CZ13395A3 - Pharmacologically active alpha-(tert-aminomethyl(benzenemethanol derivatives - Google Patents

Pharmacologically active alpha-(tert-aminomethyl(benzenemethanol derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ13395A3
CZ13395A3 CZ95133A CZ13395A CZ13395A3 CZ 13395 A3 CZ13395 A3 CZ 13395A3 CZ 95133 A CZ95133 A CZ 95133A CZ 13395 A CZ13395 A CZ 13395A CZ 13395 A3 CZ13395 A3 CZ 13395A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
dimethylamino
compound
methylethoxy
formula
Prior art date
Application number
CZ95133A
Other languages
English (en)
Inventor
Nils-Erik Willman
Hans Ch B Sjogren
Gustav L Nordh
Gustav L Persson
Original Assignee
Kabi Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabi Pharmacia Ab filed Critical Kabi Pharmacia Ab
Publication of CZ13395A3 publication Critical patent/CZ13395A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/70—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Farmakologicky aktivní a-(terc.-aminomethyl)benzenmethanolové deriváty
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových a-(terc.-aminomethyl)benzenmethanolových derivátů, které mají farmakologické vlastnosti, a způsobů jejich výroby. Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty.
Dosavadní stav techniky
Neschopnost udržet moč je velmi obecné onemocnění jak mužů, tak žen. Velké nebo menší množství moči je vypuzováno z močového měchýře, aniž by toto bylo ovladatelné vůlí. Existují dva hlavní typy neschopnosti udržet moč, to znamená naléhavá inkontinence a stresová inkontinence. Pro ošetřování stresové inkontinence je dostupný velmi malý počet léčivých látek a ty, jak bylo shledáno, mají nízkou účinnost a významné vedlejší účinky.
DD-A-210 031 uvádí způsob výroby farmakologicky aktivních l-aryl-2-aminoethanolů. Zvláště jsou popsány fenylethanolaminy, které jsou bud' nesubstituované nebo monosubstituované na fenylovém kruhu v poloze 2 nebo 4 nebo trisubstituované v polohách 3, 4 a 5.
EP-A-103 830 popisuje fenylethanolaminové deriváty, které napomáhají růstu. Jednotlivě není popsána žádná sloučenina, která by byla disubstituovaná v polohách 2 a 3 fenylového kruhu.
EP-A-213 108 uvádí farmaceutické prostředky, které obsahují a- a/nebo β-sympatikomimetický přípravek ve formě fenylethanolaminového derivátu. Zvláště uvedenou sloučeninou je pouze 1-(3'-hydroxyfenyl)-2-aminoethanol.
US-A-4 349 549 popisuje hypertensivně aktivní oo-aryl-»-hydroxyalkyl-spiropiperidinové heterocyklické deriváty.
Podstata vvnálezu
Podle tohoto vynálezu bylo nalezeno, že nová skupina
2,3-disubstituovaných a- (terč. -aminomethyl)benzenmethanolových derivátů má vlastnosti, které způsobují, že jsou vhodné pro ošetřování onemocnění souvisejících s neschopností udržet moč a které jsou novými deriváty, jež mají vyšší účinnost a nižší vedlejší’účinky než léčivé látky podle dosavadního stavu techniky.
Z jednoho hlediska se tento vynález proto týká nových sloučenin, které může představovat obecný vzorec I
ve kterém
R1 znamená skupinu zvolenou z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenyloxyskupiny, arylalkoxyskupiny, alkylthioskupiny a alkenylthioskupiny,
R je zvolen z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenyloxyskupiny, alkylthioskupiny, alkenylthioskupiny, alkylaminoskupiny, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylsulfinylové skupiny, alkylsulfonylové skupiny a acylové skupiny,
R3 a R4 představují navzájem nezávisle alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu nebo R3 a R4 jsou navzájem spojeny za vzniku heterocyklického systému s atomem dusíku, popřípadě obsahujícího jeden nebo větší počet dalších heteroatomů, a jejich fyziologicky přijatelných solí.
Podle jiného znaku tento vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše, pro terapeutické použití, zvláště jako přípravky ovládající močení.
Podle ještě jiného znaku tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který jako účinnou látku obsahuje jednu nebo větší počet sloučenin obecného vzorce I uvedeného výše, dohromady s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou, a pokud je to žádoucí, jinými farmakologicky aktivními přípravky.
Jiný znak tohoto vynálezu umožňuje použití sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše pro výrobu léčiva k ošetřování chorob ovládání močení.
Ještě jiný znak tohoto vynálezu skýtá způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I uvedeného výše.
Nyní se uvádí detailní popis tohoto vynálezu.
Ve sloučeninách obecného vzorce I, které jsou vymezeny výše, výrazem alkyl, odděleně a v kombinacích, jako je alkylthioskupina, alkylaminoskupina, alkylsulfinylová skupina a alkylsulfonylová skupina, se míní skupiny a části, které obsahují přímé nebo rozvětvené nasycené uhlovodíkové skupiny. Příklady alkylových skupin a částí jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl.
Výraz alkenyl, odděleně a v kombinacích, jako je alkenyloxyskupina a alkenylthioskupina, zamýšlí zahrnout přímé a rozvětvené uhlovodíkové skupiny, které obsahují jednu nebo větší počet nenasycených vazeb. Příklady alkenylových skupin jsou ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, methylpropenyl a ethylbutenyl.
Výraz alkoxyskupina, odděleně a v kombinacích, jako je arylalkoxyskupina, zamýšlí zahrnout přímé a rozvětvené nasycené alkoxyskupiny. Příklady alkoxyskupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, n-pentyloxyskupina a n-hexyloxyskupina.
Výraz alkenyloxyskupina zamýšlí zahrnout přímé a rozvětvené alkenyloxyskupiny, které obsahují jednu nebo větší počet nenasycených vazeb. Příklady alkenyloxyskupin jsou ethenyloxyskupina, propenyloxyskupina, butenyloxyskupina, pentenyloxyskupina, hexenyloxyskupina, methylpropenyloxyskupina a ethylbutenyloxyskupina.
Výraz arylová skupina, odděleně a v kombinacích, zamýšlí zahrnout aromatické systémy, které jsou bud heterocyklické nebo obsahují pouze atomy uhlíku. Příklady heterocyklických aromatických systémů jsou thiofen, furan, pyrrol, imidazol, pyrazol, thiazol, isothiazol, oxazol, isoxazol, triazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, benzofuran, isobenzofuran, benzothiazol, benzothiofen, indol, isoindol, oxadiazol a benzoxazol. Příklady aromatických systémů obsahujících pouze atomy uhlíku jsou fenyl a naftyl.
Výraz acylová skupina zamýšlí zahrnout přímé, rozvětvené nebo cyklické, nasycené, nenasycené nebo aromatické acylové skupiny. Příklady acylových skupin jsou formyl, acetyl, propionyl, butyryl, sukcinyl, krotonyl, cinnamoyl a benzoyl.
