CZ118593A3 - Linear peptides and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents
Linear peptides and pharmaceutical preparations based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ118593A3 CZ118593A3 CZ931185A CZ118593A CZ118593A3 CZ 118593 A3 CZ118593 A3 CZ 118593A3 CZ 931185 A CZ931185 A CZ 931185A CZ 118593 A CZ118593 A CZ 118593A CZ 118593 A3 CZ118593 A3 CZ 118593A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- leu
- gly
- asp
- val
- ala
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 acetyl BOC tert-butoxycarbonyl Chemical group 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká lineárních peptidů, které mají cenné farmakologické vlastnosti a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Podobné, ale cyklické sloučeniny, jsou známy z přihlášky Evropského patentu č. 0 406 428.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu bylo vyvinout nové sloučeniny s užitečnými vlastnostmi, kterých by bylo možno použít zejména při výrobě léčiv.
Předměty vynálezu a výhody, které vynález přináší, jsou odborníkovi v tomto oboru zřejmé z následujícího popisu a nároků.
Vynález se opírá o vyvinuti nových lineárních peptidů obecného vzorce Ia až In.
(la) H-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;
(lb) H-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;
(lc) H-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;
(ld) H-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;
(le) H-GIy-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;
(lf) H-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;
(lg) H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-QH;
(lh) H-Gly-Asp-GIy-Arg-His-Asp-Leu-OH;
(li) H-Gly-Asp-Gly-Arg-HÍs-Asp-Leu-Leu-OH;
(lj) H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-OH;
(lk) H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-OH;
(Π) H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-OH;
(lm) Ac-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-OH;
(ln) Ac-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-QH;
kde Ac představuje acetylskupinu, a jejich solí.
Zjistilo se, že sloučeniny vzorců Ia až In a jejich soli mají velmi užitečné vlastnosti. Jsou zejména inhibitory adheze buněk, takže jsou užitečné například při inhibici agregace krevních destiček a nádorových buněk. Sloučenin podle vynálezu se tedy může používat k inhibici adheze buněk živočichů, například somatických bunék nebo rakovinových buněk u savců.
Tyto inhibiční účinky je možno metodami, které jsou popsány v EP 0 406 291, 50 až 54 (1991) nebo Smith, J. W. Kunicki, T. J., Cheresch, D. A., J. Biol. až 12271 (1990 ) .
zjistit například 428, FEBS Lett.,
Ruggery, Z. Μ., Chem., 265, 12267
Sloučenin podle vynálezu se může používat jako farmaceuticky účinných lát^k v humánním a veterinárním lékařství, zejména pro léčbu a profylaxi trombózy, infarktu myokardu, angíny pectoris, apoplexie a nádorových, t.j. rakovinných onemocnění.
Zkratky zbytků aminokyselin, které byly uvedeny výše nebo které jsou uvedeny dále, označují zbytky následujících aminokyselin.
Ala | alanin |
Arg | arginin |
Asp | aspartová kyselina |
Gly | glycin |
His | histidin |
Leu | leucin |
Pro | prolin |
Tyr | tyrosin |
Val | valin |
Kromě které | toho, se v popisu používá ještě dalších mají následující význam: |
Ac | acetyl |
BOC | terč.butoxykarbonyl |
CBZ | benzyloxykarbonyl |
DCCI | dicyklohexylkarbodiimid |
DMF | dimethylformamid |
EDCI | N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl) karbodi imidhydrochlorid |
FMOC | 9-fluorenylmethoxykarbonyl |
Me | methyl |
OMe | methoxy |
OEt | ethoxy |
TFA | trifluoroctová kyselina |
POA | fenoxyacetyl |
Pokud byly výše nebo pokud jsou dále uváděny jednotlivé sloučeniny, potom zkratky těchto aminokyselin se vždy vztahují k L-formé, jestliže není výslovné uvedeno jinak.
Vynález se dále týká způsobu výroby lineárních peptidu vzorce I, který se vyznačuje tím, že se tyto deriváty uvolní z některého ze svých funkčních derivátů působením solvolytického nebo hydrogenolytického činidla nebo že se dva peptidy s kratšími sekvencemi spojí kondenzační reakcí peptidových fragmentů, za vzniku některého z peptidú vzorce I a/nebo že se sloučenina vzorce I převede zpracováním s kyselinou na některou ze svých solí.
