | H | Me | 2-Pyr | Prn |
| 1-41 | H | Me | 3-Me-2-Fyr | t3uMe2Si- |
| 1-42 | H | Me | 3-Me-2-?yr | Ac |
| 1-43 | H | Me | 3-Me-2-?yr | Roz |
| 1-44 | H | Me | 3-Me-2 -Pyr | Prn |
| Tab | u 1 k a | 2 | ||||
| 5 1 O.U Č | • | |||||
| _3a | ζ | |||||
| c.· | Λ | R | R | y | 7 | |
| 2-1 | tBuMe2Si- | Me | Me | 0 | ||
| 2-2 | ~5uMe_Si z | H | Z* ♦· —. u | 0 | - | |
| 2-3 | tBuMe2Si- | ζ* | ?r | 0 | 5 | |
| 2-4 | £3uMe2Si- | “ΐ | i?r | 0 | S | |
| 2-5 | tBuMe^Si~ z | u | Me | Et | 0 | £ |
| 2-6 | tBuMe^Si~ z | H | ÍBu | j.Su | 0 | £ |
| 2-7 | tBuMe^Si- z | H | Bu | Bu | 0 | Z |
| 2-8 | £3uMe2Si- | K | Et | Pr | 0 | s |
| 2-9 | t.BuMe2Si- | H | Pn | Pn | 0 | s |
| 2-10 | Me3si- | H | Et | Et | 0 | £ |
| 2-11 | Me^Si- | H | Me | Me | 0 | c |
| 2-12 | Me3Si- | v | Pr | Pr | 0 | s |
| 2-13 | Me^Si- | Λ | Me | Et | 0 | s |
| 2-14 | Me3Sí- | H | Et | Pr | 0 | £ |
| 2-15 | Me3Si- | ρ | iBu | j-Bu | 0 | c |
| 2-16 | tBuMe2Si- | v | Me | Ph | o | £ |
| 2-17 | £.BuMe2Si- | H | Et | Ph | 0 | S |
| 2-18 | £3uMe2Si- | H | Pr | Ph | 0 | S |
| 2-19 | £.BuMe2Si- | K | Bu | Ph | 0 | s |
| 2-20 | £.BuMe2Si- | H | Et | 2-MePh | 0 | s |
| 2-21 | £BuMe2Si- | w | Et | 4-MeOPh | 0 | s |
| 2-22 | £BuMe2Si- | H | Et | 3-ClPh | 0 | s |
| 2-23 | £3uMe2Si- | H | Bu | 4-FPh | 0 | s |
| 2-24 | tBuMe2Si- | V | Me | 4-MePh | 0 | s |
| 2-25 | C3uMe2Si- | H | Me | 4-ClPh | 0 | s |
| 2-26 | E-N023z0.C0- | ji | Me | Et | 0 | s |
| 2-27 | S-NO2BzO.CO- | H | Et | Et | 0 | s |
| 2-28 | £-NO23zO.CO- | H | Et | Pr | 0 | s |
Tabulka 2 - pokračování
| □louč. | ||||
| “I r* «> · | _3a Λ | R5 | HT | v |
| 2-25 | 2-N02Sz0.C0- | H | Me | Me | .«“v S-/ |
| 2-30 | tj-NO^BzO. COz | H | ~ *· | “— | |
| 2-31 | O-NO.-zO.CQ- z | v | T *· — K. | 3u | 0 |
| 2-32 | t3uMe«£i~ z | Λ | JL <— | Bz | 0 |
| 2-33 | £SuMe2Si- | £ U» | 2 -PhEt | 0 | |
| 2-34 | 23uMe2Si- | τ* | Me | 3z | 0 |
| 2-35 | £3uMe2Si- | Η | Me | 2-PhEt | 0 |
| 2-36 | £BuMe2SÍ- | Κ | St | Ez | 0 |
| 2-37 | £3uMe2Si- | 3-C1 | St | Et | 0 |
| 2-38 | 23uříe2Si- | 3-Me | í u. | Et | 0 |
| 2-33 | !SuMe2Si- | 3-OMe | St | Et | 0 |
| 2-40 | t3uMe2Si- | β-Me | Et | Et | 0 |
| 2-41 | £BuMe2Si- | 6-C1 | St | Et | 0 |
| 2-42 | 23uMe2Si- | 6-OMe | St | Et | 0 |
| 2-43 | £BuMe2SÍ- | 3-C1 | Me | Me | 0 |
| 2-44 | £BuMe2Si- | 3-Me | Me | Me | 0 |
| 2-45 | 2BuMe2Si- | 3 -OMe | Me | Me | 0 |
| 2-46 | 2BuMe2Si- | 6-Cl | Me | Me | 0 |
| 2-47 | 2BuMe2Si- | 6-OMe | Me | Me | 0 |
| 2-48 | £BuMe2Si- | 6-Me | Me | Me | 0 |
| 2-49 | iBuMe2Si- | 3-C1 | Me | Et | 0 |
| 2-50 | £BuMe2Si- | 3-Me | Me | Et | 0 |
| 2-51 | £BuMe2Si-· | 3-OMe | Me | Et | 0 |
| 2-52 | tBuMe2Si- | 3-C1 | Et | Pr | 0 |
| 2-53 | £BuMe2Si- | 3-Me | Et | Pr | 0 |
| 2-54 | tBůMe2Si- | 3-OMe | Et | Pr | 0 |
| 2-55 | tBuMe2Si- | 6-Me | Et | Et | 0 |
| 2-56 | 23uMe2Si- | H | Et | i t | 0 |
s s
s s
c s
s s
s c
s s
s s
s s
s s
s o
Tabulka 2 - pokračování slouč.
R
C · — £. Λ
| 2-57 2-53 | tSuMe_Si- z r5uMe„S* - | H | Me Dr“ | Me | 0 | o |
| ·· | Zr | 0 | r- V | |||
| 2-59 | tSuMe„Si- | 3 - Mo | ||||
| ~ 2 | i u | Et | 0 | 0 | ||
| 2-60 | t3uMe„Si- | *» | ||||
| z | * * | Et | S | ζ | ||
| 2-61 | tBuMe ® T - | |||||
| 2 | *· | Me | Me | s | c | |
| 2-62 | rsuMs^si- z | H | Pr | s | c | |
| 2-63 | £.SuMe2Si- | 6-Me | P *· «— | Et | s | c |
| 2-64 | £3uMe2Si- | 6-Me | Pr | Pr | s | s |
| 2-65 | tSuMe2Si- | 6-Me | Me | Me | s | s |
| 2-66 | H | TJ | Me | Me | 0 | s |
| 2-67 | H | TT | ||||
| Λ | Et | Et | 0 | 5 | ||
| 2-68 | K | H | Pr | Pr | 0 | S |
| 2-69 | H | ** | ||||
| n | Í?2T | iPr | 0 | c | ||
| 2-70 | H | H | Me | Et | 0 | s |
| 2-71 | H | iSu | ÍSu | 0 | c | |
| 2-72 | H | •J | ||||
| ** | cU | 3u | 0 | c | ||
| 2-73 | K . | H | ||||
| ůu | Pr | 0 | s | |||
| 2-74 | H | H | Pn | Pn | 0 | S |
| 2-75 | H | 3-Me | Et | Et | 0 | s |
| 2-76 | H | 6-Me | Et | Et | 0 | s |
| 2-77 | H | 3-OMe | Me | Me | 0 | s |
| 2-78 | H | 6-OMe | Me | Me | 0 | s |
| 2-79 | H | 3-C1 | Et | Pr | 0 | s |
| 2-80 | H | H | Et | Et | 0 | 0 |
| 2-81 | H | H | Me | Me | 0 | 0 |
| 2-8.2 | H ' | H | Pr | Pr | 0 | 0 |
| 2 - 83 | Ή | 3-Me | Et | Et | 0 | 0 |
| 2-84 | H | H | Et | Et | s | s |
| slouč. , | — ~ o. Λ | Z | ^5 Λ | V | z | |
| 7 | r | |||||
| Ζ'ΖΖ | r. | H | 4*ίβ | Me | c | ς |
| 2 - £5 | H | H | ?r | *Ξ ·* | 2 | c |
| 2-S7 | H | 6-Me | tt | —· X u | s | c |
| 2 - ££ | H | ζ - Ma | ?r | ?r | s | S |
| 2 - 83 | H | 6-Me | Ms | Me | s | s |
tl)
Ta bulka 3 slouč.
Λ
C · _3a
Λ
| 2-1 | “BuMe^Si- z | K | -<CK2I_- | 0 5 | |
| 3-2 | tBuMs« S ί z | H | - (C.--2)j- | 0 | 5 |
| 3-3 | tSuMe^Si- | H | -<ch2)4- | 0 | s |
| 3-4 | CBuMe^i- | H | -<ch2)5- | 0. | c |
| 3-5 | tBuMe^Si- | »* Λ | -(ch2)6- | 0 | s |
| 3-6 | CBuMe^Si- | H | -(ch2)7- | 0 | ς |
| 3-7 | £SuMe2Si- | H | -(ch2)8- | 0 | c |
| 3-8 | t3uMe2Si- | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 0 | s |
| 3-9 | £BuMe2Si- | H | -(CH2)2O(CH2)3- | 0 | c |
| 3-10 | tEuMe2Si- | H | -(CK2)3O(CH2)3- | 0 | s |
| 3-11 | £BuMe2Si- | H | -(ΟΗ2)4Ο(ΟΗ2)δ- | 0 | £ |
| 3-12 | £BuMe2Si- | jí | -(CH2)2S(CH2)2- | 0 | s. |
| 3-13 | t3uMe2Si- | H | -(CH2)3S(CH2)3- | 0 | « |
| 3-14 | £BuMe2Si- | ií | -(CH2)2S(CH2)3- | 0 | s |
| 3-15 | £.BuMe2Si- | Jí | -<ch2)3s(ch2)3- | 0 | s |
| 3-16 | £BuMe2SÍ- | Jí | - (CH.)-NMe-(CH,) ,-. z z 2 2 | Q | c |
| 3-17 | £.BuMe2Si- | H | -(CH2)2NBOZ(CH2)2- | 0 | s |
| 3-18 | £BuMe2Si- | H | -(CH2)2NAc(CH2)2- | 0 | s |
| 3-19 | lBuříe2Si- | j{ | -(CH2)2NAc(CH2),- | 0 | s |
| 3-20 | £BuMe2Si- | H | -(CH2)2NEt(CH2)3- | 0 | s |
| 3-21 | £BuMe2Si- | 3-Me | -(ch2)2o(ch2)2- | 0 | s |
| 3-22 | £.BuMe2Si- | 3-OMe | -(ch2)2o(ch2)2- | 0 | s |
| 3-23 | tBuMe^Si- | 3-Cl | -^CK2^2° ^CH2^ 2’ | 0 | s |
| 3-24 | £BuMe2Si- | 3-OEt | -(CH2)20(CH2)2- | 0 | s |
| 3-25 | £.3uMe2Si- | 6-Me | -(CH2)2O(CH2)2- | 0 | s |
| 3-26 | tSuMe2Si- | 6-OMe | -<ch2)20(ch2)2- | 0 | s |
| 3-27 | t3uMe_Si- 2 | 6-Cl | -(CH2)2O(CH2)2- | 0 | s |
| 3-28 | £SuMe2Si- | 3-Me | -(ch2)2- | 0 | s |
| 3-29 | t3uMe2Si- | 3-OMe | -(Ch2)2- | 0 | s |
Tabulka 3 - pokračování
| slouč. | ||||
| ~ i č. Λ | ..2a Λ | *> Λ | Y 2 |
| 2-30 | CEůMe^Si- z | 3-Cl | -(c:-:2)2- | U i | |
| 3-31 | PEuMe^Si— z | 6-CMe | 0 | s | |
| 3-32 | cSuMe2Si- | 6-Me | -(ί:-:2)6- | 0 | ζ |
| 3-33 | tEuMe.Si- Z | 6-C1 | -(CK.),z 6 | 0 | ζ |
| 3-34 | tSúMe^si- | 3 - Me | -(c:-:2}3- | 0 | c |
| 3-35 | tSuMe2Si- | 3-CMe | - (C?\) z 3 | 0 | s |
| 3-36 | tEuMe-Si- Z | 3-C1 | -(CK2,.- | 0 | S |
| 3-37 | £.5uMe2Si- | 3 - Me | -(c:-:2)3- | 0 | 2 |
| 3-28 | tEuMe2Si- | 6-OMe | -(C ) ' 21 3 | 0 | s |
| 3-39 | tEuMe2Si- | 6-C1 | -(CH2)3- | 0 | £ |
| 3-40 | cSuMe2Si- | 3 - Me | •(CH2)4- | 0 | c |
| 3-41 | £3uMe2Si- | 3 - OMe | -(ch2)4- | 0 | c |
| 3-42 | !BuMe2Si- | 3-C1 | -(ch2)4- | 0 | 2 |
| 3-43 | £SuMe2Si- | 6-Me | -(ch2)4- | 0 | c |
| 3-44 | t:SuMe2Si- | 6-OMe | -<ch2)4- | 0 | 2 |
| 3-45 | tEuMe^Si- Z | 6-Cl | •(ch2)4- | - | |
| 3-46 | £3uMe2Si- | 3-Me | -(CH2)5- | 0 | 2 |
| 3-47 | £.SuMe2Si- | 3-OMe | •(ch2)5- | 0 | c w |
| 3-48 | £.EuMe2Si- | 3-Cl | -(ch2)5- | 0 | 2 |
| 3-49 | £SuMe2Si- | 6-Me | -(ch2)5- | 0 | s |
| 3-50 | £BuMe2Si- | 6-OMe | -(CH2)5- | 0 | s |
| 3-51 | £.EuMe2Si- | 6-Cl | -<ch2)5- | 0 | c |
| 3-52 | tBuMe2Si- | 3-Me | -(ch2)6- | 0 | c |
| 3-53 | £BuMe2Si- | 3-OMe | -(ch2}6- | 0 | c |
| 3-54 | '£BuMe2Si- | 3-Cl | -(CH2)6- | 0 | s |
| 3-55 | t3uMe2Si- | 3-Me | -(ch2)2s(ch2)2- | 0 | 5 |
| 3 - 5 6' · | • t3uMe2SÍ- | 3-CMe | -(CH2)2S(CH2)2- | 0 | s |
| 3-57 | tBuMe2Si- | 3-Cl | -(CH2)2S(CH2)2- | 0 | c |
Tabulka 3 - pokračování
s 1 □ u č _
2- 58 3.59
3- 50 3-51 3-52 3-‘63 3-64 3-65 3-66 3-67 3-68 3-69 3-70 3-71
3-72
3-73
3-74
3-75
3-76
3-77
3-78
3-79
3-80
3-81
3-82
3-83
3-84
| 3-Cl | -(c:-:2).nac(ck.)2- | z-\ — ' ' ** | ||
| P3uMe_£í- z | 3 - OMe | - (c:-:2),nac(c:-:.)2- | r\ r «i | |
| tSuMe^Si- z | 2 - Me | -(¾) NACÍCH ) - | 0 £ | |
| £SuMe2Si- | X | (CH„) Z 3 | 0 | 0 |
| £3uMe2Si- | H | - <C’- ) 2; 4 | 0 | 0 |
| £3uMe2Si- | v | -<ch2)5- | s s | |
| ISuMe2Si- | H | •(CH2>4- | s s | |
| £BuMe2Si- | 3-Me | -1CH ) - | s | s |
| £3uMe2Si- | 6-Me | -<CH2>e- ' | Q | s |
| t3uMe2si- | H | -ich2)s- | 0 | 0 |
| £3uMe2Si- | 6-Me | -(»:)- | 0 | 0 |
| £,BuMe2Si- | H | w -(CH2>4- | 0 s | |
| £BuMe2Si- | K | -(¾) - | 0 s | |
| £3uMe„Si- £ | H | -,ch2,6- | 0 s | |
| £.3uMe2Si- | v | -(ck2)2O(ch2).. | 0 s | |
| t3uMe2Si- | v | -(CH)-S(CH.).- | 0 s | |
| cBuMe2Si- | H | -(CK2)2NBoz(CH2)2- | 0 s | |
| £BuMe2Si- | *· Λ | -(CH2)2NAc(CH2)2- | 0 | s |
| £.BuMe2Si- | 3 - Me | -(CH2)2O(CH2)2- | 0 | s |
| £.3uMe2Si- | 3-OMe | -(CH2)2O(CH2)2- | 0 | s |
| H | 3-Me | -<ch2)4- | 0 | s |
| H | 3-OMe | -(ch2)4- | 0 | s |
| H | 3-Cl | -(ČH2>4- | 0 | s |
| H | 6-Me | -<α-:2)4- | 0 | s |
| H | 6-OMe | -<ch2)4- | 0 | s |
| H | 6-Cl | -<ch2)4- | • 0 | s |
| H | 3 - Me | -<ch2)5-. | 0 s | |
| H | 3-OMe | -(CH2>5- | 0 | s |
3-85
Tabulka 3 - pokračování
| louč. | _3a Λ | A | |
| .c.. | • * | ||
| • 5 5 | 3-C1 | ||
| - £7 | H | S - Me | - (c:o |
| -S8 | 6-OMe | - (CH-) | |
| - SS | H | S-Cl | 2'5 (^λ2)5 * |
| -so | 3-Me | - (c:-:2)2s(ch.) | |
| - SI | Jí | 3 - Me | -(CH )-NAc(CH |
| -52 | H | H | |
| -93 | H | K | 2 5 • (CH-) - |
| -94 | H | T* | z 4 -(CH )c- |
| -55 | H | - (O- ) ' 2'4 | |
| • Č? o | jí | 3-Me | -(CH 5 - |
| -57 | w | S-Me | •(CH2>6- |
| -SS | K | jí | (CK2>6- |
| -SS | Jí | S-Me | -,ch2,6- |
o s o s o s o s o s o o o o s s s s s s s s o o o o
Ze svrchu uvedených sloučenin jsou výhodné sloučeniny č.