Pod výraz atom halogenu se má zahrnout atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
R1 je s výhodou zvolen z alkoxyskupin a nižších alkylthioskupin, které obsahují 1 až 5 atomů uhlíku.
R2 je s výhodou zvolen z atomu halogenu, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny a nižší acylové skupiny, dále nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupiny a nižší alkoxyskupiny, které výhodně obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
R3 a R4 jsou výhodné, nezávisle na sobě, zvoleny ze souboru sestávajícího z nižších alkylových skupin s 1 až 5 atomy uhlíku nebo R3 a R4 tvoří dohromady s atomem dusíku 5nebo 6-členný heterocyklický kruh, jako je pyrrolídin, piperidin a morfolin.
Obecný vzorec I zahrnuje enantiomerní a racemické formy. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují soiitvomé bázické atomy dusíku, mohou být také ve formě solí vhodných k farmakologickému použití.
- 6 Dále uvedené zvláštní sloučeniny jsou výhodné:
a- [ (dimethy lamino) methyl ] - 2- (1-methylethoxy) - 3 -methylbenzenmethanol,
3-chlor-a- [ (dime thy lamino) methyl ] -2-ethoxybenzenmethanol, a- [ (diethylamino)methyl ]-3-methoxy-2- (1-methylethoxy)benzenme thanol, a- [ (dimethy lamino) methyl ] - 3-methoxy-2- (1-methylethoxy )benzenme thanol, a- [ (dimethy lamino) methyl ]-3-methoxy-2- (2-propenyloxy) benzenmethanol,
3-methoxy-2- (1-methylethoxy) -α-pyrrolidinome thy lbenzenme thanol ,
3-methoxy-2- (2-propenyloxy) -α-pyrrolidinomethylbenzenme thanol,
3-chlor-2-(1-methylethoxy )-a-pyrrolidinomethylbenzenme thanol, 3-chlor-a-[ (dimethylamino)methyl] - 2- (1-methylethoxy)benzenmethanol,
3-chlor-a-[ (N-ethyl-N-methylamino) methyl]-2-(1-methylethoxy)benzenmethanol,
-chlor-α- [ (diethylamino) methyl ] - 2- (1-methylethoxy) benzenmethanol, a-[ (dimethylamino)methyl]-2-(l-methylethoxy)-3-nitrobenzenme thanol,
3-chlor-a- [ (dimethylamino)methyl ] -2- (1-methylethylthio)benzenme thanol , a- [ (dimethylamino)methyl ]-3-methoxy-2- (1-methylethylthio) benzenme thanol ,
-chlor-α- [ (dimethylamino) methyl ] - 2- (methy 1 thio) benzenme thanol , a- [ (dimethylamino) methyl ] - 3-methoxy- 2- (methy 1 thio) benzenmethanol, a-[ (dimethylamino)methyl]-2-ethylthio-3-methoxybenzenmethanol, α-[ (dimethylamino)methyl]-2-(1-methylethoxy)-3-methylthiobenzenmethanol, a- [ (dimethylamino)methyl)-2-(1-methylethoxy)-3-methylsulfonylbenzenmethanol a a- [ (dimethylamino)methyl )-2-( 1-methylethoxy) -3-methylsulf inylbenzenmethanol.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit obvyklými způsoby a zvláště podle dále popsaných způsobů a) až e).
Způsob a)
Sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R1 a R2 mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce
ve kterém
R3 a R4 mají význam uvedený výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Způsob b)
Sloučenina obecného vzorce III
R3 /
N \
R4 (III) ve kterém
R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše, se redukuje na sloučeninu obecného vzorce I.
Způsob c)
Sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém
R1 a R2 mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s reaktivním derivátem terciárního aminu obecného vzorce
NR3R4R5, ve kterém
R3, R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě nižší alkylovou skupinu nebo
R3 a R4 dohromady tvoří nasycený kruhový systém, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Způsob d)
Sloučenina obecného vzorce V
ve kterém
R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše a
Q znamená atom kyslíku nebo atom síry, se redukuje na sloučeninu obecného vzorce I
Způsob e)
Sloučenina obecného vzorce VI
NH2 (VI) ve kterém
R1 a R2 mají význam uvedený výše, se reduktivně alkyluje aldehydem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Způsob a) (který je dále ilustrován příkladem 1, obsaženým v následující části popisu) se může provádět smícháním reakčních činidel nebo se reakční činidla mohou rozpustit nebo suspendovat v inertním rozpouštědle, jako je alkohol, například ethanol, voda, dimethylsulfoxid, acetonitril a podobně. Mohou se také používat směsi více než jednoho rozpouštědla. Vhodné teplotní.rozmezí pro reakci je od přibližně 20 ’C do zhruba 150 ’C, obvykle od přibližně 20 ‘C do zhruba 100 ‘C. Výsledná látka se může izolovat obvyklými způsoby.
Výchozí sloučenina obecného vzorce II se může vyrobit ze sloučenin obecného vzorce IV způsoby popsanými v odkaze (1), zahrnutém v přehledu literárních odkazů, který je uveden na konci popisné části. Surový epoxid obecného vzorce II se s výhodou přímo nechá reagovat s vhodným aminem.
Při způsobu b) (který je dále ilustrován v příkladu 2, obsaženém v následující části popisu) se aminoketon obecného vzorce III může redukovat za použití obvyklého redukčního činidla, jako je LiAlH4, BHg-THF, NaBH4 a podobně, nebo katalytickou hydrogenací. Způsob se může provádět v inerntím rozpouštědle snášenlivém s redukčním činidlem, například v uhlovodících, etherech, alkoholech nebo v karboxylových kyselinách. Směsi více než jednoho rozpouštědla se mohou také používat. Vhodné teplotní rozmezí k provádění způsobu je od přibližně 20 ‘C do zhruba 100 °C.
Výchozí sloučenina obecného vzorce III se může vyrobit za použití obecných způsobů jako jsou popsány v odkaze (2).
Způsob c) (který je dále ilustrován v příkladu 3, obsaženém v následující části popisu) se může provádět v přebytku neaktivovaného aminu obecného vzorce NR3R4R5 nebo v inertním rozpouštědle jako prostředí, obvykle za teploty 70 °C nebo nižší. Reaktivním derivátem aminu může být například sloučenina obecného vzorce
LiCH2NR3R4, ve kterém
R3 a R4 znamenají nižší alkylové skupiny nebo tvoří dohromady nasycený kruhový systém.
Reaktivní aminoderiváty se mohou vyrábět podle způsobu, který je popsán v odkaze (3) nebo ze sloučeniny obecného vzorce (n-C4H9)3SnCH2NR3R4, která je popsána v odkaze (4). Výchozí aminy, jako je sloučenina obecného vzorce CH3NR3R4, jsou známé sloučeniny. Sloučeniny, které mají obecný vzorec IV, patří ke známým sloučeninám nebo se mohou vyrábět obvyklými způsoby, jak je popsáno v odkaze (5).