Sloučeniny vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu se jinak připravují známými postupy, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích, jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, SRN), zejména za takových reakčních podmínek, které jsou pro takové reakce známé a vhodné. V tomto konktextu lze také použít známých variant těchto postupů, které zde nejsou podrobněji popsány.
Výchozí látky mohou být také popřípadě vyráběny in šitu, t.j. tak, že se neizolují z reakční směsi, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorce I je možno připravovat jejich uvolněním z funkčních derivátu solvolýzou, zejména hydrolýzou, nebo hydrogenolýzou.
Přednostními výchozími látkami pro solvolýzu nebo hvdrogenolýzu jsou látky, které obsahují, místo jedné nebo více volných aminoskupin a/nebo hydroxyskupin, příslušným způsobem chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny, přednostně takové látky, které nesou místo atomu vodíku vázanému k atomu dusíku chránící skupinu aminoskupiny, například látky, odpovídající vzorci I, které místo skupiny NH2 obsahují skupinu obecného vzorce NHR', kde R’ představují chránící skupinu 'aminoskupiny, například BOC nebo CBZ.
Kromě toho se dává přednost takovým výchozím látkám, které nesou, místo atomu vodíku hydroxylové skupiny, chránící skupinu hydroxylové skupiny, například látkám, odpovídajícím vzorci I, které vsak místo hydroxyfenylskupiny obsahují skupinu obecného vzorce R-O-fenyl, kde R představuje chránící skupinu hydroxyskupiny.
V molekule výchozí látky může být přítomno několik stejných nebo různých chráněných aminoskupin a/nebo hydroxyskupin. Pokud jsou přítomné chránící skupiny navzájem odlišné, v mnoha případech je možno je odstraňovat selektivně .
Výraz chránící skupina aminoskupiny je obecně známý a vztahuje se ke skupinám, které se hodí pro ochranu či blokování aminoskupiny před chemickými reakcemi, ale které jsou snadno odstranitelné po provedení požadované chemické reakce, probíhající v jiných polohách molekuly. Jako typické skupiny tohoto typu je možno zejména uvést: nesubstituovanou nebo substituovanou acyl·-, aryl-, aralkoxymethyl- nebo aralkylskupinu. Jelikož se chránící skupiny aminoskupiny po provedení požadované reakce (nebo reakční sekvence) odstraňují, jejích povaha a velikost jinak nejsou kritické. Nicméně přednost se dává skupinám, které obsahují 1 až 20 a zejména 1 až 8 atomů uhlíku. Výraz acylskupina je třeba v souvislosti se způsobem podle vynálezu chápat v nejširším slova smyslu. Zahrnuje tedy acylskupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových kyselin nebo sulfonovych kyselin a zejména se jedná o alkoxykarbonyl·-, aryloxykarbonyl- a především o aralkoxykarbonylskupiny. Jako příklady acylskupin tohoto typu je možno uvést alkanoyl, jako acetyl, propionyl nebo butyryl; aralkanoyl, jako fenylacetyl; aroyl, jako benzoyl nebo toluoyl; aryloxyalkanoyl, jako POA; alkoxykarbonyl, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl,
2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, BOC, 2-jodethoxykarbonyl; aralkyloxykarbonyl, jako CBZ (karbobenzoxy), 4-methoxybenzyloxykarbonyl a FMOC. Přednostními chránícími skupinami aminoskupiny jsou skupiny BOC a dále pak CBZ, FMOC, benzyl a acetyl.
Také výraz chránící skupina hydroxyskupiny je obecně známý a vztahuje se ke skupinám, které se hodí pro ochranu hydroxylové skupiny před chemickými reakcemi, ale které jsou snadno odstranitelné po provedení požadované chemické reakce v jiných polohách molekuly. Jako typické skupiny tohoto typu je možno uvést výše zmíněné nesubstituované nebo substituované arylové, aralkylové nebo acylové skupiny a kromě toho také alkylové skupiny. Povaha a velikost chránících skupin hydroxyskupiny není kritická, poněvadž se tyto skupiny po provedení požadované chemické reakce nebo reakční sekvence opět odštěpují. Nicméně přednostními skupinami tohoto typu jsou skupiny obsahující 1 až 20 a zejména 1 až 10 atomů uhlíku. Jako příklady chránících skupin hydroxyskupiny je m.j. možno uvést benzyl, p-nitrobenzoyl, terc.butyl, p-toluensulfonyl a acetyl, přičemž obzvláštní přednost se dává benzylskupiné, terč . butylskupiné a acetylskupině.