1-1, 1-5, 1-10, 1-13, 1-14, 1-16, 1-23, 1-22, 1-24, 1-26,
1- 23, 1-32, 1-37, 1-39, 1-41, 1-43, 2-1, 2-2, 2-3, 2-6,
2- 16, 2-26, 2-27, 2-23, 2-29, 2-33, 2-31, 2-37, 2-33, 2-39,
2-43, 2-41, 2-42, 2-55, 2-56, 2-59, 2-63, 2-63, 2-66, 2-63,
2- 69 , 2-70, 2.-71 , 2-75, 3-3, 3-4, 3-5, 3-3, 3-21, 3-25,
3- 46, 3-47, 3-43, 3-49, 3-53, 3-51,3-61, 3-63, 3-65, 3-69,
3-73, 3-71, 3-72, 3-76, 3-34, 3-35, 3-36, 3,37, 3-33, 3-39, 3-92, 3-94 a 3-96, zvláště výhodné jsou sloučeniny č. 1-1,
1-5, 1-10, 1-13, 1-20, 1-22, 1-24, 1-26, 1-23, 1-32, 1-37,
1- 39, 1-41, 1-43, 2-1, 2-2, 2-3, 2-6, 2-16, 2-26, 2-27,
2- 23, 2-29, 2-30, 2-31·, 2-40, 2-56, 2-63, 2-63, 2-66, 2-63,
2- 69, 2-70, 2-71, 3-3, 3-4, 3-5, 3-3, 3-21, 3-25, 3-61, 3-63,
3- 65, 3-69, 7-70, 3-71 a 3-72. Ilsj výhodně jši mi specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
1^1. (3S,45)-3-/(lR)-l-terc.butyldimethylsiiyloxyethyl/-4-/(Rl)-(2-pyridylthiokarbonyl)etnyl/azstitin-2-on,
1-5. (33,45)-3-/(lR)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(lR)-(2-chinolinetniocarbonyl)ethyl/azetitíin-2-on,
1-10. (35,4S)-3/.(lR)-l-trimethylsilyloxymethý’l/-4-/(l?.)-(2-pyridilthiokarbonyl)ethyl/azetidin-2-on,
1-13. (35,4S)-3-/(lR)-;l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl/-4-/(1R)-(2-pyridylthiokarbonyl)etnyl/azetidin-2-on,
1-23. (35,45)-3-/(1R)-l-nydroxyethyl/-4-/(lR)-(2-oycidylthiokarbonyl )ethyl/azetio'in-2-on,
1- 32. (3S,4S)-3-/(lR)-l-hydroxyethyl/-4-/(lR)-(2-chinolinethiokarbonyl)etnyl/azetidin-2-on,
2- 2. S-2-diethylkarbamoylfenyl 2-(R)-/( 35,45)-3-/1(R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azeti dinyl/ thi oprooi onát,
2-3. S-2-dipropylkarbamoylfenyl 2(9)-/(35,45)-3-/1(2)(terc/butyldiraethylsilyloxy)etnyl/-2-oxo-4-azetidiny1)thiopropionát,
2-56. 2-diethylkarbamoylfenyl 2-(2)-/(35,45)-3-/1(2)(terc.butyldinethylsilyloxy)3tnyl/-2-oxo-4-azetidinyl/prooionát,
2-63. S-2-/diethyl(thiokarbamcyl)/fenyl 2(7)-/(35,4S)-3-/l(9)-(teΓC.butyldimethylsilyloxy)-ethyl/-2-oxo-4-azstidinyl/thiopropionát,
2- 67. i5-2-diethylkarbamoylfenyl 2(2)-/(35,45)-3-/1(2)-hydroxysthyl/-2-oxo-4-azstidinyl/thiopropionát,
3- 3. S-2-.(l-pyrrolidinylkarbonyl)fenyl 2(9)-/(3S,4S)-3-/1(2)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-az3tio'inyl/tnioprodionát,
3-4. 5-2-(l-pip3ridyi:<arbonyl)fenyl 2(2)-/(35,45)-3-/1(9)-(terč.butyldimethylsilvloxy)ethyl/-2-oxowA-azetidinyl/tniopropionát,
3-5. S-2-(l-azeoinylkarbonyl)fenyl 2(2)-/(33,4S)-3-/l(9)-xerc.butyldimsthylsilyloxy)sthyl/-2-oxo-4-az3iidinyl) thiopropionát,
3-3. 5-2-morfolinkarbonylfenyl 2(9)-/(3S,4S)-3-/l(2)(íerc.butyldinethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/ tnioprooionát.
Sloučeniny podle vynálezu je možno získat celou řadou postupuj, které jsou ve své podstatě známé. 3e například mož no js získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II 389R105i3 n2 (II)
R3Z
| KOS | |
| ,, 2 Ό 3 R , R a | Z mají svrchu |
| Λ / a | ^13 + . , R , stejne |
atomech uhlíku nebo fenyl, se sloučeninou obecného vzorce III
N<
(III) r! a R** mají svrchu uvedený význam a O11 .
.·. znamena acyloxyskuomu, aikylsulfonylovou skuoinu, arylsulfonylovou, alkylsulfinylovou nebo arylsulfinylovou skuoinu ve svrchu uvedeném významu.
Sloučenina obecného vzorce III má s výhodou konfiguraci, znázorněnou ve vzorci lila
(lila) tuto látku je pak možno s výhodou použít k získání sloučeniny obecného vzorce Ia
9
Příklady alkylových skupin ve významu symbolů R , R a
R mohou být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl a terč.butyl. Příkladem výhodných skupin obecného vzor3 9 10 ce -SiR R R mohou být terč.butydimethylsilyl, trimethylsily1, triethylsilyl, triisopropylsilyl a terč.butyldifenylsilyl.
Acyloxyskupiny ve významu symbolu jsou karboxylové acyloxyskupiny, které mohou být alifatické nebo aromatické.
V případě alifatických acyloxYskupin obsahují tyto skupiny s výhodou 1 až 6, zvláště 2 až 4 atomy uhlíku a může jít o alkanoyloxykupiny, halogenalkanoyloxyskupiny nebo alkenyloxyskupiny, výhodné jsou zejména alkanoyloxyskupiny. Příkladem těchto skupin mohou být acetoxYskupina, propionyloxyskupina a butyryloxyskupina. V případě aromatických acyloxyskupin může jít o arylkarbonyloxyskupiny s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu. Výhodnou skupinou je benzoyloxyskupina. V případě alkylsulfonylové a alkylsulfinylové skupiny obsahuje alkylová část 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, příkladem alkylových částí těchto skupin mohou být methyl, ethyl, propyl a isopropyl. V případě ary1 sulfonylových a arylsulfinylových skupin může mít arylová část svrchu uvedený význam, příkladem těchto skupin mohou být fenyl a p-tolyl. Symbol s výhodou znamená acetoxyskupinu, benzoyloxyskupinu, fenylsulfonyl, fenylsulfinyl, tolylsulfinyl nebo methylsulfiny1.
Při této reakci se uvádí do reakce silylenolether obecněno vzorce II s azetidinonovým derivátem obecného vzorce III. Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla a Lewisovy kyseliny.
Příkladem Lewisových kyselin, která je možno při reakci použít monou být chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý, jodid zinečnatý a etherát fluoridu boritého. Z těchto látek jsou výhodné zejména chlorid zinečnatý a jodid zinečnatý.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla, pokud toto rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a pokud je schopné rozpustit reakční složky alespoň do určitého rozsahu. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform a 1,2-dichlorethan, dále ethery, jako tetrahydrofuran a 1,2-dimethoxyethan a nitrily, například acetonitril. Z těchto látek jsou výhodné zejména methylenchlorid, chloroform nebo 1, 2-dichlorethan.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh reakce kritická. Obvykle může reakce probíhat při teplotě v rozmezí -10 až 73 °C, s výhodou 10 až 50 °C. Reakční doba se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních křivek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostatečná doba 10 minut až 24 hodin.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I je možno z reakční směsi izolovat jakýmkoliv obvyklým způsobem. Oe například možno přidat rozpouštědlo, například methylenchlorid nebo acetát, pak se organická vrstva oddělí a Dromyje vodou a nakonec se požadovaná sloučenina oddělí vhodným způsobem, například chrpmatografií na tenké vrstvě nebo rychlou chromatografií na silikagelu, nebo se čistí krystalizací nebo prekrystalováním.
Silylenolether obecného vzorce II, užitý při této reakci jako výchozí látka může být získán tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV r2ch2.co.zr3 (IV)
3 kde R , R a Z mají svrchu uvedený význam, aktivním silylovým derivátem obecného vzorce V
R3R9R10SiW (V) kde R3, R9 a R^3 mají svrchu uvedený význam a
W znamená odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, například chloru, nebo sulfonyloxyskupinu, například trifluormethansulfonyloxyskupinu, za přítomnosti baze.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopno reakční složky alespoň v určitém rozsahu rozpouštět. 3ako příklad vhodných rozpouštědel je možno uvést ethery, například diethylether,
1,2-dimethoxyethan a tetrahydrofuran a uhlovodíky, zvláště alifatické uhlovodíky, například hexan nebo cyklohexan nebo směsi jakýchkoliv dvou nebo většího počtu těchto rozpouštědel
Výtěžek reakce je možno zlepšit přidáním jednoho nebo většího počtu následujících rozpouštědel ke svrchu uvedeným rozpouštědlům. Příkladem těchto přídatných rozpouštědel mohou být triamid kyseliny hexamethylfosforečné, ΗΜΡΛ, íl, il-dimethylformamid, M, íl-dime thy láce t amid, N, íl' - di met hylpr opyl enmočovina, !J-msthylpyrrolidon a N-methylpiperidon.
Příkladem baží, které je možno při reakci použít mohou být lithné, sodné nebo draselné soli diisopropylaminu, hexamethyldisilazanu, dicyklohexylaminu nebo 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu.
V některých případech je možno přidáním jedné nebo několika dalších baží nebo svrchu uvedených baží zlepšit výtěžek sloučeniny obecného vzorce II. Příkladem těchto baží mohou být terciární aminy, například triethylamin.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh reakce kritická. Obvykle je možno reakci provádět v teplotním rozmezí -90 až 20, s výhodou -73 až -20 °C. Reakční doba se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze jednotlivých reakčních složek a také na povaze použitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak jak Pyly uvedeny svrchu, obvykle je k dovršení reakce dostatečná doba 5 minut až 4 hodiny, s výhodou 10 až 30 minut.
Výslednou sloučeninu obecného vzorce II je pak možno z reakční směsi izolovat některým z běžných postupů. Je například možno tuto látku získat v dobrém výtěžku tak, že se k reakční směsi přidá voda, nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného nebo. triethylamin, načež se směs extrahuje organickým rozpouštědlem a výsledný produkt, obsažený v extraktu se pak čistí některým z obvyklých postupů, například chromatografií na sloupci nebo destilací.
V případě, že symbol R3 znamená fenylový zbytek, R^ znamená methylovou skupinu a Z znamená atom síry, je výslednou sloučeninou obecného vzorce IV substituovaný S-fenylthiopropioná.t, který je možno použít jako výchozí sloučeninu při svrchu uvedené reakci .
• Způsob výroby uvedené látky je znázorněn v následujících reakčních schématech A a 3:
(i-Γ)
3l·
I stuoeň τ
COOH
(DQ
R3a/^ CONR5R6
(XT)
(IVa) a 5 A
Ve svrchu uvedených vzorcích mají symboly R , R a R 12 svrchu uvedený význam. R znamená aryl ve svrchu uvedeném významu, například fenyl nebo tollyl a R^ znamená alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl nebo ethyl.
V reakčním schématu A je možno substituovaný S-fenylthiopropionát obecného vzorce IVa připravit ze sloučeniny obecného vzorce VI, kterou je možno získat tak, že se uvede do reakce derivát kyseliny 2,2'-ditniobenzoové s halogenačním činidlem, například s thionylchloridem.
Ve stupni Al se uvede do reakce sekundární amin obecného vzorce R^R^NH se sloučeninou obecného vzorce VI za přítomnosti organického aminu, například triethylaminu nebo za přítomnosti anorganické baze, například uhličitanu sodného, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce VII. V následujícím stupni A2 se tato sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s anhydridem kyseliny propionové za přítomnosti redukčního kovu například zinku.
V reakčním schématu 3 je možno získat tutéž sloučeninu obecného vzorce IVa tak, že se jako výchozí látka užije derivát kyseliny thiosalicylové obecného vzorce VIII.
Ve stupni BI tohoto reakčního schématu se chrání thiolová skupina ve sloučenině obecného vzorce VIII tak, že se slou Čenina vzorce VIII uvede do reakce s aromatickým acylhalogenidem, například benzoylchloridem za vzniku chráněné sloučeni ny obecného vzorce IX.
Ve stupni 32 se sloučenina vzorce IX uvede do reakce se sekundárním aminem obecného vzorce R^R^NH za přítomnosti dehydratačního kondenzačního činidla, jako 2-cnlor-l-methy1pyridiniumjodidu za vzniku amidu obecného vzorce X.
Ve stupni 33 se aromatická acylová ochranná skuoina
R CO odstraní tak, že se na sloučeninu obecného vzorce X působí baží, například methoxidem sodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI.
Ve stupni 34 se thiolova skupina sloučeniny obecného vzorce XI propionyluje tak, že se nechá reagovat s aktivním derivátem propionové kyseliny, například propionylchloridem nebo anhydridem kyseliny propionové za přítomnosti baze za vzniku požadovaného substituovaného S-fenylthiopropionátu obecného vzorce IVa.
Sloučeninu obecného vzorce XI je také možno získat z derivátu kyseliny anthranilové obecného vzorce XII obvyklými postupy, například podle publikace Organic Syntheses Coli. sv. III, str. 309, stupně 34 a 36. Ve stupni 35 se sloučenina obecného vzorce XII diazotuje a pak nechá reagovat s S-ethyldithiouhličitanem draselným za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII. Ve stupni 36 se tato sloučenina obecného vzorce XIII hydrolyzuje pomocí baze, například hydroxidu draselného, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XI.
V reakčním schématu B se popisuje příprava sloučenin obecného vzorce IV, v němž R^ znamená substituovaný fenyl,
Y znamená atom kyslíku a Z znamená atom síry, jde o sloučeninu vzorce IVa. Odpovídající sloučeniny, v nichž Y znamená atom síry nebo Z znamená atom kyslíku, je možno získat tak, jak je znázorněno v následujících reákčních schématech CaO.
Reakční schéma C:
O
(IVa)
(XíV)
(XV) stupeň 01
stupeň 02
-->
(XVH) a 5 6
Ve svrchu uvedených vzorcích má R , R a R svrchu uvedený význam a Hal znamená atom halogenu.
V reakčnim schématu C se převede karbonylová skupina, tvořící část amidoskupiny v poloze 2 sloučeniny obecného vzorce IVa na thiokarbonylovou skupinu reakcí s thiolačním činidlem, například Lawessonovým reakčnim činidlem nebo sirníkem fosforečným. Jde o známou reakci, kterou je možno provést při použití známých rozpouštědel, známého teplotního rozmezí a známé reakční doby.
Ve stupni 01 se karboxylové skupina v poloze 2 sloučeniny obecného vzorce IVa podrobí halogenaci, s výhodou chloraci při použití běžného halogenačního činidla, například oxalylchloridu, oxalylbromidu, thionylchloridu nebo thionylbromidu a běžných halogenačních podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI. Tato látka se pak uvede do reakce se sekundárním aminem obecného vzorce R3rSih v přítomnosti organického terciárního aminu, například triethylaminu nebo anorganické baze, například uhličitanu sodného, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce XVII.
Azetidinonové deriváty obecného vzorce I podle vynálezu je možno snadno převést na odpovídající karbaoenemové sloučeniny reakcí s příslušným merkaptonovým derivátem obecného vzorce R SH, reakci je možno provádět za běžných podmínek, například podle japonské patentové přihlášky č. Kokai Sho 60-19764 za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII, kterou je pak možno cyklizovat běžným způsobem, například podle japonské zveřejněné patentové přihlášky č. Sho 62-54427 za vzniku karbapenemového derivátu obecného vzorce XIX, tak jak je znázorněno v následujících reakčních schématech E a E '.
Reakční scherna
i es
IA i
Reakční schéma
COOH
V
V uvedených vzorcích mají symboly Z, R1, R2, R3 a R4 svrchu uvedený význam a R^4 znamená celou řadu organických skupin, které jsou v uvedené poloze běžně užívány v karbapenemových derivátech. Jak je zřejmá z reakčního schématu E* je konfigurace v poloze 3 azetidinu a na uhlíkovém atomu, k němuž je vázána skupina, představovaná symbolem R zachována, takže postup představuje snadný a účinný způsob výroby těchto cenných látsk.
Na druhé straně sloučenina vzorce C, popsaná v US patentových spisech č. 4 395 939 a 4 772 633 není pro tuto reakci vhodné vzhledem k tomu, že nereaguje snadno s merkaotanem 14 obecného vzorce R SH podle prvního stupně reakčního schématu E a nemůže tedy snadno vytvořit sloučeninu obecného vzorce XVII. Na druhé straně v průběhu reakcí, které byly popsány v publikacích T. Shibata a další, Tetrahedron Letters, 26, 4793, 1935, C. U. Kim a další, Tetrahedron Letters, 23, 507, 1937, a A. Martel a další, Can. 3. Chem., 66, 1537, 1933 je možno požadovaný 2R-isomer získat v poměrně nízkém výtěžku ve směsi s velkým množstvím nežádoucího 2S-isomeru, izolace je obtížná a nákladná.
Vynález budě dále osvětlen následujícími příklady, které nemají sloužit, k omezení rozsahu vynálezu a popisují způsob výroby sloučenin podle vynálezu. Následující přípravy 1 až 12, 19 až 33 a 41 až 43 popisují výrobu výchozích látek pro použití v příkladech a přípravy 13 až 18, 39 a 40 popisují použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu dalších látek a nakonec požadovaných karbapenemových derivátů.
- 60 Příklad I í 32., 42 )-3Γ(IP)^liteře.-butyldimetyisílyloxyety 11-4^ I ( 2?2zí23£yridylthiocarbonyi)ethylI_azetidin-2-on_ ( 21oučenina číslo 1 - 1 )
2Íů2_?Í22zíl7( liteře.,-butyldime ty Is ily loxy-l-groDenyl-
Při teplotě místnosti bylo přidáno 22,5 ml roztoku obsahujícího 1,2 ekvivalentů butyllithia v he xanu k roztoku 7,5 ml hexametyldisilazanu v 50 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs byla 3O minut mí61 chána, aby se připravilo 1,2 ekvivalentů lithium hexamethyldisilazanu. Reakční směs pak byla ochlazena na -78°C, a bylo přidáno v tomto pořadí: o,25ml (1,2 ekvivalentu) triamidu kyseliny hexametylfosforečné, 8,37 ml (ě ekvivalenty) trietylaminu a 9,óOg (2 ekvivalenty) terc.-butyldimetylsilyl chloridu a poté roztok 5g 2propionylthiopyridinu (připraveného jak popsáno v Přípravě 1) v lOml tetrahydrofuranu. Reakční směs pak byla píchána 10 minut a poté naředěna etylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, dvakrát proprána vodou a pak sušena nad bezvodyým síranem hořečnatým.Rozpouštědlo pak bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl podroben frakcionované destilaci, aby se získalo 8,4g (výtěžek 88 %) titulní látky s teplotou varu 130°C /0,1 mmHg /13,3 Pa).
Spektrum 1H NMR- (CDC/^, 270 MHz) <f ppm:
0,09 (6H, singlet).
0,88 (9H, singlet).
1,73 (3H, dublet, J=6,6 Hz).
í
5,45 (ÍH, kvartet, J=6,6 Hz).
6,97 - 7,02 (ÍH, multiplet).
7,32 (ÍH, dublet, J=8,6 Hz).
7,51 - 7,57 (ÍH, multiplet).
8,42'(lfí, 'dublet, J=4Hz).
Tento proces byl opakován s výjimkou toho, že triamid kyseliny hexametylfosforečné byl nahrazen jinými chemikáliemi ( viz níže ). Ve všech případech bylo množství lithium hexametyldisilazanu 1,2 ekvivalentu a bylo užito po 2 ekvivalentech trietylamínu a terc.butyldimetylsilylchloridu. Reakční teplota byla -78°C.
Při použití l,3-dimetyl-3,4,5-,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu a reagujícího 10 minut byl titulní přípravek získán s výtěžkem 88 %. Při použití Ν,Ν-dimetylformamidu reagujícího po 10 minut byl titulní přípravek získán s výtěžkem 80%. Při použití N,N- dimetylacetamidu reagujícího 1 hodinu byla titulní látka získána s výtěžkem 46%.
n^l-OS^S^B-EClRj-l-terc^-butyldimetylsilyloxyetyljX
-42C_^lR)=(2-pyridilthiokarbonyl)ethyiJI_azetidin-2-on
163 mg (2 ekvivalenty) bežvodého chloridu zinečnatého ( čerstvě připraveného ) bylo přidáno k roztoku 171 mg Z(0)-(3S,4R)-3- E(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl 3-4-acetoxyazetidin-2-onu a 337 mg (2 ekvivalentů) 2-(1-terč.-butyldimetylsilyloxy-l-propenylethio) pyridinu E připraveného jak je popsáno výše ve stupni (a) 3 v 15 ml metylenchloridu, a směs· byla míchána,v lá63 zni pří teplotě 12° C po dobu 15 hodin. Na konci této doby byla reakční směs míchána s metylenchloridem a or ganická vrstva byla třikrát proprána vodou. Poté byla usušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu při použití 1;1 objemové směsi cyklohexanu a etylacetátu jako eluentu, za vzniku 170 mg (výtěžek 72$) titulní látky s hodnotou Rf 0,2 a teplotou tání při 109° C.
