CZ128394A3 - Crystal of 14 alpha hydroxy-4-androsten-3,6,17-trione hydrate and process for preparing thereof - Google Patents
Crystal of 14 alpha hydroxy-4-androsten-3,6,17-trione hydrate and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ128394A3 CZ128394A3 CZ941283A CZ128394A CZ128394A3 CZ 128394 A3 CZ128394 A3 CZ 128394A3 CZ 941283 A CZ941283 A CZ 941283A CZ 128394 A CZ128394 A CZ 128394A CZ 128394 A3 CZ128394 A3 CZ 128394A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- crystal
- type
- trione
- hydroxy
- androstene
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 102
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- GHAGYRJFIKFZHV-KNEAJEKMSA-N O.OC[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CC(C3=CC(CC[C@]3(C)[C@H]1CC2)=O)=O)=O Chemical compound O.OC[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CC(C3=CC(CC[C@]3(C)[C@H]1CC2)=O)=O)=O GHAGYRJFIKFZHV-KNEAJEKMSA-N 0.000 title 1
- UKVVNEHFNYKGMX-KIVPVIKRSA-N (8r,9s,10r,13s,14r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,6,17-trione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@]4(O)[C@@H]3CC(=O)C2=C1 UKVVNEHFNYKGMX-KIVPVIKRSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- ZFQQTUUQAGMTMK-SHFOFFFRSA-N (8r,9s,10r,13s,14r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,6,17-trione;hydrate Chemical compound O.O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@]4(O)[C@@H]3CC(=O)C2=C1 ZFQQTUUQAGMTMK-SHFOFFFRSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FOBPTJZYDGNHLR-UHFFFAOYSA-N diphosphorus Chemical compound P#P FOBPTJZYDGNHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 14-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione anhydride Chemical class 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 description 1
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001055 reflectance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká 14=*--hydroxy-4-androsten-3,6,17-trionu ve formě krystalu jeho hydrátu a též jeho způsobu výroby.
14ct-hydroxy-4-andros ten-3,6,17-trion má biologickou aktivitu vůči innibičnímu účinku enzymu, vznikajícího estrodienovou syntézou z lidské placenty, a předpokládá se jeho vývoj jako léku proti rakovině.
Dosavadní stav techniky
14«.-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion je známá sloučenina a může být syntetizována například způsobem, objeveným v japonském patentu Kokoku No. 1-32236 (ΞΡ-Α 300062). Podle tohoto způsobu se 6/3, l4a-dihydroxy-4-androsten-3,17-dion rozpustí v chloroformu a pro provedení reakce se k tomuto roztoku přidá oxidační činidlo. Po ukončení reakce se reakční směs filtruje, čímž se odstraní oxidační činidlo a zbytek se dostatečně promyje. Potom se odstraní rozpouštědlo a získá se surová frakce. Tato frakce se rozpustí v malém množství chloroformu nebo methanolu a roztok se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografií (HPLC - nich performance liquid chromatograpny), přičemž se eluuje a izoluje 14<X-hydroxy-4-andros ten-3,6,17-trion.
14ot-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion se získá jako krystal oddestilováním rozpouštědla z roztoku s organickým rozpouštědlem. Podle výše uvedeného patentu je takto získaný krystal bílý, ale přesně řečeno je žlutý.
14iX-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion , který se nejprve získá ve formě ve formě roztoku v organickém rozpouštědle a nakonec získaný oddestilováním rozpouštědla z roztoku s organickým rozpouštědlem, je krystal anhydridu, který je hygroskopický a jehož barva se mění v závislosti na absorbování vody. Proto se s touto sloučeninou obtížně manipuluje ve formulačním stupni a není vhodná jako přípravek pro léky.
Krystal anhydridu 14 -hydroxy-4-androsten-3,6,17-trionu (dá le uváděný jako krystal typuje) tedy snadno absorbuje vodu během skladování nebo formulování a tím zvyšuje svoji hmotnost a mění svou barvu na lehce žlutavě bílou. Proto při používání krystalů typu cr dochází k chybám při vážení, k nerovnoměrnostem v barvě léků, které jsou z něj připraveny a k rozdílům v barvě u případných šarží léků. Je tedy obtížné získat léky stejnoměrné kvality. Tento vynález je zaměřen právě na poskytnutí 14<x-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trionu, vhodného jako výchozí preparát pro přípravu léků.