Funkční deriváty sloučenin vzorce I, kterých se má používat jako výchozích látek, je možno připravovat obvyklými postupy syntézy aminokyselin a peptidů, jak jsou například popsány ve standardních odborných publikacích a patentových přihláškách, které byly uvedeny výše a například také Merrifíeldovou metodou syntézy v tuhé fázi (B. F. Gysin a R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, 3102 a dále ( 1972)).
Uvolňování sloučenin vzorce I z jejich funkčních derivátů se provádí, v závislosti na použité chránící skupině, například silnými kyselinami, přednostně kyselinou trifluoroctovou (TFA) nebo kyselinou chloristou, ale také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina trichloroctová, nebo sulfonovými kyselinami, jako je kyselina benzen- nebo p-toluensulfonová. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, ale není vždy nutná. Vhodnými inertními rozpouštědly jsou přednostně organické, například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan a kromě toho také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropylalkohol a také voda.
Kromě toho jsou také vhodné směsi výše uvedených rozpouštědel·. Kyseliny trifluoroctové se přednostně používá v nadbytku bez toho, že by se přidávalo další rozpouštědlo. Kyseliny chlorísté se používá ve formě směsi kyseliny octové se 70% kyselinou chloristou v poměru 9:1. Reakční teplota pro štěpení leží přednostně od asi 0 do asi 50 °C, přednostně od asi 15 do asi 30 °C (teplota místnosti).
Skupinu BOC je možno odštěpovat například přednostně za použití 40% TFA v dichlormethanu nebo přibližné 3 až 5N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu při 15 až 30 °C. Skupinu FMOC lze odštěpovat za použití přibližně 5 až 20% roztoku dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v DMF při 15 až 30 °C.
Chránící skupiny, které lze odštěpovat hydrogenolýzou (například CBZ nebo benzyl) je například možno odštěpovat působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je palladium, přednostně na nosiči, jako je uhlík). Vhodnými rozpouštědly jsou v tomto případě výše uvedená rozpouštědla, zejména například alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, nebo amidy, jako je DMF. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do 100 °C a za tlaku v rozmezí od asi 0,1 do 20 MPa, přednostně při teplotě 20 až 30 °C a tlaku 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza skupiny CBZ se snadno provádí například za použití 5 až 10% palladia na uhlíku v methanolu nebo za použití formiátu amonného (místo vodíku) na palladiu na uhlíku ve směsi methanolu a dimethylformamidu při 20 až 30 °C.
Sloučeniny vzorce I je také možno získat kondenzací peptidů s kratšími sekvencemi za podmínek syntézy peptidu. V tomto případě se reakce přednostně provádí obvyklými metodami syntézy peptidu, které jsou například popsány v Houben-Weyl, výše citovaná publikace, sv. 15/11, strana 1 až 806 (1974).
Tato reakce se přednostně provádí za přítomnosti dehydratačního činidla, jako jsou například karbodimidy, jako DCCI nebo EDCI a kromě toho anhydrid propanfosfonové kyseliny (srov. Angew. Chemie 92, 129 (1989)), difenylfosforylazid nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin, v inertním rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, etheru, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidu, jako je DMF nebo dimethylacetamid, nitrilu, jako je acetonitril, nebo směsích takových rozpouštědel, při teplotě v rozmezí od asi -10 do 40, přednostně od asi 0 do 30 °C.
Báze vzorce I se může převést na odpovídající adiční sůl s kyselinou působením kyseliny. Jako vhodné kyseliny pro tuto reakci je možno zejména uvést kyseliny, které poskytují fyziologicky vhodné soli. Může se tedy použít anorganických kyselin, například kyseliny sírové, kyseliny dusičné, halogenovodíkových kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, jako kyseliny orthofosforečné a kyseliny amidosulfonové. Dále se může použít organických kyselin, zejména alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických jednosytných nebo vícesytných karboxylových nebo sulfonových kyselin nebo kyselin odvozených od kyseliny sírové, jak je například kyselina mravenčí, propionová, kyselina pivalová, kyselina malonová, kyselina kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina
3-fenylpropionová, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina diethyloctová, kyselina kyselina jantarová, maleinová, jablečná, 2- nebo glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyseliny naftalenmonosulfonové a kyseliny naftalendisulfonové a kyselina laurylsírová. Solí fyziologicky nevhodných kyselin, například pikrátú, je možno používat pro izolaci a/nebo čištěni sloučenin vzorce I.