IR-spektrum (KBr), vmax cm : 1757, 1718, 1696, 1564, 3181, 3099.
Spektrum ^H NMR- (CDC^, 270 MHz), f ppm:
| 0,07 | (6H, | singlet). 9 | |
| 0,87 | (9H, | singlet). 9 | |
| 1.19 | (3H, | dublet, J=5,9 | Hz). |
| 1,35 | (3H, | dublet, J=7,2 | Hz). |
3,0 - 3,05 )2H, multiplet).
3,99 (1H, dublet dubletu, J=l,98 & 5,28 Hz).
4,19 - 4,23 (1H, multiplet).
5,90 (1H, singlet).
7,3 - 7,32 (1Ξ, multiplet).
7,60 (1H, dublet, J=7,9 Hz).
7,73 - 7,93 (1H, multiplet).
8,63 (1H, dublet, J=3,9 Hz).
l(c) (3SX4S )-3_CX lR)-l-terc .-butyldimetylsilvloxyetylJ3_, -4- E (IR)-(2 pyridylthiokarbon£l)_ethyl_3_azetidin22-on
Jde o alternativní metodu pro přípravu stejného přípravku jako hyl připraven v kroku (h) viz výše.
200 mg (5,7 mmolů) Z(0)-(3S,4S)- 3- E(1R)-1terc.-hutyldimetylsilyloxyetyl 3-4-fenylsulfinylazetidin-2-onu ( připraveného podobným zpoůsobem a postupem jako je popsán v Přípravě 3 )bylo přidáno do roztoku 160 mg (5,7 mmolů) 2-(l-terc.-butyldimetylsilyloxy-lpropenyl-thio) pyridinu E připraveného jak je popsáno ve stupni (a) viz výše 3 v 18 ml metylenchloridu, výsledná směs byla míchána 4 hodiny při 15° C. Na konci této doby byla reakční směs míchána s metylenchloridem a organická vrstva byla separována a poté promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v daném pořadí. Roztok byl pak sušen nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií za použití 1 : 1 objemové směsi cyklohexanu a etylacetátu jako eluentu, aby se získalo 60 mg ( výnos 28,7% ) směsi 18 : 1 titulní látky a jejího izomeru, u kterého je metylová skupina formující část etylové skupiny v pozici 4 azetidinonového kruhu v -konfiguraci místo v /3 - konfiguraci.
Příklad__2_ )-32_t(lR)zl-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl_3__ z42_C(lR)2(2-chinolinthiokarbonyl)etyl_3 azetidin=2on ( Sloučenina číslo 1 - 5 )
(a)__Z (0)323(litero.^butyldimetylsilyloxy^l^pronenylthio)-chinolin
0,9 ml roztoku obsahujícího 1,2 ekvivalentu butyllithia v hexanu bylo přidáno teploty místnosti k roztoku 0,3 ml hexametyldisilazanu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a výsledná směs byla míchána 30 minut..Reakční směs pak byla ochlazena na -78° C a postupně bylo přidáno 0,25 ml (1,2 ekvivalentu) triamidu kyseliny fosforečné, 0,33 ml (2 ekvivalenty) tri etylaminu a 360 mg (2 ekvivalenty) terc.-butyldimetyl silylchloridu a poté 300 mg 2-propionylthiochinolinu (připravovaného jak je popsáno v Přípravě 2). Reakční směs pak byla 10 minut míchána, poté byla míchána s etylacetátem a organická vrstva byla separována a pro myta vodou. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledné reziduum bylo čištěno rych lou sloupcovou chromatografií za použití objemové smě si 10 : 1 cyklohexanu a etylacetátu jako eluentu, aby se získalo 320 mg (výtěžek 80(O titulní sloučeniny ma jící hodnotu Rf 0,8.
-NMR Spektrum (CDCof^, 270 MHz), ppm:
0,10 (6K, singlet).
0,89 /9H, singlet).
>
1.73 (3H, dublet, J?6,9Hz).
5,53 (1H, kvartet, J=6,9 Hz).
7,43 - 7,50 (2H, multiplet).
7,66 - 7,73 (1H, multiplet).
7.74 (1H, dublet, J=8 Hz).
7,96 (1H, dublet, J=8,6 Hz).
8,00 (1H, dublet, J=8,o Hz).
2£b)__(3S24S )-32_C(lR)-l-terc.-butyldimetylsilylox£etyl_3-42_C 1Η)-_( 2-chinolinthiokarbonyl)etvl J_azetidin-2-on
120 mg (2ekvivalenty) bezvodého chloridu zinečnatého bylo přidáno k roztoku 126 mg Z(0)-(3S, 4R)-3- E(lR)-l-terc.-butyldimetyloxyetyl 3-4-acetoxyazetidin-2-onu a 320 mg (2ekvivalentům) 2-( 1-terc.butyldiraetylsilyloxy-l-propenylthio) chinolinu C připraveného jak je popsáno v kroku (a) viz výše 3 v 15 ml bezvodého metylenchloridu a výsledná směs byla míchána v lázni o teplotě 28 - 30° C po dobu 3 hodin.
Na konci této doby byla reakční snes smíchána s metylenchloridera. Poté byla organická vrstva odseparována , promyta vodou a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo čištěno rychlou chromatografií za použití objemové směsi 1 : 1 cyklohexanu a etylacetátu jako eluentu, aby se získalo 62 mg ( výtěžek 32% ) titulní látky s hodnotou Rf 0,2.
XH -NMR Spektrum (CDCjL^, 270 MHz), <T ppm:
0,01 (6H, singlet).
0,88'(9H, singlet).
1,22 /3H, dublet, J=6 Hz).
1,40 (3H, dublet, J=7,2 Hz).
3,07 - 3,11 (2H, multiplet).
4,04 (ÍH, dublet dubletu, J=2 & 5,28 Hz).
4.22 - 4,26 (ÍH, multiplet).
5,91 (ÍH, singlet).
7,63 - 7,68 (2H, multiplet).
7,7 - 7,8 (1H, multiplet).
7,87 (ÍH, dublet, J=S,5 Hz).
8,11 (ÍH, dublet, J=8,5Hz).
8.22 /1H, dublet, J=8,58 Hz).
Příklad 3 (3S , 4S )-3_E( IH^l^terc.-butyldimetylsilyloxyetyl__l2
4- {.(ÍH)-I- D2metyl-2-_pyridilthiokarbonyl_3_etyl£ -azetidin-2-on ( Sloučenina číslo 1. - 2 )
3(a)__Z(0)-2-(1-terč.-butyldiraetylsilyloxy-l-grogenyl
15,17 ml (24,3 mmolu) 1,6 M roztoku butylli thia v hexanu bylo po kapkách při teplotě -78° C přidáno k roztoku 5,59 ml (26,5 mmolu) hexametyldisilaza nu ve.směsi se 40 ml tetrahydrofuranu a 4,61 ml (26,5 mmolu) hexametyltriamidu. k výsledné směsi bylo poté přidáno 6,65 g (44,1 mmolu) terč.-butyldiraetylsilyl chloridu a 9,25 ml (66,3 mmolu) trietylaminu. Reakční směs byla poté míchána dalších 10 minut, po nichž byl k ní po kapkách přidán roztok 4,00 g (22,1 mmolu) 2propionylthio-3-metylpyridinu v 10 ml bezvodého tetra hydrofuranu. Pak byla směs 10 minut míchána při teplo tě -78° C a směs byla ponechána, aby se teplota zvýši la na teplotu místnosti. Poté byl smíchán se směsí nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs byla třikrát extrahována vždy se 60 ml pentanu. Extrakt byl sušen nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za snížení tla ku. Výsledné reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na oxydu hlinitém za použití objemové směsi 5 : 1 hexanu a etylacetátu jako eluentu, aby se získalo 3,38g (výtěžek 52%) titulní látky ve formě bezbarvého oleje· ^H - NMR Spektrum (CDCx^), ť ppm 0,04 (6H, singlet).
0,85 (9H, singlet).
1,74 (3H, dublet, J=7 Hz).
2,25 (3H, singlet).
5,33 (3K, kvartet, J=7 Hz).
| 6,95 | (1H, | dublet | dubletů, | J=7 £ 5 | Hz). 9 |
| 7,33 | (1H, | dublet | dubletů, | J=7& 1 | Hz). 9 |
| 8,37 | (1H, | dublet | dubletů, | J=5£ 1 | Hz). |
(b)__i3gx4S )-3_C_ýlR)-l-terc.-butvdimetylsilylox^'-_ eíll-^Z^-JniíO^l^-D^met^l-^-oyrid^lthiokarbonyl-J etjfl} 2&zetiáin-2-°n
190 mg (1,39 mmolú) chloridu zinečnatého bylo přidáno do roztoku 200 mg (0,70 mmol) Z(0)(3S,4S)-3- E(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl 3 -4-acetoxyazetidin-2-onu v 5 ml metylen chloridu a poté bylo k tomu, za chlazení ledem pod dusíkovou atmosférou, přidán roztok 411 mg 2-(l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-propenyl-thio)-3-metylpyridinu,
E připraveného jak je popsáno ve stupni (a) viz výše 3 ve 2 mlmetylenchloridu. Výsledná směs pak byla míchána při teplotě místnosti 8 hodin, poté bylo přidáno 50 ml raetylechloridu. Organická vrstva byla vyprána ledovou vodou a sušena nad anhydrickým síranem hořečnatým, rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu při středním tlaku za použití objemové směsi 1 : 2 hexanu a etylacetétu jako eluentu, aby se získalo 24ó mg (výtěžek 87%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.
Vzorek pro analýzu byl rekrystálizován z diisolpropyleteru a byla zjištěna teplota tání při 120 - 122° C.
^H -NMR Spektrum (CDCX^), <T ppm:
0,07
0,87
1,20
1.35
2.36 3,02 4,00
4,20 (6H, singlet).
>
(9H, singlet).
(3H, dublet, J=6 Hz).
(3H, dublet, J=7 Hz).
(3H, singlet).
>
- 3,13 (2H, multiplet).
(1H, dublet dubletů, J=4 & 2 Hz).
(1H, multiplet).
5,89 (ÍH, 7,28 (1H, 7,64 (ÍH, 8,50 (ÍH, široký singlet) dublet dubletů, dublet dubletu, dublet dubletu,
J=8 & 5 Hz).
J=8 &. 1 Hz).
J=5 1 Hz).
Příklad 4·
1£8248)-3_Γ( IR)-1-terč.-butyIdimetylsilyloxyetyl □ z£z_í(lH)zlz_t4zmetvl-2-nyridylthiokarbony1_3 etyl} z25®íiÉí5zlz2S ( Sloučenina číslo 1 - 3 )
4(a)__Z(0)=2-(l-terc.-butyldimetylsilyloxyzl-2ro2ez
0Si(tBu)Me2
Následující postup je podobný tomu, který byl popsán v Příkladu 3(a), ale při použití 1,51 g (8,33 mmol) 2- propionylthio-4-metylpyridinu bylo získáno
1,25 g ( výtěžek 51$ ) titulního přípravku ve formě bezbarvého oleje.
-NMR Spektrum (CDC x^), ppm:
0,09 (6H, singlet).
0,89 (9H, singlet).
1,74 (3H, dublet, J=7 Hz).
2,30 (3H, singlet).
5,43 (1H, kvartet, J=7 Hz).
6,82 (1H, dublet, J=5 Hz).
7,14 (1H, singlet).
8,27 (1H, dublet, 'J=5 Hz).
4(b)__Í^i^-S )-3_E(lR)-l-terc.2butyldimetylsilyloxyetyl_5 z£z_K 152zlz_£4z5?®ÍZlz2-pyridylthiokarbonyl 3 etyl} azetidin-2-on
Následující postup je podobný postupu popsanému v Příkladu 3(b), ale používá 500 mg (1,74 mmol) Z (O)-(3S,4S)-3- E (lR)-l-terc.- butyldimetylsilyloxyetyl 3-4-acetoxyazetidin-2-onu, 1,03 g (3,49 mmol) 2(1-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-propenylthip)-4-raetylpyridinu E připraveného jak popsáno ve stupni (a) viz výše 3 a 474 mg (3,48 mmol) chloridu zinečnatého, bylo získáno 502 mg (výnos 71%) titulní látky ve formě bez barvých krystalů. Vzorek pro analýzu byl rekrystalizo ván z diizopropyl éteru, teplota tání 123 - 125° C.
Spektrum (CDC -L^), <T ppm:
0,07 (6H, 0,87 (9H, 1,19 (3H, 1,35 (3H, 2,40 (3H, singlet).
singlet).
dublet, J=ó Hz).
i dublet, J=7 Hz), singlet).
2,95 - 3,10 (2H, multiplet).
3,98 (1H, dublet dubletů, J=5 & 2 Hz).
4,21 (1H, multiplet).
5,92 (1H, široký).
7,13 (1H, dublet duble*' ,5 & 1 Hz).
7,42 (1H, dublet, J=_ .
8,48 (1H, dublet, J=5 Hz).
Příklad 5
--5r-52z2_Fíl52zlzíS?£iz^3ÍV2Í5etylsilyloxyetyl 3-4_1ίΐ3)-ι-_ι:_ .52metyl-_2-nyridylthiokarbonyl 3_etyl azetidin-2-on £_Přípravek číslo 1 - 4 )
(a)__5l22z?zí_ňzí®£2i^butyldimetylsilyloxy-l-prQpenylíkí2}z5zT2ÍZTpyryridin
Následující postup je podobný postupu popsanému v Příkladu 3(a), ale používá 1,80 g (9,93 mmol)
2-propionylthio-5-metylpyridinu. bylo získáno 1,50 g ( výtěžek 51% ) titulní látky ve formě bezbarvého ^H NMR- Spektrum (CDCx.^), f ppm:
0,09 (oH, singlet).
0,88 (9H, singlet).
1,72 (3H, dublet, J=7 Hz).
2,27 (3K, singlet).
5,42 (1H, kvartet, J=7 Hz).
7,22 (1H, dublet, J=8 Hz),
7,35 ClH, dublet dubletu, J=8 & 2 Hz).
8,26 (IH, dublet, J=2 Hz).
5_(b)__(3S_, 4S)-3_E_(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxy= ®íyi_?z£z_ííi$}zlz_í_52Ínetyl-2-gyridylthiokarbonyl_3_ etyl} -azetidin-2-on
Následující postup je podobný postupu popsanému v Příkladu 3(b), ale je použito 500 mg (1,74 mmol) Z(0)-(3S,4S)-3- E (lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl 3-4-acetoxyazetidin-2-onu, 1,03 g (3,49 mmol) 2(1-terč.-butyldimetylsilyloxy-l-propenylthio)-5-mety1pyridinu E připraveného jak je popsáno ve stupni (a) výše 3 a 474 mg (3,48 mmol) chloridu zinečnatého, bylo získáno 583 mg ( výtěžek 82% ) titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů. Vzorek pro analýzu byl rekry stalizován z diizopropyl éteru, teplota tání 86-88° C.
^H NMR- Spektrum (CDCX^), ď ppm:
0,07
0,87
1,19
1,34
2,37
2,95 (6H, singlet).
(9H, singlet).
(3H, dublet, J=6 Hz). (3H, dublet, J=7 Hz).
(3H, singlet).
♦
- 3,08 (2H, multiplet).
| 3,98 | (1H, | dublet dubletů, J=5 & 2 Hz). « | |
| 4,21 | (1K, | multiplet). 9 | |
| 5,90 | (1H, | široký singlet). 9 | |
| 7,46 | (1H, | dublet, J=8 Hz), | |
| 7,56 | (1H, | dublet dubletů, J= | 8 & 2 Hz). 9 |
| 8,47 | C1H, | dublet, J=2 Hz). |
Příklad 6
5ζ5ζ5ί®ίΣ^££5£52Σΐ£®ΒΣΐ_2(2)ζ_ΙΩ5ι45)ζ2ζ_?:_]:ί52ζ__ íí®?£iZ^BÍZlÉí5?®ííl®51yl2?y2®í?l_?_z2-oxo242azetidi5Yl_}_zÍkioprooionát-a_ jeho_2(S ^^izomer (Sloučenina číslo 2-2)
330 mg (2,42 mmol) bezvodého chloridu zinečnatého bylo přidáno k roztoku 911 mg (2,40 mmol) 1ťerc.-butyldimetylsilyloxy-1-(2-die tylkarbamoyl)feny1thio-l-propenu (připraveného jak je popsáno v Připra79 vě 19) a k 347 mg(l,21 mmol) (3R,4R)-3- C l(R)-(tercbutyl-dimetylsilyloxy) etyl 3-4-acetoxy-2-azetidionu v 12 ml metylenchloridu a výsledná směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby byla reakční směs naředěna etylacetátem, proprána vodou a sušena nad bezvodým magnézium sulfátem. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo chromatograficky čištěno na sloupci Lobar za použití objemové směsi 1 : 1 hexanu a etylacetátu jako eluentu, aby se získalo 6l mg (výtěžek 10%) 2S-izomeru titulní látky, tající při 125126,5° C (po rekrystalizací ze směsi hexanu a etylacetátu) a 487 mg (výtěžek 82%) 2R-izomerutitulní látky» tající při 130,5-132° C (po rekrystalizací z diisopropyleteru).
IR-Spektrum (KBr), v cm“^(2S-izomer):
3182, 1765, 1711, 1629, 953, 774.
(2R-izomer):
3086, 1762, 1700, 1637,.965, 829.
NMR-Spektrum (CDCA^, 270 MHz ) ppm:
(2S-izomer):
0,06 (3H, singlet).
0,07 (3H, singlet).
0,87 (9H, singlet).
1,05 (3H, triplet, J=7 Hz).
1.25 (3H, dublet, J=6 Hz).
1.26 (3H, triplet, J=7 Hz).
1.28 (3H, dublet, J=7 Hz).
2,71 - 2,83 (2H, muítiplet).
3,00 - 3,21 (2H, nonetu podobné, J=7 Hz).
3,35 - 3,80 (2H, široký).
3,63 (IH, dublet, J=9 Hz).
4,14 (1Ή, kvintet, J=6 Hz).
7,00 - 7,30 (IH, široký singlet).
7,30 - 7,35 (IH, muítiplet).
7,42 - 7,53 (3H, muítiplet).
(2R-izomer):
0,08 (6H, singlet).
0,87 (9H, singlet).
1,03 (3H, triplet, J=7 Hz). '
1,21 (3H, dublet, J=6Hz).
1,25 (3H, triplet, J=7 Hz).
1.29 (3H, dublet, J=7 Hz).
2.96 - 3,15 (4H, muítiplet).
3,20 - 3,85 (2H, široký).
3.96 (IH, dublet dubletů, J=2& 4 Hz).
4,19 (IH, kvintet, J=6 Hz).
5,90 - 6,10 (1H, široký singlet).
»
7,30 - 7,35 (1H, multiplet).
>
7,41 - 7,51 (3H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z): (2R-a 2S-izomery)492 (M+, C25H40N2°4SSi)Analýza: Vypočteno pro Cg^H^NgO^SSi :
C, 60,94%, H, 8,18%,N, 5,69%.
t
S, 0,51%.
Nalezeno, 2S-izomer:
C, 60,72%. H, 8.01%. N, 5,70%.
» » »
S, 6,57%.
Nalezeno, 2R-izomer:
C, o0,85%, H, 8,10%. -.j 5,62%.