Podstata vynálezu
Výsledkem intenzivního výzkumu, který prováděli vynálezci, bylo zjištění, že 14<*-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion je ve své krystalické formě polymorfní, že kromě anhydridového krystalu existují dva druhy stabilních krystalů hydrátů, u nichž nedochází k problémům s hygroskopičností a se změnou barvy, čímž bylo dosaženo tohoto vynálezu. Tedy tento vynález poskytuje 14oí-hydroxy-4-androsten-3,β,17-trionové hydrátové krystaly a způsob jejich přípravy. V následujícím je tento vynález popsán podrobněji.
Pode tohoto vynalezu se poskytuje krystal hydrátu 14oí-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trionu, který je charakterizován tím, že má difrakční obrazec, kde se projevují charakteristické píky při difrakci rentgenového záření v krystalickém prášku u charakteris tickéhc rentgenového paprsku Cu Kot při difrakčních úhlech 10,7, 14,2, 14,8, 15,7, 16,3 a 17,8 (stuoně) (dále se zde uvádí íako krystal typu ,6).
Dále se podle tohoto vynálezu
-hydroxy-4-androsten-3,6,17-tri tím, že má difrakční obrazec, kde difrakci rentgenového záření v kry risticxšho rentgenového paprsku Cu úhlech 7,9, 10,7, 14,2, 15,9 a 18, jako krysral typu 7).
poskytuje krystal hydrátu nu, který je charakterizován e charakteristické píky při talickém prášku u onarakteprojevují při difrakčních (stupně) (dále se zde uvádí
Dále se podle tohoto vynálezu poskytuje způsob přípravy krystalu typu /3, který je charakterizován suspendováním krystalu typu oí nebo krystalu typu /' ve vodě. Mimo to se podle tohoto vynálezu poskytuje způsob přípravy krystalu typu y > který je charakterizován tím, že se provádí krystalizace z roztoku v organickém rozpouštědle 14x-hydroxy-4-androsten-3,5,17-tríonu za přítomnosti vody.
Vynález je ilustrován následujícími obrázky:
Obr. 1 ukazuje difrakci rentgenového záření u krystalického prášku krystalu anhydridu 14<k-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trionu (krystal typu <x.).
Dbr. 2 ukazuje difrakci rentgenového záření u krystalického prášku krystalu hydrátu 14oé-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trionu (krystal typu /3 ) .
Obr. 3 ukazuje difrakci rentgenového záření u krystalického prášku krystalu hydrátu 14a-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trionu (krystal typu ý') .
Obr. 4 ukazuje grafický záznam termické analýzy (DSC - differential scanning calorimetry, tj. diferenční skanovací kalorimetrie a TG -thermogravimetric analysis, tj. termogravimetrická analýza) krystalu typu <2 .
Obr. 5 ukazuje grafický záznam uvedených termických analýz (DSC a TG) krystalu typu /?.
Obr. 6 ukazuje grafický záznam uvedených termických analýz (DSC a TG) krystalu typu /t
Obr. 7 ukazuje FT-IR spektrum (Fourier transformation - infrared spectrum, tj. infračervená spektroskopie s Fourierovou transforma cí) krystalu typu
Obr. tí ukazuje FT-IR spektrum krystalu typu /3.
Obr. S ukazuje FT-IR spektrum krystalu typu
Krystal hydrátu podle tohoto vynálezu se připravuje za použi tí krystalu typu ot jako výchozí látky. Tento krystal typu cxt j_ze získat způsobem, popsaným ve výše citované patentové publikaci.
Tedy, specifický mikroorganismus, například FERM P-914J náležející rodu Acremonium, se podrobí působení na 4-androsten4
-3,17-dion jako substrát, čímž se získá 6/3,14<x-dihydroxy-4-androsten-3,17-dion. Kromě toho se tento 6/3,14oc-dihydroxy-4-androsten-3,17-dion podrobí reakci za přítomnosti oxidačního katalyzátoru, čímž se získá surový podíl 14c<-nydroxy-4-andros ten-3,6,17-trion .