Nové sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky vhodné solí mohou být používány při výrobě farmaceutických přípravků. Pří této výrobě se misi s alespoň jedním excipientem nebo pomocnou látkou a popřípadě alespoň jednou další účinnou látkou, načež se vzniklá směs převádí na vhodnou dávkovači formu. Takto získaných přípravků se může používat jako farmaceutik v humánním nebo veterinárním lékařství. Jako vhodné excipienty je možno uvést organické a anorganické látky, které se hodí pro enterální (například orální nebo rektální), parenterální nebo lokální (například topické) podáváni nebo pro podávání ve formě inhalačních sprejů a které nereaguji s novými sloučeninami, jako je například voda, nižší alkoholy, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, triacetát glycerolu a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecitin, uhlohydráty, jako je laktóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek, celulóza a vazelína. Pro orální podávání se používá zejména tablet, potahovaných tablet, kapslí, sirupu, kapalin nebo kapek. Zajímavé jsou zejména tablety potažené filmem a kapsle, které mají film, povlak nebo obal kapsle vzdorující žaludečním stávám. Pro rektální podávání se používá čípků a pro parenterální podávání roztoků, zejména olejových nebo vodných roztoků a dále též suspenzí, emulzí nebo implantátů. Pro topickou aplikaci jsou vhodné roztoky, například roztoky, kterých lze používat ve formě očních kapek a dále například suspenze, emulze, krémy, masti nebo obvazy nesoucí účinné látky. Může se také používat sprejů, které obsahují účinnou sloučeninu bud rozpuštěnu nebo suspendovánu ve směsi hnacích plynů (například chlorfluorovaných uhlovodíků nebo jejich z ekologického hlediska neškodných náhražek), které se hodí pro inhalačni podávání. Účinné sloučeniny se v tomto případě používá v mikronizované formě a může být přítomno jedno nebo více přídavných fyziologicky tolerovatelných rozpouštědel, například ethanol. Inhalačni roztoky se mohou podávat pomocí obvyklých inhalátorů. Nové sloučeniny je také možno lyofylizovat a získaných lyofilizátů se může používat například při výrobě injekčních přípravků. Tyto přípravky je možno sterilizovat a/nebo je možno k nim přidávat pomocné látky, jako konzervační činidla, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, tlumívé látky, barviva a/nebo příchutě. Mohou také obsahovat popřípadě jednu nebo více dalších účinných látek například jeden nebo více vitaminů.
Látky podle vynálezu se zpravidla podávají analogicky jako jiné známé obchodné dostupné peptidy, zejména pak analogicky jako sloučeniny popsané v US patentu 4 472 305, přednostně v dávce v rozmezí od asi 0,05 do asi 500 mg, zejména od 0,5 do 100 mg, vztaženo na dávkovači jednotku. Denní dávka přednostně leží v rozmezí od asi 0,01 do asi 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétní dávka pro každého pacienta bude však záviset na mnoha různých faktorech, například na účinnosti konkrétně použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví a stravě pacienta, době a způsobu podávání a rychlosti vylučování, použité kombinaci farmaceutických přípravků a závažnosti onemocnění, na něž je léčba orientována. Parenterálnírau podávání se dává přednost.
Na odborník v provedení základě výše a dále uvedeného popisu může plném rozsahu realizovat vynález. Specifická vynálezu, která jsou obsahem následujících příkladů mají pouze ilustrativní charakter ale v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu.
V příkladech, které byly uvedeny výše a které jsou uvedeny dále, jsou všechny teploty uváděny ve stupních Celsia a nejsou korigovány. Pokud není uvedeno jinak, všechny údaje uvedené v dílech a procentech jsou hmotnostní.
Citace všech přihlášek patentů a publikací jsou uváděny náhradou za přenesení jejich textu do tohoto popisu.