S, 6,50%.
Příklady_7_až_17
Následující látky byly syntetizovány také podle podobného postupu jako je popsáno v Příkladu 6.
Příklad 7
S-2-dimetylkarbamoylfenyl 2(R)- í(3S,4S)-3- C 1(R)82 íí®í£±Z^HÍílliE®ÍZlsiljloxy)etyl_l-2-oxoz4zazetidinyl} zí^í22?2EÍ25Ét (Sloučenina, číslo 2-1)
Výtěžek 2R izomerů byl 79$ a poměr výtěžku 2R-izomeru a 2S-izomeru byl 4,9:1.
NMR-Spektrura (CDC £ ^ ) , <P ppm:
0,08 (6H, singlet).
0,88 (9H, singlet).
1,21 (3H,dublet, J=6 Hz).
1,29 (3H, dublet, J=7 Hz).
2,79 (3H, singlet).
2,96 - 3,08 (2H, muítiplet).
3.10 (3H, singlet).
3,94 (IH, dublet dubletu, J=2 & 5 Hz).
4,19 (IH, dublet kvartetů, J=5 & 6 Hz).
6.10 - 6,20 (IH, široký singlet).
7,31 - 7,36 (IH, muítiplet).
7,40 - 7,70 (3K, multiplet).
2R-izomer byl ve formě jehličkovitých krystalů, tajících při 99 - 101° C ( po rekrastalizaci ze směsi etylacetátu a hexanu).
Příklad 8 §Z?3di2rogylkarbamoylfenyl_2(R)-_t(3S±4S)-37_C_l(R)3_ (terč.-butyldimetylsilyloxy)etyl l-2-oxo-43&zetidinyl} 2thioorogionát (Sloučenina číslo 2-3)
Výtěžek 2R-izomeru byl 74% a poměr výtěžku 2R-izomeru a 2S-izomeru byl 3,5 : 1.
NMR-Spektrum (CDCX-), Γ ppm:
0,08 (óH, singlet).
0,72 (3H, triplet, J=7 Hz).
»
0,88 (9H, singlet).
1,00 (3H, triplet, J=7 Hz).
f
1,22 (3H, dublet, J=6 Hz).
1,20 - 1,40 (3H, široký).
1,46 (2H, sextet, J=7 Hz).
1,70 (2H, sextet, J=7 Hz).
2.91 - 3,06 (2H, multiplet).
3,10 - 3,80 (2H, široký).
3,96 (2H, dublet dubletů, J=2 & 4 Hz).
4,19 (1H, dublet kvartetů, J=5 & S Hz).
5,90 - 6,20 (1H, široký singlet).
7.92 - 7,35 (1H, multiplet).
7,40 - 7,52 (3H, multiplez).
2R-izomer byl ve formě jehličkovitých krystalů, tajících při 112 - 113° C (po rekrystalizací ze směsi etylacetátu a hexanu.
Příklad 9 §Z?lÉii§2^řířlks.rbamoyofenyl-2 (3§_, £S )-3-_t_l( R)_ -( ÍÉrSrZ^SÍři^l^ÉÍy^ÉiiílíSřlÉÍyi-íz^oxo^^aze tidinyp -thioprooionát (Sloučenina číslo 2 - 6)
Výtěžek 2R-izomeru byl 70% a poměr výtěžku 2H-izomero a 2S-izomeru byl 4,6 : 1.
NMR-Spektrum (CDCX^), ppm:
0,08 (6H, singlet).
0,74 (óK, dublet, J=7 Hz).
*
0,84 (SH, singlet).
1,02 (6H, dublet, J=7 Hz).
í
1,21 (3H, dublet, J=é Hz).
1.20 - 1,40 (3H, široký).
1,81 (1H, septet, J=7 Hz).
2.12 (1H, septet, J=7 Hz).
2,80 - 3,0ο (4H, multiplet).
3.20 - 3,57 (2H, široký).
*
3,92 - 4,05 (1H, široký singlet).
4.13 - 4,28 (1H, široký).
5,95 - δ,15 (1H, široký).
7,29 - 7,35 (1H, multiplet).
7,42 - 7,50 (3H, multiplet).
2R izomer byl ve formě jehličkovitých krystal ků tajících při 144 - 146° C ( po rekrystalizáci ze směsi etylacetátu a hexanu).
£říklad__10
ÉZ?zíiílťf®íyizízíÉ?yI^rbamoyl)fenyl_2(R)- {(3S ,4S)-3 2_t_i(r)-(terč.-butyidimetyisiiyioxy)etyi 1-2-0X0-4azetidinyij__thioprooionát (Sloučenina Číslo 2 - 16)
CE
Výtěžek 2R-izomeru byl 64% a poměr výtěžku 2R-izomeru a 2S-izomeru byl 2,5 : 1.
NMR-Spektrum (CDC λ ^), <fppm:
0,08 P,09 (dohromady óH, každý singlet).
0,88 (9H, singlet).
1,23 (3H, dublet, J=ó Hz).
1,34 (3H, dublet, J=7 Hz).
3,01 - 3,12 (2H, muítiplet).
3,49 (3H, singlet).
4,00 - 4,08 (IH, široký singlet).
4,20 (IH, dublet kvartetů, J=6 A 6 Hz).
6,05 - 6,20 (1Ξ, široký singlet).
6,95 - 7,63 (9K, muítiplet).
2R-izomer byl ve formě jehličkovitých krystal ků tajících při 158 - 159,5° C ( po rekrystalizaci ze směsi etylacetátu a hecanu).
p£Íklad__ll
Sz2-(l--pyrrolidinylkarbonyl)fenjl_2(R)-_((3S14S)-3t_l(R)-( terci.-butyldimetylsilyloxy)etyl_I2-oxoz4z__ azetidinyl_}_thioprogionát (Sloučenina číslo 3-3)
Výtěžek 2R-izomeru byl 2R-izomeru a 2S-izoraeru byl 7,1
85% a poměr výtěžku : 1.
NMR-Spektrum (CDC z. ^), ť ppm:
0,08 (oH, singlet).
0,88 (SH, singlet).
1,21 (3H, dublet, J=6 Hz).
1,29 (3H, dublet, J=7 Hz).
1,75 - 2,00 (4H, multiplet).
♦
2.95 - 3,06 (2H, multiplet).
3,18 (2H, triplet, J=7 Hz).
3,60 (2H, triplet, J=7 Hz).
3.96 (1H, dublet dubletů, J=2 A 4 Hz).
♦
4,20 (1H, dublet dubEetů, J=5 & 6 Hz).
6,10 - 6,25 (1H, široký singlet).
7,37 - 7,53 (4H, multiplet).
2R-izomer byl ve formě pěny.
Příklad 12 §;2-( l-£ioerydilkarbonyl)fenyl_2(R)- {(3δΛ4δ)-3r_l£R)-(terc^-butyldimetylsilyloxy)etyl 2ζ2-οχο(Sloučenina číslo 3 - 4)
Výtěžek 2R-izomeru byl 75% a poměr výtěžku 2R-izoraeru a 2S-izomeru byl 4,8 : 1.
NMR-Spektrum (CDCi»^), <T ppm:
0,07 0,08 (dohromady 6H, dva singlety).
0,87 0,88 (dohromady 9H, dva singlety).
1,16 - 1,25 (3H, multiplet).
1,28 1,33 (dohromady 3H, dva dublety
J=7 7 Hz).
1,37 - 1,52 (2H, široký).
1,54 - 1,77 (4H, široký).
2.96 - 3,26 (4H, multiplet).
3,47 - 3,60 (1H, široký).
3,80 - 3,95 (1H, široký).
3.97 (1H, dublet dubletů, J=2 & 4 Hz).
4,12 - 4,26 (1H, široký).
6,00 - 6,16 (1H, široký).
7,26 - 7,52 (4H, multiplet).
2R-izomer byl ve formě sklovité substance ^z2=morfolinokarbonylfenyl_2(R)z_£(3S,4S)-3- C1(R)íí®?£rzk£ÍZÍÉÍ5£ÍylsÍlYloxy)etyl_32zOxo-4-azetidinyl}
-thionrooionát {Sloučenina číslo 3 -S)
Příklad 13
Výtěžek 2R-izomeru byl 83% a poměr výtěžku. 2R-izomeru a 2S-izcmeru byl 7,9 : 1.
NMR-Spektrum (CDC-t-j), <T ppm:
0,08 (6H,singlet).
0,88 (9H, singlet).
1.21 (3H, dublet, J=7 Hz).
1.22 1,38 (3H, multiplet).
♦
| 2,97 - | - 3,08 | (2H. |
| 3,12 - | - 3,32 | (2H |
| 3,50 - | - 3,60 | (2H |
| 3,70 - | - 3,84 | (4H |
| 3,93 - | - 4,01 | (1H |
multiplet).
multiplet).
multiplet).
široký).
široký singlet).
4.19 (1H, dublet kvartetů, J=5 & 5 Hz).
5,90 - 6,10 (1H, široký).
7.20 - 7,38 (1H, multiplet).
7,42 - 7,55 (3H, multiplet).
2R-izomer byl ve formě sklovité substance.
Příklad 14
S-2-(1-azepinylkarbonyl)fenyl_2(R)-_í (3S_,4S )-32_I_l(K) -(terc.-but^ldimet^sil^lox^etjrl-l-^-oxo-^^azetidinjiy tbioprogionát
Výtěžek 2R-izomeru byl 87% a poměr výtěžku 2R-izomeru a 2S-izomeru byl 9,5 : 1.
NMR-Spektrum (CDCΛ ^), Γ ppm:
0,08 (6H, singlet).
0,88 (9H, singlet).
9
1,22 (3H, dublet, J=6 Hz).
1.20 - 1,40 (3H, široký).
1,50 - 1,96 (8H, široký).
2,97 - 3,10 (2H, multiplet).
3,06 - 3,32 (2H, široký).
3,40 - 3,90 (2H, široký).
3,96 (1H, dublet duble tů, J=2 &. 4 Hz).
4.20 (1H, dublet dubletů, J=o & 6 Hz).
6,05 - 6,25 (1H, široký).
7,30 - 7,37 (1H, multiplet).
7,42 - 7,52 (3H, multiplet).
2R-izomer byl ve formě sklovité substance.
Příklad 15
Éz^dietylkarbamoyl-6-metylfenyl 2(R)-_£(3S , 4S)-3t_l£R)2(terc.-butyldimetylsilyloxy)ety]J-2-oxo-42aze iidinyl (Sloučenina číslo 2 - 40)
Výtěžek 2R-izomeru byl 88% a poměr výtěžku 2R-izoroeru a 2S-izomeru byl 12,3 ·: 1-.
NMR-Spektrum (CDCx.^), f ppm:
0,06 (3H, singlet).
0,86 (9/2H, singlet).
0,89 (9/2H, singlet).
1,02 (3H, triplet, J=7 Hz).
1,19 - 1,29 (7,5H, multiplet).
1.35 (1,5H, dublet, J=7 Hz).
2.35 (3H, singlet).
2,92 - 3,16 (4H, multiplet).
3,28 - 3,41 (1H, multiplet).
3,74 (1H, dublet kvartetu, J=14&.7 Hz).
3,95 - 4,00 (1H, multiplet).
4,17 (1H, kvintet, J=o Hz).
6,00 - 6,30 (1H, široký singlet).
7,14 (1H, dublet dubletů, J=3 S< 6 Hz).
7,34 - 7,41 (2H, multiplet).
2R-izomer byl ve formě jehlicovitých krystalů tajících při 150 - 150,5° C (ρά rekrystalizací z diizopropylete ru).
Příklad 16
Sz^Idietylý thiokarbarooyl)l36-roetylfenyl_2(R)3j,(3S24S) z3z_?_2í.?)3(terc.3butyldimetylsilyloxy)etyl_522-oxo-__ ^ZŮP®Í2Éi2Z2^ thioorogionát (Sloučenina číslo 2-63) c2h5
\ c2h5
Výtěžek 2R-izomeru byl 81% a poměr výtěžku 2R-izomeru a 2S-izomeru byl 4,8 : 1.
NMR-Spektrum (CDCJL·^), ppm:
0,09 (óH, singlet).
0,89 ‘(9H, singlet).
1,09 (3H, triplet, J=7 Hz).
1,22 (3H, dublet, J=6 Hz). 1,26 (3H, dublet, J=7 Hz). 1,38 (3H, triplet, J=7 Hz).
2.96 3,20 3,36 3,76
3.97 4,20 4,46 7,22 7,33
- 3,06 (2H, multiplet).
(1H, dublet kvartetu, J=14 & 7 Hz).
(1H, dublet kvartetů, J=14 & 7 Hz).
(1H, dublet kvartetů, J=14 & 7 Hz).
(1H, dublet dubletů, J=2 & 5 Hz).
(1H, dublet kvartetů, J=5 & 6 Hz).
(1H, dublet kvartetů, J=14 & 7 Hz).
- 7,26 (1H, multiplet).
- 7,46 (3H, multiplet).
2R-izomer byl ve formě jehličkovitých krystalů tajících při 163 - 165° C (po rekrystalizací ze směsi etylacetátu a hexanů).
Příklad 17
S-2-dietylkarbamoylfenyl 2(R)-_{(3SΣ4S)-32_C_l(R)2__ ίί®Γ2±ζ^2ίΣ^ί5?®ίΣΊ®ΐ^Σ^2?Σ}®ίΣΐ_ίζ?ζθ?2ζΒ2®ίί^ΐ2Σ^ zE£2£Íonát (Sloučenina číslo 2 - 56)
\ °2H5 •C2H5
Výtěžek 2R-izomeru byl 61% a poměr výtěžku 2R-izomer a 2S-izomeru byl 6,8 : 1.
NMR-Spektrum (CDCjl^), <f ppm:
0,09 (oH, singlet).
0,88 (9H, singlet).
1,10 (3H, triplet, J=7 Hz).
1.22 (3H, triplet, J=7 Hz).
1,25 (3H, dublet, J=6 Hz).
1,32 (3H, dublet, J=7 Hz).
2,95 (1H, dublet kvartetů, J=4 & 7 Hz).
3,00 (1H, dublet, J=6 Hz).
3.22 (2H, kvartet, J=7 Hz).
*
3,42 - 3,63 (1H, multiplet).
4,08 - 4,16 (1H, multiplet).
4,18 .ClH, kvintet, J=6 Hz).
6,45 (1H, široký singlet).
7,17 (1H, dublet, J=8 Hz).
»
7,26 - 7,28 (2H, multiplet).
7,38 - 7,43 (1H, multiplet).
2R-izomer byl ve formě sklovité substance.
PŘÍPRAVA 1 ?z2?22Í22Zlí^i22ZZi^i2
15,6 ml (1,2 ekvivalentů) propionylchloridu bylo pomalu při teplotě-místnosti přidáno k roztoku 20 g 2-pyridinthiolu a 25,1 ml (1,2 ekvivalentu) trietylaminu v 200 ml bezvodého metylenchloridu a výsledná směs byla 1 hodinu míchána. Na konci této doby bylo destilací za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo a výsledné reziduum bylo smícháno s etylacetátem. Organický roztok takto získaný byl dvakrát promyt rozředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté vodou. Organická vrstva byla separována a pak sušena nad bezvodým magnézium sulfátem, pak bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno frakční destilaci in vacuo, aby se získalo 27 g (výtěžek 90%) titulní látky s teplotou varu 93° C/ 0,05 mmHg (6,7 Pa).
NMR-Spektrum (CDC 270 MHz) (Tppro:
1,24 (3H,· dublet, J=7,5 Hz).
2,74 (2H, kvartet, J=7,5 Kz).
7,30 - 7,63 (IH, multiplet).
7,62 (IH, dublet, J=7,9 Hz).
7,70 - 7,76 (IH, multiplet).
8,61 - 8,63 (IH, multiplet).
PŘÍPRAVA 2
S^grogionylthiochinolin
480 mg(l,2 ekvivalentu) propionylchloridu bylo za chlazení ledem přidáno k roztoku 1 g 2-chinolinethiolu a 0,83 ml (1,2 ekvivalentům) trietylaminu v 20 ml bežvodého metylenchloridu a výsledná směs byla 30 minut míchána. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledné reziduum bylo smícháno s etylacetátem. Tato směs byla dvakrát proprána se zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté s vodou. Organická vrstva byla separována a sušen?, nad anhydrickým magnézium sulfátem a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Reziduum bylo čištěno rychlou chro99 matografií na silikagelu za použití objemové směsi 1 : 1 cyklohexanu a etylacetátu jako eluentu, aby se získalo 500 mg titulní látky o Rf hodnotě 0,4.
NMR-Spektrum (CDC 270 MHz), 0 ppm:
1,27 (3H, triplet, J=7,2 Hz).
2,79 (2H, kvartet, J=7,2 Hz).
7,53 - 7,51 (1H, multiplet).
7,57 - 7,75 (2H, multiplet).
| 7,49 | (1H, dublet, | J=7,9 | Hz). |
| 8,09 | (1H, dublet, | J=8,5 | Hz). |
| 8,19 | (1H, dublet, | J=8,5 | Hz). |
| PŘÍPRAVA | 3 |
(33χ4Η)Σ3;_Ι_(IR^l^terc.-butyldimetylsilyloxyetyl-l Z^zfesylsilfinylazetidin^^on
100 (i)__Í^S^Pj^y-I/lH^l^terc.-butyldimetylsilyloxvetyl-Iz^fenylthio^-azetidinon
0,7 g thiofenolétu sodného bylo za chlazení ledem přidáno k roztoku 2 g (3S,4R)-3-E(lR)-l-terc.butyldimetylsilyloxyetyl I-4-acetoxyazetidin-2-onu v 20 ml etanolu a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 3 hodiny. Na konci této doby byla reakční směs smíchána s 50 ml etylacetátu. a organická vrstva byla separována a promyta v tomto pořadí: vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zase vodou. Poté byla sušena nad bezvodým megnézium sulfátem a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku, aby se získaly 2 g titulní látky ve formě bezbarvých krystalů tajících při 110 -112,5° C.
Rf = 0,5 chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu, vyvýjející rozpouštědlo: 3 : 1 objemový poměr cyklohexanu a etylacetátu.
•’-Η NMR-Spektrum (CDC 270 MHz), Γppm:
0,06 (óH, singlet).
0,87 (SH, singlet).
1,20 (3H, dublet, J=ó,6 Hz).
3,02 - 3,04 (1H, multiplet).
101
4,18 - 4,26 (ÍH, multiplet).
5,07 (ÍH, dublet, J=2,o Hz).
6,05 (ÍH, singlet).
7,33 - 7,48 (5H, multiplet).
(ii)__£3Sx4R)z3zl£l?.)zlzterc.zbutyldimetysilyloxyetyl_3 z4;fenylsulfinylazetidin-2zon
1,5 g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny bylo za chlazení ledem přidáno k roztoku 2 g (3S,4H)-3-I ( .(IR)-1-terč.-butyldimetylsilyloxyetyl 1-4-fenylthio -2-azetidionu Ipřipraveného jak je popsáno ve stupni (i) viz vyšel ve 30 ml metylenchloridu a výsledná směs hýla 6 hodin míchána při teplotě místnosti. Na konci této doby byla reakční směs smíchána s 30 ml metylenchloridu a byla separována organická vrstva a promyta v tomto pořadí: vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zase vodou. Poté byla sušena nad bezvodým magnézium sulfátem a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo čištěno rychlou chromatografií při použití objemové směsi cyklohexanu a etylacetátu v poměru 1 : 1, aby se získalo 1,9 g titulní látky ,λ skládající se ze dvou diastereomerů lišících se konfigurací sulfoxidové skupiny. Sloučenina byla ve
102 formě bezbarvých krystalů o teplotě tán í 65 - 70° C.