Potom se tato frakce rozpustí v malém množství chloroformu nebo methanolu. Tento roztok se podrobí HPLC za použití silikagelové kolony a elučního rouzpouštědla (směs chloroformu a methanolu v poměru 38 : 2), pro eluování a izolování 14oc-hydroxy-4androsten-3,6,17-trionu. Z izolovaného roztoku se odstraní rozpouštědlo, přičemž se získá krystal typu ot 14<X-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trionu. Tento krystal typu οσ má takový difrakční obrazec, v němž se projevují charakteristické píky při difrakci rentgenového záření v krystalickém prášku u charakteristického rentgenového paprsku Cu Kcč při difrakčních úhlech 12,7, 14,5,
17,3, 17,6, 21,1 a 25,7 (stupně).
Krystaly typu /3 podle tohoto vynálezu se mohou připravit tak, že se ve vodě suspenzuje krystal typu nebo krystal typu , jež se připraví například z krystalu typu způsobem, který je uveden dále. Suspenzující zpracování se s výhodou provádí za stálého míchání při teplotě 0 °C až 100 °C a obvykle je dostačující jako suspenzující teplota teplota místnosti. Množství vody není rozhodující; použije se takové množství, které umožňuje dostatečné ponoření krystalu typu oc nebo krystalu typu Obvykle je toto množství (počítáno jako objem/hmotnost) jednou až desetinásobné vzhledem k hmotnosti krystalu. Doba suspenzování může být krátká a její stanovení se určuje podle difrakce rentgenového záření v krystalickém prášku; dostačující bývá alespoň jedna hodina, s výhodou pak alespoň dvě hodiny.
Krystaly typu /3 podle tohoto vynálezu mohou být také připraveny navlhčováním krystalů typu cz dokud se nedosáhne rovnovážné vlhkosti. Toto zvlhčování se s výhodou provádí za podmínek, při nichž je teplota 10 °C anebo vyšší a relativní vlhkost je 75 % nebo vyšší, s výhodou při teplotě 40 až 80 °C a relativní vlhkosti 75 až 100 %. Specificky se pak provádí ukládání krystalu typu v exsikátoru, obsahujícím nasycený vodný roztok anorganické soli, jako js dusičnan draselný, dokud se nedosáhne takové rovnovážné vlhkosti, kdy se hmotnost již dále nezvyšuje.
Krystal typu /3 podle tohoto vynálezu má takový difrakční obrazec, v němž se projevují charakteristické píky při difrakci rentgenového záření v krystalickém prásku u charakteristického rentgenového paprsku Cu Kx při difrakčních úhlech 10,7, 14,2,
14,8, 15,7, 16,3 a 17,8 (stupně). xTento krystal typu ./3 je slabě nažloutlý bílý prášek a podle výsledků měření obsahu vody pomocí Karl Fischerova činidla a výsledků TG je to monohydrát.
Krystal typu podle tohoto vynálezu se získává krystalizací z roztoku s organickým rozpouštědlem 14o>hydroxy-4-androsten3,6,17-trionu za přítomnosti vody. Roztok v organickém rozpouštědle lze získat izolací frakce, obsahující 14ct-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion, z reakční směsi pro syntézu sloučeniny, pomocí kapalinové chromatografie nebo rozpuštěním známého krystalu typu ce v organickém rozpouštědle nebo organickém rozpouštědle, jež obsahuje vodu, přičemž voda je obsažena v takovém množství, aby nedocházelo k nežádoucímu škodlivému působení na rozpustnost slou čeniny.
Způsob krystalizace z roztoku s organickým rozpouštědlem za přítomnosti vody se provádí snížením rozpustnosti 14«-nydroxy-4-androste.n-3,6,17-trionu, například zvýšením podílu vody v roztoku s organickým rozpouštědlem, kromě vody, nebo ochlazením roztoku s organickým rozpouštědlem. Jako organické rozpouštědlo lze po užít polárních organických rozpouštědel, jako je nethanol, ethanol, aceton, dioxan, dimethylsulfoxid a dimethylformamid. Množství vody může být popřípadě určeno podle žádané rozpustnosti 14ot-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trionu v daném organickém rozpouštědle. Výhodné je umožnit, aby voda byla přítomna v množství ekvimolárním nebo vyšším , vztaženo na sloučeninu, rozpuštěnou v daném organickém rozpouštědle. Toto množství vody bývá obvykle 2 % (objem/objem) nebo více, s výhodou 3 % (objem/objem) nebo více, výhodněji 4 % (objem/objem) nebo více, vztaženo na celkové mnozst ví vody a daného organického rozpouštědla.
υ
Krystal typu Z' podle tonoto vynálezu má takový difrakční obrazec, v němž se projevují charakteristické píky při difrakci rentgenového záření v krystalickém prášku u charakteristického rentgenového paprsku Cu Ko> při difrakčnícn úhlech 7,9, 10,7, 14,2, 15,9 a 18,5 (stupně). Jako krystal typu /3, je tento typ fi krystalu slabě žlutavý bílý prášek a podle výsledků měření obsahu vody pomocí Karl Fischerova činidla a výsledků TG je to monohydrát.
Oba typy krystalů - typ & krystalu a typ krystalu - podle tohoto vynálezu, mají vlastnosti, které budou blíže objasněny v dále uvedených výsledcích testování stability, prováděné v Příkladech, jež budou následovat; nemají žádnou hygroskopičnost a krystalová voda netěká dokonce ani při jejich vakuovém sušení v exsikátoru za přítomnosti pentaoxidu difosforu, a nadto jsou stabilní vůči teplu a světlu a nemění svou barvu. Tudíž se předem zabraňuje chybám při vážení a nerovnoměrnostem v barvě během stupně, při němž se formulují přípravky a lze tedy snadno získat léky stejnoměrné kvality. Proto jsou výborné jako výchozí preparáty pro přípravu léků. Nahodile dochází v některých případech k malým posunům charakteristických píků při difrakci rent genového záření v krystalickém prášku o krystalů typu /3 a krystalů typu / v závislosti na použité aparatuře a na daných způso bech stanovování. Nicméně však tyto krystaly prokazují v podstatě stejné píky jako ty, jež obsahuje tento vynález.
Ježto krystal typu se přeměňuje na krystal typu /3 při suspendování ve vodě nebo za takových mechanicko chemických (fyzikálně chemických) podmínek jako je rozmělňování a komprese, je výhodné použít krystal typu /2 , který -je nejvíce stabilní v krys talické formě, když se při přípravě léků vyžaduje stejnoměrná krystalická forma.
Tento vynález je podrobněji vysvětlen v následujících Příklad;
onc:
vsas -tyto 3nkí aav nym zousooem neomezusi sah ani rozsah tohoto vynálezu
P.-í klady provedení vynálezu
P:: í k 1 a d 1 g krystalu typu (obsah vody: 1,9 %) a 10 ml destilovaná vody se vloží do baňky vejčitého tvaru o objemu 30 ml a míchá se po dobu dvou .hodin do suspenzovaného stavu. Poté se krystal odstraní pomocí vakuového filtru a znovuzískaný krystal se suší za velmi nízkého tlaku (vakuum) po celou noc za přítomnosti pentaoxid difosforu, přičemž se získá 5,1 g slabě žlutavě bílého krystalu typu /3 (obsah vody: 5,4 %). Identifikace krystalu typu se provádí na krystalickém prášku pomocí difrakce rentgenového záření (Cu Iwe), termické analýzy a infračervené spektroskopie s Fourierovou transformací (FT-IR, měřicí způsob: spektroskopie s difúzní reflektancí práškového vzorku). Obsah vody se stanovuje pomocí Karl Fischerova vlhkoměru. Výsledky testování stability pro výše uvedený krystal typu jsou shrnuty v Tabulce 1 a 2.