Pod pojmem obvyklé zpracováni se v následujících příkladech rozumí tento postup: pokud je to zapotřebí, přidá a extrahuje etherem nebo se oddělí, vysuší síranem a zbytek se přečistí se voda, směs se neutralizuje dichlormethanem, organická fáze sodným, přefiltruje a odpaří chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Pokud není uvedeno jinak, RT představuje retenční dobu v minutách při HPLC na sloupci Lichrosorb^ RP Select B ( 250 až 4,7 μ,ιη); eluční činidlo: a « 0,3% kyselina trifluoroctová ve vodě, b = isopropylalkohol (gradient 0 až 80 % objemových).
Molekulová hmotnost sloučenin byla stanovována bombardováním rychlými atomy (FAB; M+: pík molekulárního iontu).
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1
2,0 g BOC-Leu-Leu-Val-OH [který lze například získat modifikovanou Merrifieldovou technikou syntézy peptidů] se rozpustí ve směsi 150 ml dichlormethanu a 20 ml DMF a roztok se ochladí na 0 °C. Postupné se za míchání přidá 0,5 g DCCI, 0,3 g HOBt, 0,23 ml N-methylmorfolinu a 1 ekvivalent H-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OMe a směs se míchá dalších 24 hodin při 0 °c a 12 hodin při 25 °C. Potom se roztok zkoncentruje a zpracuje ve směsném ionexovém loži, aby se zbavil solí. Potom se roztok přefiltruje a odpaří a zbytek se přečistí. Získá se BOC-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OMe.
Podobným způsobem se získají také následující peptidy:
BOC-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OMe;
BOC-His- Asp-Leu-Leu— Val—Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OMe;
BOC-Ar g-Hís- Asp-Leu- Leu- Val-Gly- Ala- Pro- Leu-Tyr-OMe;
BOC-Gly-Arg-Hia-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OMe; BOC-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OMe; BOC-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OMe;
BOC-Gly-Asp-Gly-Arg-Hía-Asp-Leu-OMe;
BOC-Gly-Asp-Gly-Arg-Hia-Asp-Leu-Leu-OMe;
BOC-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-OMe;
BOC-Gly-Asp-Gly-Arg-Hia-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-OMe;
BOC-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-OMe;
BOC-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-OMe;
BOC-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-OMe.
Příklad 2
1,8 g BOC-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OMe se rozpustí v 60 ml methanolu, k roztoku se přidá 1,5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného směs se 3 hodiny míchá při 20 °c. Potom se směs odpaří, zbytek se vyjme do vody, okyselí na pH 3 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným, znovu odpaří a získaný BOC-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH se 2 hodiny míchá při 20 °C s 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Potom se směs odpaří zbytek se přečistí HPLC. Získá se H-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH; M+ 846.
Podobným způsobem se získají také následující peptidy:
H-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr—OH; M* 961;
H-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH; M* 1098;
H-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH; M+ 1252; n-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH; M* 1309; H-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-AJa-Pro-Leu-Tyr-OH; M* 1425; H-Gly-Asp-GlyArg-Hís-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH; M+ 1482; H-Gly-Ásp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH; M* 769;
H-Gly-Asp—Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-OH; Μ* 882;
H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-OH; Μ* 1038;
H-Gly-Asp-Gly-Arg-HÍB-Asp-Leu-Leu-Val—Gly-Ala-ΌΗ; Μ* 1109; H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-OH; Μ* 1319; H-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-AJa-Pro-Leu-OH; Μ* 935;
H-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-AIa-Pro-Leu-OH; Μ* 1146.
Příklad 3
2,7 g H-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-OH se rozpustí ve 200 ml· vodného dimethylformamidu a ke vzniklému roztoku se za míchání přikape roztok 1,0 g acetylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Vzniklý roztok se 10 minut míchá a potom se zkoncentruje. Výsledný peptid Ac-His-Asp-Leu-LeuVal-Gly-Ala-Pro-Leu-OH se odfiltruje; ří+ 976.
Příklad4
Podobným způsobem jako v příkladu 3 se také získá Ac-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-OH (M+ 1189).
Následující příklady ilustrují farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny vzorce I nebo jejich adiční soli s kyselinami.
Příklad A
Tablety
Směs 1 kg H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, 10 kg laktózy, 6 kg mikrokrystalická celulózy, 6 kg bramborového škrobu, 1 kg polyvinylpyrrolidonu, 0,8 g mastku a 0,1 g stearanu horečnatého se obvyklým způsobem slisuje na tablety tak, že každá z nich obsahuje 10 mg účinné sloučeniny.