Při způsobu d) (který je dále ilustrován v příkladu 4, obsaženém v následující části popisu) se může redukce terciárního amidu (obecného vzorce V, ve kterém Q znamená atom kyslíku) nebo terciárního thioamidu (obecného vzorce V, ve kterém Q znamená atom síry) redukčním činidlem na sloučeninu obecného vzorce I provádět za použití obvyklých redukčních činidel, mezi která se zahrnuje sloučenina vzorce LiAlH4, BH3-S(CH3)2, NaBH4-CoCl2 a podobně. Způsob se může provádět v inertním organickém rozpouštědle snášenlivém s redukčním činidlem, účelně za teploty od přibližně 20 ’C do zhruba 100 °C. Tato redukce se také může dosáhnout katalytickou hydrogenací způsobem, který je znám jako takový.
Výchozí sloučenina obecného vzorce V se může vyrábět z derivátů kyseliny α-hydroxybenzenoctové způsoby o sobě známými nebo se může vyrábět ze sloučenin obecného vzorce IV za použití způsobů popsaných v odkaze (6).
Při způsobu e) (který je dále ilustrován v příkladu 5, obsaženém v následující části popisu) se aminoalkohol obecného vzorce VI může reduktivně alkylovat za použití běžného redukčního činidla, jako je sloučenina vzorce NaBH3CN, NaBH4, kyselina mravenčí a podobně, nebo katalytickou hydrogenací.
Způsob se může provádět v inertním rozpouštědle snášenlivém s redukčním činidlem, například v uhlovodících, etherech, alkoholech nebo karboxylových kyselinách. Směsi více než jednoho rozpouštědla se mohou také používat. Způsob se účelně provádí za teploty od přibližně 0 ‘C do zhruba 100 °C. Výchozí sloučenina obecného vzorce VI se může vyrábět za použití obecných způsobů, jak jsou popsány v odkaze (7).
Je samozřejmě také možné vyrábět sloučeniny obecného vzorce I, uvedeného výše, z jiných sloučenin spadajících do definice tohoto obecného vzorce, za použití způsobů o sobě známých. Jako příklady takových převodů se mohou uvést dále zmíněné příklady: volné hydroxyskupiny se například dostanou odstraněním acylových skupin z esterů karboxylových kyselin. Nižší alkylsulfinylové a nižší alkylsulfonylové skupiny se například dostanou oxidací methylthioskupin. Primární a sekundární aminy se mohou acetylovat na amidy a alkylovat na odpovídající aminy a amidy se mohou redukovat na odpovídající aminy.
Při syntéze sloučenin, které mají obecný vzorec I, některým ze způsobů uvedených výše, každá skupina výchozích látek zahrnutých do reakce musí být snášenlivá při předmětném způsobu nebo, jestliže je to nezbytné, chrání se během jednoho nebo několika reakčních stupňů a poté se konverguje na požadovanou skupinu. Příslušnými příklady skupin, které se mohou chránit, jsou hydroxyskupiny, primární aminoskupiny a sekundární aminoskupiny.
Racemické sloučeniny obecného vzorce I se mohou rozštěpit za použití známých způsobů, jako působením různých kyselin vhodných ke štěpení. Krystalizace soli sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou způsobující štěpení se může provádět v libovolném vhodném obvyklém inertním organickém rozpouštědle a výhodně se provádí za teploty od teploty varu rozpouštědla do -20 ’C. Výhodnými rozpouštědly je ethanol, 1-propanol, 2-propanol a aceton. Voda a směsi rozpouštědel se mohou také používat.
Dělení racemátu se může také provádět různými chromatografickými technickými postupy, jako dělením diastereomerních směsí, dělením na chirální stacionární fázi nebo s chirálními opačně nabitými iony v mobilní fázi.
Štěpení racemátů na jednotlivé optické enantiomery je ilustrováno v příkladu 6 obsaženém v další části popisu.
Všechny způsoby popsané výše, včetně štěpení racemátů, se mohou popřípadě provádět v přítomnosti katalyzátoru, o kterém je známo, že se má k tomuto účelu používat.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou obecně charakterizovány farmakologickou aktivitou uvedenou výše, co způsobuje, že jsou vhodné k působení proti určitým fyziologickým abnormalitám v žijícím lidském nebo zvířecím těle. Účinná množství farmakologicky aktivních sloučenin podle vynálezu se mohou podávat žijícímu lidskému nebo zvířecímu tělu některou z různých cest po podání, například orálně jako v kapslích nebo tabletách, parenterálně ve formě sterilních roztoků, suspenzí, emulzí, peletových implantátů nebo za použití čerpací techniky. Jinými cestami pro parenterální podání je podání intravenozní, sublinguální, subkutánní, intramuskulární, intraperitoneálni, intradermální, intravezikální, intrauretální a intranasální. Jiné způsoby podávání spočívají v podání vaginálním, rektálním nebo lokálním, například ve formě masti, čípků, prášků, náplastí, sprejů a vaginálních tělísek.
Faramaceutické prostředky se obvykle připravují z předem stanoveného množství jedné nebo většího počtu sloučenin podle tohoto vynálezu. Takové prostředky mohou mít formu prášků, sirupů, čípků, mastí, roztoků, pilulek, kasplí, pelet nebo tablet, suspenzí, emulzí, olejových roztoků a podobně, s obsahem nebo bez obsahu pomocných prostředků nebo nosných látek, výhodně s alespoň jedním z velkého počtu farmaceuticky přijatelných pomocných prostředků nebo látek.
Aktivní látka, pokud je ve směsi s farmaceuticky přijatelným pomocným prostředkem nebo nosnou látkou, obvykle je přítomna v množství přibližně od 0,01 do zhruba 75 % hmotnostních, běžně přibližně od 0,05 do zhruba 15 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost prostředku. V takových prostředcích se mohou používat nosné látky, jako je škrob, cukr, mastek, běžně používané syntetické a přírodní látky charakteru gumy, voda a podobně. Pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, a mazné látky, jako je stearát sodný, se mohou používat k formování tablet. Látky napomáhající rozpadu, jako je uhličitan sodný, mohou být také obsaženy v tabletách.
Třebaže se mohou používat relativně malá množství aktivní látky podle tohoto vynálezu, i tak malá množství jako je 0,05 mg se mohou používat v případě podávání pacientovi, který má relativně nízkou tělesnou hmotnost. Jednotkové dávky výhodně obsahují 2 mg aktivní látky nebo více, výhodně 10,
20, 50 nebo 100 mg nebo rovněž více, samozřejmě v závislosti na ošetřovaném pacientovi a zvláštním požadovaném výsledku, jak je zřejmé odborníkovi v oboru. Širším rozmezím může být 1 až 1000 mg na jednotkovou dávku.
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se tak mohou podávat v množství od 1 do 1000 mg, přičemž výhodné rozmezí pro pacienta je od 2 do 250 mg za den, nebo se dávka rozdělí pacientovi na jednu až čtyři dílčí dávky v závislosti na jedinci a typu jedince, který se ošetřuje.