Příklad 2
0,501 g krystalu typu ot (obsah vody: 1,0 %) se vloží do záženky a skladuje se v exsikátoru, obsahujícím nasycený vodný roztok dusičnanu draselného po dobu čtyř dnů při teplotě 40 °C, čímž se získá 0,525 g slabě nažloutlého bílého krystalu typu /3. Identifikace krystalů typu /3 se provádí stejným způsobem jako v Příkladu 1.
Příklad 2 g krystalu typu ot(obsah vody: 1,3 %) se vloží na filtrační papír extrakční patrony a vaří se pod zpětným chladičem s 300 ml směsi destilované vody a acetonu (v poměru 5 : 95) a kontinuálně se extrahuje na Soxhletově extraktoru. Po ochlazeni se krystal, srážený na části baňky, odebere pomoci vakuové filtrace a znovuzískaný krystal se suší za velmi nízkého' tlaku (vakuum po celou noc za přítomnosti pentaoxidu difosforu, přičemž se zís ká 9,7 g slabě nažloutlého krystalu typu p (obsah vody: 5,4 %)Identifikace krystalu typu / a měření obsahu vody se provádí stejným způsobem jako v Příkladu 1. Výsledky testování stability pro výše uvedený krystal typu jsou shrnuty v Tabulce 1 a Tabulce 2.
Příklad 4 g krystalu typu ot (obsah vody: 1,9 %) se vloží do .baňky vejčiténo tvaru o objemu 200 ml a k němu se přidá 54 ml methanolu a krystal se za ohřívání rozpouští. Potom se k uvedenému přidá 6 ml destilované vody, poté následuje vaření pod zpětným chladičem a po něm chlazení ledem. Srážený krystal se odstraní pomocí vakuového filtru a znovuzískaný krystal se suší za velmi nízkého tlaku (vakuum) po celou noc, za přítomnosti pentaoxidu difosforu; získá se 0,8 g slabě žlutavě bílého krystalu typu / . Identifikace krystalu typu a měření obsahu vody se provádí stejným způsobem jako v Příkladu 1.
Tabulka 1
Vzhled krystalu a změna obsahu vody (Testování se provádělo skladováním krystalu v ovzduší při teplotě 40 °C a 75%ní relativní vlhkosti.)
| Po tvaro- vár.í | Dny skladování | |||
| 0 dnů | 3 dny | 7 dnů | 14 dnů | |
| /krystal tyou »>/ | slabě | slabě | slabě | |
| Vz iled | žlutý | nažloutle | nažloutle | nažloutle |
| bílý | bílý | bílý | ||
| Obsah | ||||
| vody (% hmot. ) | 1,0 | 3,2 | 3,9 | 4,4 |
| /krystal typu /3/ | ||||
| Vzhled | slabě nažloutle bílý | žádná změna | žádná změna | žádná změna |
| Obsah | ||||
| vody | 5,5 | 5,5 | 5,4 | 5/0 |
| (hmot. ) | ||||
| /krystal typu // | ||||
| slabě | ||||
| Vzhled | nažloutle | žádná | žádná | žádná |
| bílý | změna | změna | změna | |
| Obsah | ||||
| vody (% hmot. ) | 5,6 | 5,4 | 5,4 | 5,4 |
(Poznámka) Obsah vody ve vzorku při skladování 0 dnů se stanovuje pomocí Karl Fischerova vlhkoměru a obsah vody u pozdějších vzorků se počítá podle rychlosti změny hmotnosti.
Tabulka 2
Stabilita krystalu hydrátu
| krystalová Podmínky forma skladování | Krystal typu /3 | Krystal typu A | ||
| Vzhled | Čistota | Vzhled | C i s t o t a | |
| Počáteční | slabě nažloutle bílý | 9 9,2 % | slabě nažloutle bílý | 99,6 % |
| 65 °C/8 týdnů | žádná změna | 99,1 % | žádná změna | 9 9,4 % |
| 40 °C/3 týdny | žádná změna | 98,6 % | žádná změna | 99,5 % |
| Zářivka s bílým světlem/ 1 200 000 Ix . h | žádná změna | 99,6 % | Σ éí 0.Π 3 změna | 100,0 % |
| Chemická lampa/7 dnů | žádná změna | 99,3 % | žádná změna | 100,0 š |
(Poznámka) Čistota ss stanovuje pomocí HPLC.
Při použití krystalu typu ,/2> a krystalu typu f podlá tohoto vynálezu lze snadno získat léčiva o stejnoměrném obsahu a stejnoměrné barvě, nebot nepodléhají žádným změnám, které lze přičíst působení teploty, vlhkosti a světla během doby přípravy léčiv, jak vyplývá z výše uvedeného.
Průmyslová využitelnost krystaly podle tohoto vynálezu lze s výhodou použít k přípravě některých léčiv ve farmaceutickém průmyslu.
Claims (4)
1. xKrystal hydrátu 14oí-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trionu, vyznačující se t i m, že má difrakční obrazec, v němž se projevují charakteristické píky při difrakci rentgenového záření v krystalickém prášku u charakteristického rentgenového paprsku Cu Koc při difrakčních úhlech 10,7, 14,
2, 14,8, 15,7, 16,3 a 17,8 (stupně).
Krystal hydrátu 14a--hydroxy-4-androsten-3,6,17-trionu, v y značující se t i m, že má difrakční obrazec, v němž se projevují charakteristické píky při difrakci rentgenového záření v krystalickém prášku u charakteristického rentgenového paprsku Cu KcC při difrakčních úhlech 7,9, 10,7, 14,2, 15,9 a 18,5 (stupně).
3. Způsob přípravy krystalu hydrátu 14<k-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trionu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve vodě suspenzuje krystal anhydridu 14oG-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trionu, nebo krystal podle nároku 2.
4. Způsob přípravy krystalu hydrátu 14<x-hydroxy-4-andros ten-3,6,17-trionu podle nároku 2,vyznačující se tím, že se provádí krystalizace z roztoku s organickým rozpouštědlem 14oc-hydroxy-4-androsten-3,6,17-trionu za přítomnosti vody.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15132093 | 1993-05-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ128394A3 true CZ128394A3 (en) | 1995-11-15 |
Family
ID=15516058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941283A CZ128394A3 (en) | 1993-05-28 | 1994-05-25 | Crystal of 14 alpha hydroxy-4-androsten-3,6,17-trione hydrate and process for preparing thereof |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5614651A (cs) |
| EP (1) | EP0626388A3 (cs) |
| CN (1) | CN1100101A (cs) |
| AU (1) | AU673593B2 (cs) |
| CA (1) | CA2124382A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ128394A3 (cs) |
| HU (1) | HUT67804A (cs) |
| PL (1) | PL303609A1 (cs) |
| RU (1) | RU94018528A (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6150396A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Richard L. Owens | Article for applying and spreading viscous material and meth od thereof |
| TW200418872A (en) * | 2002-11-08 | 2004-10-01 | Kaneka Corp | Method of separating ergosterol |
| TW200811160A (en) * | 2006-07-14 | 2008-03-01 | Astellas Pharma Inc | Crystal of benzoxadiazole derivative |
| CN103073608B (zh) * | 2013-02-26 | 2014-09-03 | 昆明理工大学 | 雄甾-4,6,8（9）,13（14）-四烯-3,11,16-三酮及其应用 |
| CN103073607B (zh) * | 2013-02-26 | 2014-09-03 | 昆明理工大学 | 12β-羟基雄甾-4,6,8（9）,13（14）-四烯-3,11,16-三酮及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE78825T1 (de) * | 1987-02-06 | 1992-08-15 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | Neue androst-4-en-3,17-dion-derivate und verfahren zur herstellung. |
| JPH0643439B2 (ja) * | 1989-02-07 | 1994-06-08 | 雪印乳業株式会社 | 光による６β，１４α‐ジヒドロキシ‐４‐アンドロステン‐３，１７‐ジオンの６β位水酸基の酸化方法 |
| JPH0368596A (ja) * | 1989-08-09 | 1991-03-25 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | １４α‐ヒドロキシ‐４‐アンドロステン‐３，６，１７‐トリオンの製造方法 |