Rf =0,4 (vyvíjecí rozpouštědlo: 1 : 1 objemová smě3 cyklohexanu a etylacetátu).
NMR-Spektrum (CDC Λ270 MHz), Γ..ρριη:
0,02 - 0 04 (óH, multiplet).
0,82 - 0,84 (9H, multiplet).
1,43 (3H, singlet).
3,35 - 3,36 (0,4, multiplet).
3.51 (0,6H, singlet).
4,16 - 4,25 (1H, multiplet).
4,53 (1H, singlet).
δ,57 (0,4H, singlet).
6,69 (0,6K, singlet).
7.51 - 7,72 (5K, multiplet).
PŠÍ£HAVA__4
Roztok 2,30 g (33,3 mmol) dusitanu sodného v 5 ml vody byl po kapkách za teploty místnosti přidán k. roztoku 3,ó0 g (33,3 mmol) 2-amino-3-pikolinu ve směsi s 65 ml vody a 4 ml koncentrované kyseliny
103 sírové. Výsledná směs byla 2 hodiny při teplotě místnosti míchána. Na konci této doby bylo pH reakční smě· si unraveno na hodnotu 7 přidáním uhličitanu sodného.
voda byla odstraněna destilací za sníženého tlaku. Poté byla směs třikrát extrahována, pokaždé SO ml tep lsho ethanolu. Extrakt byl pak zbaven ethanolu destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo rekry stalizováno z etylacetétu, aby se získalo 3,38 g (výtěžek 93%) titulní látky ve formě bezbarvých krystalů tajících při teplotě 137 - 139° C.
NMR-Spektrum (CDC JL?), ppm:
2,18 (3H, singlet).
6,22 (1H, dublet dubletů, J=7 & 7 Hz).
7,3 - 7,4 (2H, multiplet).
13,14 (1H, singlet).
P§ÍPRAVA__5
2zkydroxy=4=metyloyridin__
Postup je podobný postupu v Přípravě 4, ale používá se 3,60 g (33,3 mmol) 2-amino-4-pikolinu, aby se získalo 2,32 g (výtěžek 54%) titulní látky ve form bezbarvých krystalů, tajících při teplotě 121 - 123°C
104
H NMR-Spektrum (CDC b ) <f nOra.
’ ' *
| 2,23 | (3H, | singlet). 9 | |
| 6,14 | ClH, | dublet, J=6 | Hz). 9 |
| 5,39 | ClH,' | singlet). 9 | |
| 7,27 | ClH, | dublet, J=ó | Hz). 9 |
| 13,24 | (1H, | singlet). |
PŘÍPRAVA 6 ^Z^ZÉroxy-^metylnyridin
Postup je podobny postupu popsanému v Přípravě 4, ale používá se 3,60 g (33,3 mmol) 2-amino-5 -pikolinu, aby se získalo 2,56 g (výtěžek 71%) titul ní látkyve formě bezbarvých krystalů, tajících při 175 - 177° C.
NMR-Spektrum (CDCL^), <T ppm:
2,10 (3K, singlet).
6,53 (1H, dublet, J=9 Hz).
»
7,16 (1H, široký singlet).
7,33 (1H, dublet dubletů, J=9 & 3 Hz).
13,35 (1H, singlet).
105
PŘÍPRAVA 7
2ζ®θ£^Ρί2ζ3ζΓηεΐγ1υ£Γΐάίη
Směs·2,00 g (13,3 mmol) 2-hydroxy-3-metylpyridinu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 4) a 2,17 g (9,76 mmol) sirníku forforečného bylo zahřálo na 4 hodiny na teplotu 160° C. Na konci této doby byla reakční sraěs rozředěna 200 ml vody a pH směsi bylo upraveno na hodnotu 6 přidáním uhličitanu drasel ného· Poté byla směs dvakrát extrahována, pokaždé 100 ml chloroformu. Extrakt byl proprán nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým magnézium sulfátem. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno dešti lácí za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo rekry stalizováno z benzenu, aby vzniklo 2,15 g (výtěžek 94$) titulní látky ve formě žlutých krystalů tajících při 163 - 165° C.
NMR-Spektrum (CDC L ^), <f ppm:
2.44 (3H, singlet).
»
6,74 (IH, dublet dubletů, J=7 & 7 Hz).
7.45 (IH, široký dublet, J=7 Hz).
7,53 (IH, široký dublet, J=7 Hz).
13,82 (IH, singlet).
106
Hmotnostní spektrum m/e: 125 (M+) ^merkap to-4-met£loyridin
Postup je podobný postupu popsanému v Přípravě 7, ale používá 2,2b g (20,7 mmol) 2-hydroxy-4 -metylpyridinu ( připravenému jak je popsáno v Přípravě 5), aby se získalo 2,01 g (výtěžek 78%) titulní látky ve formě žlutých krystalů tajících při 174 176° C.
NMR-Spektrum (CDC £3), <f ppm:
2,27 (3H, singlet).
6,ζ>3 (1H, dublet, J=o Hz).
7,42 (1H, singlet).
>
7,51 (1H, dublet, J=6 Hz).
13,69 (1H, singlet).
PHÍPHAVA__9 ^ZÍÉH^SÍSz^metylgyridin
Postup je podobný postupu v Přípravě 7, ale používá 2,48 g (22,7 mmol) 2-hydroxy-5-metylpyridinu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 6), aby se
107 získalo 2,43 g (výtěžek 86%) titulní látky ve formě žlutých krystalu, tajících při 178 - 181° C.
| NMR-Spektrum | i (CDC L 2), Τ' ppm: |
| 2,20 | (3H, singlet). 9 |
| 7,26 | (IH, dublet dubletů, J=9&2 Hz). |
| 7,43 | (IH, široký singlet). |
| 7,49 | (IH, dublet, J=9 Hz). 9 |
| 13,89 | (IH, singlet). |
PŘÍPRAVA 10
2z2r22Í25£iíkio-3-nietyl£yridin
1,21 ml (13,9 mmol) propionylchloridu bylo po kapkách za chlazení ledem a pod dusíkovou atmosférou přidáno k roztoku 1,46 g (11,7 mmol) 2-merkapto3-metylpyridinu ( připravenému jak je popsáno v Přípravě 7) a k 1,94 ml (13,9 mmol) trietylamínu v 15 ml metylenchloridu. Výsledná směs byla 1 hodinu míchána. Na konci této doby byla reakční směs smíchána s 50 ml metylenchloridu a směs byla proprána nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Poté byla sušena nad bezvodým magneziumsulfátem a rozpouštědlo bylo od straněno destilací za sníženého tlaku. Reziduum bylo
108 čištěno chromatografií na sloupci silikagelu při střed ním tlaku, za použití objemové směsi 5 : 1 hexanu a etylacetátu jako eluentu, aby vzniklo 1,89 g (výtěžek 89° C) titulní látky ve formě světle žlutého oleje.
XH NMR-Spektrum (CDC X^). F ppm:
1,24 (3H, triplet, J=7 Ez).
2,37 (3H, singlet).
2,73 (2H, kvartet, J=7 Hz).
»
7,61 (1H, dublet, J=8 Hz).
»
8,48 (1H, dublet, J=5 Hz).
Hmotové spektrum m/e: 182 (M+ + H)
HHÍPRAVA__11 ^zErSEiSíylíHio^^metylpyridin
Postup je podobný postupu popsanému v Přípravě 10, ale používá 1,20 g (9,59 mmol) 2-merkapto4-metylpyridinu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 8), aby se. získalo 1,62 g (výtěžek 93%) titulní lát ky ve formě světle žlutého oleje.
^H NMR-Spektrum (CDC X -j), ď ppm:
109
1,24 (3H, triplet, J= 7 HZ).
2,38 (3H, singlet).
2,72 (2H, kvartet, J=7 Hz).
7,10 (1H, dublet, J=5 Hz).
7,44 (1H, singlet).
8,47 (IK, dublet, J=5 Hz).
PŘÍPRAVA 12
S-propionylthio^b^rnetylpyridin
Postup je podobný postupu popsanému v Pří pravě 10, ale používá 1,40 % (11,2 mmol) 2-merkapto
5-metylpyridinu (připraveného jak je popsáno v Přípravě S), aby vzniklo 1,97 g (výtěžek 97%) titulní látky ve formě světle žlutého eleje.
NMR-Spektrum (CDCX.^),<T ppm:
| 1,23 (3H, triplet, J=7 Hz). 9 2,35 (3H, singlet). 9 | ||
| 2,71 | (2H, | kvartet, J=7 Hz). » |
| 7,47 | (1H, | dublet, J=8 Hz). 9 |
| 7,54 | (1H, | dublet dubletu, J |
| e,45 | (1H, | dublet, J=2 Hz). |
Hmotové spektrum m/e: 181 (M+)
110
PŘÍPRAVA 13
OS2^O^^EÍlBj^l^terc.-butyldimetyloxyetylI-é- £_2
Ii2zízzí2z2z2íÍ22]2225ZÍ25yí£22b2nvl2xyetyl)2iperazin_
2l2ílkarbonjll-l-_(o-nitrobenzylkarbonyl)pyrrolidin-4 (S)-ylIthiokarbonyletyl } azetidin-2-on
za chla·
0,75 ml(5,38 mmol) trietylaminu byl zení ledem pod dusíkovou atmosférou přidáno k roztoku 1,76 g(4,47 mmol) (3S,4Sí-3-E(lR)-l-terc.-butyldimetyl· silyloxyetylI-4-tl(R)-(2-pyridylthiokarbonyl)etylIazetidin-2-onu (připraveného jak je popsáno v Příkladů 1) a k 2,79 g (4,52 mmol)(2S,4S)-2- { 4-I2-(n-nitrobenzyloxykarbolyloxy)etyll-l-piperazinyl-karbonyl} -4-merkap to-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-pyrrolidinu ve 40 ml metylenchloridu. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 7 hodin. Na konci této doby byla reakční směs smíchána se 100 ml metylenchloridu a poté byla or ganická směs dvakrát proprána, pokaždé s 50 ml crlaze111 ného IN vodného roztoku hydroxidu sodného, a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Syla pak sušena nad bezvodým magnézium sulfátem a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo rekrystalizovéno ve 40 ml etylacetátu, aby se získalo 3,03 g (výtěžek 73%) titulní látky ve formě bezbarvých krystalů tajících při 141 - 143° C.
? R I? RA V A 14 í^a^j-^CýlR^^hydroxyetyll-^^^S^-t^^-n-nitro-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4(S)-ylI-thiokarbonyletyl} azetidin-2-on
ml 3N vodné chlorovodíkové kyseliny bylo po kapkách přidáno·-za chlazení ledem k roztoku 8,1 g (3S,4S)-3-1( IR)-1-terč.-butyIdimetyloxyetyli-4- í 2(S)f?'·
112
E4-(2-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)piperazin-l-ylkarbonyl3-l-(2-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4(S) -yllthiokarbonyletyl } azetidin-2-onu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 13) v 60 ml metanolu, poté byla výsledná směs míchána při stejné teplotě místnosti 30 minut a ponechána přes noc v lednici. Na konci této doby bylo pH reakční směsi upraveno na hodnotu 5 až 6 přidáním hydrogenuhličitanu sodného za chlazení ledem. Poté byla směs koncentrována odpařováním za sníženého tlaku a koncentrát byl smíchán s malým množstvím vody a extrahován etylacetátem. Vodná vrstva byla separována, nasycena chloridem sodným a extrahována etylacetátem. Extrakty byly spojeny a rozpouštědlo bylo pak odstraněno destilací za snížení tlaku. Výsledné reziduum bylo čištěno rychlou chromatografií ma 150 g silikonového gelu (Merk Art No.9385) za použití gradientově eluční metody se směsí etylacetátu a metanolu v rozmezí od 20 : 1 do 10 : 1 jako eluentu, aby vzniklo 5,9 g titulní látky ve formě bezbarvé pěny.
IR-Spektrum (CHC £3), vmax
1752,1710,1650,1607,1522,1443,1405,1347,1263.
NMR-Spektrum (CDCX^ 27O j- ppm.
1,27 (3H, dublet, J=6,83 Hz).
113
1,28 (3H, dublet, J=ó,35 Hz).
1,82 - 1,99 (IH, multiplet).
,
2,10 - 2,18 (IH, multiplet).
2,40 -'2,95 (7H, multiplet).
3,03 (1K, dublet dubletu, J=l,95 &. 5,35 Hz).
3,37 - 3,20 (5K, multiplet).
3,78 (IH, dublet dubletů, J=l,95&6,84 Hz).
3,95 - 4,48 (óH, multiplet).
4,68 4,73 (dohromady IH, dva triplety,
J=8,06 & 7,33 Hz).
5,06 5,32 (dohromady IH, dva dublety,
J=13,43 & 13,43 Kz).
5,21 (IH, singlet).
5,2ó (2H, singlet).
5,99 IH, široký singlet).
7,45 7,50 (dohromady 2H, dva dublety,
J=8,30žk8,79 Hz).
7,56 (2Η, dublet, J=8,79 Hz).
8,18 - 8,26 (4K, multiplet).
PŠÍPRAVA__15 (3S_,4S)-32t(lR)2l2(trimetylsilyloxy)etylI-4-_£2(S)Γ4Ζ(2=p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)piperazin-l-_
Σΐ^£Ϊ225Σΐ·?ζ1ζ (2z2^í?2^222Zl25ZÍS2P^2S2l22ZP±2iiÉ22_ z£(S )zyl3thi2}£&£]222yieí£iJ_2£2ÍiÉiSz2z22
114
3,5 g trietylamínu a poté 2,7o g chlortrimetylsilanu bylo po kapkách přidáno, za chlazení ledem pod proudem dusíku k 4,0 g (3S,4S)-3-1(lR)-l-hydroxye tyI-4- {2(S)-C4-(2-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyety1)piperazin-l-ylkarbonyll-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4(S)-yll-thiokarbonyletyl } azetidin -2-onu (připravenému jak je popsáno v Přípravě 14) ve 40 ml metylenchloridu, Výsledná směs byla při teplotě místnosti míchána 20 minut. Reakční směs byla pak opět žehla zena a bylo přidáno 25 ml metanolu a 3,3 g silikagelu (Merk Art No. 7734), poté byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti. Směs byla pak koncentrována odpařováním při sníženém tlaku a koncentrát byl smíchán s vodou a extrahován etylacetátem. Extrakt byl poté proprán nasyceným vodným roztokem ‘chloridu sodného a sušen nad bezvodým magnézium sulfátem, po čemž bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku.Výsledné reziduum bylo čištěno rychlou chromatografií na
- 115 40 g silikagelu (Merck Art No. 9385) při použití gradientově eluční metody se směsí etylacetátu a metanolu v rozmezí 40 : 1 až 20 : 1, aby vzniklo 3,63 g titulní látky ve formě bezbarvé pěny.
1R-Spektrum (KSr), v__cm‘:
’ max
1756,1713,1656,1529,1443,1405,1347,1251.
NMR-Spektrum (CDC A 270MEz), ppm:
0,11 (9H, singlet).
1,18 (3H, dublet, J=6,34 Hz).
1,23 (3H, dublet, J=6,84 Hz).
| 1,84 - 1,92 | (1K, | multiplet). 9 | |
| 2,30 - | 2,80 | (8H, | multiplet). 9 |
| 2,82 - | 2,92 | (1H, | multiplBt). 9 |
| 3,01 | 3,03 | (doh: | 'omady 1H, dva dublety, J=l,7i& 5,13 Hz). 9 |
| 3,35 - | 3,65 | (4H, | multiplet). 9 |
| 3,77 | 3,79 | (dohromady 1H, dva dublety, J=l,71& 5,86 Hz). 9 | |
| 3,53 - | 4,03 | (1H, | multiplrt). 9 |
| 4,09 - | 4,17 | (2H, | multiplet). 9 |
| 4,22 - | 4,37 | (2H, | multiplet). 9 |
| 4,64 - | 4,77 | (1H, | multiplet). 9 |
| 5,06 | 5,32 | (dohromady 1H, dva dublety, |
J-13,67^ 13,67 Hz).
116
5,22 (1H, dublet,J=l,95 Hz).
5,26 (2H, singlet).
5,86 (1H, široký singlet).
7,44 7,50 {'dohromady 2H, dva dublety,
J=8,79 8,79 Hz).
7,55 (2H, dublet, J=8,79 Hz).
8,15 - 8,27 (4H, multiplet).
PŘÍPRAVA 16
I )-3zt(i?)zlz(trimetylsilyloxy)etylI-4= £_2(S)-_
Ε£ζΐ2ζ£ζ5ίίΡ2^222Σ]:2ΞΣ^®Ξ^22Σ]:2ίΣ®ίΣΐ223:2®£ύ2ΐ5ζ1ζ__ yI^2í525yl2zlzÍ2z2íÍP2^®P2yi2?ZiE2r^2ny^2pyiI2iidinz_ )zyl3thi2karbony2ietyl}zlZ(4znitrobenzyloxyoxalyl) azetidin-2-on
117
1,39 g trietylaminu bylo po kapkách přidáno, za stálého chlazení ledem pod proudem dusíku, k roztoku 3,94 g (3S,4S)-3-E(lR)-l-(trimetylsilyloxy)etylI4-{2(S)-IE4-(2-O-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)piperazin-l-ylkarbonylJ-l-Cg-nitrobenzyloxykarbonyOpyrrclidin-4(3)-ylI thiokarbonyletyl3 azetidin -2-onu (připravenému jak je popsáno v Přípravě 15) ve 3o ml metylenchloridu. Poté byl roztok 3,35 g o-nitrobenzyioxyoxalyl chloridu ve 30 ml metylenchloridu přidán ke směsi v průběhu 15 minut při teplotě nižší než 5° C a výsledná směs byla při stejné teplotě míchána 10 minut. Poté bylo 1,04 ml isopropanolu přidáno po kapkách a směs byla dalších 10 minut míchána. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo rozředěno s 50 ml etylacetátu .Směs byla proprána studenou vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla separována a sušena nad bezvodým magnézium sulfátem. .Rpozpouštědlo bylo poté odstraněno destilací za sníženého tlaku, aby vzniklo 6,89 g titulní látky ve formě oleje.
IR-Spektrum (KBr),v cm“1:
1809,1754,1708,1524,1348,1253
NMR-Spektrum (CDC 270 MHz), ppm:
118
0,03 (9H, singlet).
1.20 (3H, dublet, J=ó,35 Hz).
1,28 (3H, dublet, J=Ó,S3 Hz).
1,81 - 1,92 (1H, multiplet).
2.25 - 2,39 (1H, multiplet).
2,40 - 2,75 (ÓH, multiplet).
3.35 - 3,ó0 (óH, multiplet).
3,63 - 3,75 (1H, multiplet).
3,85 - 4,02 (1H, multiplet).
4,05 - 4,18 (1H, multiplet).
4.20 - 4,40 (4H, multiplet).
4,ó3 4,71 (dohromady 1H, dca triplety
J=7,81 &7,81 Hz).
»
5,05 5,31 (dohromady 1H, dva dublety,
J=13,18 Si 13,18 Hz).
5,22 (1H, dublet, J=2,44 Hz).
5.25 (2H, singlet).
t
5.35 5,43 (dohromady 2H, dva dublety,
J=12,90 Si 12,90 Hz).
7,44 7,50 (dohromady 2H, dva dublety,
J=8,79S<8,79 Hz).
7,54 (2H, dublet, J=8,0ó Hz).
7,57 (2H, dublet, J=8,0ó Hz).
8,15 - 8,28 (6H, multiplet).
119
PŘÍPRAVA 17
4-nitrobenzyi (1R,5S, oS)-2- { 2(S)-E4z(2-4-nitrobenzylS^ykarbonyloxyety^-l-pinerazinylkarbonyll-l^C^nitrok222yl2íyk£'ňb22yl22yrr2liɱ?”4(S)-yltnioJ_-6-E(R)-l-__
Homogenní směs 6,89 g (3S,4S)-l-E(lR)-l-(trimetylsilyloxy)etylI-4-í 2(S)-E4-(2-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)piperazin-l-ylkarbonyll-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-(S)-yll-thiokarbonyletyl} -1(4-nitrobenzyloxyoxayl)azetidin-2-onu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 16) a 11,2 ml čerstvě destilovaného trietyl fosfitu bylo na 60° C a mícháno pod dusíkovou atmosférou 4 hodiny. Na konci této doby byl přebytek trietyl fosfitu odstraněn destilací při teplotě pod 30° C a sníženém tlaku. Reziduum bylo třikrát propráno, pokaždé s 50 ml hexanu a pak znovu třikrát ten120 tokrát s 50 ml diisopropyléteru. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno dekantací a směs byla sušena evaporací za sníženého tlaku. Vzniklo 6,68 g ylidu ve formě hnědého oleje.
5,18 ml tohoto ylidu bylo rožpuštěno v 350 ml čerstvě destilovaného mesitelenu a roztok byl 7 hodin v olejové lázni při teplotě 170 - 175° C za stálého míchání pod dusíkovou atmosférou. Na konci této doby byla reakční směs zchlazena na teplotu místnosti a proprána ledovou vodou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného· Výsledná směs byla sušena nad bezvodým magnézium sulfátem a upravena aktivním uhlím, rozpouštědlo bylo poté odstraněno destilací za sníženého tlaku při teplotě nižší než 45° C. Reziduum bylo propráno diisopropyleterem a sušeno evaporací za sníženého tlaku. Vzniklo 4,18 g titulní látky ve formě hnědé pěny.
IR-Spektrum (KBr), vmax Cm”
1771, 1751, 1712, 1657, 1607, 1522, 1442, 1404, 1377, 1347, 1321.
NMR-Spektrum (CDC Z. 270 MHz), zf ppm:
D,12 (ΘΗ, singlet).
1.26 (3H, dublet, J=ó,35 Hz).
>
1.27 (3H, dublet, J=6,35 Hz).
1,81 - 2,00 (1H, multiplet).
121
2,32 - 2,78 (6H, multiplet).
3,20 - 3,27 (1H, multiplet).
3,27 - 3,75 (8H, multiplet).
4,00 - 4,37 (5H, multiplet).
4,63 - 4,78 (1H, multiplet).
5,07 5,30 (dohromady 1H, dva dublety,
J=13,67*13,67 Hz).
5,22 (1K, singlet).
5.26 (2H, singlet).
5.27 5,47 (dohromady 2H, dva dublety,
J=14,15 * 14,15 Hz).
7,55 (2H. dublet, J=8,79 Hz).
7,65 (2H, dublet, J=8,79 Hz).
8,18 - 8,25 (6h, multiplet ).
PŘÍPRAVA—18
4-nitrobenzyl (lH,5S_,6S)-2-_£_2(S)-I43(2-4_3nitrobenzylbenzyloxykarbonyl)p2rrolidin-4(S)-ylthio)-36-1(R)-lz___ hydrox2®Ííl_ízizE?®ÍyiziziS®l5®B®Ez5z25?z2z^®?52?yl®Í
Roztok 0,704 g fluoridu draselného v 11,6 ml vody a poté 1,61 ml octové kyseliny bylo za chlazení ledem přidáno k roztoku 4,18 g 4-nitrobenzyl (1R,5S,63) -2- { 2(S)-14-(2-4 z-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-l122 piperazinylkarbonyl 1-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl) pyrrolidin-4-(S)-ylthio} -o-t(R)-l-trimetylsilyloxy) etylJ-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylatu (připrave ného jak je popsáno v Přípravě 17) v 39 ml acetonu. ’výslecna směs byla 45 minut míchána. Na konci této doby byla reakční směs zbavena rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo smícháno s etylacetátem a směs byla proprána vodou a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Směs byla sušena, rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníŽe-r ného tlaku. Reziduum bylo třikrát propráno s dietyleterem. Vzniklo 2,87 g titulní látky ve formě prášku.
IR-Spektrum (KBr), vmax cm”1:
1759, 1751, 1710, 1553, 1507, 1521,1443, 1347.
NMR-Spektrum (CDC £^, 270 MHz), f ppm:
1.27 1,28 (dohromady 3H, dva dublety, ·'
J=7,33&7,33 Hz).
1,37 (3H, dublet, J=5,35 Hz).
1,78 - 1,98 (1H, multiplet).
2.31 - 2,80 (7H, multiplet).
3.27 (1H, dublet dubletů, J=ó,83&2,44 Hz).
3.31 - 3,75 (8H, multiplet).
4,01 - 4,33 (5H, multiplet).
123
| 4,68 | 4,74 |
| 5,04 - | 5,52 |
| 7,44 | 7,51 |
| 7,55 | 7,65 |
| 8,17 - | 8,25 |
(dohromady 1H, dva triplety, J=7,81^7,81 Hz).
(óH, multiplet).
(dohromady 2H, dva dublety, J=8,79^8,79 Hz).
(dohromady 4H, dva dublety, J=8,79&8,79 Hz).
(ČH, multiplet).
Výsledná látka může být změněna na známý karbapenemový derivát s výborným antibakteriálním účinkem, jsou-li konvenčním způsobem uvolněny och* ranné skupiny na hydroxy- a karboxy- skupinách.
PŘÍPRAVA 19
Ζί22-1ζί®±2±ζ^2ίΣΐ^ΐϊ®ίΣΐ2ί2ϊΐ2ΞΖζ2ζί2-dietylkarbs.m2z ϊ2?®5ϊ2ί^ί22ζ2ζ2?22®2_®_ΐ1®^2_§ίθ2ζί22Τ®±
Roztok 729 mg (2,75 mmol) S-2-dietylkarbamoylfenyl thiopropionátu (připsaveného jak je popsáno v Přípravě 30), 832 mg (5,52 mmol) terc.-butyldimetylsilyl chloridu a 621 mg (3,47 mmol) triamidu kyseliny hexametylforforečné v 6 ml tetrahydrofuranu bylo žehla zeno na -78° C a 3,0 ml (3,0 mmol) 1,OM roztoku lithi124 um bis (trimetylsilyl) amidu v tetrahydrofuranu bylo v průběhu 7 minut po kapkách přidáno ke směsi. Výsledná směs poté byla 10 minut při stejné teplotě míchána, po; čemž byla reakce ukončena přidáním 2 mi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Poté byla reakční směs smíchána s hexanem a proprána vodou aby se odstranil tetrahydrofuran a triamidu kyše liny hexaraetylfosforečné. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledné reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na 20 g oxidu hlinitého za použití objemové směsi 1 : 1 metyL lenchloridu jako eluentu. Vzniklo 922 mg (výtěžek 88%) titulní látky ve formě bezbarvého oleje. Analýza spektra nukleární magnetické rezonance ; (:270’· MHz) ukázala že je produkt směsí Z(0) a E(0)-izomerů v poměru 4 : 1
NMR-Spektrum (CDC £^, 270 MHz), <T ppm:
| 0,10 (1,2H, singlet). 9 0,11 (4,8H, singlet). 9 | |
| 0,80 | (7,2H, singlet). 9 |
| 0,89 | (1,8H, singlet). 9 |
| 1,07 | (3H, triplet, J=7 Hz). 9 |
| 1,27 | (3H, triplet, J=7 Hz).^ |
| 1,70 | (0,8E, dublet, J=7 Hz). 9 |
| 1,78 | (0,2H, dublet, J=7 Hz). |
125
3,16 (1,6H, kvartet, J=7 Hz).
3,18 (0,4H, kvartet, J=7 Hz).
3,46 - 3,75 (2H, široký).
5,35 (1H, kvartet,· J=7 Hz).
7,11 - 7,20 (2H, multiplet).
7,22 - 7,32 (12, multiplet).
7,37 - 7,45 (1H, multiplet).
PŘÍPRAVY 20 až 29
Podle podobného postupu, jako je popsáno v Přípravě 19 byly připraveny také následující látky.
PŘÍPRAVA 20
Z^O^-l^terc.-butyldimetylsilyloxy^lr(2-dimetylkarbamoZliÉ2yiÍkio)2l-2ropen_a_jeho_E(0)-izomer_ ·
Výtěžek Z(0)-izomeru byl 85% a poměr výtěžku Z(0)-izomeru k E(0)-izomeru byl 4 : 1.
NMR-Spektrum (CDCjt- 270 MHz), ťf ppm:
J 9
0,10 (1,2H, singlet).
0,11(4,82, singBet).
0,75 (1,8H, singlet).
0,89 (7,2H, singlet).
1,70 (2,4H, dublet, J=7 Hz).
-126
1,78
2,88
3,12
5,33
5,35
7,15
7,24
7,40 (Ο,όΗ, dublet, J=7 Hz).
(3H, singlet).
(3H, singlet).
(0,2H,· kvartet, J=7 Hz).
(0j8H, kvartet, J=7 Hz).
- 7,20 (2H, multiplet).
- 7,33 (1H, multiplet).
- 7,47 (1H, multiplet).
PŘÍPRAVA 21
2í22z=zí®Z2izŘ3ÍZÍ2Í2?®ířTsilyloxy-l- (P^dipropylkarba· E12Zl±É?ZlÍ^i22zizP£22®D_S-^®*2o-E(0)-iz°mer
Výtěžek Z(0)-izomeru byl 8S% a poměr výtěžku Z(0)-izomeru k E(0)-izpmeru byl 2 : 1.
NPR-Spektrum (CDCX^, 270 MHz) íf ppm:
0,10 (2H, singlet).
0,11 (4H,singlet).
0,73 (3H, triplet, J=7 Hz).
0,81 (3H, singlet).
0,89 (6H, singlet).
1,00 (3H, triplet, J=7 Hz).
1,43 - 1,60 (2H, multiplet).
1,62 - 1,80 (2H, multiplet).
127
1,70 (2H, dublet, J=7 Hz).
»
1,77 (1H, dublet, J=7 Hz).
»
3,05 1,3H, triplet, J=7 Hz).
♦
3,08 (0,7H, triplet, J=7 Hz).
3,46 - 3,60 (2H, široký singlet).
5.35 (0,o7H, kvartet, J=7 Hz).
»
5,37 (O,33H, kvartet, J=7 Hz).
7,10 - 7,19 (2H, multiplet).
7,22 - 7,31 (1H, multiplet).
7.36 - 7,44 '(1H, multiplet).
PŘÍPRAVA 22
Z£0)-l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-(2-diisobut2'lkarba
T2Zi£®2llíkio)-i-prooen_a_2eho_E(0)-izomer
Výtěžek Z(0)-izoraeru byl 58% a poměr výtěžku Z(0)-izomeru a E(0)-izomeru byl 7 : 1.
NMR-Spektrum (CDC/^, 270 MHz), ppm:
| 0,11 | (óH, singlet). 9 | ||
| 0,75 | (5,3H, | dublet, J=7 | Hz). 9 |
| 0,77 | (0,7H, | dublet, J=7 | Hz). 9 |
| 0,82 | singlet). 9 | ||
| 0,90 | <7,9H, | singlet). |
128
1,03 (6H, dublet, J=7 Hz).
| 1,71 (2,oH, dublet, J=7 Hz). • | ||
| 1,76 | (0,4H, | dublet, J=7 Hz). |
| 1,80 | - 1,95 | (ÍH, multiplet). 9 |
| 2,07 | - 2,25 | (ÍH, multiplet). |
| 2,9$ | (1,75H, | dublet, J=S Hz). 9 |
| 3,02 | (0,25H, | dublet, J=8 Hz). |
3,10 - 3,70 (2H, široký singlet).
5,36 (0,88H, kvartet, J=7 Hz).
5,42 (0,12H, kvartet, J=7 Hz).
7,09 - 7,22 (2H, multiplet).
7,23 - 7,30 (1H, multiplet).
7,34 - 7,42 (1K, multiplet).
PŘÍPRAVA 23
-í22zlzí®?2izŘHÍZl2ii?®ÍZl2iiyl0XY“^z^-N-metyl-N-fen^lkarbamoylfenylthio)-l-propen_a_^eho_E(0);-izomer
Výtěžek Z(0)-izomeru byl 87% a poměr výtěžků Z(0)-izomeru ku E(0)-izomeru byl 9 : 1.
NMR-Spektrum (CDCA^, 270 MHz), <Tppm:
0,10 (0,6H, singlet).
0,15 (5,4H, singlet).
129
| 0 84 | C0,9H, | singlet). 9 |
| 0,92 | (8,1H, | singlet). 9 |
| 1,69 | (2,7H, | dublet, J=7 Hz). 9 |
| 1,79 | (0,3H, | dublet, J=7 Hz). 9 |
| 3,35 | - 3,55 | (3H, široký singlet) |
| 5,34 | (0,9H, | kvartet, J=7 Hz). 9 |
| 5,39 | (O,1H, | kvartet, J=7 Hz). 9 |
| 5,85 | - 7,27 | (BE, široký). 9 |
| 7,31 | - 7,38 | (1H, široký). |
PŘÍPRAVA 24
ΖίθΙζΙζίθΙΕιζΕΗίΣΐ^Ξ'ζίϊΙΐΕΐΐΣίΒΧΪζΙζί^ίΙζΕΣΖΓοΙΐάί5Σΐ2ζ^®?^23Σΐί£ΠΣ1ϊ^ί2Ζζ1ζ2Γ2Ε£5_®-.ΐΪ5^2_5ί22ζί52!5®?Výtěžek Z(0)-izomeru byl 94% a poměr výtěžku Z(0)-izoraeru a E(0)-izomeru byl 5 : 1·
NMR-Spektrum (CDC X270 MHz), íppm:
0,10 (oH, singlet).
0,79 (1,5H, singlet).
0,88 (7,5H, singlet).
1,69 (2,5H, dublet, J=7 Hz).
1.79 (0,5H, dublet, J=7 Hz).
1.80 - 2,02 (4H, multiplet).
130
3,25 (2H, triplet, J=7 Hz).
3,65 (2H, triplet, j=7 Hz).
»
5,33 (0,17H, kvartet, J=7 Hz).
5,36 (0,83H, kvartet, J=7 Hz).
7,12 - 7,33 (3H, multiplet).
7,39 - 7,47 (1H, multiplet).
PŘÍPRAVA 25
ZÍ22zlzíe££±zkuÍ£iÉÉ?~tZlsil£lox£-l«-t2~(l-£Í£eridyl)1?2Ξ525Σ2:ί®5Σΐί^2?ζ1ζΡΞ2£®5«2_ΐ3®^2_5ίΟ)2ΛζοηοβΓ
Výtěžek Z(0)-izomeru byl 94% a poměru výtěžku Z(0)izomeru a E(0)izomeru byl 3 : 1.
NMR-Spektrum (CDC A ,
270 MHz),£ ppm:
0,10
0,11
80
0,89
1,40
1,69
1,77
3,14 (L,5H, singlet).
(4,5H, singlet).
(2,3H, singlet).
(6,7H, singlet).
- 1,73 (6H, široký).
(2,25H, dublet, J=7 Hz).
(O,75H, dublet, J=7 Hz).
-3,28 (2H, široký).
131
3,55 - 3,95 (2H, široký).
5.34 (0,25H, kvartet, J=7 Hz).
5.35 (0,75H, kvartet, J=7 Hz).
7,10 - 7,19 (2H, multiplet).
7,22 - 7,32 (lfí, multiplet).
7,38 - 7,4β (1H, multiplet).
PŘÍPRAVA 26
2Á22zlzÍ®£2iz^2Í2’2ÉÉE?2ÍZ3:®É2Zi25íz2zí2zíD2?£2ii52^2?^2z
2?i£®2ZlÍ^í2?zlz££22®5_2_ji®^2_^í2)“^Z02?ery
Výtěžek Z(0)izomeru byl 99$ a poměr výtěžku Z(0)izomeru a E(0)izomeru byl 5 : 1.
NMR-Spektrum (CLCjl·^, 270 ΜΗζ),Γ ppm:
0,10 (1H, singlet).
0,11 (5H, singlet).
0,79 (1,5H, singlet).
0,89 (7,5H, singlet).
1,70 (2,5H, dublet, J=7 Hz).
1,78 (0,5H, dublet, J=7NHz).
3,18 - 3,40 (2H, široký).
3,52 - 3,85 (2H, široký singlet)»9
3,65 - 3,90 (4H, široký singlet).
132
5.34 (0,17H, kvartet, J=7 Hz).
5.35 (0,83, kvartet, J=7 Hz).
»
7,13 - 7,21 (2H, muítiplet).
»
7,25 - 7,36 (IH, muítiplet).
»
7,40 - 7,47 (IH, muítiplet).
PŘÍPRAVA 27 ^?^22ϊ1ί®2Σΐί^ί2Ζζ1ζ£Γ2Ε®2_2_^®^2--ί22ζί52-2£Λ
Výtěžek Z(0)-izomeru byl 86% a poměr výtěžku Z(0)izomeru a E(0)izomeru byl 3 : 1.
NMR-Spektrum (CDC 270 MHz),<Tppm:
0,10 (1,5H, singlet)..
0,12 (4,5H, singlet).
0,79 (2,3H, singlet).
0,90 (6,7H, singlet).
1,53 - 1,72 (6H, široký).
1,69 (2,25H, dublet, J=7Hz).
1,78 (O,75H, dublet, J=7 Hz).
1,75 - 1,90 (2H, široký).
3,19 - 3,35 (2H, široký).
Λ 9
3,55 - 3,80 (2H, široký).
133
5.33 (0,25H, kvartet, J=7 Hz).
5.34 (O,75H, kvartet, J=7 Hz).
7,10 - 7,19 (2H, multiplet).
7,21 - 7,33 (1H, multiplet).
7.35 - 7,46 (1H, multiplet).
PŘÍPRAVA 28
2í2}zizÍ2£2i.zŘ3ÍZéĚi2?2ÍZl2ilZl25Zz2zí “ZÉí2ÍXl-2?'2252z Σ2ζ2ζΞ?2ΪΣ2£22Σΐί^ΐο );-1-υΓ0£6η_Η_ j eho_Z_i )-i' ~
Výtěžek Z(O)-izomeru byl 76% a poměr výtěžku Z(0)-izomeru ku H(0)-izomeru byl 11 : 1.
NMR-Spektrum (CDC £3, 270 MHz), £ppm:
| 0,2L | (3H, | singlet). 9 | ||
| 0,23 | (3H, | singlet). 9 | ||
| 0,96 | (9H, | singlet). 9 | ||
| 1,03 | (3H, | triplet, J=7 Hz) | • 9 | |
| 1,27 | (3K, | triplet, J=7 Hz) | • 9 | |
| 1,49 | (3H, | dublet, J=7 Hz). 9 | ||
| 2,51 | (3H, | singlet). 9 | ||
| 3,08 | (1H, | dublet kvartetů, | j=i4 a 7 | Hz) |
| 3,11 | (1H, | dublet kvartetů, | J=14 & 7 | Hz) |
| 3,43 | (1H, | dublet kvartetů, | J=14 £ 7 | Hz) |
| 3,70 | (1H, | dublet kvartetů, | J=14 St 7 | Hz) |
134
4,12 (1Ή, kvartet, J=7 Hz).
7,08 - 7,13 (1H, multiplet).
»
7,25 - 7,32 (2H, multiplet).
?HÍPRAyA_29
2(O)2l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-E2-dietyl£tbiokarbamoyl)-o-metylfenylthio)-l-proOen a_jeho_S(0)izomery
Výtěžek Z(0)-izomeru byl 100% a poměr výnosů Z(0)-izomeru a E(0)-izomeru byl 20 : 1.
NMR-Spektrum (CDC//·}, 270 MHz), <fppm:
0,12 (3H, singlet).
0,14 (3H, singlet).
0,80 (9/21H, singlet).
»
0,90 (180/21H, singlet).
1,11 (3H, triplet, J=7 Hz).
1,40 (3H, triplet, J=7 Hz).
1,70 (60/21H, dublet, J=7 Hz).
1,78 (3/21H, dublet, J=7 Hz).
3,29 (1H, dublet kvartetů, J=7$rl4 Hz).
3,44 (1H, dublet kvartetů, J=7& 14 Hz).
3,67 (1H, dublet kvartetů, J=7 k14 Hz).
135
4,57 (1H, dublet kvartetů, J=7& 14 Hz).
5,37 (1H, kvartet, J=7 Hz).
7,10 - 7,25 (3H, multiplet).
7,31 - 7,40 (1H, multiplet).
PŘÍPRAVA 30
Řz^djet^lkarbamoylfenyl-thioprouionát
Metoda A
Roztok 34,84g (0,476 mol)dietylaminu a 70,0 ml (0,502 ipol)trietylaminu v 50 ml metylenchloridu bylo po kapkách přidáno v průběhu 1 hodiny k ledem chlazené z
suspenzi 71,62 g (0,209 mol) 2,2-dithiobenzoyl chloridu v 300 ml metylenchloridu a výsledná směs byla míchána při stejné teplotě dalších 30 minut. Na konci této doby bylo odstraněno rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a výsledné reziduum bylo ředěno etyl acetátem. Výsledný organický roztok byl proprán s vodou a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo znovu oddestilováno, aby vznikl amidový přípravek. Asi 4 g tohoto přípravku byly smíchány se 14,36 g (0,220 mol) zinkového prášku a 80,0 ml (0,624 mol) anhydridu kyseliny propionové a směs byla zahřáta na 100° C po dobu 5 minut. V průběhu této reakce byl zinek v reakční směsi aktivován. Zbytek amidového de-136 rivátu byl rozpuštěn ve 100 ml benzenu a výsledný roztok byl poté po kapkách přidán k reakční směsi při stej né teplotě v průběhu 20 minut. Poté byla výsledná směs znovu zahřáta za refloxu na 90 minut, po čemž byla ochlazena. Krystaly, které vznikly, byly odděleny filtrací a proprány etylacetátem. Filtrát a propírací tekutina byly slity a výsledná směs byla proprána vodou. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno frakční destilaci za sníženého tlaku, aby vzniklo 106,97 g titulní látky s teplotou varu 167 - 170° C/0,95 - 1,1 ran Hg (12,7 14,7 Pa) reprezentující celkový výtěžek 96% ve dvou stupních.
IR-Spektrum (kapalina), vmax cm“^:
1710, 1635, 1292, 932.
NMR-Spektrum (ΟΒΟΛ^, 270 MHz), f ppm:
1,02 (3H, triplet, J=7 Hz).
1,20 (3H, triplet, J=7 Hz).
»
1,23 (3H, triplet, J=7 Hz).
»
2,66 (2H, kvartet, J=7 Hz).
2,90 - 3,20 (2H, široký).
3,10 - 4,00 (2H, široký).
7,29 - 7,36 (1H, multiplet).
137
7,40 - 7,52 (1H, multiplet).
Hmotové spektrum (M/z): 266 (M+ + 1),(M+,C^4H^^N02S) ·
Metoda 3:
30B£i) N,N-dietyl-2-benzoylthiobenzamid
2,85 g (20,3 mmol) benzoylchloridu bylo po kapkách přidáno, za chlazení ledem, k roztoku 3,13g (20,3 mmol) thiosalicylové kyseliny a 2,46g (24,4 mmol) trietylamínu v 60 ml metylenchloridu. Výsledná směs byla 1 hodinu míchána při pokojové teplotě místnosti. Na závěr byla reakční směs dvakrát proprána 0,2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku, aby vzniklo
5,24 g benzoylthiobenzoové kyseliny ve formě surových krystalů při kvantitativním výtěžku. Veškerý tento produkt.byl rozpuštěn ve 100 ml metylenchloridu a bylo přidáno postupně za chlazení ledem: 5,45 g (21,3 mmol)
2-chloro-l-raetylpyridinium jodidu, 1,78 g (24,4 mmol) dietylaminu a 4,51g (44,7 mmol) trietylamínu. Výsledná směs byla pak 20 hodin míchána při teplotě místnosti. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozděleno mezi etylacetát
138 a ředěnou vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva hýla proprána s vodou. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na 120 g silikagelu za použití gradientově eluční metody se směsí hexanu a acetonu v rozmezí od 4 : 1 do 3 : 1 jako eluentu. Vzniklo 4,86 g titulní látky ve formě oleje při výtěžku 76%.
NMR-Spektrum (CDC 60 MHz), fppm:
0,99 (3H, triplet, J=7 Hz).
1,02 (3H, triplet, J=7 Hz).
3,09 (2H, kvartet, J=7 Hz).
3,0 - 3,9 (2H, široký).
7,2 - 7,7 (7,5H, multiplet).
7,9 - 8,2 (1,5H, multiplet).
3_OB(ii'')_Sz2-dietylkarbamoylfenjl_thiopro]oionát
0,84g (15,5 mmol) metoxidu sodného bylo, za chlazení ledem, přidáno k roztoku.4,8og (15,5 mmol) N,N.dietyl-2-benzoylthiobenzamidu Ipřipraveného jak je popsáno ve stupni (i) výšelv 60 ml metanolu a výsledná směs byla 20 minut míchána. Na konci této doby byla reakční směs zneutralizována přidáním asi 15 kapek koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkově. Poté
139 byl přidán etynol a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Za účelem vysušení bylo reziduum smícháno s 20 ml etynolu a 30 ml benzenu a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku Výsledné reziduum obsahující N,N-dietyl-2-merkaptobenzamid bylo suspendováno v 60 ml metylenchloridu a bylo přidáno, za chlazení ledem, 4,30 g (46,5 mmol) propionylchloridu a 6,26 g (62,0 ipmol) trietylaminu. Reakční směs byla poté 2,5 hodiny míchána, po čemž byla reakce ukončena přidáním vody. Poté byla reakční směs rozředěna metylenchloridem a organická vrstva byla pro prána nejdříve s rozředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté s vodou. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledné reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na 100 g silika gelu, aby vzniklo 3,26 g (výtěžek 79%) titulní látky. Přípravek získaný touto metodou byl identický s přípravkem získaným Metodou A.
Podle postupu popsaného v Přípravě 30 (Metoda A nebo B)byly připraveny následující látky.
V těchto Přípravách je zaznamenána pouze infračervená absorbce karbonylové skupiny.
140
PŠÍPRAVA_31
Sz^dimetylkarbamoylfenyl-thiopropionát
Titulní látka byla získána ve dvou stupních v celkovém výtěžku 78%.
IR-Spektrum (kapalina), v„,. cm-1: 1709,1639.
JT1&X
PŠÍPRAVA__32
Ěz^diorop^lkarbamoylfenyl-thioOrooionát
Titulní látka byla získána ve dvou stupních v celkovém výtěžku 93%.
IR-Spěktrum (kapalina), vm„ cm1: 1705, 1632.
Π1°Λ
PRÍPRAVA__33
Éz^zSi^SSkutylkarbamoylfenyl_propionát
Titulní látka v celkovém výtěžku 99%· byla ziskana ve dvou stupních
IR-Spektrum (kapalina), v cm1: 1712, 1635.
141
PHÍP3AVA__34
S—2—(N-met^l-N-fen^lkarbamoy1)f en^l_thiopropionát
Titulní látka byla získána ve dvou stupních v celkovém výtěžku 96%.
IR-Spektrum (kapalina), v^?^ cm”1: 1705, 1645.
PHÍ?RAVA__35
S-2-(l-pyrrolidin£lkarbamoyl)fenyl_thiopropionát
Titulní látka byla získána ve dvou stupních v celkovém výtěžku 74%.
IR-Spektrum (kapalina), vmax cm1: 1702, 1630.
S;2-ýl-piperidylkarbonyl)fenyl thiopropionát
Titulní látka byla získána ve dvou stupních v celkovém výtěžku 98%.
cm1: 1702, 1630.
IR-Spektrum (kapalina), v
142
Sz2-morfolinokarbonyl£enyl thiogrogionát
Titulní látka byla získána ve dvou stupních v celkovém výtěžku 89%.
IR-Spektrum (kapalina), v cm”3·: 1702, 1635.
max
PHÍ?RAVA__38
S 1^3.( l^azeginylkarbonylKenyl-thiogrogionát
Titulní látka byla získána ve dvou stupních v celkovém výtěžku 93%.
IR-Spektrum (kapalina), cm1: 1705, 1630.
max
PPÍPRAVA__39
13SA4S^33-1(IR)-lzterč.3butyldimetylsilyloxy)etyl33 4z_{.2(S23E43(2-g-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)3gÍ3 2®£a2Í2zlzZ2^a2^22y2^z^“Í2z24trobenzyl°xykarhonyl)z pyrrolidin-4(S)-ylIzthiokarbonyletyl} azetidin-2-cn
Roztok 99 mg (0,20 mmol) Ž-2-dietylkarbarao143 ylfenyl 2(R)- {(3S,4S)-3-El(R)-terc.-butyldiroetylsilyl oxy)etyll-2-oxo-4-azetidinyl) thiopropionátu (připraveného jak je popsáno v Příkladu 6), 135 mg (0,22 mmol) (2S,4S)-2- {4-E2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyetylJ-lpiperazinyl-karbonyl} -4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyDpyrrolidinu a 30 mg (0.30 mmol) trietylaminu ve 2 ml metylenchloridu byl 17 hodin míchán při teplotě místnosti. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a reziduum bylo rozpuštěno v etylacetátu. Výsledný roztok byl proprán 2N vodným roztokem hydroxidu sodného, s vodou a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na 25 £ silikagelu za použití objemové směsi acetonu a hexanu v poměru 3 : 2 jako eluentu. Vzniklo 182 mg titulní látky ve formě pěny v kvantitativním výtěžku.
PŘÍPRAVA__4O í25u4S)-3=I(lR)2l=hydroetyll=4=_{_2(S)-E4z2-D3nitrobenEíÍ£2l2®22yl2*y^®rbonyl)pyrrolidinz4(S)-yl3zíbiokarboz_
BZi2ÍílJ_222Í15í2z5z22 ml 3N vodné kyseliny chlorovodíkové byly
144 po kápkách přidány, za chlazení ledem a míchání, k roztoku 8,1 g (3S,4S)—3—E(R)—1—(terc.hutyldimetylsilyloxy) etylJ-4-{l(R)- í 2(S)-E4-(2-4*-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)piperazin-l-ylkarbonylJ-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl(pyrrolidin-4(S)-ylthiokarbonyl} etyl3 -azetidin2-onu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 39)v 80 ml metanolu a směs byla míchána 30 minut při stejné teplotě a poté byla ponechána přes noc v ledničce. Na konci této doby byla reakční směs zchlazena ledem a její PH bylo upraveno na hodnotu 5 až 6 přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Poté byla směs zkoncentrována evaporací za sníženého tlaku a výsledné reziduum bylo smícháno s malým množstvím vody a extrahováno etylacetátem. Vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována etylacetátem. Extrakty byly slity a zbaveny rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na 150 g silikagelu za použití gradientově eluční metody se směsí etylacetátu a metanolu v rozmezí od 20 : 1 do 10 : 1 volumu. Vzniklo 5,9 g titulní látky ve formě bezbarvé pěny.
IR-Spektrum (CECx^), vmax cm“1:
1752, 1710, 1650, 1522, 1443, 1405, 1347,
1263
145
NMR-Spektrum (CDCa^, 270 ΜΗζ),<Γppm:
1.27 (3H, dublet, J=6,83 Hz).
1.28 (3H, dublet, J=6,35 Hz).
1,82 - 1,59 (IH, muítiplet).
2,10 - 2,18 (IH? muítiplet).
2,40 - 2,98 (7H, muítiplet).
3,03 (IH, dublet dubletů, J=l,95&6,35 Hz).
3,37 - 3,80 (5H, muítiplet).
3,78 (IH, dublet dubletů, J=l,95£6,84 Hz).
3,95 - 4,48 (óH, muítiplet).
4,68 & 4,73 (dohromady IH, dva triplety,
J=8,064 7,33 Hz).
5,06 & 5,32 (dohromady IH, dva dublety,
J=13,43413,43 Hz).
5,21 (IH, singlet).
5,26 (2H, singlet).
5,99 (IH, široký).
7,45 4 7,50 (dohromady 2H, dva dublety,
J=8,30&8,79 Hz).
7,56 (2H, dublet, J=8,79 Hz).
8,18 - 8,26 (4H, muítiplet).
PŘÍPRAVA 41
S-2-dietylaminokarbonyl-o-metylfenyl_thiogropionát
Následující postup je podobný postupu popsa146 nému v Přípravě 30 ( Metoda A ). Titulní látka byla získána s výtěžkem 38%.
IR-Spektrum (KBr), v cm1: 1703, 1635
JJlCw£
PŘÍPRAVA 42
Szí;zÉÍ®Íyl®TÍ52Íkiokarbonylfenyl_thio]orooionát
216 mg (0,534 mmol) Lawessonova činidla bylo přidáno k roztoku 276 mg (1,04 mmol) S-2-dietylkarbamo ylfenyl thiopropionátu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 30) v 5 ml toluenu a výsledná směs byla 20 minut míchána při 100° C. Poté byla zchlazena a čištěna sloupcovou chromatOgrafií na 25 g silikagelu, za použití gradientově eluční metody se směsí metylenchloridu a hexanu v rozmezí od 3 : 0 do 3 : 1 objemového poměru. Vzniklo 286 mg titulní látky tající při
67,5 - 68,5° C.
IR-Spektrum (Nujol), v _ cm1:
max
1712, 1505, 1308, 1242, 928.
NMR-Spektrum (CDC A-270 MHz), 7ppm:
1,08 (3H, triplet, JJ=i7Hz).
147
1,20 (3H, triplet, J=7 Hz).
1.37 (3H, triplet, J=7 Hz).
*
2,66 (2H, kvartet, J=7 Hz).
3,19 (1H, dublet kvartetů, J=14&7 Hz).
3.38 (1H, dublet kvartetů, J=14£»7 Hz).
3,70 (1H, dublet kvartetů, J=14&7 Hz).
4,53 (1H, dublet kvartetů, J=14&.7 Hz).
7,25 (1H, dublet kvartetů, J=7& 3 Hz).
»
7,31 - 7,47 (3H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z): 281 (M+, C^H^NOSg).
PHÍ?RAVA__43
2,0 ml (23 mmol) oxalylchloridu a 0,050 ml Ν,Ν-dimetylformamidu byly přidány, za chlazení ledem, k roztoku 2,40 g (12,4 mmol) 2-propionyloxybenzoové kyseliny ve 24 ml metylenchloridu a výsledná směs byla hodinu míchána. Na konci této doby bylo odstraněno rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu destilací za sníženého tlaku a 20 ml metylenchloridu bylo přidáno k reziduu. Za chlazení ledem bylo k výslednému roztoku přidáno 1,36 g (13,5 mmol) trietylaminu a 986 mg (13,5 mmol)
148 dietylaminu a směs byla 1 hodinu míchána. Poté byla směs rozředěna etylacetátem a organická vrstva promyta vodou. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na 25 g silikagelu, za použití gradientově eluční metody se směsí metylenchloridu a etylacetátu jako elučního činidla v objemovém poměru od 10 : 1 do 7 : 1. Vzniklo 3,0 g (výtěžek 97%)
2-dietylaminokarbonylfenyl propionátu ve formě oleje·
IR-Spektrum (tekutý film), vmaz crn”^-:
1765, 1638, 1430, 1293, 1142.
NMR-Spektrum (CDCX^, 6 MHz), f ppm:
1,06b(3H, triplet, J=7 Hz)
1,20 (6H, triplet, J=7 Hz) 2,52 (2H, kvartet, J=7 Hz) 3,15 (2H, kvartet,'J»7 Hz) 3,49 (2H, kvartet, J=7 Hz) 7,0 - 7,6 (4H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z): 249 (M+ jC^H^NOg).
Zastupuje:
!/
Oř. ZDENKA KOREJZOVA
161 6149 kde
Claims (34)
- kdeCHORR2R2 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na’ hydroxylové skupině, znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nesubstituovaný fenyl, nesubstituovanou fenoxyskupinu nebo substituovaný fenyl nebo fenoxyxskuoinu s alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), chinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skuoiny a), fenyl, substituovaný skupinou -CYHR^R^ a žádným dalším substituentem nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), přičemžY znamená atom kyslíku nebo síry aR^ a R^, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl v dále uvedeném významu nebo aralkyl150 s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a arylovou částí v dále uvedeném významu, nebo R3 a řA společně tvoří skupinu obecného vzorce '(CH2)m(X)/ “(CH2)n’ kds m a n, stejná nebo různé znamenají 0 nebo celé číslo 1 až 5 za předpokladu, že m + n je vetší než 1,L znamená celé číslo 0 nebo 1 aX znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu vzorce =Nr7, v níž A znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alifatický karboxyacyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aromatický karboxyacyl s arylovou částí v dále uvedeném významu,R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině, Z znamená atom síry nebo atom kyslíku, přičemž arylové skupiny a arylové části aralkylových skupin a aromatických karboxyacylových skupin jsou arylové skupiny s uhlíkovým kruhem o 6 až 10 atomech uhlíku v alespoň jednom aromatickém kruhu, tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), substituenty a) jsou alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a alkylendioxyskupiny o 1 až 3 atomech uhlíku.
- 2. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 s konfigurací, znázorněnou ve vzorci Ia151 kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I v nároku 1.
- 3. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž r! znamená atom vodíku, alifatický acyl o 1 až 25 atomech uhlíku, halogenovaný alkanoyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkanoylovou skupinu s alkoxylovou částí o 1 až5 atomech uhlíku a alkanoylovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku, alkanoylovou nebo alkinoylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, aromatickou acylovou skupinu, v níž arylová část obsahuje6 až 14 atomů uhlíku v kruhu, přičemž jde o aromatickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo obsahuje 1 až 5 substituentů z dále uvedené skupiny b), heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo.dva jsou atomy kyslíku a/nebo síry a/nebo dusíku, tyto skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny b), a/nebo atomem kyslíku, trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tři nebo dva nebo jeden ze substituentů jsou alkylové skupiny152 o 1 až 5 atomech uhliku a odpovídajícím způsobem žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou arylové skupiny s arylovou částí o 6 až 14 atomech uhlíku v kruhu, jde tedy o aromatické skupiny s uhlíkovým kruhem, nesubstituované nebo substituovaná jeden až pěti substituenty z dále uvedené skupiny b), alkoxyalkylovou skuoinu, v níž alkoxylová i alkylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nižší alkoxysubstituovanou nižší alkoxymethylovou skupinu, v níž každá alkoxylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, halogenovanou alkoxymethylovou skupinu s alkoxylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, halogenovanou ethylovou skupinu, arylselenylethylovou skupinu, v níž arylová část obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů v kruhu, jde o aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 5 substituenty ze skupiny b), aralkylovou skupinu s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovanou 1 až 3 arylovými skupinami, arylová část obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů v kruhu, jde o aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 5 substituenty skupiny b), alkoxykarbonylovou skupinu o 2 až 7 atomech uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou atomem halogenu nebo trisubstituovanou silylovou skuoinou ve svrchu uvedeném významu, alkenyloxykarbonylovou skupinu s alkenylovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku, sulfoskupinu nebo aralkyloxykarbonylovou skupinu s alkylovou Částí o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovanou 1 až 3 arylovými skupinami, arylová část obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů v kruhu, jde o aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem,153 nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 5 substituenty z dále uvedené skupiny b), substituenty b) se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxýskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina s každou alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylendioxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxykarbonylová skupina o 2 až 7 atomech uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu nebo trisubstituovanou silylovou skupinou a arylová skupina s uhlíkovým kruhem o 6 až 14 atomech uhlíku v kruhu, nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 5 substituenty ze skupiny b) s výjimkou arylové skupiny, a ostatní symboly mají význam, uvedený ve vzorci I v nároku 1.
- 4. Azetidinonové deriváty podle některého z nároků 1, 2 a 3, v nichž R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxy skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nesubstituovaný fenyl nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu a ostatní symboly mají význam, uvedený v některém z nároků 1, 2 a 3.
- 5. Azetidinonové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, v nichž R^ znamená pyridylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedená skupiny a) nebo chinolylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny a*), substituenty a ) se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxýskupina o 1 až 6 atomech uhlíku a atom halogeny, a ostatní symboly mají význam, uvedený v některém z nároků 1 až 4.154
- 6. Azetidinonové deriváty podle některého z nároků 1 až 5, v nichž Z znamená atom síry a ostatní symboly mají význam, uvedený v některém z nároků 1 až 5.
- 7. Azetidinonové deriváty podle nároku 1 nebo 2, v nichžF?1 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylová skupině,R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nesubstituovaný fenyl nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu,R3 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a'), chinolylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny a*),R znamena atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině aZ znamená atom síry, přičemž substituenty a ) se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku a atomy halogenu.3. Azetidinonové deriváty podle nároku 1 nebo 2, v nichž R^ znamená atom vodíku, trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tři nebo dva nebo jeden ze substituentů jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva ze substituentů. jsou arylové skupiny ve významu, uvedeném v nároku 1, alifatický acyl o 1 až 6 atomech uhlíku,155 halogenovanou alkanoylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkanoylovou skupinu, v níž alkoxylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a alkanoylová část obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku nebo aralkyloxykarbonylovou skupinu s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu a alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nárocích 1 a 2.
- 9. Azetidinonové deriváty podle nároků 1, 2 a 3, v nichžR znamená methyl, ethyl, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a ostatní symboly mají význam, uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 8.
- 10. Azetidinonové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3 a 9, v nichž R^ znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), nebo chinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny a)., přičemž substituenty a) se volí ze skupiny methyl, ethyl, methoxyskupina a ethoxyskupina, a ostatní symboly mají význam, uvedený v některém z nároků1, 2, 3 a 9.
- 11. Azetidinonové deriváty podle některého z nároků 1,2, 3, a 10, v nichž R znamená atom vodíku nebo trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tři nebo dva nebo jeden ze substituentů jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou arylcvé skupiny ve významu z nároku 1 a ostatní symboly mají význam, uvedený v některém z nároků 1, 2, 3 a 10.156
- 12. Azetidinonové deriváty podle nároku 1 nebo 2, v nichžR znamena atom vodíku, trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tri nebo dva nebo jeden ze substituentů jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou arylové skupiny ve významu, uvedeném v nároku 1, alifatické acylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenovanou alkanoylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkanoylovou skupinu s alkoxylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku a alkanoylovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku, nebo aralkyloxykarbonylovou skupinu s arylovou častí ve významu, uvedeném v nároku 1 a alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku,R“ znamená methyl, ethyl, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, □ 3R znamena pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), nebo chinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny a),R znamená atom vodíku nebo trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tri nebo dva nebo jeden ze substituentů jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou arylové skupiny.ve významu, uvedeném v nároku 1 aZ znamená atom síry,157 přičemž substituenty a) se volí ze skupiny methyl, ethyl, methoxyskupina a ethoxyskupina.
- 13. Azstidinonové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichžR znamena atom vodíku, trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tři nebo dva nebo jeden ze substituentů jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou arylové skupiny ve významu, uvedeném v nároku 1, alifatickou acylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenovanou alkanoylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlí ku, alkoxyalkanoylovou skupinu s alkoxylovou částí □ 1 až5 atomech uhlíku a alkanoylovou částí o 2 až G atomech uhlíku nebo aralkyloxykarbonylovou skupinu s arylovou částí ve významu z nároku las alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1 a 2.
- 14. Azetidinonové deriváty podle nároků 1, 2 a 13, v nichž R“ znamena methyl nebo ethyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nárocích 1, 2 nebo 13.
- 15. Azetidinonové deriváty podle některého z nároků 1,2, 13 a 14, v nichž R^ znamená:pyridyl, nesubstituovaný nebo sub stituovaný alespoň jednou methylovou skupinou nebo chinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou methylovou skupinou,158 a ostatní symboly mají význam, který byl uveden v nárocích 1, 2, 13 nebo 14.
- 16. Azetidinonové deriváty podle kteréhokoliv z nároků1, 2, 13, 14 a 15, v nichž R4 znamená atom vodíku nebo trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tri nebo dva nebo jeden ze ubstituentů jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou arylové skupiny ve významu, uvedeném v nároku 1, ostatní symboly mají význam, uvedený v některém z nároků 1,2, 13, 14 nebo 15.
- 17. Azetidinonové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 13, 14, 15 a 16, v nichž Z znamená atom síry a ostatní symboly mají význam, uvedený v některém z nároků 1, 2, 13,14, 15 nebo 16.13. Azetidinonové deriváty podle nároku 1 nebo 2, v nichžR^ znamená atom vodíku, trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tři nebo dva nebo jeden nebo za substituentů jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva ze substituentů jsou arylové skupiny ve významu, uvedeném v nároku 1, alifatický acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenovaný alkanoyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkanoyl s alkoxylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku a alkanoylovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku nebo aralkyloxykarbonylovou skupinu s arylovou částí ve významu z nároku 1 a alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku,159R znamená methyl nebo ethyl, □ 3R znamena pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou methylovou skupinou nebo cninolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou methylovou skupinou,R znamená atom vodíku nebo trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tri nebo dva nebo jeden ze sub’ stituentů jsou alkylová skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva ze substituentů jsou arylové skupiny ve významu, uvedeném v nároku 1 aZ znamená atom síry.
- 19. Azetidinonové deriváty podle nároku 1 nebo 2, v nichž r! znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylové skupině,R znamená methylovou skupinu,R^ znamená fenylovou skupinu, substituovanou skupinou vzorce-CYNr5r6 a žádným dalším substituentem nebo substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a ), přičemžY znamená atom kyslíku nebo síry a a stgjné nebo různé znamenají alkylové skupiny , o 1 až 6 atomech uhlíku, arylové skupiny v dále uvedeném významu, aralkylové skupiny s alkylovou částí o 1 až 6 « atomech uhlíku a arylovou částí v dále uvedeném významu, nebo r5 g -společně tvoří skupinu obecného vzorce ‘^'Vn’ v ní2 man, stejné nebo různé znamenají nulu nebo celé číslo1 až 5, přičemž m + n je vyšší než 1,160 znamená celé číslo 0 nebo 1 aX znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu vzorce =MR , v níž R? znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alifatický karboxyacyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aromatický karboxyacyl s arylovou částí v dále uvedeném významu,R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině aZ znamená atom síry, přičemž arylovými skupinami a arylovými částmi aralkylových skupin a aromatických karboxyacylových skupin jsou arylové skupiny s uhlíkovým kruhem o 6 až 10 atomech uhlíku v alespoň jednom aromatickeím kruhu, tyto skupiny mohou být nesubstituovaná nebo mohou být substituovány alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), substituenty a ) se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku a atom halogenu.29. Azetidinonové deriváty podle nároku 1 nebo 2, v nichžR3· znamená atom vodíku, trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tři nebo dva nebo jeden ze substituentů jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou arylové skupiny v dále uvedeném významu , alifatický acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenovaný alkanoyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkanoylovou skupinu s alkoxylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku a alkanoylovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku nebo161 aralkyloxykarbonylovou skupinu s arylovou částí v dále uvedeném významu a alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku,R znamená methylovou skupinu,R1 znamená fenyleveu skupinu, substituovanpu skupinou-ČONR^R^ a žádným dalším substituentem nebo substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), přičemž * r5 a stejné nebo různá znamenají alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a”) nebo aralkylovou skupinu s alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku a arylovou částí, kterou je fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), nebpR^ a R^ společně tvoří skupinu obecného vzorce ^H2^n“’ v němž m a n, stejné nebo různé znamenají 0 nebo celé číslo 1 až 5, přičemž m + n je vyšší než 1, ť znamená celé číslo 0 nebo 1 aX znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu = NR7, kde R7 znamená methyl, ethyl, alifatickpu karbpxyacylovpu skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku nebo benzoylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a”), * R znamená atom vodíku nebo trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tři nebo dva nebo jeden ze substir ' tuentú jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva z těchto substituentů jsou arylové skupiny v dále uvedeném významu aZ znamená atom síry,162 přičemž arylová skupiny a arylová části aralkylových skupin a aromatických karboxyacylových skupin jsou arylová skupiny s uhlíkovým kruhem o 6 až 10 atomech uhlíku v alespoň jednom aromatickém kruhu, nesubstituované nebo substituované alespoň jedním substituentem z dále uvedená skupiny a), substituenty a) se volí ze skupiny methyl, ethyl, methoxyskupina a ethoxyskupina.
- 21. Azetidinonové deriváty podle nároku 20, v nichž ίΛ znamená atom vodíku, trisubstituovanou silylovou skupinu v níž všechny tři nebo dva nebo jeden ze substituentů jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku a žádný, jeden nebo dva ze substituentů jsou arylová skupiny ve významu, uvedeném v nároku 20, alifatickou acylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenovanou alkanoylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkanoylovou skupinu, v níž alkoxylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a alkanoylová část obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, nebo aralkyloxykarbonylovou skupinu, v níž arylová část má význam, uvedený v nároku 20 a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,R znamená methylovou skupinu, znamená fenylovou skupinu, substituovanou skupinou vzorce -COMR^R6 a žádným dalším substituentem nebo substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny methyl a methoxyskupina, přičemž a R^, stejné nebo různé znamenají alkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku , nebo163 r5 a R^ společně tvoří skupinu vzorce -<ch2)4-(CH2)5-(CH2)g- nebo -(ch2)2-o-(ch2)2-,R znamená atom vodíku aZ znamená atom síry.
- 22. (3S,4S)-3-/(lR)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(IR)-(2-pyridy1tniokarbonyl)ethy1/azetidin-2-on.
- 23. (3S,4S)-3-/(IR)-l-terč.butyldimethylsilyloxyethy1/-4-/(lR)-(2-chinolinthiokarbonyl)ethyl/azetidin-2-on.
- 24. (35,4S)-3-/(lR)-l-trimethylsilyloxyetnyl/-4-/(lR)-(2-pyridylthiokarbonyl)ethyl/azetidin-2-on.
- 25. (3S,4S)-3-/(IR)-l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl/ -4-/(lR)-(2-pYridylthiokarbonyl)ethyl/azetidin-2-on.
- 26. (35,4S)-3-/(IR)-1-hydroxyethy1/-4-/(IR)-(2-pyridylthiokarbonyl) ethyl/azetidin-2-on.
- 27. (3S,4S)-3-/(lR)-l-hydroxyethyl/-4-/(lR)-(2-chinolin thiokarbonyl)ethyl/azetidin-2-on.23. S-2-diethylkarbamoylfenyl 2-(R)-/(3S,4S)-3-/(R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát.
- 29. S-2-dipropylkarbamoylfenyl 2(R)-/(3S,4S)-3-/l(R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azetidiny1)thiopropionát.164
- 30. 2-diethylkarbanoylfenyl 2(R)-/(3S,4S)-3-/l(R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/propionát.
- 31. S-2-/diethyl(thiokarbamoyl)/fenyl 2(R)-/(35,4S)-3-/l(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát.
- 32. S-2-diethylkarbamoylfenyl 2-(R)-/(3S,4S)-3-/l(R)hydroxyethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát. ·
- 33. S-2-(l-pyrrolidinylkarbonyl)fenyl 2(R)-/(3S,4S)- *-3-/l(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát.
- 34. S-2-(l-piperidylkarbonyl)fenyl 2(R)-/(3S,4S)-3—/1(R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát.
- 35. S-2-(l-azspinylkarbonyl)fenyl 2(R)-/(3S,4S)-3/1(R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azetidiny1/thiopropionát.
- 36. 5-2-moríolinokarbonylfenyl 2(R)-/(3S,4S)-3-/l(R)-(terč.butyldimetnylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azétidinyl/tniopropionát.
- 37. Způsob výroby azetidinonových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 36, vyznačující se ' tím, žs se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II)165 kde 2 3R , R a Z mají význam, uvedený v nároku 1 a r8, R^ a βΐθ stejné nebo různé znamenají alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, se sloučeninou obecného vzorce III kde1 4R a R mají význam, uvedený v nároku 1 a znamená acyloxyskupinu, alkylsulfonylovou, arylsulfonylo vou, alkylsulfinylovou nebo arylsulfinylovou skupinu.33. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III má konfiguraci, znázorněnou vzorce lilaR11 (lila) pro získání sloučeniny obecného vzorce la166 (Is) kde R1, R2, R3, R4 a Z
- 39. Způsob výroby vzorce XIX mají význam, uvedený v nároku 1.karbapenemovýcn sloučenin obecnéhoZR (XIX)C3QH kde „12 3 ..., R“, R a Z mají význam, uvedený v nároku 1 a znamená organickou skupinu, vyznačující se tím, že se uvede do reakce azetidinonový derivát obecného vzorce I podle nároků i až36 s merkaptosloučeninou obecného vzorce S14SH a takto získaný produkt ss cyklizuje.♦Zastupuje:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12957691 | 1991-05-31 | ||
| JP17222091 | 1991-07-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ162692A3 true CZ162692A3 (en) | 1993-09-15 |
| CZ284627B6 CZ284627B6 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=26464925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921626A CZ284627B6 (cs) | 1991-05-31 | 1992-05-28 | Azetidinové deriváty a způsob jejich výroby |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0845459A1 (cs) |
| KR (2) | KR0171425B1 (cs) |
| CN (1) | CN1038930C (cs) |
| AT (1) | ATE198194T1 (cs) |
| AU (1) | AU646740B2 (cs) |
| CA (1) | CA2070002A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284627B6 (cs) |
| DE (1) | DE69231602T2 (cs) |
| DK (1) | DK0516486T3 (cs) |
| ES (1) | ES2152927T3 (cs) |
| FI (2) | FI103726B1 (cs) |
| GR (1) | GR3035222T3 (cs) |
| HK (1) | HK1011978A1 (cs) |
| HU (1) | HU218677B (cs) |
| IE (1) | IE921761A1 (cs) |
| IL (1) | IL102050A (cs) |
| IS (1) | IS3870A (cs) |
| NO (1) | NO304231B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ242961A (cs) |
| PT (1) | PT516486E (cs) |
| RU (1) | RU2047602C1 (cs) |
| TW (1) | TW203604B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2590429B2 (ja) * | 1994-03-08 | 1997-03-12 | 工業技術院長 | β‐ラクタム誘導体及びその製造方法 |
| CN106083582A (zh) * | 2016-08-11 | 2016-11-09 | 北京神雾环境能源科技集团股份有限公司 | 一种乙炔羰基化制丙烯酸甲酯的系统和方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019764A (ja) | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体の製造法 |
| EP0186057A1 (en) * | 1984-12-13 | 1986-07-02 | Merck & Co. Inc. | Carbapenems having a 2-position substituent joined through an alkyleneheteroatom bridge |
| JPS6254427A (ja) | 1985-07-31 | 1987-03-10 | Nec Corp | 半導体装置の製造方法 |
| US4895939A (en) | 1986-02-24 | 1990-01-23 | Bristol-Myers Company | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates |
| US4772683A (en) * | 1986-02-24 | 1988-09-20 | Bristol-Myers Company | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates |
| US5011832A (en) * | 1990-06-26 | 1991-04-30 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents |
-
1992
- 1992-05-27 AU AU17175/92A patent/AU646740B2/en not_active Ceased
- 1992-05-27 IS IS3870A patent/IS3870A/is unknown
- 1992-05-27 FI FI922449A patent/FI103726B1/fi active
- 1992-05-28 CZ CS921626A patent/CZ284627B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 TW TW081104211A patent/TW203604B/zh active
- 1992-05-29 NZ NZ242961A patent/NZ242961A/xx unknown
- 1992-05-29 IL IL10205092A patent/IL102050A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 RU SU925052042A patent/RU2047602C1/ru active
- 1992-05-29 NO NO922127A patent/NO304231B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 HU HU9201802A patent/HU218677B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 CA CA002070002A patent/CA2070002A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-30 CN CN92105626A patent/CN1038930C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-30 KR KR1019920009403A patent/KR0171425B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-01 AT AT92304997T patent/ATE198194T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-01 PT PT92304997T patent/PT516486E/pt unknown
- 1992-06-01 EP EP98103209A patent/EP0845459A1/en not_active Ceased
- 1992-06-01 DK DK92304997T patent/DK0516486T3/da active
- 1992-06-01 EP EP92304997A patent/EP0516486B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-01 DE DE69231602T patent/DE69231602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-01 ES ES92304997T patent/ES2152927T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE176192A patent/IE921761A1/en unknown
-
1998
- 1998-06-16 FI FI981397A patent/FI105810B/fi active
- 1998-07-18 KR KR1019980029005A patent/KR0171557B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 HK HK98113085A patent/HK1011978A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 GR GR20010400038T patent/GR3035222T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0126587A1 (en) | Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof | |
| US5589592A (en) | Process for preparing β-lactam derivative and synthetic intermediate | |
| US4891363A (en) | Cyclic ether derivatives and their use | |
| SE460790B (sv) | Nya karbapenemderivat samt foerfarande foer framstaellning daerav | |
| IE57609B1 (en) | Process for the production of penems | |
| CZ162692A3 (en) | Azetidine derivatives and process for preparing thereof | |
| CZ300137B6 (cs) | Deriváty 1-methylkarbapenemu | |
| IE840549L (en) | Carbapenem process and intermediates | |
| KR970007946B1 (ko) | 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체 | |
| PT717042E (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1-(4,5-di-hidro-2-tiazolil)-3-azetidina-tiol | |
| JPS6254427B2 (cs) | ||
| US5614624A (en) | Carbapenem | |
| EP0251827B1 (en) | New cyclic ether derivatives, their preparation and their use | |
| EP0679652A1 (en) | Process for preparing carbapenem compounds | |
| WO2004043973A1 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法 | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| PL163376B1 (pl) | S p osób w y tw a r z a n ia p o ch o d n y ch p e n e m u PL PL PL | |
| SE502442C2 (sv) | (3S)-3-amino-2-oxo-4,4-dimetyl-1-azetidinylsulfat samt ett förfarande för framställning av föreningen | |
| JPH0129185B2 (cs) | ||
| JP3175857B2 (ja) | １β−置換カルバペネム合成中間体 | |
| JP2503247B2 (ja) | アゼチジノン誘導体 | |
| CS274448B2 (en) | Production of penem derivatives | |
| JPH06293765A (ja) | １β−置換カルバペネム抗生物質合成中間体 | |
| Lucassen | Sulfine-based synthesis of four-, five-and six-membered heterocycles | |
| JPH08283267A (ja) | カルバペネム系化合物及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030528 |