Příklady provedeni vynálezu
Dále uvedené příklady jsou zamýšleny k ilustraci, ale nejsou omezením rozsahu tohoto vynálezu. Sloučeniny, které jsou jednotlivě jmenovány, jsou zvláště zájímavé k zamýšlenému účelu. Tyto sloučeniny jsou označeny v příkladech čísly, kde je popsána jejich výroba a kde jsou uvedeny jejich systematická jména. Sloučeniny jsou dále označovány číselným kódem a:b, kde a znamená číslo příkladu, ve kterém je popsán způsob výroby předmětné sloučeniny, a b se vztahuje k pořadí sloučeniny vyrobené podle tohoto příkladu. Tak sloučenina 1:2 znamená druhou sloučeninu vyrobenou podle příkladu 1.
Struktury vyrobených sloučenin jsou potvrzeny NMR spektrálními analýzami, elementárními analýzami a titrometrickou analýzou. NMR hodnoty se zaznamenávají za použití přístroje BRUKER 250 MHz. Elementární analýzy se provádějí za použití analyzátoru CARLO ERBA ELEMENTAR ANALYZER MOD. 1106. Pokud jsou uvedeny teploty tání, jsou stanoveny na zařízení METTLER FF a jsou nekorigované.
Příklad 1
1,92 g (0,01 mol) 2-[3-methyl-2-(1-methylethoxy)fenyl]oxiranu se přidá k 1,35 g (0,03 mol) dimethylaminu za teploty -15 ‘C v tlakové nádobě a vše se nechá zahřát na teplotu místnosti za míchání během 8 hodin. Reakční směs se potom udržuje za teploty místnosti po dobu 40 hodin. Po ochlazení se přebytek aminu odpaří a odparek se čistí chromatograficky na silikagelu, při použití směsi toluenu a methanolu (který obsahuje 20 % hmotnostních amoniaku) v poměru 9:1. Pokud je zapotřebí, požadované frakce se izolují jako vhodná sůl.
1. Hydrochlorid a- [ (dimethyiamíno) methyl ] - 2- (1-methy 1ethoxy)-3-methylbenzenmethanolu, teplota tání 104 °C.
V podstatě stejným způsobem se vyrobí dále uvedené sloučeniny z odpovídajících výchozích látek:
2. Hydrochlorid 3-chlor-a-[(dimethyiamíno)methyl]-2-ethoxybenzenmethanolu, teplota tání 135 ’C.
3. Hydrogeňoxalát a-[ (diethylamino)methyl ]-3-methoxy-2-(l-methylethoxy)benzenmethanolu, teplota tání 95 °C.
4. Hydrogeňoxalát a-[ (dimethyiamíno)methyl]-3-methoxy-2-(l-methylethoxy)benzenmethanolu, teplota tání 126 °C.
5. Hydrochlorid 3-methoxy-2-(1-methylethoxy)-a-pyrrolidi nomethylbenzenmethanolu, teplota tání 213 °C.
6. Hydrochlorid 3-methoxy-2-(l-methylethoxy)-a-morfolino methylbenzenmethanolu, teplota tání 160 ’C.
7. Hydrogeňoxalát 3-chlor-2- (1-methylethoxy)-a-pyrrolidi nomethylbenzenmethanolu, teplota tání 128 CC.
8. Hydrogeňoxalát 3-methoxy-2-(l-propenyloxy)-a-pyrrolidinomethylbenzenmethanolu, teplota tání 103 ’C.
9. Hydrochlorid 3-chlor-a-[(dimethylamino)methyl]-2-(1-methylethoxy)benzenmethanolu, teplota tání 120 °C.
10. Hydrogenoxalát 3-chlor-a-[(diethylamino)methyl]-2-(1-methylethoxy)benzenmethanolu, teplota tání 91 ’C.
11. Hydrochlorid 3-chlor-a-[(N-ethyl-N-methylamino)methyl] -2-(1-methylethoxy)benzenmethanolu, teplota tání 127 °C
12. Hydrochlorid a-[(dimethylamino)methylj-2-(1-methylethoxy )-3-nitrobenzenmethanolu, teplota tání 133 °c.
13. Hydrochlorid 3-chlor-a-[(dimethylamino)methyl]-2-(l-methylethylthio)benzenmethanolu, teplota tání 141 ’C.
14. Hydrochlorid a-[(dimethylamino)methyl]-3-methoxy-2-(l-methylethylthio)benzenmethanolu, teplota tání 141 “C.
15. Hydrogenoxylát a-[(dimethylamino)methyl]-3-methoxy-2-(2-propenyloxy)benzenmethanolu, teplota tání 80 “C.
16. a-[(Dimethylamino)methyl] -2,3-di-(1-methylethoxy)benzenmethanol, báze, teplota tání 44 'C.
17. a-[(Dimethylamino)methyl]-3-methoxy-2-[(3-methyl-2butenyl)oxy]benzenmethanol (olej).
Příklad 2
K roztoku 2,25 g (0,0081 mol) hydrochloridu 2-(dimethylamino )-1-(3-chlor-2-ethoxyfenyl)ethanonu v 50 ml methanolu a 15 ml vody se za míchání a.chlazení na teplotu -5 C po částech přidá 0,65 g (0,0171 mol) natriumborhydridu Poté co se reakční směs míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, přidá se 10 ml 2-normální kyseliny chlorovodíkové. Směs se odpaří za sníženého tlaku k odstranění methanolu, zředí se vodou a zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. Po extrakci směsi etherem se etherová vrstva vysuší bezvodým síranem sodným. Požadovaná látka se izoluje jako hydrochlorid (1) uvedený dále a rekrystaluje se ze směsi 2-propanolu a etheru.
1. Hydrochlorid 3-chlor-a-[(dimethylamino)methyl]-2ethoxybenzenmethanolu, teplota tání 135 CC (sloučenina 2:1 = sloučenina 1:2).
V podstatě stejným způsobem se vyrobí dále uvedená sloučenina z odpovídající výchozí látky:
2. Hydrochlorid 3-chlor-a-[(dimethylamino)methyl]-2-(l-methylethoxy)benzenmethanolu, teplota tání 120 ’C (sloučenina 2:2 = sloučenina 1:9).
Příklad 3
0,77 ml 1,3-molárního roztoku (0,01 mol) sek.-butyllithia v hexanu se přikape pod dusíkovou atmosférou za teploty -78 ‘C k míchané směsi 8 ml trimethyl aminu a 1,12 g (0,01 mol) terč.-butoxidu draselného. Směs se míchá za teploty 0 ‘C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na teplotu -78 °C. Nato se přikape 35 ml 0,3-molárního roztoku bromidu lithného v etheru. Směs se míchá za teploty 0 ’C po dobu 1 hodiny a znovu se ochladí na teplotu -78 “C a za této teploty se přidá 1,55 g (0,008 mol) 3-methoxy-2-(l-methylethoxy)benzaldehydu v 10 ml etheru. Reakční směs se nechá stát za teploty místnosti přes noc a nato vylije se na směs ledu a vody, okyselí se na hodnotu pH 3 a dvakrát extrahuje etherem. Etherové extrakty se promyjí vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Požadovaná látka se izoluje jako oxalát (1) uvedený dále a rekrystaluje ze směsi propanolu a etheru.