| JPH0576387A (ja) * | 1991-07-22 | 1993-03-30 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | １４α− ヒドロキシ−４− アンドロステン−３，６，１７−トリオンの新規製造方法 |
-
1994
- 1994-05-18 EP EP94107654A patent/EP0626388A3/en not_active Ceased
- 1994-05-23 US US08/247,778 patent/US5614651A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-23 AU AU63257/94A patent/AU673593B2/en not_active Ceased
- 1994-05-25 CZ CZ941283A patent/CZ128394A3/cs unknown
- 1994-05-26 PL PL94303609A patent/PL303609A1/xx unknown
- 1994-05-26 CA CA002124382A patent/CA2124382A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-27 CN CN94105583A patent/CN1100101A/zh active Pending
- 1994-05-27 RU RU94018528/04A patent/RU94018528A/ru unknown
- 1994-05-27 HU HU9401594A patent/HUT67804A/hu unknown
-
1995
- 1995-05-30 US US08/453,875 patent/US5648507A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU673593B2 (en) | 1996-11-14 |
| CA2124382A1 (en) | 1994-11-29 |
| HUT67804A (en) | 1995-05-29 |
| HU9401594D0 (en) | 1994-08-29 |
| CN1100101A (zh) | 1995-03-15 |
| AU6325794A (en) | 1994-12-01 |
| RU94018528A (ru) | 1996-04-10 |
| EP0626388A2 (en) | 1994-11-30 |
| US5614651A (en) | 1997-03-25 |
| PL303609A1 (en) | 1994-12-12 |
| US5648507A (en) | 1997-07-15 |
| EP0626388A3 (en) | 1996-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2066324C1 (ru) | Кристаллический дигидрат азитромицина и способ его получения | |
| CZ284695B6 (cs) | Způsob přípravy trihydrátu (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyl-oxy-5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu | |
| NL8403250A (nl) | Watervrije, stabiele, kristallijne delta-vorm van prazosine-hydrochloride, alsmede werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| WO1991015483A1 (en) | An improved process for the preparation of substituted isoflavone derivatives | |
| OKAMOTO et al. | Identification of a reactive metabolite of the mutagen, 2-amino-3-methylimidazolo [4, 5-f] quinoline | |
| CZ128394A3 (en) | Crystal of 14 alpha hydroxy-4-androsten-3,6,17-trione hydrate and process for preparing thereof | |
| Fieser et al. | The conjugation of amino acids with isocyanates of the anthracene and 1, 2-benzanthracene series | |
| CN113004279B (zh) | 一种控制含parp抑制剂倍半水合物产物的含水量的方法 | |
| JPS61240162A (ja) | 核酸の特異的ヨウ素化 | |
| KR100375957B1 (ko) | D4t 동질이상 i 형의 제조방법 | |
| JP2663105B2 (ja) | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法 | |
| JPS61176598A (ja) | シチジン−ジホスフエ−ト−コリンのアシル化誘導体、その製造方法及びその治療的使用 | |
| RU2132841C1 (ru) | Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| BR112021012243A2 (pt) | Processo para preparação de antiranilamidas | |
| Maguire et al. | Absolute configuration of (+)-5-(3-hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin, the major metabolite of 5, 5-diphenylhydantoin in the dog | |
| GB2097791A (en) | Quaternary ammonium salt | |
| US4179439A (en) | Rifamycins and method for their preparation | |
| BARONE et al. | A 2-Trifluoromethyl Analog of Thiamin1 | |
| DE2301766C3 (de) | 3-substituierte Rifamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten | |
| HU182010B (en) | Novel 2,2-dimethyl-1,2-dihydro-quinoline derivatives having anti-oxidant activity | |
| Skinner et al. | Synthesis and Biological Activity of Some 6-(Substituted)-aminopurines | |
| KR940005918B1 (ko) | 결정성 데옥시스퍼구알린 삼염산염 및 그의 제조방법 | |
| RU2076104C1 (ru) | Способ получения производных 5,6-фталилфенотиазина | |
| CS254347B2 (en) | Method of 19-deoxyagglycondianemycine's water-free sodium salt production |