Příklad B
Potahované tablety
Tablety se vyrobí podobným způsobem jako v příkladu A, ale dodatečně se potáhnou obvyklým způsobem povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barvicí látky.
Příklad C
Kapsle
Kapsle z tvrdé želatiny se obvyklým způsobem naplní 1 kg H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH tak, že každá z nich obsahuje 5 mg účinné sloučeniny.
Příklad D
Injekce
Roztok 1 kg H-Gly-Asp-Gly-Arg-Hís-Asp-Leu-OH ve 30 1 1,2-propandiolu se sterilizuje filtrací a naplní do injekcí, v nichž se za sterilních podmínek lyofilizuje. Potom se injekce za sterilních podmínek zataví. Každá injekce obsahuje 2 mg účinné látky.
Příklad Ε
Mast
500 mg H-Gly-Asp-Gly-Arg-Hís-Asp-Leu-OH se smíchá za aseptických podmínek s 99,5 g ropné vazelíny.
Příklad F
Lahvičky s injekčním roztokem
Roztok 100 g H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH a 5 g hydrogenf osf orečnanu dvojsodného ve 3 1 redestilované vody se uvede na hodnotu pH 6,5 pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové, sterilizuje se filtrací a naplní do injekčních lahviček, kde se za sterilních podmínek lyofilizuje. Lahvičky se sterilním způsobem uzavřou. Každá z nich obsahuje 5 mg účinné látky.
Podobným způsobem je možno získat farmaceutické přípravky, které obsahují některou z jiných účinných sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami.
Výše uvedené příklady je možno s podobným úspěchem opakovat tak, že se reakční činidla a/nebo provozní podmínky, které jsou v nirh uvedeny nahradí obecně nebo konkrétně popsanými reakčními činidly a/nebo provozními podmínkami podle tohoto vynálezu.
Na základě shora uvedeného popisu může odborník v tomto oboru snadno seznat základní znaky tohoto vynálezu a aniž by se uchýlil od duchu a rozsahu vynálezu, múze v něm učinit různé změny a modifikace, za účelem přizpůsobení vynálezu různým použitím a podmínkám.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Lineární peptidy vzorce la až In (la) H-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;(lb) H-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;(lc) H-Hís-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;(ld) H-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;(le) H-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-GIy-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;(lf) H-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-GH;(lg) H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-Tyr-OH;(lh) H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH;(li) H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-OH;(I j) H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-QH;(lk) H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-GIy-Ala-OH;(ll) H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-OH;(lm) Ac-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-OH;(ln) Ac-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-Val-Gly-Ala-Pro-Leu-OH;kde Ac představuje acetylskupinUja jejich soli.
- 2. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v účinném množství pro inhibici adheze buněk a farmaceuticky vhodný nosič.
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, v y značující se tím, že množství sloučeniny leží v rozmezí od 0,05 do 500 mg.
- 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, v y značující se tím, že množství sloučeniny leží v rozmezí od 0,5 do 100 mg.
- 5. Sloučeniny podle nároku 1, pro léčbu nebo profylaxi trombózy, infarktu myokardu, angíny pectoris, apoplexie nebo nádorových onemocnění.