1. Hydrogenoxalát a-[(dimethylamino)methyl]-3-methoxy-2-(l-methylethoxy)benzenmethanolu, teplota tání 126 °C (sloučenina 3:1 = sloučenina 1:4).
V podstatě stejným způsobem se vyrobí dále uvedená sloučenina z odpovídající výchozí látky:
2. Hydrochlorid 3-chlor-a-[(dimethylamino)methyl]-2-(l-methylethoxy)benzenmethanolu, teplota tání 120 'C (sloučenina 3:2 = sloučenina 1:9).
Příklad 4
Roztok 2,87 g (0,01 mol) N,N-dimethyl-a-hydroxy-3-methoxy-2-(1-roethylethoxy )benzenethanthioamidu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá k míchané suspenzi 1,5 g lithiumaluminiumhydridu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a ochladí. Rozklad přebytku lithiumaluminiumhydridu se ukončí účinkem přikapaných 1,5 ml vody a poté 2,3 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a následujícím přidáním 4,5 ml vody. V míchání se pokračuje, až se vytvoří granulovaná bílá sraženina. Fitraci se dostane čirý roztok. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v etheru. Požadovaná sloučenina se izoluje jako hydrogenoxalát a rekrystaluje z ethylacetátu.
Hydrogenoxalát a-[ (dimethylamino)methyl]-3-methoxy-2-(l-methylethoxy)benzenmethanolu, teplota tání 126 °C (sloučenina 4:1 = sloučenina 1:4).
Příklad 5 g (0,04 mol) a-aminomethyl-3-methoxy-2-(l-methylethoxy)benzenmethanolu, 9,2 g 98% až 100% (0,2 mol) kyseliny mravenčí a 7,2 g 37% (0,088 mol) formaldehydu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Poté se přidá 3,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a za sníženého tlaku se odpaří kyselina mravenčí a určitý přebytek formaldehydu. Odparek se rozpustí ve vodě a zalkalizuje (na hodnotu pH vyšší než 11) přídavkem 25% vodného roztoku hydroxidu sodného, směs se dvakrát extrahuje etherem a izoluje se hydrogenoxalát.
Hydrogenoxalát α- [ (dime thy lamino) methyl ]-3-methoxy-2-(l-methylethoxy)benzenmethanolu, teplota tání 126 cc (sloučenina 5:1 = sloučenina 1:4).
Příklad 6
Dále uvedené příklady ilustrují štěpení racemátů podle tohoto vynálezu.
19,35 g (0,075 mol) racemického 3-chlor-a-[(dimethylamino)methyl]-2-(l-methylethoxy)benzenmethanolu a 30,3 g (0,075 mol) kyseliny di-0,0'-p-toluoyl-L-vinné se smíchá a vzniklá látka se nechá krystalovat ze 125 ml absolutního ethanolu a 175 ml vody. Směs se k tomu nechá stát za teploty +4 °C přes noc. Vysrážená sůl se zachytí filtrací a promyje směsí ethanolu a vody v poměru 1:1. Vyrobená sloučenina o hmotnosti 42,71 g se dvakrát rekrystaluje z 50% ethanolu a konverguje přes bázi na hydrochlorid (-)-3-chlor-a-[(dime thy lamino ) methyl ]-2-(l-methylethoxy)benzenmethanolu.
Výtěžek činí 6,6 g. Teplota tání 99 CC. [a]D 25 = -52,4 ° (C « 1 % v ethanolu). (Sloučenina 6:1).
Matečné louhy ze dvou prvních krystalizací se odpaří dohromady takřka dosucha na rotační odparce. Odparek se zalkalizuje 2-molárním roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Etherová vrstva se odpaří (na 14,7 g, to je 0 057 mol sloučeniny) a krystaluje s 21,9 g (0,057 mol) kyseliny di-0,0'-p-toluoyl-D-vinné z 195 ml 50% ethanolu. Vzniklá látka se rekrystaluje třikrát z 50% ethanolu. 19,5 g získané sloučeniny se převede přes bázi na hydrochlorid (+)-3-chlor-a- [ (dimethylamino) methyl ] - 2- (l-methylethoxy) benzenmethanolu. Výtěžek činí 7,2 g. Teplota tání 98 ‘C. [a]D 25 = +50,9 ° (C = 1 % v ethanolu). (Sloučenina 6:2).
253,0 g (1 mol) racemického a-[(dimethylamino)methyl]21
-3-methoxy-2-(1-methylethoxy)benzenmethanolu a 386,3 g (1 mol) kyseliny di-Ο,Ο'-p-toluoyl-D-vinné se smíchá a vzniklá sůl se nechá krystalovat ze směsi 765 ml ethanolu a vody v poměru 6:4. Po 20 hodinách za teploty místnosti se teplota postupně nechá klesnout na 10 “C. Vysrážená sůl se zachytí filtrací a promyje dvakrát vždy 60 ml směsi ethanolu a vody v poměru 1:1 a dvakrát vždy 60 ml směsi ethanolu a vody v poměru 6:4 a nato vysuší za sníženého tlaku. Získaná látka o hmotnosti 205 g se dvakrát rekrystaluje ze směsi ethanolu a vody v poměru 6:4 a převede na bázi, (+)-a-[(dimethylamino) methyl ] -3-methoxy-2- (1-methyle thoxy )benzenmethanol.
Výtěžek činí 51 g. Teplota tání 49,2 CC. [a]D 25 = +52 ’ (C = 1 % v ethanolu). (Sloučenina 6:3).
Matečné louhy ze dvou prvních krystalizací se odpaří dohromady takřka dosucha na rotační odparce. Odparek se zalkalizuje 2-molárním roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Etherová vrstva se odpaří. 87 g (0,343 mol) báze se rekrystaluje se 132,8 g (0,343 mol) kyseliny di-0,0'-p-toluoyl-L-vinné ze směsi 231 ml ethanolu a vody v poměru 6:4. Vysrážená sůl se zachytí filtrací a promyje dvakrát vždy 20 ml směsi ethanolu a vody v poměru 1:1 a dvakrát vždy 20 ml směsi ethanolu a vody v poměru 6:4 a nato vysuší za sníženého tlaku. Získaná látka o hmotnosti 70,3 g se dvakrát rekrystaluje ze směsi ethanolu a vody v poměru 6:4 a převede na bázi, (-)-a-[(dimethylamino)methyl]-3-methoxy-2-(1-methylethoxy)benzenmethanol. Výtěžek činí 17,5 g. Teplota tání 49,1 ‘C. [a]D 25 = -52 ’ (C = 1 % v ethanolu). (Sloučenina 6:4).
Příklad 7
Způsob výroby tablet o hmotnosti 20 mg
Modelová násada pro 1000 tablet
I Aktivní látka, 70 mesh* Lactosum, Ph. Nord Amylum maidis, Ph. Nord
II Kollidon 25 BASF Aqua purificata
III Talcum, Ph. Nord
Magnesii stearas, Ph. Nord
Hmotnost 1000 tablet Hmotnost 1 tablety g 210 g g 3,5 g podle potřeby 15 g
1,5 g 325 g 3 25 mg *mesh standard je podle mezinárodního klasifikačního systému obsaženého v normě DIN 4189/1968
Razník: 10,5 mm kulatý, plocha je opatřena rýhou, hrany jsou zkosené.
Tříděné látky obsažené ad I se důkladně smíchají a poté zvlhčí směsí látek uvedených ad II, načež se směs granuluje sítem z nerezavějící oceli číslo 10 (velikost ok 25 mesh, to znamená 0,880 mm). Granulát se suší v sušárně při maximální teplotě 40 eC a poté se opakovaně prošije sítem číslo 10. Přidají se látky uvedené pod III a vše se důkladně promíchá. Tablety se razí na hrubou hmotnost okolo 325 mg.
Příklad 8
Suspenze pro injekce, 20 mg/ml
Aktivní sloučenina, 100 mesh 20 mg
Chlorid sodný 8 mg
Karboxymethylcelulóza 1 mg
Benzylalkohol 1 mg
Destilovaná voda pro přípravu 1 ml
Příklad 9
Orální suspenze, 5 mg/ml
Aktivní sloučenina, 100 mesh 20 mg
Sorbitol 600 mg
Ochucovadlo podle potřeby
Barvivo podle potřeby
Voda pro přípravu 1 ml
Příklad 10
Čípek, 25 mg
Aktivní sloučenina 25 mg
Kakaové máslo podle potřeby
Příklad 11 Mast, 2 %
Aktivní sloučenina 2 g
Triethanolamin i g
Glycerol 7 g
Cetanol 2,5 g
Lanolin 2,5 g
Kyselina stearová 20 g
Sorbitanmonooleát 0,5 g
Hydroxid sodný 0,2 g
Methylparaben 0,3 g
Propylparaben 0,1 g
Ethanol 0,9 g
Voda pro přípravu 100 g
Příklad 12
Kapsle, 10 mg
Aktivní sloučenina 10 mg
Stearát hořečnatý 2 mg
Mastek 188 mg
Látky se smíchají a plni do kapslí.
Příklad 13 mg sterilního prášku určeného k rozpuštění ve vodě pro injekce
Aktivní sloučenina rozpustná ve vodě 10 mg
Chlorid sodný 4 mg
Methylparaben 0,7 mg
Přopylparaben 0,3 mg
Látky se rozpustí v destilované vodě. Roztok se rozdělí do lékovek a lyofilizuje.
Příklad 14
Injekční roztok, 20 mg/ml
Aktivní sloučenina rozpustná ve vodě 20 mg
Kyselina askorbová 1 mg
Hydrogensiřičitan sodný 1 mg
Chlorid sodný 6 mg
Methylparaben 0,7 mg
Propylparaben
Destilovaná vody pro přípravu
0,3 mg 1 ml
V předcházejících příkladech 8 až 14, které se týkají prostředků, účinnými látkami jsou sloučeniny spadající pod obecný vzorec I uvedený výše nebo jde o jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, Účinné látky rozpustné ve vodě jsou takovými adičními solemi nebo solemi s farmaceuticky přijatelným anorganickým nebo organickým kationem. Také je možno poznamenat, že se muže použít dvou nebo většího počtu aktivních sloučenin podle tohoto vynálezu v kombinaci obsažené v ilustrovaných prostředcích a také, pokud je to žádoucí, v kombinaci s jinými farmakologicky účinnými přípravky.
Očekává se, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také účinné při vkapávání do močového měchýře v dávce od 0,0005 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Avšak mělo by se vzít v úvahu, že množství sloučeniny skutečně podávané bude stanoveno lékařem, s ohledem na příslušné okolnosti včetně stavu určeného k ošetřování, zvolené cestě podání, věku, hmotnosti a odezvě jednotlivého pacienta a obtížnosti pacientových příznaků, a proto výše uvedené dávkové rozmezí není žádným způsobem uvažováno jako omezení vynálezu. Pokud se zde používá výrazu farmaceutické prostředky, pak tento výraz zahrnuje prostředky a složky jak pro humánní, tak pro veterinární použití.
Dále uvedené farmakologické údaje ilustrují účinnost řady silných a selektivních látek v porovnání s klasickou α-adrenoceptor stimulující substancí, fenylpropanolaminem.
Účinky na izolovanou močovou trubici a portální žílu králíka
Samice králíka o hmotnosti 2,5 až 3,0 kg se usmrtí a nechají vykrvácet. Močová trubice a portální žíla se vyjmou a suspendují v orgánové lázni, která obsahuje okysličovaný Krebsův roztok za teploty 37 ’C. Použijí se dva kroužky (o šířce 4 mm) a dva podélné proužky z portální žíly. Bazální napětí se upraví na hodnotu přibližně 10 mN po ekvilibraci v trvání 60 minut. Isometrické napětí se zaznamenává silovým přenášečem (Statham FT03) a registruje na Grassově polygrafu, model 7.
K dosažení referenční kontrakce se použije submaximální koncentrace noradrenalinu (6 x 10”5 mol).
Testované látky se přidávají kumulativně (v 12 koncentracích), až se dosáhne maximální odezvy. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1 uvedené dále.
Účinky na uretální a krevní tlak u anestetizovaných králíků
Králíci o hmotnosti 2,5 až 3 kg, se anestetizují pentobatbitonem (z počátku 40 mg/kg intravenózně a pro udržení anestesie 10 mg/kg za hodinu). K zaznamenání uretálního tlaku se zavede katetr (Dog cath č. 6) do močové trubice a umístí v bodě nejvyššího tlaku. Bazální uretální tlak odpovídá přibližně 9,8 kPa. Krevní tlak se zaznamenává přes katetr (PP50) zavedený do stehení tepny. Látky se zavádějí injekcemi intravenózně v katetru ve stehení žíle. Kontinuální intravenozní infuze pentobarbitonu udržuje hlubokou anestezii na konstantní úrovni během experimentu. Pro směrodatné referenční odezevy se na počátku po sobě podají tři injekce noradrenalinu (0,025 μg/kg, intravenózně). Opakované intravenozní injekce různých dávek stejné testované sloučeniny se podávají nahodilým způsobem. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1 obsažené dále. Údaje jasně ukazuji, že popsané sloučeniny mají velmi vysokou selektivitu pro močovou trubici, v porovnání se svými účinky na krevní cévy a na krevní tlak. Při jiném farmakologickém experimentu (který zde není blíže uveden) se také ukázalo, že popsané sloučeniny nemají účinek na jiné orgány nebo mají na ně účinek minimální, jako například na močový měchýř, centrální nervový systém, střeva, chámovod a podobně.
Tabulka 1
EC50 = účinná koncentrace vyvolávající maximální kontrakce v poloviční výši
NA = noradrenalin, PPA « fenylpropanolamin
Slou- čenina Močová trubice in vitro Portální žíla
in vitro Max. uret- rální tlak v % z NA-max Krevní tlak max. změna v %
Max.kon- Hodnota Max.kontrakce v % z NA-max Hodnota ec50 v mol
trakce v % z NA-max EC50 v mol
Noradre- 100 l,6xl05 100 5,3x10’® 100
nalin
PPA 60 2,0xl04 67 7,0xl0“5 99 72
9 79 Ι,ΙχΙΟ5 22 6,0xl05 192 14
2 105 ι,δχίο5 22 6,7x10® 123 9
11 100 5,3x10“® 54 4,5X10® 210 34
1 85 2,4χ1θ5 47 2,4xl05
10 81 1,2x10“5 28 Ι,ΙΧΙΟ5
7 73 1,2x10“® 14 4,lxl05 189 -3
4 95 5,7x10“® 35 8,7xl05 211 10
3 105 6,6x10“® 11 1,3X1O“4 131 -2
Tabulka 1 - pokračování
Močová trubice Portální žíla
Slou- čenina in vitro in vitro Max. uret- rální tlak v % z NA-max Krevní tlak max. změna v %
Max.kon- Hodnota Max.kontrakce v % z NA-max Hodnota EC50 v mol
trakce v % z NA-max EC50 v mol
S 52 l,9xl0-4 0 0
6:1 69 2,lxl0“5 9 - -
6:2 107 4,5xl0~6 15 l,7xl0-5
15 104 4,7xl0“5 11 9,0xl0-5
6:3 106 6,5xl0“6 34 1,2X1O”4 288 14
6:4 88 6,lxl0“5 8 - - 150 11
12 80 ι,ΐχίο5 18 l,7xl0-5
13 45 7,7xl0“5 4 - -
14 67 Ι,ΙχΙΟ-5 5 - -
5 68 Ι,ΙχΙΟ-4 6 - -
Literární odkazy:
1. A. S. Rao a kol., Tetrahedron 39. 2323 /1983/,
D. S. Matteson, Tetrahedron Lett. 27, 795 /1986/ a odkazy tam citované.
2. Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Ketony, III 7/2c, 2253 a odkazy tam citované.
3. H. Ahlbrecht a kol., Tetrahedron Lett. 24, 1353 /1984/.
4. J. P. Quintard a kol., Synthesis 495 /1984/.
5. Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Aldehydy,
E3, 767, Kyslíkaté sloučeniny, II 7/1, 537 a odkazy tam citované.
6. P. Beak, Chemical Reviews 78., 257 /1978/, Chemical Reviews 84, 471 /1984/ a odkazy tam citované.
7. Comprehensive Organic Chemistry, sv. 2, 94 /1979/ a odkazy tam citované.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    R3
    N (I)
    Fr ve kterém
    R1 znamená skupinu zvolenou z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenyloxyskupiny, arylalkoxyskupiny, alkylthioskupiny a alkenylthioskupiny,
    R je zvolen z atomu halogenu, hydroxyskupmy, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenyloxyskupiny, alkylthioskupiny, alkenylthioskupiny’, alkylaminoskupiny, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylsulfinylové skupiny, alkylsulfonylové skupiny a acylové skupiny,
    RJ a R4 představují navzájem nezávisle alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu nebo R3 a R4 jsou navzájem spojeny za vzniku heterocyklického systému s atomem dusíku, popřípadě obsahujícího jeden nebo větší počet dalších heteroatomů, a její fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    R1 je zvolen z alkoxyskupin a nižších alkylthioskupin, které obsahují 1 až 5 atomů uhlíku,
    R2 je zvolen z atomu halogenu, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny a nižší acylové skupiny, dále nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupiny a nižší alkoxyskupiny, které obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
    R3 a R4 jsou nezávisle na sobě, zvoleny z nižších alkylových skupin s 1 až 5 atomy uhlíku nebo R3 a R4 tvoří dohromady s atomem dusíku 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh.
  3. 3. Sloučenina podle nároku l, která je zvolena ze souboru zahrnujícího a- [ (dimethylamino)methyl ] -2- (1-methylethoxy) -3-methylbenzenmethanol,
    3-chlor-a-[ (dimethylamino Jmethyl ]-2-ethoxybenzenmethanol, a- [ (diethylamino)methyl ]-3-methoxy-2- (1-methylethoxy)benzenmethanol, a-[ (dimethylamino)methyl ]-3-methoxy-2-(1-methylethoxyJbenzenmethanol, a-[ (dimethylamino) methyl ]-3-methoxy-2-(2-propenyloxy Jbenzenmethanol,
    3 -me thoxy- 2 - (1 -me thy 1 e thoxy) - α-py r r o 1 id i n ome thy 1 ben z enme tha nol,
    3-methoxy-2- (2-propenyloxy) -a-pyrrolidinomethylbenzenmethanol,
    3-chlor-2- (1-methylethoxy) -α-pyrrolidinomethylbenzenmethanol, 3-chlor-a- [ (dimethylamino)methyl ] -2- (1-methylethoxy)benzenmethanol,
    3-chlor-a-[ (N-ethyl-N-methylamino Jmethyl ]-2-(1-methylethoxy)benzenmethanol,
    3-chlor-a- [ (diethylamino)methyl ] -2- (1-methylethoxy) benzenme33 thanol, α-[(dimethylamino)methyl]-2-(1-methylethoxy)-3-nitrobenzenmethanol,
    3-chlor-α- [ (dimethylamino)methyl J -2- (1-methylethylthio)benzenmethanol, a-[(dimethylamino)methyl]-3-methoxy-2-(1-methylethylthio) ben zenraethanol,
    3-chlor-a-[(dimethylamino)methyl]-2-(methylthio)benzenmethanol , a- [ (dimethylamino)methyl]-3-methoxy-2-(methylthio)benzenmethanol, a-[ (dimethylamino)methyl]-2-ethylthio-3-methoxybenzenmethanol, a-[ (dimethylamino)methyl ]-2- (1-methylethoxy )-3-methylthiobenzenmethanol, a-[(dimethylamino)methyl]-2-(1-methylethoxy)-3-methylsulfonylbenzenmethanol a a-[(dimethylamino)methyl]-2-(1-methylethoxy)-3-methylsulf inylbenzenmethanol a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  4. 4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3 k použi tí jako terapeuticky účinná látka.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje jednu nebo větší počet sloučenin podle některého z nároků 1 až 3 dohromady s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.
  6. 6. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva pro ošetřování chorob ovládání močení.
  7. 7. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že s e
    a) sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém
    R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, se nechá reagovat s‘ aminem obecného vzorce
    HNR3R4, ve kterém
    R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1,
    b) redukuje se sloučenina obecného vzorce III
    R3 /
    N \
    R4 (III) ve kterém
    R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1,
    c) sloučenina obecného vzorce IV (IV) ve kterém
    R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, se nechá reagovat s reaktivním derivátem terciárního aminu obecného vzorce nr3r4r5, ve kterém
    R3, R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě nižší alkylovou skupinu nebo
    R3 a R4 dohromady tvoří nasycený kruhový systém,
    d) redukuje se sloučenina obecného vzorce V (V)
    R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 a
    Q znamená atom kyslíku nebo atom síry,
    e) reduktivně se alkyluje sloučenina obecného vzorce VI
    NH, (VI) ve kterém
    R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, nebo
    f) převede se sloučenina obecného vzorce I vymezená v nároku I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a pokud je to žádoucí, získaný racemát se dělí na optické isomery a/nebo se působením organické nebo anorganické kyseliny vyrobí adiční sůl s kyselinou.
CZ95133A 1992-07-22 1993-07-20 Pharmacologically active alpha-(tert-aminomethyl(benzenemethanol derivatives CZ13395A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9202218A SE9202218D0 (sv) 1992-07-22 1992-07-22 Pharmacologically active alfa-(tertiary-aminomethyl)-benzenemethanol derivatives, pharmaceutical composition containing them, therapeutical use thereof and processes for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ13395A3 true CZ13395A3 (en) 1995-11-15

Family

ID=20386825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95133A CZ13395A3 (en) 1992-07-22 1993-07-20 Pharmacologically active alpha-(tert-aminomethyl(benzenemethanol derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5527821A (cs)
EP (1) EP0651735B1 (cs)
JP (1) JPH07509699A (cs)
KR (1) KR950702522A (cs)
CN (1) CN1085543A (cs)
AT (1) ATE166339T1 (cs)
AU (1) AU672989B2 (cs)
BR (1) BR9306870A (cs)
CA (1) CA2140781C (cs)
CZ (1) CZ13395A3 (cs)
DE (1) DE69318715D1 (cs)
FI (1) FI950209A0 (cs)
HU (1) HUT72632A (cs)
MX (1) MX9304403A (cs)
NO (1) NO301760B1 (cs)
NZ (1) NZ254309A (cs)
RU (1) RU2111205C1 (cs)
SE (1) SE9202218D0 (cs)
SK (1) SK7695A3 (cs)
TW (1) TW261605B (cs)
WO (1) WO1994002442A1 (cs)
ZA (1) ZA935045B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE69830728T2 (de) * 1997-04-11 2006-05-18 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Arzneimittel zur behandlung von häufigem wasserlassen und harninkontinenz
US6008412A (en) * 1997-10-14 1999-12-28 Eli Lilly And Company Process to make chiral compounds
US6323231B1 (en) 2000-02-17 2001-11-27 Abbott Laboratories Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence
US6503190B1 (en) 2000-09-29 2003-01-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Vaginal pessary
TW200510298A (en) * 2003-06-13 2005-03-16 Theravance Inc Substituted pyrrolidine and related compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE210031C (cs) *
US4349549A (en) * 1981-05-18 1982-09-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazine)s
PL140232B1 (en) * 1982-07-05 1987-04-30 Warszawskie Zaklady Farma Method of obtaining derivatives of 1-aryl-2-aminoestanole
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
EP0213108A3 (de) * 1985-06-26 1987-07-15 Kurt Dr. Burghart Pharmazeutische Zubereitung mit einem Antihypotonikum als wirksames Mittel
PH30083A (en) * 1991-02-25 1996-12-27 Lilly Co Eli Treatment of lower urinary tract disorders

Also Published As

Publication number Publication date
KR950702522A (ko) 1995-07-29
FI950209A (fi) 1995-01-18
EP0651735A1 (en) 1995-05-10
RU2111205C1 (ru) 1998-05-20
AU672989B2 (en) 1996-10-24
CN1085543A (zh) 1994-04-20
HU9500175D0 (en) 1995-03-28
SE9202218D0 (sv) 1992-07-22
CA2140781C (en) 1998-09-29
NO950177D0 (no) 1995-01-17
CA2140781A1 (en) 1994-02-03
BR9306870A (pt) 1998-12-08
ZA935045B (en) 1994-02-07
RU95104934A (ru) 1997-04-10
US5527821A (en) 1996-06-18
WO1994002442A1 (en) 1994-02-03
JPH07509699A (ja) 1995-10-26
MX9304403A (es) 1994-04-29
NO950177L (no) 1995-01-17
TW261605B (cs) 1995-11-01
SK7695A3 (en) 1995-07-11
FI950209A0 (fi) 1995-01-18
NZ254309A (en) 1996-08-27
NO301760B1 (no) 1997-12-08
HUT72632A (en) 1996-05-28
DE69318715D1 (de) 1998-06-25
AU4595093A (en) 1994-02-14
ATE166339T1 (de) 1998-06-15
EP0651735B1 (en) 1998-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
US8278338B2 (en) Saturated and unsaturated 3-pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amines for use in treating pain, depression and/or anxiety
JPH08503208A (ja) 新規な３，３−ジフェニルプロピルアミン類、その使用および製造法
EA030250B1 (ru) Применение 2-[4-(3- или 2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамидов с высокой степенью чистоты и содержащие их фармацевтические композиции
AU702776B2 (en) Use of aryl-substituted cyclobutylalkylamines for treating obesity
KR20080034921A (ko) 고선택성 세로토닌 및 노르에피네프린 이중 재흡수 억제제및 이의 용도
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
EP0711272A1 (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
CZ13395A3 (en) Pharmacologically active alpha-(tert-aminomethyl(benzenemethanol derivatives
FI78459B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dialkylaminoalkoxibensylalkohol-derivat.
GB2151620A (en) B-phenethanolamine antiobesity agents
US20030096811A1 (en) Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives
EP0641311A1 (fr) Nouveaux derives de la dihydroxybenzylamine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0037344B1 (fr) Amino-alcoxy pyrazoles, procédé pour leur préparation, et médicaments les contenant
EP1187824B1 (fr) Derives de [(2-substitue-5-[3-thienyl)-benzyl]-[2-([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy)-ethyl]-amine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
JP2003519115A (ja) 置換１−および２−ナフトールマンニッヒ塩基
EP0322391B1 (en) New phenylalkylamine derivatives
FI77841C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,1-difenylpropanolderivat.
EP0061406A1 (fr) Dérivés d'acide benzamido-alkyl-hydroxamique, procédé de préparation et composition thérapeutique
FR2594335A1 (fr) Derives de 5-(2-piperazinoethyl)-thiazole en tant que medicaments utiles en urologie
FR2694287A1 (fr) Nouvelles cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
US7507816B2 (en) Pharmaceutical preparations comprising substituted beta-aminoalcohols
KR820001304B1 (ko) 펜아탄올아민의 제조방법
HRP920775A2 (hr) Novi heterociklični spojevi koji sadrže dušik i sumpor, farmaceutski preparati koji ih sadrže i postupci za dobivanje
US20080221193A1 (en) 3-amino chromane derivatives