- 6. Sloučeniny buněk živočichů.podle nároku 1, pro inhibici adheze
- 7.somatickýchSloučeniny podle buněk živočichů.nároku 1, pro inhibici adheze
- 8.rakovinnýchSloučeniny podle buněk savců.nároku1, pro inhibici adhezeMP-692-93-HO
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90038592A | 1992-06-18 | 1992-06-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ118593A3 true CZ118593A3 (en) | 1994-02-16 |
Family
ID=25412429
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ931185A CZ118593A3 (en) | 1992-06-18 | 1993-06-17 | Linear peptides and pharmaceutical preparations based thereon |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0576898A2 (cs) |
JP (1) | JPH0665290A (cs) |
KR (1) | KR940005667A (cs) |
CN (1) | CN1083075A (cs) |
AU (1) | AU4125193A (cs) |
CA (1) | CA2098535A1 (cs) |
CZ (1) | CZ118593A3 (cs) |
HU (1) | HUT66469A (cs) |
MX (1) | MX9303638A (cs) |
NO (1) | NO932237L (cs) |
PL (1) | PL299367A1 (cs) |
SK (1) | SK57693A3 (cs) |
ZA (1) | ZA934353B (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5753230A (en) † | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
US5767071A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-16 | Ixsys Incorporated | Sevenmer cyclic peptide inhibitors of diseases involving αv β3 |
US5780426A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Ixsys, Incorporated | Fivemer cyclic peptide inhibitors of diseases involving αv β3 |
RU2195312C2 (ru) | 1996-05-31 | 2002-12-27 | Дзе Скриппс Рисерч Инститьют | СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ αvβ5-ОПОСРЕДОВАННОГО АНГИОГЕНЕЗА |
US6849712B1 (en) | 1998-01-22 | 2005-02-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Peptides with β1 integrin subunit dependent cell adhesion modulating activity |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5196511A (en) * | 1989-12-01 | 1993-03-23 | The Scripps Research Institute | Peptides and antibodies that inhibit integrin-ligand binding |
-
1993
- 1993-06-08 SK SK576-93A patent/SK57693A3/sk unknown
- 1993-06-15 EP EP93109532A patent/EP0576898A2/en not_active Withdrawn
- 1993-06-15 AU AU41251/93A patent/AU4125193A/en not_active Abandoned
- 1993-06-16 CA CA002098535A patent/CA2098535A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-17 HU HU9301768A patent/HUT66469A/hu unknown
- 1993-06-17 KR KR1019930011106A patent/KR940005667A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-06-17 ZA ZA934353A patent/ZA934353B/xx unknown
- 1993-06-17 NO NO932237A patent/NO932237L/no unknown
- 1993-06-17 CZ CZ931185A patent/CZ118593A3/cs unknown
- 1993-06-17 MX MX9303638A patent/MX9303638A/es unknown
- 1993-06-17 PL PL29936793A patent/PL299367A1/xx unknown
- 1993-06-18 CN CN93107348A patent/CN1083075A/zh active Pending
- 1993-06-18 JP JP5147794A patent/JPH0665290A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR940005667A (ko) | 1994-03-22 |
EP0576898A2 (en) | 1994-01-05 |
HUT66469A (en) | 1994-11-28 |
JPH0665290A (ja) | 1994-03-08 |
MX9303638A (es) | 1994-05-31 |
HU9301768D0 (en) | 1993-09-28 |
CN1083075A (zh) | 1994-03-02 |
NO932237L (no) | 1993-12-20 |
CA2098535A1 (en) | 1993-12-19 |
ZA934353B (en) | 1994-01-13 |
AU4125193A (en) | 1993-12-23 |
EP0576898A3 (cs) | 1994-04-13 |
SK57693A3 (en) | 1994-07-06 |
NO932237D0 (no) | 1993-06-17 |
PL299367A1 (en) | 1994-02-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100304201B1 (ko) | 환상의부착저해제 | |
CZ286713B6 (en) | Cyclopeptide, process of its preparation and use as well as pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
RU2151776C1 (ru) | Циклопептиды, способ их получения | |
JPS60120900A (ja) | Lhrhアゴニストとして有用なlhph 同族体ノナペプチドおよびデカペプチド | |
US5705481A (en) | Cyclopeptides | |
IE913831A1 (en) | Cyclopeptides | |
SK38494A3 (en) | Linear adhesive inhibitors | |
US6534478B1 (en) | Cyclic azapeptides with angiogenic effect | |
CZ118593A3 (en) | Linear peptides and pharmaceutical preparations based thereon | |
JPH0570495A (ja) | 環式ヘキサペプチド化合物 | |
SK192002A3 (en) | Diacylhydrazine derivatives, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
SE461042B (sv) | Peptider med tillvaextbefraemjande aktivitet jaemte veterinaera kompositioner innehaallande naemnda peptider | |
CZ291506B6 (cs) | Derivát peptidu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
KR100238894B1 (ko) | 시클로 펩티드 | |
JP2000501083A (ja) | 改善された作用効果を有する新規lh―rh―拮抗剤 | |
JPH02273696A (ja) | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 | |
BE898198A (fr) | Peptides biologiquement actifs, procédé pour leur préparation et leur emploi comme médicaments. | |
JPH0253800A (ja) | ペプチド及び抗痴呆剤 | |
CZ465899A3 (cs) | Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením | |
JPH02273694A (ja) | ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤 | |
JPH0253797A (ja) | ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤 | |
MXPA98004971A (en) | Tyrosin derivatives as inhibitors of alpha-v-integr | |
MXPA01000437A (en) | Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors |